Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение эффективности комбинированной терапии пароксетином, диазепамом, тимогеном, мексидолом и гипербарической оксигенацией стресс- обусловленных депрессивных расстройств (экспериментально- клиничес

005001869

ПОДСЕВАТКИНА Светлана Вячеславовна

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПАРОКСЕТИНОМ, ДИАЗЕПАМОМ, ТИМОГЕНОМ, МЕКСИДОЛОМ И ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИЕЙ СТРЕСС-ОБУСЛОВЛЕННЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (экспериментально-клиническое исследование)

14.03.06-Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 к НОЯ 2011

Саранск 2011

005001869

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет

им. Н.П. Огарева»

Научный руководитель:

Киргохина Светлана Владимировна

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Карпов Анатолий Михайлович

доктор медицинских наук профессор

Зорькина Ангелина Владимировна

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский

университет»

Защита состоится <(/5~»^Са. уи>2011 года на заседании диссертационного Совета Д 212.117.08 при сМЪОУ'ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева и на сайте Минобрнауки http://vak.ed.gov.ru/.

Автореферат разослан «9 » кт^л 01

1г.

Ученый секретарь диссертационного Совета / кандидат медицинских наук доцент ^

А.Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В настоящее время депрессивные расстройства имеют огромную медицинскую и социальную значимость. По данным ВОЗ (2006), из 870 млн. человек, проживающих в европейском регионе, около 100 млн. испытывают состояние тревоги и депрессии (Оганов Р.Г. с соавт., 2004; Чуркин А А 2009-Шайдукова JI.K., 2011).

На протяжении последних 20 лет депрессия признается серьезной проблемой общественного здоровья в России, при этом в наибольшей степени с 1999 по 2005 год вырос уровень первичной (на 28,4%) и общей заболеваемости (на 40,8%) аффективными непсихотическими, в том числе депрессивными расстройствами (Александровский Ю.А., Ромасенко Л В 2009; Чуркин A.A., 2009). ' ''

Высокие уровни распространенности, характерные для депрессивных расстройств (Чуркин A.A., 2009; Rogawski М.А., Loscher W, 2004), наиболее тяжелые трагические последствия депрессий - суицидальные попытки и самоубийства (Крыжановский, 1995); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и, в ряде случаев, к инвалидизации (Тювина H.A., 2009; OlieJ.P., etal., 2007); приводят к необходимости изучения механизмов пато- и саногенеза депрессивных расстройств и определяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексного, патогенетически обоснованного подхода к лечению депрессий.

Изучение эффективности фармакотерапии депрессий актуально и для нашего региона в связи с аутоагрессивным поведением пациентов, страдающих данным заболеванием. В республике Мордовия критический уровень частоты суицидов, установленный ВОЗ (20 на 100 тыс. населения) в 2009 году был превышен в 1,5 раза и составил 30,7 на 100 тыс. населения (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008,2009,2010).

Особого внимания вследствие возрастания плотности населения, урбанизации, информационного прессинга, роста частоты возникновения чрезвычайных ситуаций заслуживают стрессобусловленные депрессивные расстройства невротического и психотического уровней. (ЕРБ ВОЗ, 2006-Бобров A.C., Маганова Е.Г., 2010; Kasper S., McEvenB., 2008).

Патогенетические механизмы развития стресс - обусловленных депрессий включают наряду с нарушением моноаминергической медиации, нейроиммунную и эндокринную дисфункции, и, как следствие, гипоксию тканей и нарушения в системе антиоксидантной защиты (Подсеваткин В Г Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт' 2000, 2008, 2009; С.Н. Мосолов, 2002; Кирюхина C.B., 2010; Смулевич А б" 2010; KasperS., McEvenB., 2008). ' ''

При этом в клинической практике основу лечения депрессий составляют антидепрессанты (Casten, 2005; Dumanetal., 2006), а фармакологические препараты, воздействующие на нейроиммунные, эндокринные и гипоксические нарушения (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), практически не используются, что возможно связано с

отсутствием достаточно надежных доказательств их эффективности как в виде монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами (Бобров A.C., Маганова Е.Г.,2010).

В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза стрессобусловленных депрессий невротического и психотического уровней, в том числе нейроиммунный и цитокиновый дисбаланс, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящего исследования - на основе изучения основных патогенетических механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств в эксперименте оценить эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии с применением пароксетина, диазепама, тимогена и мексидола в условиях гипербарической оксигенации у больных невротическими и реактивными депрессиями.

При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1) На экспериментальных моделяхтревожности в тестах «Порсолта» и «Норковая камера» изучить эффективность антидепрессантов различных фармакологических групп в виде монотерапии и в комплексе с анксиолитиком, иммунокорректором, антиоксидантом и ГБО.

2) Определить механизмы действия исследуемой фармакологической комбинации в коррекции депрессивного поведения животных на основе изучения динамики показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки и форменных элементов крови мышей.

3) Исследовать клиническую эффективность антидепрессанта пароксетина в комбинации с антиоксидантом мексидолом, иммунокорректором тимогеном, анксиолитиком диазепамом и гипербарической оксигенацией в сравнении с традиционной психофармакотерапией у пациентов с невротической и реактивной депрессией.

4) Изучить цитокиновый статус пациентов, клеточные и гуморальные иммунные реакции, системные параметры иммунитета в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс-обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781.

Научная новизна

В работе изучен иммунотропный эффект комбинированной терапии пароксетином, диазепамом, мексидолом и тимогеном, в сочетании с гипербарической оксигенацией, стресс - обусловленных депрессивных расстройств в рамках невротической и реактивной депрессии.

На основе поведенческих показателей тревожности всесторонне

оценены эффекты различных групп антидепрессантов, как с точки зрения коррекции депрессивного поведения животных, так и показателей иммунного статуса, и выявлено наиболее эффективное лекарственное средство.

Проведено экспериментальное обоснование эффективности комбинированной терапии, включающей пароксетин, диазепам, мексидол, тимоген и ГБО, с учетом ее благоприятного влияния на иммунологические маркеры (фагоцитарные иммунные реакции, общую комплементарную активность сыворотки крови, ЦИК) и психофизиологические показатели стресс - индуцированных тревожно - депрессивных расстройств.

Установлено, что по сравнению с монотерапией антидепрессантами, разработанные схемы комплексного лечения более быстро и полно восстанавливали нарушенные показатели психического статуса пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, что происходило параллельно нормализации клеточных иммунных реакций и параметров цитокинового статуса. Показаны механизмы лечебного действия комбинации антидепрессантов и анксиолитиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО на основе роли иммунных нарушений в патогенезе стресс - обусловленных депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.

Новизна результатов диссертации подтверждена 1 патентом на изобретения РФ, разработанным в процессе выполнения диссертационного исследования.

Практическая значимость работы

1) Доказана целесообразность использования комбинации антидепрессантов и анксиолитиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО, что позволяет оптимизировать лечение больных с депрессивными психическими расстройствами, в частности уменьшить проявления побочных эффектов антидепрессантов и анксиолитиков.

2) Коррекция стресс-обусловленных иммунных нарушений при невротической и реактивной депрессиях средствами комплексной терапии позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, купировать аутоагрессивные тенденции пациентов. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии антидепрессантов, анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.

3) Разработаны рациональные схемы комбинированного применения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками и антидепрессантами), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных депрессивных расстройствах невротического и психотического уровней, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.

Внедрение результатов диссертационного исследования

Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных невротическими и реактивными депрессиями.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ФГБОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту

1. Антидепрессанты в условиях моделирования тревожно - депрессивных расстройств усиливают стресс - индуцированные нарушения поведенческих реакций животных, вызывают дисбаланс иммунных реакций. Комплексное применение антидепрессантов, анксиолитиков, иммунокорректоров, антиокси-дантов и ГБО корригирует стресс-опосредованное тревожное поведение лабораторных грызунов и оптимизирует ряд иммунологических нарушений.

2. В патогенезе стресс-обусловленных депрессивных расстройств одними из ведущих компонентов являются дисфункции фагоцитарных иммунных реакций и нарушения цитокинового статуса, степень выраженности которых снижается в ряду реактивная депрессия > невротическая депрессия.

3. Комбинированное воздействие пароксетина, диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными депрессивными расстройствами в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно купирует проявления аутоагрессивного поведения пациентов, корректирует нежелательные эффекты антидепрессантов и анксиолитиков, восстанавливает нейроиммунные взаимодействия.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII - IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование - XXI век» (Москва, 2006-2008); на XII -XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006 - 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент РФ на изобретение нового способа лечения.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 272 источника, в том числе 145 отечественных и 127 иностранных авторов. В работе представлены 34 рисунка и 24 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальный раздел. Эксперименты выполнены на 236 лабораторных белых мышах обоего пола весом 18-23 г. Экспериментальные исследования проведены в соответствии с этическими требованиями по работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от

12.08.1987) и Федеральный закон о защите животных от жестокого обращения от 01.01.1997). Иммобилизационный стресс моделировали по методу Коломейцевой H.A. (1988) и Hechtet, al. (1971). Продолжительность иммобилизационного стресса составляла 5 суток.

На I этапе изучены фармакологические эффекты антидепрессантов амитриптилина и пароксетина, применяемых в виде монотерапии в условиях иммобилизационного стресса.

Амитриптилин (Amitriptilynum) - 3-(10,11-дигидро-5н-дибенз[а,с1] цик-логептен-5-илидсн)-п,п-диметил-1-пропанаминиспользовали в дозе 20 мг/кг (официнальная лекарственная форма амитриптилина -1% раствор в ампулах по 2 мл производства ОАО «Синтез», Россия); пароксетин (paroxetinum)-3s

-транс-3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил-окси)метил]-4(4-фторфенил) пиперидин — в дозе 0,4 мг/кг (официнальная лекарственная форма пароксетина - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие по 20 и 30 мг пароксетина гидрохлорида гемигидрата производства Реплекфарм, Македония).

Выбор доз исследуемых препаратов осуществляли исходя из клинически эффективных доз с учетом правила биологического переноса доз по Freireih. (Freireich E.J. et al, 1966). Коэффициент межвидового переноса доз с организма человека на организм мышей, учитывающий соотношение поверхности тела биологического объекта и его массы, взят по литературным данным по таблицам Freireich E.J.

На II этапе проведено изучение фармакологической активности анксиолитика, антиоксиданта, иммунокорректора, гипербарической оксигенации в комбинации с наиболее эффективным антидепрессантом.

Мексидол (Mexidolum) - 3-окси-6-метил-2-этиллиридина сукцинат использовали в дозе 5 мг/кг (официнальный препарат -5 % раствор для инъекций в ампулах по 2 мл, содержащих по 100 мг активного вещества, производства ООО НПК Фармасофт); тимоген (Thymogen) - дипептид глутамил-триптофанв дозе - 2 мкг/кг (официальная лекарственная форма -ампулы по 1мл 0,01% раствора, ФГУП "НПО Микроген" МЗ РФ, Россия); диазепам (Diazepam) - 7-Хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ои в дозе - 0,5 мг/кг (официнальная лекарственная форма диазепама под коммерческим названием "реланиум" - 0,5% раствор в ампулах по 2 мл производства Польской фирмы "Polfa"); ГБО продолжительностью изопрессии 15 мин., избыточном давлении 0,8-1,0 атмосферы проводили в одноместных барокамерах БЛКС-3-01, изготовленных НПФ "ЛАД" (Россия).

В работах, проведенных ранее (Кирюхина C.B., 2010; Подсеваткин В.Г 1999) изучены эффекты сочетания фармакологических средств диазепама с мексидолом, диазепама с тимогеном, диазепама с ГБО, а также различные режимы дозирования ГБО у мышей в условиях стресса и на основе динамики поведенческих, иммунных и эндокринных реакций доказано, что комплексная патогенетическая терапия - одновременное применение диазепама, мексидола, тимогена и ГБО - оказывает наиболее выраженный терапевтический эффект, превосходящий по силе двойные сочетания изучаемых фармакологических средств. Поэтому в проведенных нами исследованиях изучалась фармакологическая эффективность комплекса

диазепама, мексидола, тимогена и ГБО в сочетании с пароксетином.

Исследуемые препараты разводились в воде для инъекций из расчета содержания необходимой концентрации вещества в 0,5 мл раствора и вводились: официнапьные жидкие лекарственные формы (амитриптилин, мексидол, тимоген, диазепам) внутрибрюшинно, твердые лекарственные формы (пароксетин) - перорально однократно утром. При изучении фармакологических эффектов комплекса препаратов исследуемые фармакологические средства вводились с интервалом 1 час. В контрольных сериях опытов в качестве плацебо использовали внутрибргошинное введение изотонического раствора натрия хлорида в объеме 0,5 мл.

Методы экспериментального исследования. Поведенческие реакции животных изучали в тестах «открытое поле», «норковая камера» и «вынужденного плавания Порсолта» на 1-ые и 5-ые сутки воспроизведения стресса. В зависимости от типа психического реагирования в каждой группе выделяли подгруппы «активных» и «пассивных» мышей (Калуев А.В., 1998). Определяли показатели: уровень мелких, средних и крупных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), (м.в. 6000) сыворотки крови осаждением на полиэтиленгликоле (Меньшиков В.В., 1987), подсчет количества лейкоцитов в 1 мкл крови и их субпопуляций, клеточные факторы неспецифической иммунобиологической резистентности - фагоцитарный резерв СЯ НФ периферической крови в отношении частиц латекса (Нестерова И.В. с соавт., 1997; Сидельникова В.И., Лифшиц В.М., 1997), метаболическую активность с помощью НСТ-теста и индекса активации нейтрофилов (ИАН) в спонтанном варианте (метод описал Park В.Н. с соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978).

Клинический раздел. Исследования проведены с участием 157 пациентов (88 женщин и 69 мужчин), средний возраст 28,4+2,1 лет,находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Республиканская психиатрическая больница» МЗ республики Мордовия. Все исследования проводили с согласия пациентов, в соответствии со статьей 11 "Закона о психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании" и заключением ЛЭК (№ 33 от 25.06.10 г.).

На I этапе исследовали эффективность различных способов лечения при невротических депрессиях, протекавших в рамках кратковременной депрессивной реакции (F 43.20), пролонгированной депрессивной реакции (F 43.21), смешанной тревожной и депрессивной реакции (F 43.22). В клинических наблюдениях участвовали 29 мужчин и 51 женщина в возрасте от 20 до 35 лет, средний возраст 29,2+2,3 лет. Терапия больных 1-ой группы (п=40) включала в себя антидепрессант - селективный ингибитор обратного захвата серотонина - пароксетин (лекарственная форма паксил) в суточной дозе 30 мг в сутки однократно утром в течение 20 дней. Во 2-ой группе наблюдения (п=40) наряду с пароксетином, используемом в аналогичной дозировке, применяли анксиолитик бензодиазепинового ряда диазепам (реланиум 0,5% раствор) в суточной дозе 10 мг в сутки в течение 20 дней, с первого дня лечения вводили антиоксидант мексидол в дозе 200 мг (4 мл 5% раствора) в сутки в/вкап. в течение первых 10 дней, с последующим переходом на 100 мг (2 мл 5% раствора) в сутки в/в кап. до 20 дней,

иммунокорректор тимоген 0,1 мг в/м в течение первых 10 дней, курсы ГБОО,8 - 1,0 атм. 40 мин 1 р/д первые 10 дней.

На II этапе исследовалась эффективность терапии при реактивных депрессиях, протекавших в рамках острых и транзиторных психотических расстройств, ассоциированных с острым стрессом (F23.91). Клинические наблюдения проведены с участием 40 мужчин и 37 женщин в возрасте от 19 до 34 лет, средний возраст 27,6+2,1 лет.

Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ой группе (п=39) пациентов «традиционная» фармакотерапия проводилась с помощью антидепрессанта пароксетина (лекарственная форма паксил) в суточной дозе 40 мг в сутки однократно утром в течение 30 дней и антипсихотического препарата галоперидола в дозе 20 мг в сутки в 2 приема в течение 30 дней. Во второй группе (п=38) при лечении пациентов использовалась патогенетическая комбинация, состоящая из антидепрессанта пароксетина (лекарственная форма паксил), применяемого в дозе, аналогичной 1-ой группе, анксиолитика диазепама (реланнум 0,5% раствор) в дозе 20 мг в/м 2раза в деньв течение 20 дней, с последующим снижением дозы до 10 мг в/м 2раза в деньв течение 10 дней, антиоксиданта мексидола в дозе 400 мг в сутки, вводимого в/в кап. первые 20 дней, затем препарат применялся по 200 мг в сутки до 30 дней, иммунокорректора тимогена в дозе 0,1 мг в/м первые 10 дней, затем 0,1 мг в/м через день №5, ГБОО,8-1,0 атм. 40 мин 1 р/д до 20 дней.

Методы исследования. Психический статус, состояние иммунологической защиты оценивали при поступлении в стационар, на 10, 20 и 30 дни лечения. В качестве контроля использовали кровь 50 здоровых доноров. Оценку психического статуса осуществляли по картам Авруцкого -Зайцева и шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS). Оценка тяжести депрессии поизводилась следующим образом (Hamilton М., 1969; Guelfi G. D., 1993): сумма баллов от 0 до 7 свидетельствует об отсутствии депрессии; суммарные значения для малого депрессивного эпизода составляют 7-16 баллов; нижнее граничное значение для большого депрессивного эпизода — свыше 16 баллов; максимально возможный общий балл составляет 52 и соответствует крайней степени тяжести депрессивного синдрома.

Иммунный статус оценивали по следующим показателям: а) количество лейкоцитов в 1 мкл и их субпопуляций; б) процентное содержание и абсолютное число Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК), теофиллин-чувствительных (Т-хелперы) и теофил-лин-резистентных (Т-супрессоры) лимфоцитов (Борисов Л,Б. с соавт., 1993); в) относительное и абсолютное число В-лифоцитов-розеткообразование с эритроцитами мыши (М-РОК) (Борисов Л.Б. с соавт., 1993); г) количественное определение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у, антитела к ИНФ-а в сыворотке крови методом твердофазного «сэндвич» - варианта иммунофер-ментного анализа с помощью наборов ИФА «Вектор-Бест» (Россия) на иммуноферментном анализаторе Antos - 2020 (Швейцария); определение уровня иммуноглобулинов классов А, М и G методом радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини, 1970), тестирование уровня мелких,

средних и крупных ЦИК осаждением на полиэтиленгликоле (Меньшиков В.В., 1987); исследование общей комплементарной активности сыворотки крови гемолитическим методом (способ Kabat Е., Mayer М., 1964, модификация Резниковой Л.С., 1967; Dept U.S., 1974); д) морфофункциональные свойства СЯ НФ периферической крови - фагоцитарный резерв клеток в отношении частиц латекса, адгезивная способность в реакции Е-РОН; метаболическая активность (НСТ-тест и ИАН в спонтанном варианте, метод описал Park В.Н. с соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978); е) системные показатели - индекс соотношения Тх/Тс; индекс нагрузки (ИН); лейко-Т-индекс (ЛТИ), (Лебедев К. А. с соавт., 1994).

Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми методами статистики с помощью стандартного пакета программ "Statistics 6.0". Определяли t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок (Закс Л., 1976) на персональном компьютере Authentic AMD. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза р = 95 % и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальный раздел. На первом этапе установленные нами изменения поведенческих и иммунных реакций лабораторных белых мышей под влиянием антидепрессантов различных фармакологических групп -неселективного ингибитора обратного захвата моноаминов, трициклического антидепрессапта амитриптилина в дозе 20,0 мг/кг и селективного антидепрессанта пароксетина в дозе 0,4 мг/кг при ежедневном однократном внутрибрюшинном введении в течение 5 дней в условиях формирующегося депрессивного состояния продемонстрировали более высокую стресс -протекторную активность пароксетина, чем амитриптилинав отношении коррекции тревожно - депрессивных показателей поведения животных, что проявляется восстановлением соотношения времени активного и пассивного плавания в тесте «Порсолта», снижением длительности периода «иммобильности», уменьшением продолжительности аутогруминга в тестах «открытое поле» и «норковая камера» (таб.1.).

Однако, несмотря на некоторое восстановление количественных характеристик груминга под воздействием антидепрессантов, его качественные параметры оставались нарушенными: груминг оставался прерывистым, с нарушением цефало - каудального градиента. Следует отметить, что монотерапия как амитриптилином, так и пароксетином усиливала подавление двигательной и исследовательской активности животных в группах активных и пассивных мышей: в еще большей степени, чем под влиянием иммобилизационного и инъекционного стресса без фармакологического воздействия уменьшалось количество пересеченных квадратов, число заглядываний в норки оставалось сниженным. Данные нарушения поведения животных являются проявлением нежелательных седативного и миорелаксирующего эффектов актидепрессантов.

Применение антидепрессантов сопровождалось дисбалансом иммунных

реакций (рис. 1-2), причем несмотря на то, что оба препарата и амитриптиллин и пароксетин усиливали, обусловленные стрессом, иммунные нарушения, отрицательное влияние амитриптилииана показатели иммунитета было более выраженным: в значительной степени повышалась концентрация мелкой и средней фракций ЦИК, подавлялась фагоцитарная и метаболическая активность СЯ НФ, в мазках крови преобладали «неактивные» нейтрофилы и клетки с низкой активностью в отношении частиц латекса в реакциях «АФН» и НСТ - тест, наблюдалось повышение ПЯ и СЯ НФ, лимфопения. Общая комплементарная активность сыворотки крови не корригировалась и соответствовала уровню стрессированных животных.

Таким образом, при монотерапии амитриптиллпном и пароксетином сохраняются признаки стрессорного поведения животных, усиливаются дисфункциональные нарушения иммунных реакций, что свидетельствует о недостаточно полном стресс-протекторном эффекте антидепрессантов. Причем, в условиях экспериментального стресса эффективность пароксетина превосходит действие амигриптилина. В связи с этим, при изучении влияния комбинированной терапии па стресс - обусловленные нарушения поведенческих и иммунных реакций мышей мы использовали пароксетин.

Учитывая, что в патогенезе стресс - обусловленных нарушений значительная роль отводится дисбалансу иммунных реакций, гипоксическому компоненту, а также метаболическим нарушениям в виде расстройств антиок-сидантной защиты, на следующем этапе экспериментального раздела работы мы изучили влияние комбинированной терапии с применением антиоксиданта мексидола в дозе 5 мг/кг, иммунокорректора тимогена в дозе 2 мкг/кг, пароксетина в суточной дозе 0,4 мг/кг, анксиолитнка диазепама 0,5 мг/кг' гнпербарической оксигенацией (ГБО проводили при избыточном давлении 0,8-1,0 атмосферы, скорость компрессии и декомпрессии 0,1 атм/мин., период изопрессии 15 мин.) в сочетании с антиделрессантомпароксетиномна показатели тревожного поведения животных, клеточные и гуморальные иммунные реакции в условиях стресса (рис. 1 -2).

Комплексная патогенетическая терапиякак в группе активных, так и пассивных животных, эффективно восстанавливала нарушения поведения мышей, обусловленные стрессом: эпизоды аутогруминга были полными и завершенными по структуре, значительно снижалась их длительность и число дефекаций, соотношение времени активного и пассивного плаваний соответствовало уровню интактных животных, уменьшались периоды иммобильности, что соответствует низкому уровню тревожности (табл. 1). Наблюдалось восстанавление горизонтальной и вертикальной двигательной, а также исследовательской активности мышей, что говорит о коррекции нежелательных седативного и миорелаксирующего эффектов аитидепрессанта пароксетина и анксиолитика диазепама. Восстановление поведенческих реакций шло параллельно с нормализацией показателей иммунитета (рис.1 -2):появились нейтрофильные гранулоциты с умеренной и высокой активностью в отношении частиц латекса и нитросинего тетразолия, повысилась функциональность кислород-зависимых показателей! оптимизировались гуморальные параметры иммунитета, что проявилось в

Таблица 1.

Влияние монотерапии пароксетином и амитриптилином, а также комбинированной терапии на депрессивное поведение мышей в тесте Порсолта на фоне 5-суточной иммобилизации

Измеря- Гип

емы« эеа-

показа- гир

тель )ва-

ния

Дпитель -ность зктивно-гоплава-ния, с

А

Интактные (п=20)

1-й

день (п=20)

5-й день (№■20)

ИС+физ. р-р (п=20)

ИС+пароксетн н 0,4 мг/кг (п=20)

Длитель ность пассивн ого плавания, с

132,8 ¿15,6

П

140.3± 10,07

118,4± 16,1

П

Время иммоби льност и, с

Число попыток выбрать ся

Число нырков

А

П

П

129,6± 14,8е1

1-й

день (п=20)

126,7± 18,4

139,1±

131,8± 12,6

122,6± 14,4е1

140,8± 19,6

143,6± 17,4

134,7± 18,2

144,8± 13,6

6,4± 2,7

15,3± 17,0

136,3± 11,3"

128,8± 12,4е1

140,3±

10,7й

5,3± 1,2

б,1± 1,9

Число грумин го в

4,1± 1,1

П

А

П

5,6± 1,8

¡3,7± 3

|3,0± 1,7

3,4± 2,7

2,9±

а

|2,5± 1.1

3,0± 1,8"

5-й

день (п=20)

63,5± 10,6а,е

35,6±

11>3а,Ь,с

178,9± 15,3"'с

181,5± 19,6аЬ

145,4± 16,3

138,5± 15,7Ь

6,3± 2,8

6,5± 2,1

5,1± 2,4

3,9± 1,0

130,7 ¿13,4

223,7± 10,6а

180,3± 18,За'ь'

ЛС+амитрипт. 20 мг/кг (п=20)

1-й

день (п=20)

5-й день (п=20)

17,3± 9,2"

134,8 = ¿8,1

125,1± 11/

120,8± 18,3

128,3± 10,4"

135,8± 15,3

155,7± 10,Зь

140,7= 11,7

147,7± 19,8

13,1± 1,7

6,8± 2,1

3,3± 1,9

5,8± 1,3

7,5± 1,8е

4,8± 2,3

4,2± |1,9

3,2±

|3,7± 1,7е

,7± 1,5

б,9± 1,3

5,3± 2,2

3,5± 2,1

4,0± 2,2

,0± 1,6

ИС+пароксетин 0,4 мг/кг+мекси-дол 5мг/кг+тимо

ген 2 мкг/кг+ ГБО 15мин(п=20

1-й

день 1п=20)

5-й день (п=20)

129,3± 110,8

132,3± 9,0

100,8±

130,1± 10,4м

115,3± 17,0

134,1±

8/

139,8± 12,7

171,8± 13,6аЬ

150,8± 20,7е1

134,9± 121

161,5± 16,7

151,7± 19,6

14,3±

1,8

4,1± 2,0

5,6± 2,0 |5,9± 1,7

6,7± 2,3

5,0± 2,2

5,3± 2,4 б,8± 1,7е

174,2± 13,7а'с4

5,5±

3.1 2,9±

1.2

4,3± 2,7 2,7± 1,1

1-й

день

(п=20)

128,3 ¿1,5

138,8 ±9,5

117.8 ¿14,1

142,3 ¿15,8

178,1± 18,2е

138,8 ¿13,9

140,8 ¿15,4

Р,1±

6,6± 1,4

3,9± 1,4

6,2± 1,5

4,5± 2,6

|4,5± 1,4

6,7± 1,4е

7,1± 2,8а

б,0± 1,3

3,5± 1,5

4,2±

2,5± ,1

Примечание: а - различия при сравнении с группой мышей-в первый день наблюдения, достоверно при р<0,05; " - различия ^при сравнении с группой пассивных животных, достоверно при р<0,05; с - различия при сравнении с группой интактных животных в соответствующим день наблюдения, достоверно при р<0,05, й - различия при сравнении с группой стрессированных животных в соответствующий день наблюдения, достоверно при р<0,05; А - активный тип реагирования, П - пассивный тип реагирования.

г

ЦИК мелкие

I

ЦИК средние

I ЦИК крупные

I

_0 50 100 150 200 250 300 350 400

И НС+комб тер а ИОтароксепи □ ИС+ашщлтптлш § ИС

Рис. 1. Влияние различных видов терапии на концентрацию ЦИК разной молекулярной массы сыворотки крови экспериментальных белых мышей. Примечание: "-различия при сравнении с группой интактных животных, дос, товерно при р<0,05;' - различия при сравнении с группой животных, находящихся в условиях стресса, достоверно при р<0,05. Данные отнормированы в % по отношению к соответствующим показателям у интактных животных, показатели ЦИК крупные и ЦИК средние - % к соответствующему уровню интактных, разделенный на 10.

120 10080 6040-

го

о

АФН нет ИАН

ВИСчкомагер ВИС-таротаэтин о ИС-ьёштрмптмлтн рцс|

Рис. 2. Влияние различных видов терапии на показатели функциональной активности СЯ НФ периферической крови белых мышей. Примечание: "-различия при сравнении с группой интактных животных, достоверно при р<0,05; а - различия при сравнении с группой животных, находящихся в условиях стресса, достоверно при р<0,05. Данные отнормированы в % по отношению к соответствующим показателям у интактных животных.

соответствии НСТ-теста, ИАН, АФН, ЦИК разной молекулярной массы их уровню у интактных животных.

Учитывая выявленное под действием комплексной терапии восстановление стресс-обусловленных иммунных нарушений, а также редукцию тревожно-депрессивных компонентов в поведении белых мышей, о клиническом разделе работы мы изучали влияние фармакологического сочетания аптидепрессантов, иммунокорректоров, антиоксидантов, анксиолитиков и ГБО на эффективность лечения депрессивных расстройств различных регистров (невротического и психотического).

Результаты клинического раздела работы. На первом этапе клинических наблюдений было проведено изучение эффективности лечения невротической депрессии (рис. 3). Применение антидепрессаита пароксетина в виде монотерапии в первой группе наблюдения, было не достаточно эффективным: у подавляющего большинства пациентов к 10 дню лечения в соответствие с критериями шкалы Гамильтона сохранялись признаки депрессии средней степени тяжести, выраженностьпсихопатологических расстройств снижалась лишь к 20 дню терапии, за исключением симптомов «чувство вины», «трудности при засыпании», «бессонница», «возбуждение», «желудочно - кишечные соматические нарушения», редукция которых наблюдалась в более ранние сроки — к 10 дню лечения. При преобладающем аффекте тоски сохранялись признаки подавленности, опустошенности, ангедонии, с интенцией в прошлое, тогда как при тревоге - это ожидание беды, немотивированного страха с интенцией в будущее. При этом, несмотря на ослабление симптоматики, полного исчезновения расстройств не наблюдалось.Наряду с отсроченным развитием клинического эффекта, применение пароксетина сопровождалось появлением нежелательных эффектов в виде психофизической истощаемости. Показатели психической активности у пациентов первой группы оставались низкими на всем протяжении ' лечения, а такие симптомы, как чувство вялости, физическая истощаемость, расстройства сексуальной сферы усиливались на 10-20 дни терапии.

Изучение иммунных реакций показало, что при невротической депрессии наблюдается повышение системного показателя - ИН, что свидетельствует о снижении напряженности работы и нарушении взаимоотношений между Т - клеточными и фагоцитарными иммунными реакциями (рис. 4).В системе цитокинов мы наблюдали достоверное повышение относительно группы доноров противовоспалительного цитокина семейства интерферонов I типа - ИНФ-альфа,комбинированного цитокина семейства фактора некроза опухолей - ФНО-альфа (табл. 2).

Монотерапия пароксетином усугубляла иммунные расстройства, вызванные заболеванием. На 10 день терапии регистрировали снижение относительного и абсолютного количества В - лимфоцитов в сочетании с сохранением низких значений концентрации иммуноглобулинов класса О и развитием гипоиммуноглобулинемии класса М, повышение фракции крупных ЦИК.К 20-му дню лечения усиливалось подавление метаболической и фагоциторной активности пентрофилов, сохранялись высокие значения ИН, повышался лейко- Т- индекс, что говорит об усугублении иммунологических

расстройств и развитии иммунодефицитного состояния первой степени. Монотерапия пароксетином значительно изменяла уровни как провоспалитсльных, так и противовоспалительных и комбинированных цитокииов: к 10-му и в большейстепени к 20-му дню лечения повышаласьплазменная концентрация ИЛ-ф, ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ -10, количества ИЛ-18, ИЛ-4 снижались. Концентрация ФНО - а восстанавливалась и к 10 дню терапии и соответствовала уровню доноров.

Во второй группе пациентов, получающих комплексную терапию наблюдалась более быстрая и полная редукция депрессивнных расстройств: восстанавливалась общая оценка адаптации, уменьшались нежелательные эффекты антидепрессантов в отношении расстройств сексуальной сферы и психической активности пациентов (рис. 3). Комплексная терапия оказывала оптимизирующее влияние на иммунные реакции: нормализовала количество В-лимфоцитов, уровень цитокина ИНФ- а, мелких ЦИК, предотвращала подавление ИСТ - геста, дисфунцпональные расстройства функции нейтрофилов. При этом сохранялась гипоиммуноглобулпнемия классов в и А. Важным положительным моментом данного вида лечения является нормализация системных параметров иммунитета - индекса нагрузки и лейко - Т - индекса, что свидетельствует о восстановлении согласованности работы различных звеньев иммунологической защиты (рис. 4).

На втором этапе клинических наблюдений было проведено изучение эффективности лечения реактивных депрессий. При применении антидепрессанта пароксетнна и нейролептика галоперидола частота встречаемости большинства симптомов, а также степень их выраженности на 10 день терапии статистически значимо не изменялись, за исключением некоторого ослабления чувства тревоги, вины, уменьшения желудочно-кишечных расстройств. Антидепрессант в сочетании с нейролептиком не давали положительного результата в группе расстройств с преобладанием симптомов снижения психической активности. Под действием данных препаратов на протяжении всего курса лечения нарастали признаки астении -пассивность, вялость, признаки психической несостоятельности - физическая и умственная истощаемость. Пониженное настроение, чувство вины, суицидальные мысли, тревога достоверно снизились только к 30 дню лечения. Такие симптомы как снижение работоспособности и сексуальные расстройства не редуцировались, что возможно связано с развитием седативного и миорелаксирующего эффектов антидепрессантов, применяемых в сочетании с нейролептиками. Описываемые препараты статистическидостоверно снизили степень выраженности социальной дезадаптации лишь к 30 дню. Изучение иммунных реакций выявило, что при реактивных депрессиях наблюдается гипоиммуноглобулинемия класса в, гипериммуноглобулинемия класса А, повышение общей комплементарной активности сыворотки крови, фракции мелких ЦИК,а также повышение плазменных концентраций цитокинов - ИЛ-2, ИЛ - 10,ИФН-у, ФНО - а и ИНФ- а (табл. 3). ИН значительно повысился, что свидетельствует о дисбалансе фагоцитарных и Т-клеточиых иммунных реакций.

Монотерапия пароксетином

з

2,5 2

1,5 1

0,5 0

1 день

10 день

20 день

к

1день 10 день 20 день

Комбинированная патогенетическая терапия И - чувство вялости

□ - истощаемость физическая, чувство слабости

д - идиаторнная и двигательная заторможенность, снижение побуждений [~~| - общая оценка адаптации

Рис. 3. Влияние монотерапии пароксетином, а также комбинированной терапии на показатели психической активности при невротической депрессии. Примечание: * — отличия от соответствующих исходных значений

достоверны при р<0,05; А -отличия от пациентов, получавших монотерапию пароксетином в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

14

АИ7ВН0СП. фагошпоза

Традиционная терапия

Индекс нагрузки у е ИАН у е. НСТ тест Адгечия нейтрофплов Активность фагоцитоза

1

1 1 а | 1 ;

1 а

пгг*-»»»»*«!»*»** »»»'*»! *»»•**»»-< а

«а

..........1

::::: (

- -

О 100 200 300 400 500 600

□ 10 день В 20 день

Комбинированная терапия

Рис. 4. Влияние различных видов терапии на клеточные иммунные реакции при невротической депрессии. Примечание: данные отнормированы в % к 1 дню наблюдения * — отличия от соответствующих исходных значений; А -отличия от пациентов, получавших монотерапию пароксетином в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Традиционная психофармакотерапия приводила к усилению дисфункциональных расстройств СЯ НФ, подавляя адгезивную и фагоцитарную активность, кислород - зависимые системы клеток в еще большей степени, чем при поступлении в стационар. На всем протяжении

Таблица 2

Динамика концентрации цитокинов при невротической депрессии на фоне __различных видов терапии_

№ п/ п Вид исследования Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках

Доноры 1-я группа 2-я группа

1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й день 20-й день

Провоспалительные цигокины

1 ИЛ-10, пг/мл 0,79± 0.26 1,34+ 0,89 1,50+ 0,34* 2,05+ 0,51* 0,92+ 0,56 0,46+ 0,29 0,51± 0,15

2 ИЛ-6, пг/мл 2,27± 1_ 0,76 3,07+ 1,25 2,43+ 0,94 3,22± 0,98 7,65+ 1,59 4,37+ 1,7 5,54+ 1,02*

3 ИЛ-2, пг/мл 2,03± 0,91 4,87+ 2,22 19,37+ 11,23*А 20,09± 13,04*л 1,99± 0,47 1,15± 0,41 2,37+ 0,37

4 ИЛ-18, пг/мл 201,3± 27,42 210,22+ 28,18 90,91+ 22,90* 138,3± 18,15* 212,49+ 57,23 393,04+ 64,58* 228,62+ 50,71

5 ИФН-у, пг/мл 4,0± 0,8 4,61+ 0,59 116,25+ 18,11*д 110,71± 11,2*л 3,06+ 0,06 3,05± 0,6 3,05+ 1,07

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6 ИЛ - 4, пг/мл 2,15± 1,12 2,22± 0,14 0,49± 0,38* 0,41± 0,11* 2,07± 0,94 2,23± 1,65 2,02± 0,06

7 ИЛ-10, пг/мл 8,85± 3,95 10,56± 1,03 9,7± 1,41 15,79± 1,98*л 8,54± 1,88 7,45± 2,26 10,3± 4,3

8 АТ к ИНФ- а, пг/мл 1,98± 0,66 0,77± 0,22 0,84± 0,38 1,09± 0,57 1,49± 0,35 0,73± 0,71*л 1,28± 0,48

9 ИНФ- а, пг/мл 0,69± 0.23 9,84± 1,59* 7,25± 1,37* 4,91± 0,73* 8,5± 0,76* 0,89± 0,89л 0,58± 0,17

10 ФНО - а, пг/мл 1,96± 0,98 19,51± 2,33* 2,63± 0,43л 1,08± 0,97л 16,97± 5,2* 20,58± 6,34* 29,58± 5,70*

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05.

лечения сохранялись относительная и абсолютная В-лимфопения, дисиммуноглобулинемия, высокие значения общей комплементарной активности сыворотки крови и мелкой фракции ЦИК. Изменения на иммунограмме носили дезадаптивный характер. Наблюдалось повышение напряженности функционирования, а также нарушение взаимосвязи между отдельными показателями иммунитета, что отразилось в повышении системных параметров — индекса нагрузки и лейко-Т-индекса. Терапия галолеридолом и пароксетином также способствовала нарастанию дефицита ИЛ-18. При этом нормализовалась продукция цитокинов - ФНО - а, ИНФ- а, стимулировался выброс ИФН-у, АТ к ИНФ- а,ИЛ - 2 и наблюдался значительный рост средней и крупной фракции ЦИК.

№ п/ п

Таблица 3

Динамика концентрации цитокинов при реактивных депрессиях на фоне различных видов терапии

Вид исследован ия

Донор ы

Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках 1____________Т X -

1-й

день

1-я группа

10-й

день

20-й день

30-й день

2-я г

1-й

день

ИЛ-10,

пг/мл

ИЛ-6, пг/мл

ИЛ-2, пг/мл

ИЛ-18, пг/мл

ИФН-у,

пг/мл

0,79± 0,26

2,27± 0,76

2,03± 0,91

201,3± 27,42

4,0± 0,8

2,01+ 0,90

Провоспалительные цигокины

10-й день

зуппа

20-й день

4,01 + 0,99

5,13+ 1,12*

150,36+ 26,08

10,65+ 1,12*

1,88+ 0,76

3,01+ 0,55

10,11 +

5,20*

101,19± 18,06*д

80,27+ 17,10*д

2,33+ 0,50*

3,06± 0,89

20,09± 5,04*л

100,3± 15,12*д

140,71± 20,20*д

2,0± 0,91

2,98± 0,83

18,54± 4,01*л

97,01± 15,03

150,0± 29,34*

0,92+ 0,56

4,03+ 0,49

4,99± 0,13*

170,49+ 27,23

9,17± 1,01*

0,55+ 0,19

4,01+ 0,8

3,01± 0,55л

280,04± 35,58*л

6,0± 0,77*л

0,54+ 0,11

4,11+ 0,53

3,0+ 0,68л

290,60± 43,85*д

10,05+ 2,10*

10

ИЛ-4, пг/мл

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

ИЛ - 10, пг/мл

АТкИНФ-а, пг/мл

ИНФ- а,

пг/мл

ФИО - а,

пг/мл

2,15± 1,12

8,85± 3,95

1,98± 0,66

0,69± 0,23

1,96± 0,98

2,14± 0,1

20,91± 3,14*

1,12± 0,96

10,03± 2,27*

26,48± 5,94*

0,8 8± 0,22

8,13± 2,56д

1,90± 0,12

5,67± 2,37*

7,46± 0,55*л

0,96± 0,26

19,01± 2,66*

3,17± 1,50л

5,20± 1,17*л

4,01± 1,33л

1,06± 0,1

19,65± 4,20*

4,58± 0,93*л

4,62± 0,94*л

2,20± 0,87л

3,15± 1,08

18,50± 1,08*

1,49± 0,35

II, 5± 0,66*

24,87± 2,1*

4,58± 0,96

4,45± 0,65л

1,73± 0,3

7,08± 0,22*л

17,57± 5,30*

1,85± 0,55

30-й день

0,50± 0,10

3,56± 0,92

2,82± 0,7Л

284,13± 55,33"

5,88± 0,98 л

20,55± 1,22*

0,19± 0,39*а

5,59± 0,3 *л

11,88± 1,13*л

2,33± 0,91

17,66± 3,37*

о,и± 0,1*л

5,40± 0,88*л

10,04± 0,5*л

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05; А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05.

Во второй группе пациентов клинический эффект наступал в более ранние сроки и был более полным. Эмоциональные расстройства в виде патологически сниженного настроения с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в окружающей действительности, своего прошлого и будущего; двигательные расстройства, идеаторная заторможенность, замедление интеллектуальной активности, сомато-вегетативные дисфункции характеризовались значительной редукцией интенсивности: степень выраженности чувства вины к 10 дню терапии

снизилась, симптомы инсомнии уменьшились, желудочно - кишечные соматические нарушения редуцировались.

К 20 дню терапии купировались эмоциональные проявления в виде тоски, угнетенного, подавленного настроения, чувства отчаяния, тревоги, внутреннего напряжения, ожидания беды, раздражительности, чувства вины, недовольства собой, снижения уверенности в себе, снижение самооценки, редуцировались симптомы инсомнии, явления деперсонализации и дереализации, общесоматические симптомы. Исследования иммунного гомеостаза выявило иммуномодулирующие свойства комбинации ГБО, мексидола, тимогена, диазепама, применяемых в сочетании с пароксетином (табл.2-3). Наблюдалось восстановление фагоцитарной и метаболической активности СЯ НФ, количества ИЛ-2, ИНФ-у, снижение мелкой средней и крупной фракций ЦИК, уровни которых стали находиться в пределах нормальных величин. При этом сохранялась гипоиммуноглобулинемия класса в, высокие значения 1в А, повышенные значения ИЛ - 18, ИЛ - 10, ИНФ- а. Системные показатели иммунитета - ИН и лейко - Т - индекс соответствовали уровню здоровых доноров, что говорит о повышении согласованности

функционирования различных звеньев иммунологической защиты.

***

Таким образом, анализ экспериментальных и клинических результатов подтвердил множественность взаимных влияний, существующих между нервной и иммунной системами и обеспечивающих поддержание постоянства гомеостаза организма, что предполагает обоснованность комплексноготерапевтическоговоздействия на сопряженные системы при развитии стресс - обусловленных депрессивных расстройств.

Установленные нами изменения поведенческих реакций грызунов вследствие стрессорного воздействия продемонстрировали адекватность выбранных моделей - тестов Порсолта, «открытое поле» и «норковая камера» для воспроизведения тревожно-депрессивного поведения животных. Вызванное экспериментальным стрессомугнетение двигательной активностии иммунных реакций сохранялось в группах с применением амитриптиллина и пароксетина, что свидетельствует о недостаточно полном стресс-протекторномэффекте антидепрессантов в виде монотерапии. Комбинация пароксетина с мексидолом, тимогеном и диазепамом в условиях ГБО продемонстрировала высокую терапевтическую активность: предупреждала развитие депрессии двигательной и исследовательской активности мышеи, оптимизировала показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Обобщая полученные клинические данные, можно отметить, что используемое фармакотерапевтическое сочетание пароксетин+диазепам+ мексидол+тимоген+ГБО позволяет проводить эффективную и безопасную терапию невротической и реактивной депрессий, снижать выраженность нежелательных эффектов антидепрессантов и анксиолитиков, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов и предотвращая расстройства сексуальных функций. С учетом анализа иммунного статуса пациентов, динамики сывороточных концентрации

провоспалительных, комбинированных и противовоспалительных цитокинов при депрессивных расстройствах, терапевтический эффект патогенетической терапии может быть обусловлен также и его иммуномодулирующими, антиоксидантными и антигипоксическими свойствами.

Выявленное восстановление клинических функций и иммунных реакций, наблюдаемое при использовании изучаемой комбинации антидепрессанта, бензодиазепинового анксиолитика, антиоксиданта и иммуномодулятора в условиях ГБО позволяет рекомендовать разработанные технологии лечения в комплексной терапии больных стресс -обусловленными депрессиями невротического и психотического уровней.

ВЫВОДЫ

1. Исследование антидепрессантов различных фармакологических групп в экспериментальной модели тревожности в изученных дозах выявило в отношении поведенческих реакций животных более выраженные антидепрессивные свойства у селективного ингибитора обратного захвата серотонина - пароксетина, что подтвердилось повышением в 1,8 раза «времени активного плавания», снижением в 23 раза продолжительности «актов аутогруминга», уменьшением в 1,5 раза «времени иммобильности». При этом в отношении двигательных и познавательно-исследовательских функций животных стресс-протекторный эффект антидепрессантов пароксетина и амитриптилина в виде монотсрапии является недостаточно полным.

2. Нарушения ориентировочно - исследовательского поведения животных, выявленное при монотерапии антидепрессантами, сопровождаются дисбалансом иммунных реакций в виде подавления фагоцитарной до 28,2+4,1% и метаболической до 7,2+1,5% активности нейтрофилов, накопления крупной, средней и мелкой фракций ЦИК, что подтверждает участие иммунных механизмов в развитии депрессивных расстройств. Однако, несмотря на однонаправленные изменения иммунных реакций, амитриптилин вызывает более выраженные дисфункциональные расстройства иммунитета, чем пароксетин.

3. Использование комбинации пароксетина с диазепамом, тимогеном и мексидолом в изученных дозах в условиях ГБО предупреждает развитие стресс - опосредованного тревожного поведения животных: снижает длительность с 74,0±18,0с до 0,67±0,1с и восстанавливает качественные характеристики аутогруминга, активирует двигательные и исследовательские реакции, повышает время активного плавания; оптимизирует иммунные реакции: повышает показатели HCT- теста до 18,1 + 1,5%, ИАН до 0,23 + 0,02 у.е., АФН до 49,7 + 2,2%, нормализует уровни крупной, средней и мелкой фракций циркулирующих иммунных комплексов.

4. У пациентов с депрессивными расстройствами наблюдались в соответствие с критериями шкалы Гамильтона признаки депрессии средней и высокой степени тяжести и однонаправленные, но в зависимости от тяжести заболевания, различной степени выраженности изменения в иммунной системе: подавление активности кислород-зависимых систем нейтрофилов,

гипоиммуноглобулинемия класса в, повышение общей комплементарной активности сыворотки крови, при этом при реактивной депрессии иммунные нарушения носили дезадаптивный характер, что проявлялось дисбалансом системных показателей иммунитета - индекса нагрузки и лейко - Т - индекса.

5. Изучение динамики основных психопатологических симптомов на фоне различных видов терапии депрессивных расстройств невротического и психотического уровней выявило при использовании комплексной терапии более быструю и полную редукцию клинических проявлений депрессии, снижение частоты и выраженности нежелательных седативного, снотворного, миорелаксирующего эффектов антидепрессантов и бензодиазепиновых анксиолитиков, что сопровождалось оптимизацией иммунных реакций в виде восстановления соотношения провоспалительных, противовоспалительных и комбинированных цитокинов, системных параметров иммунитета - индекса нагрузки и лейко - Т - индекса, в то время как монотерапия антидепрессантами усиливала дисфункциональные расстройства иммунных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности терапии пациентов стресс -обусловленными депрессивными расстройствами, уменьшения частоты и выраженности нежелательных эффектов традиционной психофармакотерапии, восстановления социального статуса больных, рекомендуется использовать разработанные патогенетически обоснованные технологии диагностики и лечения:

1. С целью прогнозирования эффективности фармакотерапии депрессивных расстройств в схему обследования необходимо включать исследования их иммунного статуса с целенаправленным изучением системных показателей иммунитета, а также параметров цитокинового статуса.

2. В терапию невротических депрессий к комплексу традиционных лечебных мероприятий (пароксетин в дозе 30 мг (0,6 мг/кг) внутрь ежедневно) рекомендуется включить мексидол 200 мг (4 мг/кг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора первые 10 дней, далее 100 мг (2 мг/кг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора до 20 дней, диазепам 10 мг (0,2 мг/кг) в/м 1 раз в сутки в течение 20 дней, тимоген 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м в течение первых 10-ти дней, курс ГБО при избыточном давлении 0,8-1,0 атм с периодом изопрессии 40 мин, 1 раз в сутки в течение первых 10-ти дней.

3. При лечении реактивных депрессий к стандартной психофакрмакотерапии (пароксетин в суточной дозе 40 мг (0,8 мг/кг) в сутки однократно утром в течение 30 дней) рекомендуется включить диазепам 20 мг в/м (0,4 мг/кг) 2 р/д 20 дней, затем по 10 мг (0,2 мг/кг) в/м 2 раза в стуки до 30 дней, мексидол 400 мг (8 мг/кг) в/в кап. первые 20 дней, затем по 200 мг (4 мг/кг) в/в кап. до 30 дней, тимоген 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, 0,1 мг в/м через день остальные 10 дней в сочетании с сеансами ГБО при

избыточном давлении 0,8-1,0 атм с периодом изопресеии 40 мин 2 раза в день первые 10 дней, затем 1 раз в день до 20 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Патенты

1. Подссваткин В.Г. Способ лечения истерического невроза / В.Г. Подссваткин Д.В. Подсеваткин, C.B. Кнрюхина, C.B. Подсеваткина // Патент на изобретение № 2350330 от 27.03.2009 года. - Бюл. №9.

Статьи, тезисы

1. Кнрюхина C.B. Исследование стрссс-протскторнон активности иммунокорректоров в эксперименте / C.B. Кнрюхина, В.Г. Подсеваткин, C.B. Подсеваткина // Российский аллсргологнческий журнал. - 2007. - №3. - С. 403-404.

2. Подсеваткин В.Г. Нсйроиммунное реагирование при невротических расстронствах у пожилых больных / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кнрюхина, C.B. Подсеваткина, Д.С. Блинов //Клиническая геронтология. Том 14-№ 8, 2007. - С.15-17.

3. Подсеваткин В.Г. Влияние патогенетической терапии 'на "пок^атели неироиммуниого гомеостаза при различных формах невроза / В.Г. Подсеваткин С В Кнрюхина Д.В. Подсеваткин, C.B. Подсеваткина, Н.В. Бочкарсва // Нейроиммунология! Том V. - 2007. - № 2. - С. 93-92.

4. Подсеваткин В.Г. Динамика поведенческих реакций и уровня кортизола у мышей под влиянием комбинированного применения мексидола, диазепама, тимогена и гипербарнческон окенгенашш в условиях иммобнлизационного стресса / В.Г. Подсеваткин,C.B. Кнрюхина, Д.В. Подсеваткин, C.B. Подсеваткина, Д.С. Блинов //Экспериментальная н клиническая фармакология. Том 71. - 2008. - №1. - С. 22-25.

5. Подсеваткина C.B. Клинико-иммунологические особенности реагирования у больных пожилого возраста при невротических расстройствах / C.B. Подсеваткина В Г Подссваткин, C.B. Кнрюхина// Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 14-18 апреля 2008г. - М.: ОАО «Щсрбинская типография», 2008. - С. 222.

6. Подсеваткин В.Г. Опыт применения мексидола в комплексной терапии конверсионного расстройства / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кнрюхина, Д.С. Блинов, C.B. Подсеваткина // Журнал неврологии н психиатрии им. С.С. Корсакова. - Том 109 - JV» 4 -2009.-С. 75-77. '

7. Подсеваткин В.Г. Влияние антиоксидантной терапии на стресс-опосредованные расстройства поведения животных / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кнрюхина, C.B. Подсеваткина // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 6-10 апреля 2009г. - М.: ОАО «Щсрбинская типография», 2009. - С. 222.

8. Подсеваткин В.Г. Принципы терапевтической тактики стресс - обусловленных конверсионных, обссссивно - фобических, неврастенических расстройств с учетом роли нейроиммунных и эндокринных механизмов в их формировании/ В Г Подсеваткин, C.B. Кнрюхина, C.B. Подсеваткина, М.Е. Кирюхин // Психическое здоровье. - № 10. - 2010. - С. 39-47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 1ЛТ к ИНФ- а - антитела к интерферону альфа;

2.ЛФН - активность фагоцитоза иейтрофилов;

3. ГБО - гипербарическая оксигснация

4.ИС - иммобилизационный стресс;

5.ИАН - индекс активации иейтрофилов;

6.ИН - индекс нагрузки;

7.ИЛ-1Р, 6,2, 18,4, 10 - интерлейкин-1-бетта, 6,2, 18,4, 10;

8.ИФН- а, у - интерферон- альфа, гамма;

9.К- комплемент плазмы крови; Ю.НСТ-тест - тест с нитросинимтетразолием;

11.ПЯ НФ - палочкоядерные нейтрофилы;

12.СЯ НФ - сегментоядерные нейтрофилы;

13.ЦИКм, с, к - мелкие, средние, крупные циркулирующие иммунные комплексы;

14.ФНО - а - фактор некроза опухоли альфа;

15.^0, 1!>М, ^А - иммуноглобулины класса в, М, А

Подписано в печать 03.11.11. Объем 1,5 п. л. Тираж 120 экз. Заказ № 1655. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность исследования. В настоящее время депрессивные расстройства имеют огромную медицинскую и социальную значимость. По данным ВОЗ (2006), из 870 млн. человек, проживающих в европейском регионе, около 100 млн. испытывают состояние тревоги и депрессии (Оганов Р.Г. с со-авт., 2004; Чуркин A.A., 2009; Шайдукова Л.К., 2011).

На протяжении последних 20 лет депрессия признается серьезной проблемой общественного здоровья в России, при этом в наибольшей степени с 1999 по 2005 год вырос уровень первичной (на 28,4%) и общей заболеваемости (на 40,8%) аффективными непсихотическими, в том числе депрессивными расстройствами (Александровский Ю.А., Ромасенко JI.B., 2009; Чуркин A.A., 2009).

Высокие уровни распространенности, характерные для депрессивных расстройств (Чуркин A.A., 2009; Rogawski М.А.,Loscher W.,2004), наиболее тяжелые трагические последствия депрессий — суицидальные попытки и самоубийства (Крыжановский, 1995); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и, в ряде случаев, к инвалидизации (Тювина H.A.,2009; Olie J.P., et al., 2007); приводят к необходимости изучения механизмов пато- и саногенеза депрессивных расстройств и определяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексного, патогенетически обоснованного подхода к лечению депрессий.

Изучение эффективности фармакотерапии депрессий актуально и для нашего региона в связи с аутоагрессивным поведением пациентов, страдающих данным заболеванием. В республике Мордовия критический уровень частоты суицидов, установленный ВОЗ (20 на 100 тыс. населения) в 2009 году был превышен в 1,5 раза и составил 30,7 на 100 тыс. населения (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008, 2009, 2010).

Особого внимания вследствие возрастания плотности населения, урбанизации, информационного прессинга, роста частоты возникновения чрезвычайных ситуаций заслуживают стресс- обусловленные депрессивные расстройства невротического и психотического уровней. (ЕРБ ВОЗ, 2006; Бобров A.C., Маганова Е.Г., 2010; Kasper S., McEven В., 2008).

Патогенетические механизмы развития стресс — обусловленных депрессий включают наряду с нарушением моноаминергической медиации, ней-роиммунную и эндокринную дисфункции, и, как следствие, гипоксию тканей и нарушения в системе антиоксидантной защиты (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000, 2008, 2009; С.Н. Мосолов, 2002; Кирюхина C.B., 2010; Смулевич А.Б., 2010; Kasper S., McEven В!., 2008).

При этом в клинической практике основу лечения депрессий составляют антидепрессанты (Casten, 2005; Duman et al., 2006), a фармакологические препараты, воздействующие на нейроиммунные, эндокринные и гипоксические нарушения (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), практически не используются, что возможно связано с отсутствием достаточно надежных доказательств их эффективности как в виде монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантами (Бобров A.C., Маганова E.F., 2010).

В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза стрессобусловленных депрессий невротического и психотического уровней, в том числе иммунный и ци-токиновый дисбаланс, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования - на основе изучения^ основных патогенетических механизмов развития тревожно-депрессивных расстройств в эксперименте оценить эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии с применением пароксетина, диа-зепама, тимогена и мексидола в условиях гипербарической оксигенации у больных невротическими и реактивными депрессиями.

При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1) На экспериментальных моделях тревожности в тестах «Порсолта» и «Норковая камера» изучить эффективность антидепрессантов различных фармакологических групп в виде монотерапии и в комплексе с анксиолити-ком, иммунокорректором, антиоксидантом и ГБО.

2) Определить механизмы действия исследуемой фармакологической комбинации в коррекции депрессивного поведения животных на основе изучения динамики показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки и форменных элементов крови мышей.

3) Исследовать клиническую эффективность антидепрессанта па-роксетина в комбинации с антиоксидантом мексидолом, иммунокорректором тимогеном, анксиолитиком диазепамом и гипербарической оксигенацией в сравнении с традиционной психофармакотерапией у пациентов с невротической и реактивной депрессией.

4) Изучить цитокиновый статус пациентов, клеточные и гуморальные иммунные реакции, системные параметры иммунитета в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс-обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781.

Научная новизна. В: работе изучен иммунотропный эффект комбинированной терапии пароксетином, диазепамом, мексидолом и тимогеном, в сочетании с гипербарической оксигенацией, стресс — обусловленных депрессивных расстройств в рамках невротической и реактивной депрессии.

На основе поведенческих показателей1 тревожности всесторонне оценены эффекты различных групп антидепрессантов, как с точки зрения коррекции депрессивного поведения животных, так и показателей иммунного статуса, и выявлено наиболее эффективное лекарственное средство.

Проведено экспериментальное обоснование эффективности комбинированной терапии, включающей пароксетин, диазепам, мексидол, тимоген и ГБО, с учетом ее благоприятного влияния на иммунологические маркеры (фагоцитарные иммунные реакции, общую комплементарную активность сыворотки крови, ЦИК) и психофизиологические показатели стресс - индуцированных тревожно - депрессивных расстройств.

Установлено, что по сравнению с монотерапией антидепрессантами, разработанные схемы комплексного лечения более быстро и полно восстанавливали нарушенные показатели психического статуса пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, что происходило параллельно нормализации клеточных иммунных реакций и параметров цитокинового статуса. Показаны механизмы лечебного действия ком- бинации антидепрессантов и анксио-литиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО на основе роли иммунных нарушений в патогенезе стресс — обусловленных депрессивных расстройств невротического и психотического уровней.

Новизна результатов диссертации подтверждена 1 патентом на изобретения РФ, разработанным в процессе выполнения диссертационного исследования.

Практическая значимость работы.

1) Доказана целесообразность использования комбинации антидепрессантов и анксиолитиков с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО, что позволяет оптимизировать лечение больных с депрессивными психическими расстройствами, в частности уменьшить проявления побочных эффектов антидепрессантов и анксиолитиков.

2) Коррекция стресс-обусловленных иммунных нарушений при невро- ■ тической и реактивной депрессиях средствами комплексной терапии позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, купировать ауто-агрессивные тенденции пациентов. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии антидепрессантов, анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.

3). Разработаны рациональные схемы комбинированного применения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками и антидепрессантами), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных депрессивных расстройствах невротического и психотического уровней, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.

Внедрение результатов диссертационного исследования. Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных невротическими и реактивными депрессиями.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Положения, выносимые на за- щиту.

1. Антидепрессанты в условиях моделирования тревожно - депрессивных расстройств усиливают стресс - индуцированные нарушения поведенческих реакций животных, вызывают дисбаланс иммунных реакций. Комплексное применение антидепрессантов, анксиолитиков, иммунокорректоров, антиок-сидантов и ГБО корригирует стресс-опосредованное тревожное поведение лабораторных грызунов и оптимизирует ряд иммунологических нарушений.

2. В патогенезе стресс-обусловленных депрессивных расстройств одними из ведущих компонентов являются дисфункции фагоцитарных иммунных реакций и нарушения цитокинового статуса, степень выраженности которых снижается в ряду реактивная депрессия > невротическая,депрессия.

3. Комбинированное воздействие пароксетина, диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными депрессивными расстройствами в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно купирует проявления- аутоагрессивного поведения пациентов, корректирует нежелательные эффекты антидепрессантов и анксиолитиков, восстанавливает нейроиммунные взаимодействия.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII - IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование - XXI век» (Москва, 2006-2008); на XII -XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006 — 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент РФ на изобретение нового способа лечения.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и указателя литературы, включающего 272 источника, в том числе 145 отечественных и 127 иностранных авторов. В работе представлены 34 рисунка и 24 таблицы.

144 ВЫВОДЫ

1. Исследование антидепрессантов различных фармакологических групп в экспериментальной модели тревожности в изученных дозах выявило в отношении поведенческих реакций животных более выраженные антидепрессивные свойства у селективного ингибитора обратного захвата серотонина — пароксетина, что подтвердилось повышением в 1,8 раза «времени активного плавания», снижением в 23 раза продолжительности «актов аутогруминга», уменьшением в 1,5 раза «времени иммобильности». При этом в отношении двигательных и познавательно-исследовательских функций животных стресс-протекторный эффект антидепрессантов пароксетина и амитриптилина в виде монотерапии является недостаточно полным.

2. Нарушения ориентировочно - исследовательского поведения животных, выявленное при монотерапии антидепрессантами, сопровождаются дисбалансом иммунных реакций в виде подавления фагоцитарной до 28,2+4,1% и метаболической до 7,2+1,5% активности нейтрофилов, накопления крупной, средней и мелкой фракций ЦИК, что подтверждает участие иммунных механизмов в развитии* депрессивных расстройств. Однако, несмотря на однонаправленные изменения^ иммунных реакций, амитриптилин вызывает более выраженные дисфункциональные расстройства иммунитета, чем пароксетин.

3. Использование комбинации пароксетина с диазепамом, тимогеном и мексидолом в изученных дозах в условиях ГБО предупреждает развитие стресс - опосредованного тревожного поведения животных: снижает длительность с 74,0+18,0с до 0,67+0,1с и восстанавливает качественные характеристики аутогруминга, активирует двигательные и исследовательские реакции, повышает время активного плавания; оптимизирует иммунные реакции: повышает показатели НСТ- теста до 18,1 + 1,5%, ИАН до 0,23 + 0,02 у.е., АФН до 49,7 + 2,2%, нормализует уровни крупной, средней и мелкой фракций циркулирующих иммунных комплексов.

4. У пациентов с депрессивными расстройствами наблюдались в соответствие с критериями шкалы Гамильтона признаки депрессии средней и высокой' степени тяжести и однонаправленные, но в зависимости от тяжести заболевания, различной степени выраженности изменения в иммунной системе: подавление активности кислород-зависимых систем нейтрофилов, гипоиммуноглобулинемия класса в, повышение общей комплементарной активности сыворотки крови, при этом при реактивной депрессии иммунные нарушения носили дезадаптивный характер, что проявлялось дисбалансом системных показателей иммунитета — индекса нагрузки и лейко - Т — индекса.

5. Изучение динамики основных психопатологических симптомов на фоне различных видов терапии депрессивных расстройств невротического и психотического уровней выявило при использовании комплексной терапии более быструю и- полную редукцию клинических проявлений депрессии, снижение частоты и выраженности нежелательных седативного, снотворного, миорелаксирующего эффектов антидепрессантов и бензодиазепиновых анксиолитиков, что сопровождалось оптимизацией-иммунных реакций в виде восстановления соотношения провоспалительных, противовоспалительных и комбинированных цитокинов, системных параметров иммунитета - индекса нагрузки и лейко - Т — индекса, в то время как монотерапия антидепрессантами усиливала дисфункциональные расстройства иммунных реакций. г.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности терапии пациентов стресс -обусловленными депрессивными расстройствами, уменьшения частоты и выраженности нежелательных эффектов традиционной психо фармакотерапии, восстановления социального статуса больных, рекомендуется использовать разработанные патогенетически обоснованные технологии диагностики и лечения:

1. С целью прогнозирования эффективности фармакотерапии депрессивных расстройств в схему обследования необходимо включать исследования их иммунного статуса с целенаправленным изучением системных показателей иммунитета, а также параметров цитокинового статуса.

2. В терапию невротических депрессий к комплексу традиционных лечебных мероприятий (пароксетин в дозе 30 мг (0,6 мг/кг) внутрь ежедневно) рекомендуется включить мексидол 200 мг (4 мг/кг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора первые 10 дней, далее 100 мг (2 мг/кг) внутривенно капельно на 200 мл физиологического раствора до 20 дней, диазепам 10 мг (0,2 мг/кг) в/м 1раз в сутки в.течение 20 дней, тимоген 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м в течение первых 10-ти дней, курс ГБО при избыточном давлении 0,8-1,0 атм с периодом изопрессии 40 мин, 1 раз в сутки в течение первых 10-ти дней.

3. При лечении реактивных депрессий к стандартной психофакрмакотерапии (пароксетин в суточной дозе 40 мг (0,8 мг/кг) в сутки однократно утром в течение 30 дней) рекомендуется включить диазепам 20 мг в/м (0,4 мг/кг) 2 р/д 20 дней, затем по 10 мг (0,2 мг/кг) в/м 2 раза в стуки до 30 дней, мексидол 400 мг (8 мг/кг) в/в кап. первые 20 дней, затем по 200 мг (4 мг/кг) в/в кап. до 30 дней, тимоген 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, 0,1 мг в/м через день остальные 10 дней в сочетании с сеансами ГБО при избыточном давлении 0,8-1,0 атм с периодом изопрессии 40 мин 2 раза в день первые 10 дней, затем 1 раз в день до 20 дней.