Экспериментально - клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно - фобических, конверсионных, астенических расстройств.

Кирюхина, Светлана Владимировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Экспериментально - клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно - фобических, конверсионных, астенических расстройств.

ДИССЕРТАЦИЯ

Экспериментально - клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно - фобических, конверсионных, астенических расстройств. - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Кирюхина, Светлана Владимировна Саранск 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально - клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно - фобических, конверсионных, астенических расстройств.

правах рукописи

КИРЮХИНА Светлана Владимировна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ОБСЕССИВНО-ФОБИЧЕСКИХ, КОНВЕРСИОННЫХ, АСТЕНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология 14.01.06 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саранск 2010

□03493175

003493175

Работа выполнена в ГОУВПО «Мордовский им. Н. П. Огарева»

государственный

университет

Научный консультант:

Подсеваткин Вячеслав Григорьевич,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Кузин Владимир Борисович,

доктор медицинских наук, профессор;

Карпов Анатолий Михайлович,

доктор медицинских наук, профессор;

Балыкова Лариса Александровна,

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Казанский государственный медицинский университет

Защита состоится «¿У» и^Л 2010 года на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева и на сайте Рособрнадзора http://vak.ed.gov.ru/.

Автореферат разослан « » фе^Ь^лА 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного сое кандидат медицинских наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Лечение пограничных психических расстройств сегодня составляет одну из проблем современной медицины, которая наиболее трудно поддается решению (Александровский Ю.А., 2009).

Самые высокие уровни распространенности и показатели роста заболеваемости, характерные для невротических расстройств (увеличение в 61,7 раза в течение XX века, или с 2,4 до 148,1 случаев на 1 тыс. человек); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и переходу, в ряде случаев, в невротическое развитие личности; а также углубление представлений о пато - и саногенезе невротических расстройств, в частности роли стресса в их формировании (Александровский А.Ю., 1993; Вейн A.M. и др., 1995; Бенькович Б.И., 1997; Тиганов A.C., 1999; Краснов В.Н. с соавт., 2007; Циганков Б.Д. с соавт., 2007; Чуркин A.A., 2009) определяют необходимость системного изучения механизмов развития состояний психической дезадаптации, сопровождающей неврозы (Александровский Ю.А., 2009) и предопределяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексной патогенетически обоснованной технологии лечения конверсионных, астенических и обсессивно-фобических расстройств невротического уровня.

Системный анализ барьера психической адаптации (Александровский Ю.А., 2007), нарушение функциональной целостности которого ведет, прежде всего, к развитию наименее специфических клинических проявлений невротического уровня, показал единство интеграции двух основ функционирования - биологической (патогенетического звена) и социальной (Александровский Ю.А., 2009).

Социальную основу роста невротических расстройств, по мнению экспертов ВОЗ (Чуркин A.A., 2009), составляют: возрастание плотности населения, урбанизация, нарушение природной среды, кризисное состояние общества, информационный прессинг, рост частоты возникновения чрезвычайных ситуаций, смена ценностей и идеологических представлений, - все это порождает стрессы, фрустрацию, чувство неуверенности (ЕРБ ВОЗ, 2006).

Вышеуказанные причины в полной мере влияют на состояние психического здоровья населения России, где первичная и общая заболеваемость невротическими расстройствами стоят на 2-м месте в группе непсихотических психических заболеваний, рост которых с 1999 по 2005 год составил 8,1% (Чуркин A.A., 2009).

Поиск эффективных и безопасных методов фармакотерапии неврозов актуален и для нашего региона. В республике Мордовия первичная заболеваемость невротическими расстройствами в 2 раза выше, чем в среднем по России (РМ - 184,6 на 100 тыс. населения; РФ - 91,0), общая заболеваемость выше в 1,4 раза (РМ - 550,0 на 100 тыс. населения; РФ - 396,8), что возможно связано с этнокультуральными особенностями преморбидной структуры личности финно-угров (мордвы) - личностной (безмотивной) тревожностью (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008,2009; Дмитриева Т.Б., Положий Б.С., 2009).

Мультифакторность патогенетических механизмов развития невротических расстройств, составляющая биологическую (патогенетическую) основу барьера психической адаптации, включает нарушения нейроиммунных и эндокринных взаимодействий, и, как следствие, гипоксию тканей, изменения аэробного и анаэробного звеньев метаболизма и активности Ж)-синтазной системы головного мозга, что подтверждено работами клиницистов и экспериментаторов (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000; 2008; 2009).

Однако, фармакологические препараты, воздействующие на основные патогенетические механизмы стресс-обусловленных расстройств и широко применяемые при лечении стресс-обусловленных заболеваний в соматической практике (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), в пси-хиарии практически не применяются, что возможно связано с отсутствием надежного экспериментального обоснования возможностей их использования, а также недостаточной изученностью эффективности их совместного комплексного применения с анксиолитиками при пограничных психических заболеваниях. При фармакотерапии больных неврозами изменения иммунных и эндокринных реакций, к сожалению, обычно не учитываются. В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза невротических расстройств, с учетом особенностей влияния на иммунный и эндокринный статусы пациентов, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования - разработать патогенетически обоснованные технологии лечения обсессивно-фобических, конверсионных и астенических расстройств с учетом роли ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов в формировании стресс-обусловленной патологии поведения в эксперименте и клинике неврозов.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс-обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1) На модели экспериментальной тревожности изучить поведенческие реакции животных и установить их связь с изменениями эндокринных механизмов, иммунных реакций и состоянием МО-синтазной системы (на примере гиппокампа и сенсорномоторной зоны коры головного мозга). На основе этого выделить поведенческие, нейрональные, эндокринные и иммунные маркеры стресс-реакции в эксперименте.

2) Исследовать эффективность анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов, антигипоксантов в эксперименте на основе оценки показателей двигательно-ориентировочной и исследовательской активности животных, груминга. В каждой изучаемой фармакологической группе выделить средства, обладающие наиболее высокой стресс-протекторной активностью и

изучить их эффективность при комбинированном использовании.

3) Определить механизмы действия исследуемых фармакологических схем комбинированной терапии в коррекции тревожного поведения экспериментальных животных на основе изучения психофизиологического гомеоста-за: клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки крови и тканей внутренних органов животных, динамики гормонов стресс-реализующей системы, состояния ЫО-синтазной системы.

4) Изучить иммунные реакции: показатели Т- и В-систем иммунитета, фагоцитарного звена, провоспапительные, комбинированные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы разной молекулярной массы, системные параметры иммунитета; а также эндокринные механизмы: плазменные концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств.

5) Установить корреляционную связь между степенью редукции основных психопатологических симптомов и расстройств гомеостаза, оцененного по указанным выше показателям.

6) Провести сравнительный клинико-психопатологический анализ динамики течения заболевания при конверсионных, обсессивно-фобических расстройствах и неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения с использованием гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров.

7) Установить сопряженность клинической эффективности комбинированной терапии конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств с ее способностью корригировать расстройства гомеостаза, оцененных по ряду иммунных и эндокринных параметров.

8) На основе полученных экспериментально-клинических данных, корреляционного анализа нарушений гомеостаза, клинико-лабораторной эффективности комбинированной терапии дать оценку роли расстройств иммунной и эндокринной систем в патогенезе конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств и разработать патогенетически обоснованные технологии лечения стресс-обусловленных заболеваний в психиатрии.

Научная новизна

Разработаны новые, патогенетически обоснованные технологии лечения больных со стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами с учетом нейроэндокринных и иммунных механизмов.

Установлены корреляционные взаимодействия между поведенческими, нейрональными, эндокринными и иммунными нарушениями при стрессе в эксперименте и выделены маркеры стресс-реакции. Всесторонне оценены эффекты различных групп фармакологических препаратов, обладающих стресс-протекторной активностью и воздействующих на основные звенья патогенеза невротических расстройств - анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов и гипербарической оксигенации, и выявлено среди изучаемых фармакологических препаратов наиболее эффективное лекарственное

средство в каждой исследуемой фармакологической группе в эксперименте.

На основе оценки показателей двигательно-ориентировочной и исследовательской активности животных, показателей тревожности проведено экспериментальное обоснование эффективности фармакологических схем комбинированной терапии с учетом их благоприятного влияния на показатели психофизиологического гомеостаза животных в условиях стресса: эндокринные реакции, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы мелкой, крупной и средней фракции, осевшие в тканях внутренних органов, ЫО-синтазную систему.

Разработанный комплекс патогенетической терапии способствовал формированию феномена «обратного влияния» иммунной системы на функции нервной и эндокринной систем, подтвержденного с одной стороны изменением концентрации цитокинов под действием анксиолитиков, с другой -более быстрой и полной редукцией основных психопатологических симптомов, изменением концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников под влиянием иммунокорректоров, антиоксидантов и антиги-поксантов.

Выявлена зависимость эндокринных и иммунных нарушений от тяжести течения конверсионных, обсессивно-фобических, тикозных, астенических расстройств, показано, что степень повышения СТГ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина, кортизола корреляционно соответствует выраженности нарушений психических функций и глубине иммунологических расстройств.

В работе показано, что комплекс ГБО с антиоксидантами и иммуно-корректорами эффективно корригирует побочные седативный, снотворный, миорелаксирующий эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Другим важным новым наблюдением является выявленная способность компонентов патогенетической терапии взаимно повышать терапевтическую эффективность и переносимость друг друга, усиливать анксиолитическое действие бензодиазепиновых транквилизаторов. Новизна результатов диссертации подтверждена 7 патентами на изобретения РФ, разработанными в процессе выполнения диссертационного исследования.

Практическая значимость работы

1) Сформулирована концепция важной роли нейроэндокринных и иммунных нарушений в патогенезе конверсионных, обсессивно-фобических расстройств и неврастении, на основе чего показаны механизмы лечебного действия патогенетической терапии с использованием анксиолитиков в сочетании с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО.

2) Результаты проведенной работы позволяют оптимизировать лечение больных с пограничными психическими расстройствами с учетом состояния их нейроэндокринных и иммунных реакций, в частности уменьшить дозу анксиолитиков.

выраженность побочных эффектов при проведении традиционной психофармакотерапии, наиболее полно восстанавливать социальный статус больных. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.

4) Разработаны рациональные схемы введения исследуемых фармакологических средств (гипербарнческой оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройствах, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.

Внедрение результатов диссертационного исследования

Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения поведенческих реакций при ИС у экспериментальных животных сопряжены с эндокринными и иммунными нарушениями, активацией экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ МО-синтазы в гиппо-кампе и сенсорно-моторной зоне коры головного мозга.

2. Комплексное применение анксиолитиков, иммунокорректоров и антиоксидантов в сочетании с ГБО корригирует стресс-опосредованные нарушения поведения лабораторных грызунов и сопровождается восстановлением плазменных концентраций иммунных комплексов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, N0-синтазной системы, снижением концентрации кортизола, нормализует некоторые межклеточные взаимоотношения.

3. В патогенезе стресс-обусловленных невротических расстройств одними из ведущих компонентов являются нарушения в иммунной и эндокринной системах, степень выраженности которых снижается в ряду болезнь Турет-та > невроз навязчивых состояний > конверсионное расстройство > неврастения.

4. Комплексное применение диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно корректирует побочные эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда.

5. Одними из важнейших механизмов клинической эффективности разработанных схем терапии является их способность оптимизировать нейроэн-докринные и нейроиммунные взаимодействия, устранять дисфункциональ-

ные иммунологические и эндокринные нарушения, чего не наблюдается при монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками.

6. Положительные экспериментально-клинические данные, выявленная корреляционная взаимосвязь нарушений гомеостаза с динамикой психопатологического процесса дают основание характеризовать разработанные схемы комбинированного лечения как метод патогенетической терапии стресс-обусловленных расстройств.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Огарев-ских чтениях - ежегодной научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2000 - 2008); II Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)» (Москва, 2000); Всероссийском симпозиуме с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова (Саранск, 2001); конференции молодых психиатров России (Москва, 2001); IV - V Международных конгрессах Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармаколо-гии» (Москва, 2001, 2002); VI, VII, X Международных конференциях по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001, 2003; С.Петербург 2005); I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Украина, Феодосия, 2002); 5-й юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии», посвященной 75-летию Пензенской областной психиатрической больницы им. К. Р. Евграфова (Пенза, 2002); I, II Российских научных форумах «МедКомТех» (Москва, 2003, 2004); международной конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003, 2005); III национальном конгрессе по нейроиммунопатологии (Москва, 2004); конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004); I Национальном конгрессе по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе» (Москва, 2004); XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С.-Петербург, 2005); научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Психиатрия чрезвычайных ситуаций» (Москва, 2005); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (С.-Петербург, 2007); II - V, VII - IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование - XXI век» (Москва, 2001 - 2004, 2006-2008); на VII -XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000 - 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации вошли в 17

главу Федерального руководства по гипербарической медицине. Получено 6 патентов РФ на изобретения новых способов лечения и 1 патент РФ на изобретение нового способа диагностики.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 346 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 442 источника, в том числе 276 отечественных и 166 иностранных авторов. В работе представлены 73 рисунка и 65 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальный раздел. Эксперименты выполнены на 596 лабораторных белых мышах обоего пола весом 18-23 г. и 80 белых нелинейных крысах весом 190-250 г. Поведенческие, иммунные и эндокринные реакции исследовались на мышах, изучение NO- синтазной системы сенсомоторной зоны коры и гиппокампа проводилось на крысах. Иммобилизационный стресс воспроизводили по методу Коломейцевой И.А. (1988) и Hecht et. al. (1971), помещая животных в тесные боксы на 5 часов в сутки, одновременно вводили изотонический 0,9% раствор хлористого натрия внутрибрюшинно ежедневно однократно. В качестве контроля использовали мышей, находящихся в условиях стандартной двигательной активности (п=91).

На I этапе изучено влияние ИС разной продолжительности (1, 5, 12 суток) на нейроиммуноэндокринные медиаторные системы животных (п=165) с целью оптимального воспроизведения стресс-реакции. Выявлено, что при 5-суточной продолжительности ИС наблюдаются наиболее значительные нарушения, соответствующие патологической стадии стресса по Аршавскому или дистресса по Г. Селье. Поэтому все последующие исследования проведены в условиях стресса продолжительностью 5 суток.

На II этапе проведено исследование стресс-протекторной активности анксиолитиков бензодиазепинового ряда - диазепама в дозе 0,5 мг/кг (п=20), небекзодиазепинового ряда - оксилидина в дозе 2,0 мг/кг (п=20), антиокси-дантов мексидола в дозе 5 мг/кг (п=20), димефосфона в дозе 20 мг/кг (п=20), эмоксипина в дозе 1 мг/кг (п=20), иммунокорректоров тимогена в дозе 2 мкг/кг (п=20), полиоксидония в дозе 0,17 мг/кг (п=20), дерината в дозе 1 мг/кг (п=20), гипербарической оксигенации в режимах изопрессии - 5 минут, 15 минут, 40 минут (п=110) в виде монотерапии. Выбор доз исследуемых препаратов осуществляли исходя из клинически эффективных доз с учетом правила биологического переноса доз по Freireidu (1968).

Наиболее высокая стресс-протекторная активность выявлена у анксио-литика диазепама, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена, ГБО с продолжительностью изопрессии 15 минут, поэтому на следующем этапе использовались комбинации этих фармакологических средств.

На III этапе изучены механизмы эффективности комбинированного применения анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гиперба-

рической оксигенации в дозах, аналогичных применяемым на 2 этапе исследований, в виде двойного сочетания диазепама с мексидолом, или тимоге-ном, или ГБО (n=60), а также комплексной патогенетической комбинацией диазепам+мексидол+тимоген+ГБО (п=20). ГБО проводили в одноместных барокамерах БЛКС-3-01, изготовленных НПФ "ЛАД" (Россия) при избыточном давлении 0,8-1 атм., скорости компрессии и декомпрессии 0,1 атм/мин.

Экспериментальные исследования проведены в соответствии с этическими требованиями по работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1987) и Федеральный закон о защите животных от жестокого обращения от 01.01.1997).

Методы экспериментального исследования. Поведенческие реакции животных изучали в тестах «открытое поле» и «норковая камера» на 1-ые и 5-ые сутки воспроизведения стресса. В зависимости от типа психического реагирования в каждой группе выделяли подгруппы «активных» и «пассивных» мышей (Калуев A.B., 1998). В тканях внутренних органов исследовали общую комплементарную активность гемолитическим методом (способ Kabat Е., Mayer M., 1964, модификация Резниковой Л.С., Dept U.S., 1974) и концентрацию иммунных комплексов разной молекулярной массы (Подсеваткин В.Г. с соавт., патент на изобретение РФ № 2367607 от 20.09.2009г.). Кровь забирали из левого желудочка сердца наркотизированных (тиопентал натрий 50 мг/кг) животных, затем забивали декапитацией и извлекали внутренние органы. Из тканей головного мозга, тимуса, селезенки, сердца, легких, почек, печени, скелетных мышц готовили экстракты и определяли изучаемые показатели на спектрофотометре СФ-46.2 и КФК -3. Количественное определение плазменных концентраций мышиных цитокинов IL-lb и IL-10 проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-наборов производства «Bender MedSystems» ЗАО «БиоХимМак» (Москва) на иммуноферментном анализаторе Antos - 2020 (Швейцария). Определение уровня мелких, средних и крупных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), (м.в. 6000) сыворотки крови осуществляли осаждением на полиэти-ленгликоле (Меньшиков В.В., 1987). Проводили подсчет количества лейкоцитов в 1 мкл крови и их субпопуляций, изучали клеточные факторы неспецифической иммунобиологической резистентности - фагоцитарный резерв СЯ НФ периферической крови в отношении частиц латекса (Нестерова И.В. с соавт., 1997; Сидельникова В.И., Лифшиц В.М., 1997), метаболическую активность с помощью НСТ-теста и индекса активации нейтрофилов (ИАН) в спонтанном варианте (метод описал Park В.Н. с соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978). Количественное определение концентрации кортизола в сыворотке крови проводили на иммуноферментном анализаторе Antos - 2020 (Швейцария) методом твердофазного иммуноферментного анализа, наборы ИФА ЗАО «НВО Иммунотех» (Россия).

Исследовали активность NO-синтазной системы сенсомоторной зоны коры и гиппокампа иммуногистохимически с использованием авидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали коммерческие антитела на нейрональную (nNOS, Santa Cruz, в концентрации 1:600) и

индуцибельную (iNOS, Santa Cruz, 1:300) изоформы NO-синтазы, производитель (VECTOR). Все полученные препараты просматривали в световой микроскоп Zeiss, снабженный цифровой камерой. Полученные изображения обрабатывали с помощью Adobe Photoshop 5.5. У каждого животного брали не менее 5 срезов сенсорномоторной зоны коры больших полушарий и зоны CA!-САз гиппокампа. В каждом срезе считали число иммунопозитивных клеток не менее чем, в 5 полях зрения при увеличении х 800.

Клинический раздел. Исследования проведены с участием 328 пациентов (178 женщин и 150 мужчин), средний возраст 26,7+2,3, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Республиканская психиатрическая больница» МЗ Республики Мордовия. Все исследования проводили с согласия пациентов, в соответствии со статьей 11 "Закона о психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании" и заключением ЛЭК (№ 33 от 25.01.09 г.).

На I этапе исследовали эффективность лечения конверсионных расстройств (МКБ 10 - F44.0 - 44.7). В клинических наблюдениях участвовали 20 мужчин и 60 женщин, средний возраст 26,7+2,1. В первой группе (п= 40) лечение осуществляли традиционными методами: диазепам по 10 мг в/м 2 р/д в течение 20 дней, во второй (п= 40) - наряду с диазепамом, вводимым в дозе 10 мг ежедневно, один раз в день в течение 20 дней, вводили антиокси-дант мексидол 200 мг в/в кап. первые 10 дней, 100 мг в/в кап. до 20 дней, им-мунокорректор тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8 - 1,0 атм. 40 мин

1 р/д первые 10 дней.

На II этапе проводили изучение эффективности лечения обсессивно-фобических расстройств в рамках невроза навязчивых состояний (ННС), (МКБ 10 F 42.0 - 42.9) и болезни генерализованных тиков (БГТ), (МКБ 10 F95.2). Исследования были проведены с участием 50 мужчин и 34 женщин, средний возраст 24,0. В зависимости от нозологической формы заболевания и вида фармакологического воздействия больные были разделены на 4 группы: 1-я группа (п= 22) - пациенты с ННС, получавшие диазепам 10 мг в/м

2 р/д 20 дней. 2-я группа (п= 22) пациенты с ННС наряду с диазепамом, применяемым в дозе, эквивалентной первой группе, получали мексидол 200 мг в/в кап. первые 10 дней, 100 мг в/в кап. до 20 дней, тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8-1,0 атм 40 мин 1 р/д первые 10 дней. 3-ю (17 чел.) и 4-ю (23 чел.) группы составили пациенты с БГТ, в 3 группе лечение проводили галоперидолом по 10 мг 2 р/д внутрь и диазепамом 10 мг в/м 2 р/д 20 дней. Больные 4 группы получали диазепам 10 мг в/м 2 р/д, мексидол 400 мг в/в кап. первые 10 дней, 200 мг в/в кап. до 20 дней, тимоген 0,1 мг в/м 1 р/д первые 10 дней, 0,1 мг в/м ч/з день №5, ГБО 0,8-1,0 атм. 40 мин 2 р/д 20 дней.

На III этапе исследовали эффективность лечения неврастении (МКБ 10 F 48.0). В исследовании участвовали 30 мужчин и 50 женщин, средний возраст 34,6+2,3 лет. У всех пациентов была гипостеническая стадия заболевания. В первой группе (п= 23) лечение осуществляли диазепамом по 10 мг в/м 2 р/д 20 дней, во второй (п=28) - использовали диазепам 10 мг в/м 1 р/д, мексидол 100 мг в/в кап. 20 дн., тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8-1,0 атм. 40 мин 1 р/д первые 10 дней, В третьей группе (п=29) лечение было ана-

логичным 2-ой группе, за исключением отсутствия в схеме лечения диазепа-ма.

Методы исследования. Психический статус, состояние иммунологической и эндокринной защиты оценивали при поступлении в стационар, на 10 и 20 день лечения. В качестве контроля использовали кровь 50 здоровых доноров. При оценке психического статуса использовали карты Авруцкого -Зайцева (1975). Применяли 3-балльную шкалу: 0 баллов - отсутствие симптома, 1 балл - субъективное ощущение нарушений пациентом, 2 балла -объективно выявляемые расстройства психической деятельной, 3 балла -возникновение социально-трудовой дезадаптации вследствие данного расстройства психической деятельности.

Иммунный статус оценивали по следующим показателям: а) количество лейкоцитов в 1мкл и их субпопуляций; б) процентное содержание и абсолютное число Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК), теофиллин-чувствительных (Т-хелперы) и теофиллин-резистентных (Т-супрессоры) лимфоцитов (Борисов Л.Б. с соавт., 1993); в) относительное и абсолютное число В-лифоцитов - розеткообразование с эритроцитами мыши (М-РОК) (Борисов Л.Б. с соавт., 1993); г) количественное определение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-у, антитела к ИНФ-а в сыворотке крови методом твердофазного «сэндвич» - варианта им-муноферментного анализа с помощью наборов ИФА «Вектор-Бест» (Россия); количественное определение компонентов системы комплемента - Ci ингибитора, С3, С4, С5, фактора Н иммуноферментным методом с помощью наборов ИФА «Цитокин» (С.-Петербург) на иммуноферментном анализаторе Ап-tos - 2020 (Швейцария); определение уровня иммуноглобулинов классов А, М и G методом радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини, 1970), тестирование уровня мелких, средних и крупных ЦИК осаждением на полиэти-ленгликоле (Меньшиков В.В., 1987); исследование общей комплементарной активности сыворотки крови гемолитическим методом (способ Kabat Е., Mayer М., 1964, модификация Резниковой Л.С., 1967; Dept U.S., 1974); д) морфофункциональные свойства СЯ НФ периферической крови - фагоцитарный резерв клеток в отношении частиц латекса, адгезивная способность в реакции Е-РОН; метаболическая активность (НСТ-тест и ИАН в спонтанном варианте, метод описал Park В.Н. с соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978); е) системные показатели - индекс соотношения Тх/Тс; индекс нагрузки (ИН); лейко-Т-индекс (ЛТИ), (Лебедев К. А. с соавт., 1994).

Методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов ИФА ЗАО «НВО Иммунотех» (Россия) на ИФА-анализаторе Antos -2020 (Швейцария) проводили количественное определение концентрации гормонов гипофиза - СТГ, ТТГ, АКТГ; гормонов щитовидной железы - тироксина, трийодтиронина; гормона надпочечников - кортизола.

Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми методами статистики с помощью стандартного пакета программ "Statistics 6.0". Определяли %2 и t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых

выборок (Закс Л., 1976), оценивали коэффициент корреляции ранговым методом по критерию г на персональном компьютере Authentic AMD. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза р = 95 % и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальный раздел. На первом этапе исследований установленные нами изменения поведенческих, иммунных и эндокринных реакций грызунов вследствие иммобилизационного и инъекционного воздействия продемонстрировали адекватность данной модели для воспроизведения стресса и решения поставленных задач: у животных развивалась патологическая стадия стресса по И.А. Аршавскому (1976), дистресс или стадия истощения по Г. Селье (1982), вызывающие системную дезадаптацию. Исследование иммунобиологических, эндокринных и поведенческих предикторов стресс-реакции у животных выявило двигательную и исследовательскую депрессию,' рост тревожности -увеличение длительности эпизодов аутогруминга, его незавершенность, прерывистость, с преобладанием коротких эпизодов и нарушением кранио-каудалыюго градиента, что свидетельствует о стресс-индуцированном поведении грызунов (рис. 1). Следует подчеркнуть, что наиболее ярко динамика поведенческих реакций прослеживалась в группе активных мышей, что вероятно связано с особенностями организации их психического реагирования. Выраженные изменения поведения грызунов наблюдались при продолжительности ИС 5 суток и соответствовали наиболее высокой концентрации кортизола в сыворотке крови. При пролонгировании ИС до 12-ти суток наблюдалось некоторое восстановление двигательно-исследовательской активности у мышей с разными типами психического реагирования, уменьшение длительности и восстановление качественных характеристик груминга, что говорит о снижении уровня тревожности и формировании стадии адаптации.

Ограничение двигательного режима животных в сочетании с инъекционным стрессом приводило к дисбалансу гуморальных иммунных реакций в тканях и сыворотке крови белых мышей (рис. 2 - 4). ИС продолжительностью 1 сутки не оказывал дестабилизирующего влияния на изучаемые гуморальные показатели иммунитета. К 5-м суткам ИС наблюдалось снижение концентрации Сь С4 и С5 компонентов комплемента, значительно увеличилось количество ЦИК - крупных на порядок, мелких в 2 раза, выявлена депрессия выработки провоспалительного цитокина IL-lb, статистически значимо повысилась концентрация ключевого регулятора иммунного ответа ILIO. Одним из механизмов иммунорегуляторной роли IL-10 является подавление развития иммунного ответа: ингибирование продукции провоспалитель-ных цитокинов, фагоцитоза, кооперации Т- и В- клеток, увеличение цитоток-сичности NK-клеток (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Wei С. et al., 2006; Roncarolo М. et al., 2006; Inoue S. et al., 2006; Wan Y, Flavell R., 2006),

■ 12-е сутки И 5-е сутки □ 1-е сутки

■ 12-е сутки Ш 5-е сутки □ 1 -е сутки

Рис. 1. Влияние стресса различной продолжительности на уровень кор-тизола и поведение белых мышей в тестах «открытом поле» и «норковая камера». А - группа активных животных, Б - группа пассивных животных.

Примечание: * - различия при сравнении с группой интактных животных, достоверно при р<0,05; а - различия при сравнении с группой мышей в первый день наблюдения, достоверно при р<0,05. Данные отнормированы в % по отношению к соответствующим показателям у интактных животных, показатель груминг в группе активных - % к соответствующему уровню интактных, разделенный на 50; в группе пассивных - % к соответствующему уровню интактных, разделенный на 10.

т.е. повышение синтеза 1Ь-10 оказывает выраженный иммунодепрессив-ный эффект. На 12-е сутки иммобилизации показатели гуморального иммунитета имели некоторую тенденцию к нормализации, однако нарушения большинства из них оставались значительными.

При исследовании ИК разной молекулярной массы и К в тканях внутренних органов установлено под действием 5-суточного ИС относительно интактных животных повышение общей комплементарной активности в тка-

нях печени, почек, сердца; фракции крупных ИК в ткани печени и в ткани почек; фракции средних - в ткани селезенки; мелких - в ткани печени, селезенки, почек, легких, мышц. ИС продолжительностью 1 и 12 суток влияния на данные показатели в изучаемых тканях не оказывали.

Тимус Сердце Мозг Мышцы Легкие Почки Печень Селезенка Сыворотка

О 10 20 30 40 50

□ Интактные И ИС

Рис. 2. Динамика фракции крупных иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязи между ориентировочно-исследовательским и тревожным поведением животных при ИС, уровнем кортизола, а также некоторыми гуморальными и клеточными иммунными реакциями в тканях внутренних органов и сыворотке крови экспериментальных животных. Характерное стресс-индуцированное повышение кортизола находится в прямой корреляционной связи высокой степени с гру-мингом в группах активных и пассивных мышей; средней степени - с ЦИК мелкой фракции; обратной взаимозависимости высокой степени с уровнем цитокина 1Ь-1в, а также показателями двигательно-исследовательского поведения животных; средней степени - с количеством дефекаций в группе активных животных. Патогенетическая роль ЦИК периферической крови подтверждена установленными корреляциями с ИК, осевшими в тканях в условиях стресса: мелкая фракция ЦИК находится в прямой корреляционной зависимости средней степени с ИКм тканей селезенки, печени, легких, мышц, почек, сердца, ЦИК средней фракции - в прямой корреляционной связи высокой степени с ИКс ткани селезенки, ЦИК крупного размера - также в прямой корреляционной связи высокой степени с ИКк ткани печени, почек.

Тимус ШтЯЯ—1

Сердце 1

Мозг рвв_|

Мышцы

Легкие тштшр

Почки

явт 1

Печень

Селезенка 1

Сыворотка

О 10 20 30 40 50

□ Интактные И И С

Рис. 3. Динамика фракции средних иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Выявленные в результате корреляционного анализа взаимосвязи позволяют рассматривать изученные нейроэндокринные и иммунные показатели гомеостаза в качестве прогностических маркеров развития стадии патологического стресса. Нами выявлено, что данная стадия соответствует у животных ИС продолжительностью 5 суток.

Учитывая существенное значение NO в патологии мозга при стрессе, а также его двойственную роль в разные периоды стрессорных реакций: защитную - при физиологическом стрессе и цитотоксическую - при дистрессе (Ермолаева Т.В., 2002; Madrigal J.L. et al., 2006) на следующем этапе нашей работы мы оценили экспрессию индуцибельной (iNOS) и конститутивной nNOS (нейрональной) изоформ N0 - синтазы, инициирующих повышенный синтез N0 в сенсорномоторной коре и гиппокампе.

Стресс сопровождался значительным повышением активности кальцийзависимых (нейрональных) и индуцибельных NO-синтаз в различных отделах сенсорномоторной коры и гиппокампа, ответственных за формирование нарушений поведенческих актов у лабораторных животных (Ермолаева Т.В., 2002; Ховряков А.В., 2002; Perez-Asensio F.G. et al., 2005). Появление nNOS и особенно iNOS иммунопозитивных нейронов в структурах новой коры и гиппокампа, приводящее к значительному повышению синтеза N0, может предшествовать повреждению нейронов по механизмам некроза и апоптоза. Интересным является факт обнаружения в этих же структурах головного мозга и иммунореактивных астроцитов.

Тимус Сердце Мозг Мышцы Легкие Почки Печень Селезенка Сыворотка

О 10 20 30 40 50 60 70

□ Интактные И ИС

Рис. 4. Динамика фракции мелких иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Изученные нейрональные маркеры стресс-реакции согласно достижениям фундаментальных исследований, вскрывших механизмы взаимозависимого функционирования NO-синтазной и иммунной систем, участвуют в регуляции функции макрофагов и других клеток иммунной защиты, при этом медиаторы иммунитета цитокины инициируют выработку iNOS (Matsumoto A., Perez-Asensio F.G. et a!., 2005; Madrigal J.L. et al., 2006).

Учитывая, что в основе патогенеза стресс-обусловленных психических заболеваний невротического уровня лежат в первую очередь нейроэндокрин-ные и иммунные нарушения, а также метаболические расстройства, обусловленные гипоксическими факторами (Горожанин B.C., Максимова М.И., 1995; Киселев С.О., 1998, 2008; Подсеваткин В.Г., 2008; Крыжановский Г. Н., 2009), на следующем этапе работы мы оценили стресс-протектороную активность анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, ГБО в виде монотерапии и в комбинации в условиях ИС с целью выявления наиболее эффективного лекарственного средства в каждой изучаемой фармакологической группе. Основные результаты экспериментов обобщены на рис. 5-6.

С целью объективизации оцениваемых экспериментальных данных нами проведено сопоставление результатов наблюдения, полученных под влиянием исследуемых препаратов и их комбинаций, и рассчитан «терапевтический коэффициент», позволяющий всесторонне учесть возникающие фармакологические эффекты.

1 1

— —1

-1-1--

грум ИНГ

—

-—^

—1*1

ЕГБО 5мин О ГБО 15мин

Ш ГБО 40мин О стресс

И д иазепам+мексидол Ш диазелам+ГБО-15 □ стресс

ЕЗ диазепам+тимоген £3 диазепам+мексидол+тимоген+ГБО-15

Рис. 5. Влияние анксиолитиков (А), антиоксидантов (Б), иммунокор-ректоров (В), различных режимов ГБО (Г), а также комбинированной терапии (Д) на уровень кортизола и поведение белых мышей в тестах «открытое поле» и «норковая камера» в условиях 5-суточного стресса.

Примечание: * - различия при сравнении с группой интактных животных, достоверно при р<0,05; а - различия при сравнении с группой стресси-рованных животных, достоверно при р<0,05. Данные представлены в % к соответствующему уровню интактных животных, показатель груминг в группе стресс - % к соответствующему уровню, деленный на 50, в группах лекарственных препаратов - % к соответствующему уровню, деленный на 20.

Данный математический прием был разработан профессором B.C. Тишкиным, апробирован его учениками (Кузьмина И.А., 1998) и успешно модифицирован (Подсеваткин В.Г., 2000). Для комплексной сравнительной оценки стресс-протекторной активности тестируемых препаратов рассчитывали разницу в процентах (с учетом знака) между величиной каждого регистрируемого показателя в контрольной и опытной сериях. Отклонение считали положительным если препарат нивелирует действие контрольного ИС и наоборот, если направленность эффекта препарата и самого стресса совпадают, то знак отклонения учитывали как отрицательный. Затем все эти показатели суммировали между собой, также с учетом знака, что позволяло получить «терапевтический коэффициент», арифметически усреднить все положительные и отрицательные тенденции в действии каждого препарата и получить математическое выражение его стресс-протекторного фармакологического действия.

Изучение эффектов анксиолитиков диазепама и оксилидина в условиях стресса выявило подавление исследовательско-познавательной активности животных в тестах «открытое поле» и «норковая камера» (рис. 5.А), при этом, несмотря на модифицирующий эффект препаратов в отношении уровня тревожности мышей, стресс-обусловленное нарушение функции груминга восстанавливалось не полностью. При выявленной однонаправленности эффектов анксиолитиков, наиболее выраженную депрессию исследовательской активности мышей вызывает оксилидин. На уровень концентрации гормона стресс-реализующей системы - кортизола диазепам и оксилидин существенного влияния в условиях стресса не оказывают, что обусловливает негативную динамику поведенческих стрессорных реакций грызунов.

В отношении иммунных реакций диазепам и оксидидин проявляют иммунодепрессивные свойства: диазепам вызывает угнетение активности системы комплемента - снижение концентрации всех его компонентов, под действием оксилидина в еще большей степени, чем в условиях ИС, падает активность С2- С3 компонентов комплемента. Уровни IL-lb и IL-10 остаются измененными и соответствуют значениям стрессированных животных (рис. 6.). Выявленные иммунодепрессивные свойства стресса и анксиолитиков на фоне стресса обусловливают необходимость иммунокоррекции при стресс-обусловленной патологии.

Исследование эффектов тимогена, дерината и полиоксидония (рис. 5. В) выявило стресс-протекторные свойства иммунокорректоров: изученные препараты оптимизировали поведенческие реакции животных, причем тимо-ген корригировал исследовательско-лозновательное поведение, рост тревожности мышей, а также эндокринные нарушения в большей степени, чем по-

лиоксидоний и деринат. В отношении иммунных реакций деринат проявлял свойства стимулятора иммунитета, а тимоген и полиоксидоний во многом оказывали однонаправленное модулирующее действие, отражающее характер и глубину стресса. Терапевтический коэффициент в группах иммунокор-ректоров в условиях ИС имеет положительную динамику в отношении гуморальных и клеточных иммунных реакций у всех изучаемых препаратов, причем гуморальные иммунные реакции наиболее полно восстанавливаются под влиянием полиоксидония. В отношении поведенческих реакций животных, а также уровня кортизола оптимизирующий эффект тимогена превосходит активность полиоксидония и дерината.

Применение антиоксидантов при терапии иммобилизационного повреждения белых мышей позволяет корригировать стресс-индуцированные расстройства поведения грызунов (рис. 5 Б). Это может быть обусловлено как цитопротекторной и антиокислительной активностью препаратов, так и их анксиолитическим действием - о чем косвенно свидетельствует снижение концентрации кортизола при их введении. Наиболее выраженный стресс-протекторный эффект выявлен у мексидола, который более полно предотвращал эндокринные и иммунные нарушения, проявляя модулирующие свойства. Мексидол имеет наиболее высокий терапевтический коэффициент, характеризующий поведенческие и эндокринные реакции животных, а также клеточные параметры иммунитета.

С целью воздействия на гипоксическое патогенетическое звено стресс-обусловленной патологии мы изучили эффекты ГБО, применяемой в различных режимах: изопрессия 5, 15 и 40 мин, при избыточном давлении 0,8 -1 атм. Стресс-индуцированные расстройства поведения грызунов корригировались при применении ГБО во всех исследуемых группах, но в большей степени при продолжительности изопрессии 15 минут, когда наряду с активацией двигательно-исследовательской активности мышей восстанавливался цефало-каудальный градиент груминга. В отношении эндокринных нарушений только 15-минутная изопрессия снижала концентрацию кортизола в сыворотке крови грызунов, однако уровень гормона оставался достоверно выше, чем в группе интактных животных.

Эффекты гипербарической оксигенации в отношении показателей иммунитета зависели от дозы: режим изопрессии 15 минут восстанавливает иммунные реакции, 5-минутная изопрессия является недостаточной для оптимизации стресс-обусловленных нарушений гомеостаза, 40-минутная изопрессия оказывает токсический эффект, когда в органах и системах организма развиваются патологические сдвиги: при изучении морфофункциональ-пых свойств СЯ НФ были обнаружены разрушенные клетки. Активность ферментов НАД-Н и НАДФ-Н оксидаз, по-видимому, становилась чрезмерной, и в мазках крови появлялись глыбки восстановленного сине-фиолетового формазана, находящегося или внутри клеток, или на месте погибших нейтрофилов.

Выявленный дозозависимый стресс-протекторный эффект гипербарической оксигенации при ИС подтверждается при расчете терапевтического коэффициента: наибольшее его значение выявлено в режиме изопрессии 15

минут. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными об общебиологической направленности лечебных свойств ГБО и ее способности прерывать развитие патологического процесса на уровне функциональных и морфострустурных расстройств (Киселев С. О., 2008).

Учитывая, что наиболее высокая стресс-протекторная активность выявлена у анксиолитика диазепама, антиоксиданта мексидола, иммунокоррек-тора тимогена, ГБО с продолжительностью экспозиции 15 минут, в дальнейших исследованиях использовались комбинации этих фармакологических средств. При изучении диазепама с мексидолом, или тимогеном, или ГБО в виде двойного сочетания были установлены: потенцирующий эффект компонентов схемы при их совместном применении с анксиолитиком бензодиазе-пинового ряда, а также позитивное влияние комплекса препаратов на двигательные и исследовательско-позновательные реакции животных, однако полного восстановления стресс-обусловленных расстройств в поведении мышей не наблюдалось. Под влиянием комплексной патогенетической терапии - одновременного применения диазепама в комбинации с мексидолом, тимогеном и ГБО - выявлен наиболее выраженный терапевтический эффект в виде нивелирования стресс-обусловленных тревожных изменений в поведении животных (рис. 5 Д). Данное лекарственное сочетание вызывает наибольшую депрессию выработки кортизола, плазменная концентрация которого стала соответствовать уровню интактных грызунов. Все варианты изучаемых комбинаций лекарственных препаратов оказывали оптимизирующий эффект на показатели иммунитета в условиях стресса. При этом степень оптимизации гуморальных иммунных реакций была различной: наиболее полное восстановление выявлено под действием патогенетической терапии с использованием диазепама, мексидола, тимогена и ГБО.

Под влиянием комплексного патогенетического лечения наблюдалась нормализация соотношения провоспалительного и противовоспалительного цитокинов (рис. 6), что способствует развитию защитных реакций на системном уровне и приводит к восстановлению механизмов нейроэндокринной и иммунной регуляции гомеостаза при стрессе, т.к. на уровне целостного организма цитокины осуществляют кооперацию между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции (Кетлинский С.А, Сим бирцев A.C., 2008; Mariathasan S., Monack М., 2007). Рецепторы к IL-lb обнаружены на многих типах клеток, находящихся в различных органах, что подтверждается и спектром биологической активности цитокина, включающей активацию иммуноцитов, клеток эндокринной системы, ЦНС и кроветворения (Громова А. Ю., Симбирцев А. С., 2005; Wölk К., Sabat R., 2006; Ting J. et all, 2006).

Важная роль NO-синтазных систем и оксида азота в реализации стрес-сорных повреждений организма подтверждена в наших исследованиях на модели иммобилизационного стресса. Выявленное стресс-обусловленное увеличение экспрессии нейрональной и особенно индуцибельной изоформы NG-синтазы активирует синтез больших концентраций оксида азота, который может оказывать токсические эффекты на клетки головного мозга, свя-

Диаз+мекс+тим+ГБО Диаз+ГБО Диаз+тимоген Диаз+1мексидол ГБО40мин ГБО 15мин ГБО 5мин Полиокидоний Дерннат Тимоген Димефосфон Эмоксипин Мексидол Оксилндин Диазепам ИС+физ р-р Интактные

□ IL-lb ■ IL-10

Рис. 6. Динамика провоспалительных и противовоспалительных цито-кинов на фоне применения тестируемых препаратов в виде монотерапии и комбинированного лечения при 5-суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05; а - отличия значений от группы ИС+физ. р-р, достоверны при р<0,05.

занные с действием на железо- и медьсодержащие энзимы, ингибированием ряда митохондриальных ферментов (Perez-Asensio F.G. et al., 2005; Madrigal J.L. et al., 2006), что обусловлено, вероятно, формирующейся гипоксией. ГБО, а также ее совместное применение с мексидолом, тимогеном и диазе-памом, частично устраняя дефицит кислорода в структурах головного мозга, i способствуют уменьшению экспрессии нейрональной и особенно индуци-

| бельной изоформы NO-синтазы в структурах новой и старой коры "стресси-

¡ рованных" крыс, что свидетельствует о стресспротекторной активности ком-

бинации средств патогенетической терапии в сочетании с кислородом.

Таким образом, наиболее эффективной в условиях стресса оказалась комбинация диазспама, мексидола и тимогена в сочетании с гипербарической оксигенацией. Полученные результаты предполагают эффективность использования комплексной патогенетической терапии, обладающей стресс-протекторной активностью в условиях эксперимента, для предупреждения и устранения стресс-обусловленных нарушений гомеостаза при невротических расстройствах.

Результаты клинического раздела работы. На первом этапе клинических наблюдений проведено изучение эффективности лечения конверсионного расстройства. Использование анксиолитика диазепама в виде монотерапии в первой группе наблюдения характеризовалось отсроченным развитием клинического эффекта: степень выраженности истерических расстройств чувствительно-двигательной и вегетативной сфер снижалась лишь к 20 дню терапии, за исключением истерических двигательных расстройств по типу «гиперактивности», редукция которых наблюдалась к 10 дню лечения. При этом, несмотря на ослабление симптоматики, полного исчезновения расстройств не наблюдалось - частота встречаемости симптомов оставалась достаточно высокой. Наряду с этим, применение диазепама сопровождалось развитием побочных эффектов в виде психофизической истощаемости.

Изучение гормонального профиля пациентов (табл. 1) показало, что конверсионное расстройство сопровождается повышением СТГ и АКТГ, тироксина, трийодтиронина, что соответствует стресс-обусловленным нарушениям: СТГ и АКТГ можно рассматривать как стрессовые гормоны, концентрация которых в крови повышается при реакции напряжения (Тигранян Е.А., 1990). Активизация симпатической нервной системы, увеличение уровня катехоламинов в крови обусловливает усиление синтеза и секреции гипо-таламического кортикотропин-рилизинг-фактора - важнейшего стимулятора образования и выделения адренокортикотропного гормона. АКТГ возбуждает секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. От оптимального соотношения СТГ, АКТГ и глюкокортикоидов в каждый момент стресса зависит его нормальное течение (Розен Е.А., 1984; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, 2009; Горобец Л. Н., 2004, 2005, 2008). Корригирующего влияния на гормональный профиль пациентов традиционная терапия диазепамом не оказывала: оставались повышенными на протяжении всего лечения плазменные концентрации СТГ и АКТГ, тироксина, при этом концентрация трийодтиронина увеличилась в еще большей степени. К 20-му дню лечения наблюдалось подавление выработки ТТГ, а также значительное снижение уровня кортизо-ла, концентрация которого стала соответствовать уровню доноров.

Изучение иммунных реакций (табл. 2) показало, что при конверсионном расстройстве наблюдается повышение системного показателя - ИН, что говорит о нарушениях взаимоотношений компонентов иммунитета, снижении напряженности работы, т.е. о переходе иммунной системы в условиях заболевания на другой уровень функционирования.

Монотерапия диазепамом усугубляла иммунные расстройства, вызванные заболеванием: снижала К в сочетании с активацией Сз, С4, С5, FH компонентов комплемента, повышала количество ЦИК разной молекулярной

Таблица 1

Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при _конверсионных расстройствах на фоне проводимого лечения_

№ Вид Концентрация гормона в сыворотке крови на разных сроках лечения

п/п исследования Доноры 1 -я группа 2-я группа

1-й день 10-й день 120-й день 1-й день |Ю-й день|20-й день

Гормоны гипофиза

1 СТГ, мМЕ/мл 1,71+ 4,42+ 6,91+ 5,19+ 5,18+ 5,31+ 3,13+

1,01 1,12* 1,46* 2,04* 1,34* 2,19* 2,01

2 АКТГ, пг/мл 11,98+ 29,38+ 25,19+ 31,61 + 31,11± 19,91 + 12,96+

2,32 5,67* 4,23* 5,93* 7,32* 5,29* 5,23ба

3 ТТГ, кМЕ/мл 1,58+ 1,44+ 1,11+ 0,77+ 1,49+ 1,55+ 1,59+

0,17 0,28 0,32 0,21*" 0,29 0,25 0,22б

Гормоны щитовидной железы

4 Тироксин об- 61,31+ 99,22+ 98,46+ 88,56+ 98,19+ 62,51+ 59,26+

щий, нмоль/л 7,14 15,11* 14,19* 13,44* 15,1* 11,55а6 10,31а5

5 Тироксин сво- 15,36+ 16,85+ 15,32+ 15,91+ 17,11+ 14,24+ 8,59+

бодный, нмоль/л 3,09 3,14 3,56 2,8 2,99 4,8 3,6аб

6 Трийодтиронин 1,42+ 2,91+ 2,93+ 3,45+ 2,75+ 1,82+ 1,52+

общий, нмоль/л 0,08 0,06* 0,07* 0,06*а 0,05* 0,05*ао 0,09 а°

Гормоны надпочечников

7 Кортизол, 354,6+ 488,9+ 492,0+ 382,1+ 492,1± 302,1+ 306,5+

нмоль/л 29,5 28,9* 29,2* 33,9а 25,5* 42,9б 38,36

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05; А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05; Б - отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

массы, подавляла адгезивную, метаболическую и фагоциторную активность СЯ НФ. Гипоиммуноглобулинемия класса А, уменьшение ^ й, относительное и абсолютное снижение В-лимфоцитов, эозинофилия, моноцитопения, высокие значения индекса нагрузки сохранялись на всем протяжении лечения. Значительно изменялись уровни как провоспалительных, так и противовоспалительных и комбинированных цитокинов: к 10-му и в большей степени к 20-му дню лечения диазепамом наблюдалась диспропорция выработки провоспалительных цитокинов - относительно группы доноров повышались плазменные концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИФН-у, количество ИЛ-18 снижалось, при этом только ИЛ-1Р оставался в пределах физиологической нормы. Комбинированные цитокины ИНФ-а, ФНО-а значительно возрастали. Количество ИЛ-4 восстанавливалось и к 20 дню терапии соответствовало уровню доноров (табл. 2).

Во второй группе пациентов, получающих комплексную патогенетическую терапию наблюдалась более быстрая и полная редукция конверсионных расстройств: к 10-му дню терапии снизилась степень выраженности двигательных расстройств в виде торможения или возбуждения двигательных функций, истерических нарушений походки, уменьшились истерические

спазмы, функциональные вялые парезы, параличи, у ряда пациентов наблюдалось внезапное полное восстановление чувствительной и двигательной функций. Гиперфункциональные сенсорные расстройства, истерические изменения речи, сомато-вегетативные дисфункции дыхательной, мочеполовой систем, желудочно-кишечные нарушения редуцировались или значительно снижались к 20-му дню терапии.

Таблица 2

Динамика концентрации цитокинов при конверсионных расстройствах на __фоне различных видов терапии_

№ Вид исследова- Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках лечения

п/п ния Доноры -я группа 2-я группа

1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й дснь|20-й день

Провоспалительные цитокины

1 ИЛ-10, пг/мл 0,79± 2,48+ 2,68+ 2,05+ 1,89+ ЗД± 3,16±

0,26 0,85 0,64* 0,71* 0,74 0,81* 1,10*

2 ИЛ-б, пг/мл 2,27± 3,14+ 3,41+ 3,11+ 3,94+ 3,33+ 3,66+

0,76 1,43 0,99 0,98 1,62 1,02 1,27

3 ИЛ-2, пг/мл 2,03± 12,71+ 20,17+ 22,91+ 10,53+ 17,39+ 16,46+

0,91 2,28* 9,28* 11,52* 9,85* 13,24* 7,8*

4 ИЛ-18, пг/мл 201,3± 173,21± 98,74+ 89,53+ 161,55+ 147,74+ 153,95+

27,42 28,18 21,90*а 29,12*а 23,46 27,71 28,62

5 ИФН-7, пг/мл 4,0± 4,32+ 96,18+ 99,95+ 4,89+ 3,1+ 3,16+

0,8 2,60 38,14*а 24,26*а 1,74 0,816 1Д06

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6 ИЛ-4, пг/мл 2,15± 0,29± 0,62± 0,96± 0,3 8± 0,47± 0,23±

1,12 0,12* 0,21* 0,56 0,25* 0,20* 0,23*

7 ИЛ-10, пг/мл 8,85± 11,51± 15,5± 19,38± 12,63± 21,96± 18,38±

3,95 4,01 3,92 7,62 5,91 10,65 9,47

8 АТ к ИНФ-а, 1,98± 1,85± 0,89± 1,42± 2,16± 1,08± 3,37±

пг/мл 0,66 0,42 0,39 0,36 1,07 0,37 1,03

9 ИНФ-а, пг/мл 0,69± 5,94± 7,85± 14,25± 5,56± 1,19± 2,69±

0,23 1,68* 2,71* 5,21*а 1,15* 0,77аб 0,88 6

10 ФНО-а, пг/мл 1,96± 9,91± 2,92± 2,85± 10,46± 12,16± 10,3±

0,98 3,74* 0,81а 1,453 5,18* 3,38*° 4,47*6

В этой группе выявлено восстановление концентрации СТГ и АКТГ (табл. 3), общего и свободного тироксина, а также кортизола к 10-му дню лечения, трийодтиронина - к 20-му дню терапии. Оптимизирующее влияние на иммунные реакции (табл. 4) проявилось в нормализации уровней С;

Таблица 3

Динамика гормональных исследований при обсессивно-фобических _ расстройствах на фоне проводимого лечения_

№ Вид исследова- Концентрация гормона в сыворотке крови на разных сроках лечения

п/п ния Доноры 1-я и 3-я группы 2-я и 4-я группы

1-й день 10-й день |20-й день 1-й день |10-й день|20-й день

Гормоны гипофиза

1 Соматотроп-ный гормон, 1,71+ 1,01 ННС 8,54+ 2 3] *АБ 10,29+ 3,39* 9,17+ 2,24* 9,23+ 1,12* 6,37+ 3,29б 3,83+ 2,16аб

мМЕ/мл БГТ 10,14+ 15,9+ 16,7+ 11,3± 10,31+ 7,37+

3,12* 3,8* 4,21* 2,14* 3,87* 2,15*б

2 Адренокорти- 11,98+ ННС 27,23+ 35,27+ 29,52+ 25,18+ 21,32+ 15,66+

котропный гормон, пг/мл 2,32 5.51* 4.31* 6.13* 6.42* 5.19*Б 4.186

БГТ 39,32+ 7,54* 45,21+ 4,11* 36,27+ 5,16* 40,19+ 6,5* 43,4+ 5,7* 27,5+ 5,28*

3 Тиреотропный гормон, мкМЕ/мл 1,58+ 0,17 ННС 1,29+ 0.39 1,17+ 0.21 0,83+ 0.12* 1,41+ 0.24 1,53+ 0.26 1,55+ 0.3 26

БГТ 0,55+ 0,72+ 1,38+ 0,41+ 1,23+ 1,58+

0,31* 0,2* ,0,1 Г 0,23* 0,26 0,3 Г

Гормоны щитовидной железы

4 Тироксин об- 61,31+ ННС 94,12+ 96,32+ 85,41+ 97,92+ 76,17+ 67,33+

щий, нмоль/л 7,14 12,61* 13,38* 12,62* 17,3* 16,18 9,42

БГТ 114,2+ 110,3+ 95,4+ 116,9+ 108,7+ 97,3+

10,1* 14,8* 11,2* 14,5* 17,8* 11,4*

5 Тироксин сво- 15,36+ ННС 17,19+ 16,2+ 16,31+ 17,91+ 15,14+ 10,31+

бодный, 3,09 2,63 3,29 2,9 2,63 4,2 2 дао

нмоль/л БГТ 24,7± 23,2+ 20,1+ 25,6+ 18,4+ 12,5+

2,71* 3,2* 2,2* 2,1* 4,2 2,3а6

6 Трийодтиронин общий, 1,42+ 0,08 ННС 2,82+ 0,05* 2,14+ 0,09*А 3,02+ 0,08*А 2,67+ 0,09* 2,12+ 0,05*А 1,94+ 0,09*АБ

нмоль/л БГТ 2,9+ 0,07* 2Д± 0,07 *А 2,02+ 0,05*А 2,7+ 0,07* 2,51± 0,07 *Б 1,81+ 0,06*АБ

Гормоны надпочечников

7 Кортизол, 354,6+ ННС 456,4+ 448,0+ 394,9+ 464,6+ 314,6+ 304,6+

нмоль/л 29,5 26,9* 31,2* 39,5 21,5* 50,5 23,1

БГТ 568,5+ 473,0+ 467,9+ 544,7+ 414,6+ 385,6+

31,9* 23,2* 29,4* 21,5* 24,5*а 23,1аб

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05. А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05. Б - отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

компонента комплемента, цитокина ИНФ-а. Не наблюдалось угнетения фагоцитарной функции СЯ НФ, метаболическая и адгезивная активность ней-трофилов к 20-му дню терапии стали соответствовать показателям доноров.

Активация выработки провоспалительных цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-2 в сочетании с нормализацией уровней противовоспалительных и комбинированных цитокинов обусловливают системную активацию регулирующих механизмов поддержания гомеосгаза - увеличение синтеза компонентов системы комплемента, активацию нейтрофильных гранулоцитов, повышение уровня ионов цинка, что необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса, обеспечивающего дифференцировку лимфоцитов (Симбирцев А. С., 2004; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Akira S. Takeda К., 2004; Braddock М., Quinn А., 2004; Eager R„ 2005; Franzke A., 2006; Ferrari D. et al., 2006), т.е. патогенетическая терапия обеспечивает коррекцию дизрегуляторного влияния диазепама на клеточные и гуморальные параметры иммунитета и оптимизирует иммунные реакции. Комплексное воздействие с использованием средств патогенетической терапии восстанавливает общую оценку адаптации, приводит к потенцированию терапевтического эффекта диазепама, что позволило использовать данный лекарственный препарат в более низких дозах и помогло уменьшить побочные эффекты анксиолитиков, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов, предотвращая нейроиммунную и эндокринную дисфункции.

На следующем этапе диссертационной работы исследована эффективность лечения обсессивно-фобических расстройств. При поступлении в стационар при БГТ структура психопатологических расстройств была представлена непроизвольными быстрыми нецеленаправленными простыми и сложными моторными и вокальными тиками, глубина которых колебалась от 2,5 до 3,0 балла; при ННС обсессивно-фобический синдром определяли преимущественно навязчивые сомнения, воспоминания, мысли, навязчивый счет, значительно реже встречались навязчивые движения в виде простых моторных тиков, степень выраженности этих синдромов составляла от 2,5 до 2,6 балла. При этом у 95 - 98 % обследованных (в группах 1-4) имелись различной степени выраженности расстройства аффективной сферы, внимания, нарушения психофизической активности, сомато-вегетативной деятельности. Развитие синдрома навязчивости при изученных заболеваниях сопровождается существенной дисфункцией гуморальных и клеточных иммунных реакций и нарушением регуляции систем гипофиз - надпочечники, гипофиз -щитовидная железа (табл. 3 - 6).

Сравнительный анализ различных способов лечения БГТ и ННС показал, что комбинированная патогенетическая терапия превосходит по эффективности традиционное медикаментозное лечение (группы 1, 3) психотропными средствами, что, возможно, связано с нормализацией нейроиммунных и эндокринных взаимоотношений. Более быстрая и полная редукция психопатологических расстройств в группах 2, 4 сопровождалась при ННС восстановлением концентрации гормонов гипофиза: СТГ и АКТГ, повышенные под влиянием стресса, снижались в 2,4 раза и 1,4 раза соответственно; при БГТ - нормализацией уровня ТТГ и гормонов периферических эндокринных желез, которые в 48% случаев достигали уровня здоровых доноров.

Таблица 4

Динамика концентрации цитокинов при неврозе навязчивых состояний на __фоне различных видов терапии_

№ Вид Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках лечения

п/ исследования Доноры 1 -я группа 2-я группа

п 1 -й день 10-й день 20-й день 1-й день |Ю-й день|20-й день

Провоспалительные цитокины

1 ИЛ-1р, пг/мл 0,79± 1,34+ 1,50+ 1,95+ 0,99± 1,18+ 1,24+

0,26 0,39 0,34 0,42* 0,26 0,36 0,29

2 ИЛ-6, пг/мл 2,27± 3,07+ 2,43+ 2,13+ 2,27± 2,99+ 2,68+

0,76 1,25 0,94 0,94" 0,76 0,43 0,5

3 ИЛ-2, пг/мл 2,03± 4,87+ 19,37+ 21,89+ 2,03± 2,96+ 2,07+

0,91 2,22 4,23*а 5,15*а 0,91 1,Зб 1,04б

4 ИЛ-18, пг/мл 201,3± 110,22+ 90,91+ 88,93+ 111,3±2 189,25+ 212,43+

27,42 28,18* 22,90* 23,10* 17,42* 18,35 а6 32,82аб

5 ИФН-у, пг/мл 4,0± 4,61+ 16,25+ 21,75+ 4,0± 4,54+ 6,09+

0,8 0,59 6,11*а 4,74 *а 0,8 1,05й 2,69®

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6 ИЛ-4, пг/мл 2,15± 0,22± 0,49± 0,84± 0,19± 0,69± 0,29±

1,12 0,14* 0,18* 0,15* 0,07* 0,28* 0,29*

7 ИЛ-10, пг/мл 8,85± 10,56± 9,7± 17,23± 7,27± 18,22± 4,15±

3,95 2,03 2,41 3,30* 3,72 2,82*° 2,286

8 АТ к ИНФ-а, 1,98± 0,77± 0,84± 1,05± 0,67± 1,42± 1,64±

пг/мл 0,66 0,22* 0,18* 0,26 0,55* 0,5 0,46

9 ИНФ-а, пг/мл 0,69± 6,84± 7,25± 13,99± 6,04± 8,3 7± 9,54±

0,23 2,59* 1,37* 3,19*а 2,64 1,81* 1,86*°

10 ФНО-а, пг/мл 1,96± 9,51± 2,63± 2,71± 8,6± 7,68± 1,31±

0,98 2,33* 1,43а 1,23а 2,47* 1,94*6 0,88а

Примечание-. * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05; А - отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05; Б - отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Дизрегуляторные при ННС и дезадаптивные при БГТ изменения на иммунограмме усиливались под влиянием монотерапии психотропными препаратами (группы 1, 3): наблюдалась депрессия функционирования нейтрофильных гранулоцитов, дисфункция гуморальных иммунных реакций, изменение системных параметров иммунитета. При БГТ выявлены более глубокие, чем при ННС расстройства: развивалось иммунодефицитное состояние с депрессией Т-клеточного звена иммунитета, наблюдалось повышение системного показателя лейко-Т-индекса.

Иммуномодулирующие свойства комбинации ГБО, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена и анксиолитика диазепама проявились в оптимизации показателей иммунного гомеостаза в группах 2,4.

Таблица 5

Динамика концентрации цитокинов при болезни генерализованных тиков на __фоне различных видов терапии_

№ Вид Концентрация цнтокниов в сыворотке крови на разных сроках лечения

п/п исследования Доноры -я группа 2-я группа

1-й день 10-й день 20-й день 1-й день |10-й день|20-й день

Провоспапительные цитокины

1 ИЛ-1Р, пг/мл 0,79± 1,42+ 1,54+ 1,99+ 1,59± 1,24+ 1,08+

0,26 0,91 0,22 0,44* 0,29 0,52 0,39

2 ИЛ-6, пг/мл 2,27± 3,19+ 3,35+ 3,43+ 2,97± 3,19+ 2,98+

0,76 1,31 1,54 1,42 0,89 1,27 1,5

3 ИЛ-2, пг/мл 2,03± 2,74+ 24,7+ 28,73+ 2,33± 3,61+ 3,72+

0,91 0,82 12,3*а 14,5*а 0,53 1,4 1,64

4 ИЛ-18, пг/мл 201,3± 178,21+ 112,91+ 90,51+ 184,3± 186,5+ 202,51+

27,42 26,8 24,7*а 21,6*а 35,2 28,3° 25,266

5 ИФН-у, пг/мл 4,0± 4,55+ 14,52+ 19,5+ 4,1± 4,46+ 10,9+

0,8 1,92 4,26*а 3,42*а 0,76 1,53б 3,6*°

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6 ИЛ-4, пг/мл 2,15± 0,79± 0,35± 0,45± 0,65± 0,61± 0,69±

1,12 0,18' 0,18*а 0,15* 0,19* 0,12* 0,21*

7 ИЛ-10, пг/мл 8,85± 8,63± 12,7± 22,3± 7,79± 8,12± 7,15±

3,95 2,32 2,43 6,1*а 2,25 2,6 2,856

8 АТ к ИНФ-а, 1,98± 5,77± 2,54± 2,05± 5,71± 1,92± 1,88±

пг/мл 0,66 1,2* 0,82" 0,76а 1,45* 0,86а 0,62а

9 ИНФ-а, пг/мл 0,69± 7,34± 9,53± 15,27± 6,88± 18,89± 35,39±

0,23 1,93* 2,74* 3,19*а 2,41* 4,89*а6 7,98*а6

10 ФНО-а, пг/мл 1,96± 19,1± 2,35± 2,77± 18,4± 2,08± 1,61±

0,98 5,31* 1,30а 1,23а 3,52* 0,94а 0,82а

При ННС системные параметры иммунитета к 20 дню терапии стали соответствовать уровню здоровых доноров, что говорит о повышении согласованности функционирования различных звеньев иммунологической защиты. Наблюдалось восстановление фагоцитарной и метаболической активности СЯ НФ, цитокинового статуса (табл. 5), общего комплемента и его Ри компонента, некоторое снижение мелких и повышение средних ЦИК, уровни которых стали находиться в пределах нормальных величин. При БГТ восстановление иммунных реакций было не полным: сохранялась гипоиммуноглобулинемия класса А, стабильно низкие значения Ю в, С4-С5 компонентов комплемента, повышенные значения индекса нагрузки, Р„ компонента комплемента, ЦИК мелкой и крупной фракции, ИНФ-а, индуцирование выработки которого произошло возможно по механизмам позитивной обратной связи с целью усиления иммунного ответа (Л О.,

Gondek D., 2005; Schmitz J., et al, 2005; Sutton С., et al., 2006).

Следует отметить, что комплексная патогенетическая терапия корригировала побочные эффекты психотропных средств в виде физической истощаемости, чувства слабости, вялости, идеаторной и двигательной заторможенности, наблюдаемые в группах 1,3. Восстановление показателей психической активности значительно повышало общую оценку адаптации пациентов.

Следующий этап нашего исследования посвящен оптимизации фармакотерапии неврастении, которая имеет наибольший удельный вес среди всех неврозов. При сравнительном изучении динамики основных клинических симптомов при неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения выявлено, что наиболее полная и быстрая редукция психопатологических проявлений была во второй группе. В этой группе не наблюдалось усиления чувства вялости, слабости, физической истощаемости, наиболее быстро снижалась степень дезадаптации больных, наблюдалась оптимизация действия транквилизаторов, что позволило вдвое уменьшить терапевтическую дозу диазепама. В третьей группе применяемый комплекс фармакологических воздействий также не оказывал угнетающего седативного действия и вызывал редукцию симптомов снижения психофизической активности, однако, по полноте и скорости достижения терапевтического эффекта уступал результатам, полученным при комбинированном применении патогенетической схемы 2-й группы.

Недостатком монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками (1-я группа) является отсутствие положительного результата в группе расстройств с преобладанием симптомов снижения психической активности, что связано с развитием их седативного побочного действия. При этом редукция основных симптомов неврастении регистрировалась в более поздние сроки по сравнению с пациентами второй и третьей групп.

Клиническое сопоставление динамики показателей эндокринной и иммунологической защиты в соответствии со степенью тяжести клинической симптоматики и редукцией основных психопатологических проявлений показало, что изменения гормонального и иммунного профиля пациентов коррелируют с глубиной психопатологических расстройств (табл. 6 - 7).

Наиболее полное восстановление плазменных концентраций гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников наблюдалось во второй и третьей группах, когда восстанавливались концентрации трийодтиронина, СТГ и АКТГ, наблюдалась оптимизация выработки общего тироксина и кор-тизола. При монотерапии диазепамом сохранялись дизрегуляторные расстройства в системе гипофиз-щитовидная железа. Наблюдалась гиперпродукция СТГ и АКТГ и подавление выработки ТТГ, повышенные уровни общего тироксина и трийодтиронина. При этом концентрация кортизола восстанавливалась и к 20-му дню терапии соответствовала уровню доноров. Динамика показателей иммунного статуса больных неврастенией характеризовалась в первой группе исследований усилением гуморальных и клеточных иммунных расстройств, вызванных заболеванием: регистрировали снижение К, дисбаланс плазменных концентраций цитокинов (табл. 9) и компонентов

системы комплемента, перераспределение уровней ЦИК, подавление фагоцитарной функции СЯ НФ.

Таблица 6

Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при _неврастении на фоне проводимого лечения_

№ п/ п Вид исследования Концентрация гормона в сыворотке кровн на разных сроках лечения

Доноры 1 -я группа 2-я группа 3-я группа

1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й день 20-й день

Гормоны гипофиза

1. СТГ, мМЕ/мл 1,71+ 1 П1 6,42+ 1,12* 7,19+ 7 71 * 6,95+ 7,14* 7,53+ 1.69* 5,93+ 2.86 2,37+ 7,49а 7,37+ 7 75* 5,14+ 1,98 2,31+ 2.62а5

2. АКТГ, пг/мл 11,9+ 2,32 19,5+ 3,41* 22,8+ 3,19* 27,4+ 5,36* 18,8+ 3,45* 19,22+ 3,21* 12,7+ 3,87° 18,8+ 3,45* 14,7+ 4,11 12,6+ 2,85°

3. ТТГ, мкМЕ/мл 1,58+ 0,17 1,48+ 0,23 1,39+ 0,14 0,91+ 0,11* 1,44+ 0,23 1,39+ 0,16 1,49+ 0,12° 1,52+ 0,23 1,51+ 0,21 1,54+ 0,316

Гормоны щитовидной железы

4. Тироксин общий, нмоль/л 61,3+ 7,14 91,2+ 10,2* 87,2+ 9,2* 88,2+ 11,4* 90,27+ 17,1* 66,75+ 17,1 65,3+ 10,5 87,3+ 11,7* 66,7+ 12,25 69,3+ 10,2

5. Тироксин свободный, моль/л 15,4+ 3,09 15,1+ 2,74 17,4+ 3,92 15,2+ 2,24 16,15+ 2,54 16,48+ 3,57 14,3+ 2,2 16,5+ 2,23 16,4+ 3,3 15,1+ 2,5

6. Трийодтнропин общий, нмоль/л 1,42+ 0,08 2,91+ 0,06* 2,88+ 0,07* 2,52+ 0,06* 2,74+ 0,08* 1,99+ 0,05*аб 1,59+ Э,07*а£ 2,12+ 0,08* 2,02+ 0,06* 1,44+ 0,09 аб

Гормоны надпочечников

7. Кортизол, нмоль/л 354,6+ 29,5 473,2+ 35,3* 439,3+ 36,8* 565,6+ 29,2 2,74+ 0,08* 1,99+ 0,05*аб( 1,59+ ),07*аб 475,6+ 25,3* 364,2+ 32,5 351,7± 21,7

Транквилизаторы не корригировали ослабленную связанность работы компонентов иммунитета: системные показа тели ИН, индекс соотношения Тх/Тс; лейко-Т-индекс оставались повышенными. Сочетанное применение наряду с диазепамом препаратов метаболического типа действия (2-я группа) предотвращало дисфункциональные иммунологические расстройства: выявлена модуляция гуморальных иммунных реакций, снижение всех классов ЦИК, восстановление системных показателей иммунитета, что говорит о повышении согласованности функционирования различных механизмов иммунологической защиты, В третьей исследуемой группе изменения клеточных иммунных реакций, а также параметров функциональной активности ней-трофилов были аналогичными динамике показателей 2-й группы, за исключением системных параметров иммунологической защиты - индекс нагрузки на всем протяжении лечения оставался повышенным, что говорит о сохра-

няющемся нарушении взаимоотношений между компонентами иммунитета. Лечение сочетанием средств метаболической терапии значительно уступает комплексной патогенетической терапии в отношении эндокринных и иммунных реакций, что связано с отсутствием в схеме лечения бензодиазепиновых транквилизаторов.

Таблица 7

Динамика концентрации цитокинов при неврастении на фоне различных __видов терапии_

№ п/п Вид исследования Уровень исследуемого показателя в крови на разных сроках лечения

Доноры 1-я группа 2-я группа 3-я группа

1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й день 20-й день 1-й день 10-й день 20-й день

Провоспалительные цитокины

1 ИЛ-1Р, пг/мл 0,79± 0,26 1,34+ 0,09* 1,95+ 0,12* 2,05+ 0,2 Г 1,76+ 0,18* 1,52+ 0,24 0,86+ 0,07а 1,45+ 0,33* 1,64+ * 0,23 0,98+ 0,12а

2 ИЛ-6, пг/мл 2,27± 0,76 3,07+ 0,25 2,13+ 0,24 3,22+ 0,31 3,05+ 0,59 3,72+ 0,53° 3,51+ 0,48 3,07+ 0,34 3,97+ 0,29*аб 3,81+ 0,38 *

3 ИЛ-2, пг/мл 2,03± 0,91 4,87+ 0,22* 21,89+ 1,15 *а 20,09+ 1,9 *а 4,36+ 0,26* 1,81+ 0,11аб 0,21+ 0,06 *а 4,58+ 0,31* 2,49+ 0,34а6 1,92+ 0,38а

4 ИЛ-18, пг/мл 201,3± 27,42 178,2+ 18,18 90,51 ±13,1*а 98,45+ 8,3 *а 230,45 +28,83 254,51 +22,2аб 225,5+ 25,44а 190,35 +8,3 234,2+ 12,16аб 159,1+ 12,25а

5 ИФН-у, пг/мл 4,0± 0,8 19,5+ 2,59* 121,75 ±9,8*а 110,7+ 12,9 *а 18,34+ 4,0* 63,01+ 5,9 Габ 89,74+ 9,74* 16,4+ 2,0* 60,1+ 7,1*аб 71,7+ 9,4 *а

Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6 ИЛ-4, пг/мл 2,15± 1,12 0,22± 0,04* 0,84± 0,05 *а 0,61± 0,06 *а 0,27± 0,04* 0,33± 0,03*а5 0,31± 0,03*" 0,24± 0,07* 0,2 8± 0,04*а6 0,32± 0,06*а6

7 ИЛ-10, пг/мл 8,85± 3,95 7,56± 2,03 17,23± 6,30 *а 15,79± 3,48 *а 7,22± 0,73 7,48± 0,15аб 7,43± 0,83аб 6,21± 0,36 1,98± 0,5*аб 2,4 5± 0,42*аб

8 АТ к ИНФ-а пг/мл 1,98± 0,66 0,7 7± 0,12* 1,05± 0,16 1,09± 0,10 0,61± 0,08* 0,59± 0,08*6 2,77± 0,14б 0,82± 0,10* 1,99± 0,35б 2,12± 0,416

9 ИНФ-а пг/мл 0,69± 0,23 3,84± 0,59* 13,99± 2,19 *а 4,91± 0,74* 3,17± 0,79* 2,3 0± 0,45*а6 17,64± 3,82*аб 2,23± 0,9* 6,3± 0,51*аб 9,4± 0,9 *аб

10 ФНО-а пг/мл 1,96± 0,98 4,51± 0,73* 2,71± 0,23 0,09± 0,01 *а 4,61± 0,64* 8,15± 0,48*аб 7,74± 1,03*а6 5,1± 0,4* 9,5± 0,9 *а6 8,4± 1,38*аб

Таким образом, наиболее полное восстановление клинических функций, эндокринных и иммунных реакций наблюдается во 2-й обследуемой группе при одновременном применении бензодиазепиновых анксиолитиков, ГБО, антиоксидантов и иммуномодуляторов, что, по-видимому, связано с одной стороны с активирующим действием сочетания ГБО, мексндола и ти-могена на иммунный и эндокринный статусы, с другой - с нормализацией нейроиммунных и нейроэндокринных взаимодействий под влиянием диазе-пама. Сочетание средств патогенетического типа действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию неврастении, снижать выраженность побочного действия и эффективную терапевтическую дозу диазепама, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов.

Подводя итог анализу экспериментальных и клинических результатов, следует отметить мультифакторность взаимных влияний, обеспечивающих функциональную интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках единой регуляторной макросистемы, что предполагает обоснованность комплексного терапевтического воздействия на сопряженные системы при развитии стресс-обусловленных патологических процессов.

Проведенные исследования в прогрессировании стресс-реакции (стадия срыва адаптации, патологического стресса или дистресса по Г. Селье) выявили корреляционную взаимосвязь поведенческих расстройств животных, эндокринных дисфункций, гуморальных иммунных реакций периферической крови и тканей внутренних органов, нейрональных показателей, что позволило использовать их в качестве маркеров тяжести стресс-реакции и критериев эффективности проводимой патогенетической терапии.

Исследованиями показано, что стресс-протекторные свойства комплекса диазепам+мексидол+тимоген+ГБО превосходят эффекты, полученные при монотерапии данными препаратами, что обусловлено системностью гипок-сических, нейроиммунных и эндокринных нарушений при стрессе.

Обобщая полученные данные, можно отметить, что используемое лекарственное сочетание является патогенетически обоснованным и позволяет оптимизировать терапию конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств. Полученный нами терапевтический эффект от применения комплексного фармакологического воздействия, может объясниться модулирующим влиянием компонентов схемы на основные звенья патогенеза стресс-обусловленных заболеваний: анксиолитическим эффектом диазепама, стресс-протекторным, антиоксидантым и антигипоксическим действием мексндола и ГБО, иммунокорригирующим действием тимогена.

Высокая терапевтическая эффективность, восстановление ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов позволяют рекомендовать разработанные технологии лечения в комплексной терапии больных стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

выводы

1) Системная дезадаптация (дистресс) организма животных, проявляющаяся в депрессии поведенческих реакций, прогрессивном росте тревожного радикала, сопровождается дисбалансом иммунных реакций - повышением количества ИК разной молекулярной массы в тканях внутренних органов, противовоспалительного цитокина - 1Ь-10, снижением концентрации про-воспалительного цитокина - 1ИЬ; раздражением системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники - повышением уровня кортизола; дисфункцией ней-рональных показателей - увеличением экспрессии индуцибельной и нейро-нальной изоформ ЫО-синтазы сенсорномоторной зоны коры больших полушарий и структурных элементов гиппокампа головного мозга, преимущественно САз зоны.

2) Проведенным корреляционным анализом в стадию срыва адаптации (ИС 5 суток) установлена взаимосвязь средней и высокой степени между нейроэндокринными и иммунными показателями: ориентировочно-исследовательским и тревожным поведением животных с одной стороны, уровнем кортизола, а также рядом параметров гуморальных и клеточных иммунных реакций - с другой, что является основанием для их использования в качестве маркеров тяжести течения стресс-обусловленных расстройств.

3) Изучение эффектов анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректо-ров, гипербарической оксигенации в виде монотерапии в эксперименте выявило среди изучаемых фармакологических препаратов лекарственное средство, обладающее наиболее высокой стресс-протекторной активностью в каждой исследуемой фармакологической группе:

- в группе антиоксидантов наиболее эффективным препаратом является мексидол, анксиолитическое действие которого проявлялось в виде снижения уровня тревожности животных, восстановлении концентрации кортизола. В отношении гуморальных параметров иммунитета мексидол имеет более высокую терапевтическую активность, чем димефосфон и эмоксипин;

- в группе иммунокорректоров выявлена положительная динамика в отношении гуморальных и клеточных иммунных реакций в условиях стресса у всех изучаемых препаратов (тимогена, дерината, полиоксидония), причем гуморальные показатели наиболее полно восстанавливаются под влиянием полиоксидония. Оптимизирующий эффект тимогена превосходит активность полиоксидония и дерината в отношении поведенческих реакций животных, а также уровня кортизола.

пых расстройств и стресс-обусловленных изменений в поведении мышей не наблюдается. Сочетания диазепама с мексидолом дают менее сбалансированный, чем комбинация диазепама и тимогена, иммунный ответ - сохраняется дисбаланс плазменных концентраций IL-lb и IL-10, уровня компонентов системы комплемента, при этом в сравнении с монотерапией данными лекарственными препаратами иммунные реакции в условиях стресса восстанавливаются в значительно большей степени.

5) Комплексная патогенетическая терапия - одновременное применение диазепама, мексидола, тимогена и ГБО - оказывает выраженный терапевтический эффект в виде нивелирования стресс-обусловленных тревожных изменений в поведении животных, восстановления плазменной концентрации гормона стресс-реализующей системы - кортизола.

6) Применение комплексной терапии в эксперименте сопровождается выраженным иммуномодулирующим эффектом в отношении клеточных и гуморальных иммунных реакций: нормализацией кислород-зависимых показателей функции нейтрофилов, уровня общего комплемента и его компонентов, количества мелких ЦИК, плазменных концентраций цитокинов - IL-lb и ILIO.

7) При применении комплексной терапии отмечается антигипоксический эффект, что проявляется в снижении экспрессии нейрональной и индуци-бельной изоформ NO-синтазы в структурах новой и старой коры "стрессиро-ванных" крыс.

8) У больных стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, тикозными расстройствами и неврастенией наблюдаются однотипные, но в зависимости от заболевания, разной степени выраженности изменения в иммунной и эндокринной системах:

- дисфункции иммунных реакций наименее выражены при неврастении, наиболее - при болезни Туретта и неврозе навязчивых состояний, причем при болезни генерализованных тиков иммунный гомеостаз нарушался до степени иммунодефицитного состояния, повышались системные параметры -лейко-Т-индекс и индекс нагрузки;

- эндокринные нарушения характеризуются гиперфункцией систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, при этом степень повышения СТГ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина и кортизола зависит от тяжести течения заболевания и корреляционно соответствует стресс-обусловленным нарушениям психических функций.

9) Редукция психопатологических расстройств у больных наиболее полно и быстро наступает при применении комплексной патогенетической терапии (одновременном использовании мексидола, тимогена и ГБО в сочетании с диазепамом): к 10-му дню лечения при конверсионных расстройствах наблюдается значительное снижение интенсивности двигательных нарушений в виде торможения или возбуждения двигательных функций, расстройств вегетативной сферы, восстановление чувствительных функций; при неврастении - редукция астенического симптомокомплекса; снижение частоты встречаемости навязчивостей и аффективных нарушений при неврозе навязчивых состояний; сложных моторных тиков и вокализмов при болезни ге-

нерализованных тиков. Применение монотерапии диазепамом приводит к отсроченному развитию клинического эффекта и усилению степени выраженности симптомов снижения психофизической активности.

10) Комплексная патогенетическая терапия положительно влияет на динамику показателей психической активности пациентов, способствует уменьшению частоты и выраженности побочных седативного, снотворного, миорелаксирующего эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков, приводит к фармакологическому синергизму в отношении анксиолитического действия.

11) Применение комплексной патогенетической терапии стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств устраняет дисфункциональные эндокринные и иммунологические нарушения: восстанавливает соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, концентрацию компонентов системы комплемента, нормализует количество СТГ, АКТГ, общего и свободного тироксина, кор-тизола, тогда как монотерапия бензодиазепиновыми анксиолитиками оптимизирующего влияния на изучаемые параметры гомеостаза не оказывает.

12) Полученные клинико-экспериментальные положительные результаты, выявленная корреляционная взаимосвязь нарушений гомеостаза с динамикой психопатологического процесса дают основания характеризовать разработанные схемы комбинированного лечения как метод патогенетической терапии стресс-обусловленных расстройств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности терапии больных стресс-обусловленными заболеваниями, уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов стандартной психофармакотерапии, восстановления социального статуса пациентов необходимо использовать разработанные патогенетически обоснованные технологии диагностики и лечения:

1. С целью прогнозирования эффективности фармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, тикозных расстройств и неврастении в схему обследования больных необходимо включать исследования их эндокринного и иммунного статусов с целенаправленным изучением систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, а также системных показателей иммунитета, отражающих взаимосвязь иммуноком-петентных клеток.

2. При лечении конверсионных расстройств к комплексу стандартных лечебных мероприятий (диазепам в дозе 10 мг (0,2 мг/кг) ежедневно в/м) рекомендуется включить мексидол в дозе 200 мг (4 мг/кг) первые 10 дней, 100 мг (2 мг/кг) до 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) первые 10 дней в/м, курс ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8-1,0 атм, ежедневно, первые 10 дней.

3. Терапию невроза навязчивых состояний (диазепам в дозе 20 мг (0,4 мг/кг) в/м ежедневно) необходимо дополнить антиоксидантом мексидо-лом в дозе 200 мг (4 мг/кг) первые 10 дней, 100 мг (2 мг/кг) - до 20 дней в/в,

капельно и иммунокорректором тимогеном в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) первые 10 дней в/ив сочетании с гипербарической оксигенацией по 1 сеансу в сутки первые 10 дней при избыточном давлении 0,8-1,0 атм. с периодом изопрес-сии 40 мин.

4. При лечении болезни генерализованных тиков использовать диазепам в дозе 20 мг (0,4 мг/кг) ежедневно в/м, мексидол в дозе 400 мг (8 мг/кг) в сутки первые 10 дней, 200 мг (4 мг/кг) в сутки - до 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, затем по 0,1 мг в/м через день №5, ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8-1,0 атм. 2 раза в сутки в течение 20 дней.

5. При лечении неврастении наряду с диазепамом в дозе 10 мг (0,2 мг/кг) ежедневно в/м, с первого дня лечения использовать мексидол в дозе 100 мг (2 мг/кг) в сутки в течение 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8 - 1,0 атм. 1 раз в день первые 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Патенты

1. Подсеваткин В.Г. Способ лечения болезни генерализованных тиков / В.Г. Подсе-ваткин, Д.В. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Патент на изобретение № 2313342 от 27.12.2007 года. - Бюл. № 36.

2. Подсеваткин В.Г. Способ лечения истерической формы подострого реактивного психоза / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Патент на изобретение № 2325154 от 25.05.2008 года. - Бюл. №15.

3. Подсеваткин В.Г. Способ лечения неврастении / В,Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Патент на изобретение № 239045 от 20.07.2008 года. - Бюл. №20.

4. Подсеваткин В.Г. Способ лечения невроза навязчивых состояний / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Патент на изобретение № 2350331 от 27.03.2009 года. - Бюл. №9.

5. Подсеваткин В.Г. Способ лечения истерического невроза / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, C.B. Подсеваткина // Патент на изобретение № 2350330 от 27.03.2009 года. - Бюл. №9.

6. Подсеваткин В.Г. Способ лечения параноидной формы шизофрении в дебюте заболевания / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, C.B. Подсеваткина // Патент на изобретение № 2364422 от 20.08.2009 года. - Бюл. №23.

7. Подсеваткин В.Г. Способ определения иммунных комплексов у белых мышей в условиях стресса / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.С. Блинов// Патент на изобретение № 2367607 от 20.09.2009 года. - Бюл. №20.

Стать», тезисы

8. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенашш на иммунограмму больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, А.П. Комков // Гипербарическая физиология и медицина. -2000. - № 1. - С. 6-7.

9. Кирюхина C.B. Оценка иммунотропного эффекта гипербарической оксигенации при ультразвуковом и иммобилизационном стрессах / C.B. Кирюхина, С.А. Аношкина, В.П. Балашов//Гипербарическая физиология и медицина. -2000. - № 1.-С. 1-2.

10. Подсеваткин В.Г. Эффекты гипербарической оксигенации при стрессе / В.Г. Подсеваткин, Г.В. Новикова, C.B. Кирюхина, В.П. Балашов, Д.В. Подсеваткин, А.П. Комков // Материалы второго Российского Конгресса по патофизиологии "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)". Москва, 9-12 октября 2000г. - Москва, 2000. - С.222-223.

11. Кирюхина C.B. Эффективность гипербарической оксигенадии в комплексной терапии пограничных психических расстройств / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, С.А. Аношкина, В.И. Глебочкина // Психическое здоровье населения России: материалы конференции молодых психиатров России/ под редакцией академика РАМН Т.Б. Дмитриевой. - М.: ГНЦ СиСП им. В.П. Сербского, 2001. - С. 176-177.

12. Подсеваткин В.Г. Иммунотропный эффект гипербарической оксигенации у больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин И Актуальные проблемы комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины: материалы Всероссийского симпозиума с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова. - Саранск, 2001.-С.147-149.

13. Подсеваткин В.Г. Поведенческие реакции мышей при хроническом стрессе и гипербарической оксигенации / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин,

B.П. Балашов, Д.Г Седова // Материалы VI Межд. Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение». - М., 2001. - С. 43-44.

14. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на нейроиммунные маркеры стресса в эксперименте и у больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина,

C.А. Аношкина // Материалы VI Межд. Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение». - М., 2001. - С. 46.

15. Кирюхина C.B. Динамика некоторых показателей иммунитета больных неврозами на фоне гипербарической оксигенации / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, С.А. Аношкина, В.П. Балашов // Материалы 11 Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». Москва, 12-14 апреля 2001год. - Москва, 2001. -С. 95.

16. Подсеваткин В.Г. Сравнительное исследование динамики иммунного статуса больных неврозами в пожилом и молодом возрасте на фоне традиционной психофармакотерапии / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин И Клиническая геронтология. - 2002. - Т. 8, № 8. - С. 47.

17. Подсеваткин В.Г. Влияние психофармакотерапии на некоторые показатели иммунитета в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы 1 Международного симпозиума «Стресс и экстремальные состояния», Украина, Феодосия, 2002г. - 2002. - С.73-74.

18. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на динамику циркулирующих иммунных комплексов периферической крови лабораторных животных, находящихся в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы V Международного Конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармакологии». - Москва, 2002. - С. 114.

19. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на эффекты транквилизаторов и тимогена в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин// Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 8-12 апреля 2002 года. - Москва: Тип. «Оригинал», 2002. - С. 679.

20. Подсеваткин В.Г. Иммунотропный эффект гипербарической оксигенации при экспериментальном стрессе и фармакотеропии галоперидолом / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, С.И. Корнишина // Здоровье и образование в XXI веке: материалы Ш международной научно - практической конференции. - М.: Изд-во РУДН, 2002. - С.322.

21. Подсеваткин В.Г. Применение гипербарической оксигенации с целью иммунореа-билитации при невротических расстройствах у подростков / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, М.Е. Батурина // Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии: материалы Поволжской региональной научно-практической конференции. - Ульяновск: УлГУ, 2002. - С.123 - 124.

22. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на нейроиммунные маркеры аутоинтоксикации больных психическими расстройствами / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Эфферентные и квантовые методы лечения в меди-

дине: материалы Всерос. коиф. хирургов, посвящ. 30-летню каф. госпит. хирургии Мор-дов. гос. ун-та им. Н.П. Огарева. Саранск, 17-18 окт. 2002г. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2002. - С.73-74.

23. Подссваткин В.Г. Влияние бензодиазепшювых аиксполптпков на иммунный статус у больных неврозами / В.Г. Подсеваткии, В.А. Варлашкпна, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсе-ваткин // Гипсрбаримеская физиология и медицина. - 2003. - №2. - С. 15-16.

24. Подсеваткии В.Г. Динамика иммунного и эндокринного статусов при применении иммунотерапии в комплексном лечении неврозов / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхина, Д.В. Подссваткин // Материалы 4-ой Международной науч.-практпч. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». Москва, 23-25 мая 2003 года. - Москва: Изд-во РУДН,

2003.-С. 488-489.

25. Подсеваткии В.Г. Оценка результатов применения ГБО и полиоксидония в условиях иммобилизациопиого стресса у лабораторных животных / В.Г. Подссваткин, A.A. Фирстов, C.B. Кирюхина // Материалы 4-ой Международной науч.-практпч. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке».Москва, 23-25 мая 2003 года. - Москва: Изд-во РУДН, 2003.-С. 489-490.

26. Подссваткин В.Г. Оценка результатов применения ГБО и Т-активнна в условиях иммобилизациопиого стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткии, A.A. Фир-стов, C.B. Кирюхина, // Гипербаричсская физиология и медицина. - 2003. - №2. - С.17-18.

27. Подсеваткии В.Г. Оценка результатов применения ГБО и дерината в условиях им-мобилнзационного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подссваткин, A.A. Фирстов, C.B. Кирюхина// Нейроиммунология. Том 1. - 2003.-№2 - С. 117-118.

28. Подссваткин В.Г. Динамика циркулирующих иммунных комплексов размой молекулярной массы периферической крови под действием гппербарической оксн-гепации в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткии //Аллергология и иммунология. - 2003. - Т. 4, № 2. - С. 78-79.

29. Подсеваткии В.Г. Использование принципов доказательной медицины при анализе эффективности лечения больных неврозами / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткии // Материалы первого Российского научного форума «МедКомТех 2003»,- Москва: Изд-во «Авиаиздат». - С. 99-100.

30. Кирюхина C.B. Влияние аминазина, галолеридола, амитриптилина на некоторые показатели иммунитета в условиях стресса / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткии, Д.В. Подсеваткии // Материалы первого Российского научного форума «МедКомТех 2003». - Москва: Изд-во «Авиаиздат», 2003. - С. 60-61.

31. Подсеваткии В.Г. Влияние гппербарической оксигенации па функциональную активность пейтрофплов в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхнна, Д.В. Подсеваткии // Аллергология и иммунология. - 2004.Т. 5, № 1. - С. 35-36.

32. Подсеваткии В.Г. Влияние некоторых стресс-протекторных лекарственных средств на динамику циркулирующих иммунных комплексов / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткии // Научные труды 5-ой Международной науч.-лрактич. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 21-23 октября 2004 года. - Москва: Изд-во РУДН,

2004. - С.301-302.

33. Подсеваткии В.Г. Динамика некоторых параметров иммунитета при экспериментальном стрессе у мышей на фоне влияния тималина, полиоксидоння, дерината /

B.Г. Подссваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткии, A.A. Фирстов // Материалы Российского научного форума «МедКомТех 2004». - Москва: Изд-во «МЕДИ Экспо», 2004. -

C. 40-41.

34. Подсеваткии В.Г. Методы доказательной медицины при исследовании влияния фармакотерапии на поведенческие реакции, иммунный статус при экспериментальном стрессе и неврозах / В.Г. Подсеваткии, C.B. Кирюхина, A.A. Фирстов // Материалы Российского научного форума «МедКомТех 2004». - Москва: Изд-во «МЕДИ Экспо», 2004. -С. 44-45.

35. Подсеваткин В.Г. Эффективность некоторых стресс-протекторных лекарственных препаратов в клинике неврозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Психическое здоровье и безопасность в обществе. Научные материалы Первого национального конгресса по социальной психиатрии. Москва, 2-3 декабря 2004 г. - М: Изд-во ГЕОС, 2004. - С. 98-99.

36. Подсеваткин В.Г. Оценка влияния терапии мексидолом в комбинации с ГБО на иммунный статус больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, А.А. Фирстов, С.В. Кирюхина // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004. - С. 302.

37. Кирюхина С.В. Влияние нейролептиков на некоторые показатели иммунитета при экспериментальном стрессе / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004.-С. 796.

38. Кирюхина С.В. Влияние нейролептиков на некоторые показатели иммунитета больных реактивными психозами / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004. -С. 190.

39. Подсеваткин В.Г. Влияние полиоксидония, дерината, тималина, гипербарической оксигенации на функциональную активность нейтрофилов в условиях иммобштизацион-ного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Нейроимму-иология. Том 1. - 2004. - №2. - С. 85-86.

40. Подсеваткин В.Г. Возможности иммунотерапии в комплексном лечении сомато-генно обусловленных неврозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Медлайн Экспресс, 2004.-№10,- С. 27-28.

41. Подсеваткин В.Г. Влияние иммунокорректоров на некоторые звенья нейроиммуно-эндокринной регуляторной системы при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы Всероссийской науч.-практич. конференции памяти профессора А.И. Белкина, 24-26 мая 2004 года, Москва. - Изд-во Все-росс.научно-мето-дич. цен тра психоэндокринологии, 2004. - С. 195-197.

42. Подсеваткин В.Г. Динамика функциональной активности нейтрофилов и иммуноглобулинов у пациентов при простой вялотекущей шизофрении / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина// Journal «Immunology», volume 6, supplement 1, October 2005. - P. 157-158.

43. Подсеваткин В.Г. О концепции комплексной фармакотерапии больных с психическими расстройствами различных регистров / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, В.П. Балашов //Социальная и клиническая психиатрия. -Москва, 15-18 ноября, 2005г./ отв. ред.

B.Н. Краснов. - Изд-во: «Медпрактика-М», 2005. - С. 283-284.

44. Подсеваткин В.Г. Влияние фармакологических средств на динамику функциональной активности нейтрофилов больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, А.А. Фирстов, Д.В. Подсеваткин // Нейроиммунология. Том 3. - 2005. - №2. - С. 192-193.

45. Подсеваткин В.Г. Исследование эффектов гипербарической оксигенации при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Сборник трудов конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиокси-данты и здоровье человека». Смоленск, 26-30 сентября 2005г. - Изд-во «Смоленская гос. Мед. Академия», 2005. - С. 368-369.

46. Кирюхина С.В. Нейроиммунные взаимодействия у пациентов с малопрогредиент-ной шизофренией / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, В.Г. Подсеваткин // Социальная и клиническая психиатрия. -Москва, 15-18 ноября, 2005г./ отв. ред. В.Н. Краснов. - Изд-во; «Медпрактика-М», 2005. - С. 485-486.

47. Подсеваткин В.Г. Роль новых организационных и фармакологических подходов в повышении эффективности стационарной психиатрической помощи / В.Г. Подсеваткин,

C.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Человек, общество, лекарство: материалы Всеросс. науч.-пракг. конф., поев, памяти проф. Я.В. Костина. Саранск, 20-21 октября 2005г. / отв. ред. М.Д. Романов. - Саранск, 2005. - С. 151-156.

48. Подсеваткин В.Г. Применение антиоксидантов и гипербарической оксигенации в

лечении реактивных психозов / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, В.Г. Самылин // Психиатрические аспекты общемедицинской практики: сборник материалов научной конференции с международным участием. - СПб.: Санкт-Петербургский научно-нсслсдоватсльский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 2005,- С. 198-199.

49. Подсеваткин В.Г. Влияние гипсрбарической оксигенации на некоторые звенья ней-роиммунпой регуляторной системы при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Непронауки. Международный научно-практический журнал. - 2005. -T. 1,№ 1.-С. 58-59.

50. Кирюхина C.B. Влияние антиокендаптов на некоторые показатели иммунитета животных, находящихся в условиях иммобплизациошюго стресса / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы Всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века»,- М,- Изд-во ЗЛО «Меди Экспо». -2005,- С. 122-123.

51. Подсеваткин В.Г. Морфофункинопальная характеристика нситрофилов при экспериментальном стрессе и действии кислорода под повышенным давлением /

B.Г. Подссваткнн, C.B. Кирюхина, В.11. Балашов // Морфологические ведомости. -

2006.->»3-4.-С. 51-54.

52. Подсеваткин В.Г. Влияние феназепама, мексидола, гипербарической оксигенации и их сочетания на показатели клеточного и гуморального иммунитета белых мышей при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, A.A. Фирстов // Нейро-иммунология. Том 4. - 2006. - №1-2. - С. 20-23.

53. Кирюхина C.B. Влияние стресс-протекторных лекарственных средств на некоторые показатели иммунитета животных в условиях экспериментального стресса / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.П. Гозунова, O.A. Осипова // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2006.-С. 165-166.

54. Кирюхина C.B. Особенности нейроэндокринных реакций при неврозах / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.Ю. Трофимова // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2006. -

C. 165.

55. Кирюхина C.B. Исследование стресс-протекторной активности иммунокор-ректоров в эксперименте / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, C.B. Подсеваткнна И Российский аллергологичсскии журнал. - 2007. -№3. - С. 403-404.

56. Подсеваткин В.Г. Эффективность иммунокорректоров в комплексной терапии неврастении / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Российский аллергологнче-скш! журнал. - 2007. - .Vs3. - С.409-410.

57. Подсеваткин В.Г. Влияние гипсрбарической оксигенации на активность N0 -синтазиой системы сснсомоторной зоны коры при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, C.B. Подсеваткнна, A.B. Ховря-ков// Морфологические ведомости. - 2007.-№3-4.-С. 55-57.

58. Подсеваткин В.Г. Экспериментально-клиническое обоснование иммунокорректоров в комплексной терапии неврастении / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.С. Блинов, ИЛ. Моисеева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2007. -№ 1. - С.56-62.

59. Подссваткнн В.Г. Пейроиммунное реагирование при невротических расстройствах у пожилых больных / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, C.B. Подсеваткнна, Д.С.Блинов// Клиническая геронтология. Том 14.-JV» 8, 2007. - С.15-17.

60. Подсеваткин В.Г. Влияние патогенетической терапии на показатели нейроиммун-ного гомеостаза при различных формах невроза / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, C.B. Подсеваткнна, Н.В. Бочкарева // Нейроиммунология. Том V. -

2007,-№2.-С. 93-92.

61. Балашова Г.В. Новые подходы к медикаментозной коррекции стрссс-индуцированных состояний / Г.В. Балашова, С.И. Чистяков, P.II. Тарасова, C.B. Кирюхина, Т.Н. Французооа, Ф.Р. Ахмсров, A.B. Панов, М.В. Кормачсв, Г.С. Габдул-хаева, IO.JI. Снмунов, В.Г. Беляков, Д.А. Швец // Казанский медицинский журнал. Том 88. - 2007. - № 4. - 67-68.

62. Подсеваткин В.Г. Возможности патогенетической терапии в лечении болезни генерализованных тиков (Туретта) / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Всероссийская Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии»/ под ред.чл.-корр.РАМН, профессора Одннака М.М. и профессора Шамрея В.К. - СПб.: Изд-во «Человек и здоровье», 2007. - С. 195-196.

63. Подсеваткин В.Г. Гипсрбарическая оксигенации при реактивных состояниях (Глава 17) / В.Г. Подсеваткин, Я.В. Костин, В.П. Балашов, C.B. Кирюхина // Федеральное руководство по гипербарической медицине/ под ред. С.А. Бандина, А.Б. Гра-мепецкого, Б.А. Рубинчика. - М.: ОАО «Медицина», 2008. -С.404-426.

64. Кирюхина C.B. Исследование продолжительности клинического эффекта гипербарической оксигенации у больных неврозами / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 14-18 апреля 2008г. - Москва: Изд-во Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2008. - С. 155.

65. Подсеваткин В.Г. Влияние экспериментального стресса на морфофункцио-нальные свойства нейтрофильных гранулоцитов в условиях терапии анксиолити-ками и гнпербарическон оксигенацней / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина // Морфология,- Том 133, № 4,- 2008.- С. 88.

66. Подсеваткин В.Г. Динамика поведенческих реакций и уровня кортизола у мышей под влиянием комбинированного применения мексидола, диазепама, тимо-гена и гипербарической оксигенации в условиях иммобилнзацнонного стресса /

B.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, C.B. Подсеваткина, Д.С. Блинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 71. - 2008. - №1. -

C. 22-25.

67. Подсеваткин В.Г. Стресс-обусловленные изменения экспрессии NO-синтазы сенсомоторной зоны коры мозга крыс и возможности их коррекции методом гипербарической оксигенации / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, C.B. Кнрюхнна, Д.С. Блинов // Морфология.- Том 133, Л» 4.- 2008.- С. 89.

68. Подсеваткин В.Г. Опыт применения мексидола в комплексной терапии конверсионного расстройства / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, Д.С. Блинов, C.B. Подсеваткина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - Том 109. - № 4. -2009. - С. 75-77.

69. Кирюхина C.B. Применение антиоксидантной терапии при стресс-опосредованных расстройствах иммунных реакций / C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 6-10 апреля 2009г. - М.: ОАО «Щербинская типография», 2009. - С. 130.

70. Подсеваткин В.Г. Влияние антиоксидантной терапии на стресс-опосредованные расстройства поведения животных / В.Г. Подсеваткин, C.B. Кирюхина, C.B. Подсеваткина // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 6-10 апреля 2009г. - М.: ОАО «Щербинская типография», 2009. - С. 222.

71. Кирюхина C.B. Экспрессия конститутивной и нндуцибельной NO-синтазы в гиппокампе крыс на фоне иммобнлизационного стресса и экспериментальной фармакотерапии/ C.B. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.В. Ховряков, C.B. Подсеваткина, Д.С. Блинов// Морфологические ведомости. -2009. -№3-4.- С. 99-101.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT к ИНФ-а - антитела к интерферону альфа;

АФН - активность фагоцитоза нейтрофилов;

БГТ - болезнь генерализованных тиков;

ИС - иммобилизационный стресс;

ИК - иммунные комплексы;

ИАН - индекс активации нейтрофилов;

ИН - индекс нагрузки;

ИЛ-1Р, 6,2, 18,4, 10 - интерлейкин-1 -бетта, 6, 2, 18,4, 10;

ИФН-а, у - интерферон-альфа, гамма;

К - комплемент плазмы крови;

НСТ-тест - тест с нитроснним тетразолием;

ННС - невроз навязчивых состояний;

ПЯ НФ - палочкоядерные нейтрофилы;

С1,Сз, С4, С5 - компоненты системы комплемента 1,3,4 и 5;

СЯ НФ - сегментоядерные нейтрофилы;

ЦИКм.с, к-мелкие, средние, крупные циркулирующие иммунные комплексы; ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа; Р„- компонент системы комплемента

1ИЬ, 1И0 - интерлейкин 1 бетта мышиный, интерлейкин- 10 мышиный;

^М, ^А - иммуноглобулины класса в, М, А; N0 - оксид азота.

Подписано в печать 25.12.09. Объем 2,5 п. л. Тираж 120 экз. Заказ № 157. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Оглавление диссертации Кирюхина, Светлана Владимировна :: 2010 :: Саранск

Перечень условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СТРЕСС-ОБУСЛОВЛЕННЫХ РАССТРОЙСТВ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о взаимоотношении нервной, эндокринной и иммунной систем при стрессе и роль стрессорного фактора в этиопатогенезе обсессивно-фобических, конверсионных и астенических расстройств

1.2. Проблемы фармакологической коррекции стресс обусловленных заболеваний, пути совершенствования фармакотерапии стрессорных повреждений с учетом механизмов пато- и саногенеза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика исследуемых лекарственных средств и препаратов сравнения 56 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

2.3. Характеристика подопытных животных

2.4. Методы изучения поведенческих реакций животных

2.5. Метод определения концентрации кортизола в сыворотке крови животных

2.6. Методы изучения клеточных иммунных реакций и морфофункциональных характеристик нейтрофильных гранулоцитов периферической крови белых мышей

2.7. Методы исследования гуморальных иммунных реакций в тканях и сыворотке крови белых мышей

2.7.1. Методы изучения концентрации цитокинов животных

2.7.2 Методы определения общей комплементарной активности 69 2.7.3. Методы определения мелких, средних и крупных иммунных комплексов

2.8. Методы исследования активности ]ЧО-синтазной системы сенсомоторной зоны коры головного мозга и гиппокампа экспериментальных животных 71 КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ

2.9. Характеристика клинических групп пациентов, включенных в исследование

2.10. Методы оценки психического статуса пациентов

2.11. Методы исследования эндокринного статуса

2.12. Методы исследования иммунного статуса пациентов

2.12.1. Методы изучения концентрации цитокинов периферической крови

2.12.2. Методы изучения концентрации иммуноглобулинов

2.12.3. Методы количественного определения компонентов комплемента человека в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа

2.12.4. Методы изучения клеточных иммунных реакций 81 2.13 Статистическая обработка результатов 82 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА К СТРЕССУ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ И ИММУННЫХ МАРКЕРОВ СТРЕСС-РЕАКЦИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1. Исследование поведенческих и эндокринных маркеров экспериментального иммобилизационного стресса.

3.2. Изучение морфофункциональных характеристик нейтрофильных гранулоцитов белых мышей при экспериментальном стрессе разной продолжительности. 90 3.3 Исследование гуморальных иммунных реакций в тканях и сыворотке крови белых мышей при иммобилизационном стрессе. 94 3.4. Исследование активности N0- синтазной системы сенсомоторной зоны коры и гиппокампа при экспериментальном стрессе.

3.5. Корреляционный анализ нейроиммунных и эндокринных взаимосвязей в эксперименте

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кирюхина, Светлана Владимировна, автореферат

Актуальность исследования. Лечение пограничных психических расстройств сегодня составляет одну из проблем современной медицины, которая наиболее трудно поддается решению (Александровский Ю.А., 2009).

Самые высокие уровни распространенности и показатели роста заболеваемости, характерные для невротических расстройств (увеличение в 61,7 раза в течение XX века, или с 2,4 до 148,1 случаев на 1 тыс. человек); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и переходу, в ряде случаев, в невротическое развитие личности; а также углубление представлений о пато — и саногенезе невротических расстройств, в частности роли стресса в их формировании (Александровский А.Ю., 1993; Вейн A.M. и др., 1995; Бенькович Б.И., 1997; Тиганов A.C., 1999; Краснов В.Н. с соавт., 2007; Циганков Б.Д. с соавт., 2007; Чуркин A.A., 2009) определяют необходимость системного изучения механизмов развития состояний психической дезадаптации, сопровождающей неврозы (Александровский Ю.А., 2009) и предопределяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексной патогенетически обоснованной технологии лечения конверсионных, астенических и обсессивно-фобических расстройств невротического уровня.

Системный анализ барьера психической адаптации (Александровский Ю.А., 2007), нарушение функциональной целостности которого ведет, прежде всего, к развитию наименее специфических клинических проявлений невротического уровня, показал единство интеграции двух основ функционирования — биологической (патогенетического звена) и социальной (Александровский Ю.А., 2009).

Поиск эффективных и безопасных методов фармакотерапии неврозов актуален и для нашего региона. В республике Мордовия первичная заболеваемость невротическими расстройствами в 2 раза выше, чем в среднем по России (РМ - 184,6 на 100 тыс. населения; РФ - 91,0), общая заболеваемость выше в 1,4 раза (РМ - 550,0 на 100 тыс. населения; РФ - 396,8), что возможно связано с этнокультуральными особенностями преморбидной структуры личности финно-угров (мордвы) - личностной (безмотивной) тревожностью (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008, 2009; Дмитриева Т.Б., Положий Б.С., 2009).

Мультифакторность патогенетических механизмов развития невротических расстройств, составляющая биологическую (патогенетическую) основу барьера психической адаптации, включает нарушения нейроиммунных и эндокринных взаимодействий, и, как следствие, гипоксию тканей, изменения аэробного и анаэробного звеньев метаболизма и активности NO-синтазной системы головного мозга, что подтверждено работами клиницистов и экспериментаторов (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В .Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000; 2008; 2009).

Однако, фармакологические препараты, воздействующие на основные патогенетические механизмы стресс-обусловленных расстройств и широко применяемые при лечении стресс-обусловленных заболеваний в соматической практике (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), в психиарии практически не применяются, что возможно связано с отсутствием надежного экспериментального обоснования возможностей их использования, а также недостаточной изученностью эффективности их совместного комплексного применения с анксиолитиками при пограничных психических заболеваниях. При фармакотерапии больных неврозами изменения иммунных и эндокринных реакций, к сожалению, обычно не учитываются. В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза невротических расстройств, с учетом особенностей влияния на иммунный и эндокринный статусы пациентов, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования - разработать патогенетически обоснованные технологии лечения обсессивно-фобических, конверсионных и астенических расстройств с учетом роли ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов в формировании стресс-обусловленной патологии поведения в эксперименте и клинике неврозов.

1) На модели экспериментальной тревожности изучить поведенческие реакции животных и установить их связь с изменениями эндокринных механизмов, иммунных реакций и состоянием МЭ-синтазной системы (на примере гиппокампа и сенсорномоторной зоны коры головного мозга). На основе этого выделить поведенческие, нейрональные, эндокринные и иммунные маркеры стресс-реакции в эксперименте.

3) Определить механизмы действия исследуемых фармакологических схем комбинированной терапии в коррекции тревожного поведения экспериментальных животных на основе изучения психофизиологического го-меостаза: клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки крови и тканей внутренних органов животных, динамики гормонов стресс-реализующей системы, состояния Ж)-синтазной системы.

4) Изучить иммунные реакции: показатели Т- и В-систем иммунитета, фагоцитарного звена, провоспалительные, комбинированные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы разной молекулярной массы, системные параметры иммунитета; а также эндокринные механизмы: плазменные концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств.

Научная новизна. Разработаны новые, патогенетически обоснованные технологии лечения больных со стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами с учетом нейро-эндокринных и иммунных механизмов.

Установлены корреляционные взаимодействия между поведенческими, нейрональными, эндокринными и иммунными нарушениями при стрессе в эксперименте и выделены маркеры стресс-реакции. Всесторонне оценены эффекты различных групп фармакологических препаратов, обладающих стресс-протекторной активностью и воздействующих на основные звенья патогенеза невротических расстройств - анксиолитиков, иммунокор-ректоров, антиоксидантов и гипербарической оксигенации, и выявлено среди изучаемых фармакологических препаратов наиболее эффективное лекарственное средство в каждой исследуемой фармакологической группе в эксперименте.

На основе оценки показателей двигательно-ориентировочной и исследовательской активности животных, показателей тревожности проведено экспериментальное обоснование эффективности фармакологических схем комбинированной терапии с учетом их благоприятного влияния на показатели психофизиологического гомеостаза животных в условиях стресса: эндокринные реакции, провоспалительные и противовоспалительные цито-кины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы мелкой, крупной и средней фракции, осевшие в тканях внутренних органов, N0-синтазную систему.

Разработанный комплекс патогенетической терапии способствовал формированию феномена «обратного влияния» иммунной системы на функции нервной и эндокринной систем, подтвержденного с одной стороны изменением концентрации цитокинов под действием анксиолитиков, с другой - более быстрой и полной редукцией основных психопатологических симптомов, изменением концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников под влиянием иммунокоррек-торов, антиоксидантов и антигипоксантов.

В работе показано, что комплекс ГБО с антиоксидантами и иммуно-корректорами эффективно корригирует побочные седативный, снотворный, миорелаксирующий эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Другим важным новым наблюдением является выявленная способность компонентов патогенетической терапии взаимно повышать терапевтическую эффективность и переносимость друг друга, усиливать анксиолитиче-ское действие бензодиазепиновых транквилизаторов. Новизна результатов диссертации подтверждена 7 патентами на изобретения РФ, разработанными в процессе выполнения диссертационного исследования.

Практическая значимость работы.

3) Коррекция стресс-обусловленных эндокринных и иммунных нарушений средствами патогенетической терапии у больных с конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов при проведении традиционной психофармакотерапии, наиболее полно восстанавливать социальный статус больных. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.

4) Разработаны рациональные схемы введения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройствах, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.

Внедрение результатов диссертационного исследования. Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ГО-УВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения поведенческих реакций при ИС у экспериментальных животных сопряжены с эндокринными и иммунными нарушениями, активацией экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ ТчЮ-синтазы в гип-покампе и сенсорно-моторной зоне коры головного мозга.

2. Комплексное применение анксиолитиков, иммунокорректоров и антиоксидантов в сочетании с ГБО корригирует стресс-опосредованные нарушения поведения лабораторных грызунов и сопровождается восстановлением плазменных концентраций иммунных комплексов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, М>синтазной системы, снижением концентрации кортизола, нормализует некоторые межклеточные взаимоотношения.

3.В патогенезе стресс-обусловленных невротических расстройств одними из ведущих компонентов являются нарушения в иммунной и эндокринной системах, степень выраженности которых снижается в ряду болезнь Туретта > невроз навязчивых состояний > конверсионное расстройство > неврастения.

5. Одними из важнейших механизмов клинической эффективности разработанных схем терапии является их способность оптимизировать нейро-эндокринные и нейроиммунные взаимодействия, устранять дисфункциональные иммунологические и эндокринные нарушения, чего не наблюдается при монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Огаревских чтениях - ежегодной научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2000 - 2008); II Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)» (Москва, 2000); Всероссийском симпозиуме с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова (Саранск,

2001); конференции молодых психиатров России (Москва, 2001); IV — V Международных конгрессах Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2001, 2002); VI, VII, X Международных конференциях по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург 2005); I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Украина, Феодосия,

2002); 5-й юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии», посвященной 75-летию Пензенской областной психиатрической больницы им. К. Р. Евграфова (Пенза, 2002); I, II Российских научных форумах «МедКомТех» (Москва, 2003, 2004); международной конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксидан-ты и здоровье человека» (Смоленск, 2003, 2005); III национальном конгрессе по нейроиммунопатологии (Москва, 2004); конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004); I Национальном конгрессе по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе» (Москва, 2004); XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С.-Петербург, 2005); научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Психиатрия чрезвычайных ситуаций» (Москва, 2005); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (С.-Петербург, 2007); II

- V, VII - IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование - XXI век» (Москва, 2001 - 2004, 2006-2008); на VII -XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000

- 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации вошли в 17 главу Федерального руководства по гипербарической медицине. Получено 6 патентов РФ на изобретения новых способов лечения и 1 патент РФ на изобретение нового способа диагностики.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 346 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 442 источника, в том числе 276 отечественных и 166 иностранных авторов. В работе представлены 73 рисунка и 65 таблиц.

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально - клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно - фобических, конверсионных, астенических расстройств."

298 ВЫВОДЫ

1) Системная дезадаптация (дистресс) организма животных, проявляющаяся в депрессии поведенческих реакций, прогрессивном росте тревожного радикала, сопровождается дисбалансом иммунных реакций -повышением количества ИК разной молекулярной массы в тканях внутренних органов, противовоспалительного цитокина - 1Ь-10, снижением концентрации провоспалительного цитокина — 1Ь-1Ь; раздражением системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники — повышением уровня кортизола; дисфункцией нейрональных показателей — увеличением экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ Ж)-синтазы сенсорномоторной зоны коры больших полушарий и структурных элементов гиппокампа головного мозга, преимущественно СА3 зоны.

3) Изучение эффектов анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарической оксигенации в виде монотерапии в эксперименте выявило среди изучаемых фармакологических препаратов лекарственное средство, обладающее наиболее высокой стресс-протекторной активностью в каждой исследуемой фармакологической группе:

- в группе анксиолитиков наиболее выраженное стресс-протекторное действие выявлено у диазепама, который более полно, чем оксилидин, оптимизировал поведенческие и эндокринные реакции экспериментальных животных; в группе антиоксидантов наиболее эффективным препаратом является мексидол, анксиолитическое действие которого проявлялось в виде снижения уровня тревожности животных, восстановлении концентрации кортизола. В отношении гуморальных параметров иммунитета мексидол имеет более высокую терапевтическую активность, чем димефосфон и эмоксипин; в группе иммунокорректоров выявлена положительная динамика в отношении гуморальных и клеточных иммунных реакций в условиях стресса у всех изучаемых препаратов (тимогена, дерината, полиоксидония), причем гуморальные показатели наиболее полно восстанавливаются под влиянием полиоксидония. Оптимизирующий эффект тимогена превосходит активность полиоксидония и дерината в отношении поведенческих реакций животных, а также уровня кортизола.

4) При использовании в эксперименте диазепама с мексидолом, или диазепама с тимогеном, или диазепама с ГБО эффективность терапии повышается, что проявляется в активации двигательных и исследовательско-познавательных реакций, уменьшении уровня тревожности животных, снижении концентрации кортизола, однако полного восстановления гормональных расстройств и стресс-обусловленных изменений в поведении мышей не наблюдается. Сочетания диазепама с мексидолом дают менее сбалансированный, чем комбинация диазепама и тимогена, иммунный ответ - сохраняется дисбаланс плазменных концентраций 1Ь-1Ь и 1Ь-10, уровня компонентов системы комплемента, при этом в сравнении с монотерапией данными лекарственными препаратами иммунные реакции в условиях стресса восстанавливаются в значительно большей степени.

7) При применении комплексной терапии отмечается антигипоксический эффект, что проявляется в снижении экспрессии нейрональной и индуцибельной изоформ ЫО-синтазы в структурах новой и старой коры "стрессированных" крыс.

- дисфункции иммунных реакций наименее выражены при неврастении, наиболее - при болезни Туретта и неврозе навязчивых состояний, причем при болезни генерализованных тиков иммунный гомеостаз нарушался до степени иммунодефицитного состояния, повышались системные параметры — лейко-Т-индекс и индекс нагрузки;

- эндокринные нарушения характеризуются гиперфункцией систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, при этом степень повышения СТТ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина и кортизола зависит от тяжести течения заболевания и корреляционно соответствует стресс-обусловленным нарушениям психических функций.

9) Редукция психопатологических расстройств у больных наиболее полно и быстро наступает при применении комплексной патогенетической терапии (одновременном использовании мексидола, тимогена и ГБО в сочетании с диазепамом): к 10-му дню лечения при конверсионных расстройствах наблюдается значительное снижение интенсивности двигательных нарушений в виде торможения или возбуждения двигательных функций, расстройств вегетативной сферы, восстановление чувствительных функций; при неврастении — редукция астенического симптомокомплекса; снижение частоты встречаемости навязчивостей и аффективных нарушений при неврозе навязчивых состояний; сложных моторных тиков и вокализмов при болезни генерализованных тиков. Применение монотерапии диазепамом приводит к отсроченному развитию клинического эффекта и усилению степени выраженности симптомов снижения психофизической активности.

11) Применение комплексной патогенетической терапии стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств устраняет дисфункциональные эндокринные и иммунологические нарушения: восстанавливает соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, концентрацию компонентов системы комплемента, нормализует количество СТГ, АКТГ, общего и свободного тироксина, кортизола, тогда как монотерапия бензодиазепиновыми анксиолитиками оптимизирующего влияния на изучаемые параметры гомеостаза не оказывает.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Терапию невроза навязчивых состояний (диазепам в дозе 20 мг (0,4 мг/кг) в/м ежедневно) необходимо дополнить антиоксидантом мексидолом в дозе 200 мг (4 мг/кг) первые 10 дней, 100 мг (2 мг/кг) - до 20 дней в/в, капельно и иммунокорректором тимогеном в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) первые 10 дней в/м в сочетании с гипербарической оксигенацией по 1 сеансу в сутки первые 10 дней при избыточном давлении 0,8-1,0 атм. с периодом изопрессии 40 мин.

5. При лечении неврастении наряду с диазепамом в дозе 10 мг (0,2 мг/кг) ежедневно в/м, с первого дня лечения использовать мексидол в дозе 100 мг (2 мг/кг) в сутки в течение 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8 —1,0 атм. 1 раз в день первые 10 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кирюхина, Светлана Владимировна

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной системы.- Новосибирск: Наука, 1991.

2. Абрамчик Г.В., Горбунова Н.Б., Калюнов В.Н. // Стресс и иммунитет Ростов н/Д, 1989.-С.57.

3. Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г. Стандартизированная регистрация клинических данных о течении эндогенных психозов и невротических состояний под влиянием психофармакотерапии // Методические рекомендации/ Под ред. Портнова A.A. М., 1975.- 367с.

4. Айрапетянц М.Г., Вейн A.M. Неврозы в эксперименте и клинике М.: наука, 1982.-272с.

5. Александровский Ю.А. Особенности современной клинической психиатрии и психофармакотерапии // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 21-25 апреля, 1998. С. 7-8.

6. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000. - 496 с.

7. Александровский Ю. А. Проблемы специфичности непсихотических психических расстройств: клинико-психопатологический и клинико-фармакологический анализ. Российский психиатрический журнал 2008.-№5.- С. 28-39

8. Александровский Ю. А. Психиатрия и психофармакотерапия. М.: Геотар-Мед, 2003.-429 с.

9. Александровский Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных расстройств. М., 2000. - С. 225 - 235.

10. Ю.Александровский Ю. А., Чехонин В.П. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств. М.: Изд-во «Медицина». - 2005.-310с.

11. П.Александровский Ю.А. Неврозы и перекисное окисление липидов.-М.: Наука, 1997.-98с.

12. Александровский Ю.А. Причины психических болезней. // Психиатрия:национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, A.C. Тиганова, М.: .: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 24-41.

13. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства // Руководство для врачей. М., 1993. - 400 с.

14. Алиев H.A. Нейромедиаторные механизмы регуляции иммунных реакций у больных шизофренией.// Ж. невропатол. и сихиатрии.-1985.-№ 9,-С. 13821385.

15. Андреев А.М., Иванов C.B. Хронические тревожно-фобические расстройства с явлениями стойкой агорафобии: клинико-катамнестическое исследование. // Журн. неврол. психиат. 1999. - № 9. - С. 54 - 58.

16. Андреев М.К. Медицинские информационные системы в организации амбулаторной психиатрической помощи Астраханской области. Психиатрическое здоровье 2008.- № 8.-С. 34 38.

17. Андросова Л. В., Каледа В. Г., Бархатова А. Н. и др. Влияние лечения первого приступа эндогенного психоза у больных юношеского возраста на продукцию интерлейкина -1В (бета). Журнал неврологии и психиатрии 2007.-№9,- С. 50-54.

18. Андрусенко М.П., Дикая В.И., Жаркова Н.Б., Кострикина И.Е. Использование антиоксидантов для коррекции побочных двигательных эффектов психофармакотерапии. //Бюл. эксперим. биол. и мед. -1994.-№ 2 .С. 199-200.

19. Ануфриев А.К., Ястребов B.C. Глоссарий психопатологических синдромов и состояний,- М., 1990.-410 с.

20. Аркина А.И., Шутова Н.В., Суховей H.A., Касторская Н.Г., Ростовцева H.A.,

21. Арушанян Э. В. Дофаминергические механизмы мозга и депрессия /Ж. невропат, и психиатрии 1987.- № 6.-С. 925 — 930.23 .Архипов Г. С, Валивач М.Н., Даневич В.Н., Владимиров М.Н. Основные направления психонейроиммунологии.// Иммунология.-1990.-№ 5.-С. 7-9.

22. Арчвадзе Л.Г.,Вашклевич Р. Н. Иммунопатология нервных и психических заболеваний. Тезисы докладов на Всесоюзной научной конференции. М, 1983.-С. 163-164.

23. Ахапкина В.И. Нейромодуляторы новая группа класса нейротропных лекарственных средств- Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 6-10 апреля 2009г. - М.: ОАО «Щербинская типография», 2009. - С. 523.

24. Багирь Л. В, Батышева Т. Т., Бойко А. H., Гусев Е. И. Патология щитовидной железы и рассеянный склероз: возможное влияние на эффективность и переносимость лечения. Журнал неврологии и психиатрии, 2009; 109: 1: 10- 15.

25. Байдин С А., Граменицкий А Б., Рубинчик Б.А. Руководство по гипербарической медицине М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2008. -560 е.: ил. - ISBN 5-225-03949.

26. Балашов А. М. К вопросу о резистентности к фармакотерапии. Журнал неврологии и психиатрии 2009.-№ 1.-С. 90-91.

27. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов-на-Дону: Феникс.- 1997.-287с.

28. Березин В. А. Молекулярные основы взаимодействия между нервной и иммунной системами.// Нейрохимия. -1990.- № 1.-С. 114-123.

29. Божко С.А. Применение нелекарственных методов при лечении психических расстройств, связанных со стрессом и нарушением адаптации. Российский психиатрический журнал, 2008.- № 4.- С. 28 34.

30. Болыпаков С. Б., Тюкавкин В. Б., Конев О. Н., Николаева Н. Б. Метод параболического интерполирования в контроле качества определения иммуноглобулинов крови.// Клиническая лабораторная диагностика 1997.-№6,-С. 57.

31. Бондаренко A.JI. Иммунокорригирующая терапия больных вирусным гепатитом В // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 21-25 апреля, 1998. С. 28.

32. Борискин СБ., Савченко З.И., Хачатрян H.H., Куликовский H.H., Баскова О.В. Иммунокоррекция в профилактике гнойных послеоперационных осложнений брюшной полости. // Межд. мед. журнал ТОП Медицина.-1993.-№2.-С. 31-32.

33. Борисов Л.Б., Козьмин Соколов Б.Н., Фрейдлин И.С. Руководство к лабораторным занятиям по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии: Учеб. пособие. - М.: Медицина, 1993. - 240 с.

34. Брусов О. С., Каледа В. Г., Коляскина Г. К. и др. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза. Психиатрия 2007.- № 2-3.- С. 194-195.

35. Будяков C.B., Конопля H.A., Шутов В.И., Шаповалова O.E., Гаврилюк В.П.

36. Буравский В.И., Бакерия JI.A. Сердечно-сосудистая хирургия. М.: Изд-во «Медицина». - 1974. - 280с.

37. Вагин Ю.Е., Коплик Е.В., Ведяев Д.Ф. Исследование ритма дыхания у крыс в условиях острого эмоционального стресса. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1984.- N5 .-С. 11-14.

38. Васильева O.A., Решетников В.И., Иванова С.А. Иммунологические исследования при неврозах и психогенной депрессии. //Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Иммунология 1991.-C.3-31.

39. Васильева O.A. Акерман Е.А. Иванова С.А. // Совр. вопросы экзо-генно-органических расстройств и оптимизация психиатрической помощи. Кемеров, 1989. С. 23-25.

40. Вейн А. М., Воробьёва О. В., Дюкова Г. М. Стресс, депрессия и психосоматические заболевания. М., 2003. - 16 с.

41. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Данилов А.Б. Применение УНВ в неврологии и психиатрии//Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 1995. —№4. —С. 99-102.

42. Вертоградова О.П., Синицын В.Н. Клинические и организационные вопросы пограничной психиатрии. М.: Ставрополь, 1994.- С.6-38.

43. Человек и лекарство» Сборник материалов (тезисы докладов) 14-18 апреля 2009 г. Москва. С. 71 85.

44. Волошин В. М. Хроническое посттравматическое стрессовое расстройство (феноменология, клиника, систематика, динамика и современные подходы к психофармакотерапии). М., 2005. - 200 с.

45. Воронина Т.А. Транквилизаторы и ноотропы. Перспективы создания новых препаратов. // Съезд психиатров России, 12-й: Материалы съезда- М, 1995.-С. 506-508.

46. Восканян H.A., Джикидзе Э.К., Почхуа М.А. Иммунологический статус обезьян процессе акклиматизации и коррекция его левамизолом // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиологии. 1986. - № 3. - С. 62-65.

47. Ганджа И.М., Мягкая И.П., Бобрик Н.В. Иммунные реакции у здоровых лиц в условиях эмоционального стресса и однократной пищевой нагрузки липидами // Тер. архив. 1979.-№ 5.-С. 50-52.

48. Ганнушкина И. В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. М,: Медицина, 1974. 198с.

49. Ганнушкина И.В., Каплик Е.В., Антелава A.JI., Конорова И.Л. Особенности мозгового кровообращения у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу. //Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам. 2004. - С. 370-380.

50. Говырин Н.Е., Ступина О.П. Применение пептида вилочковой железытималина в комплексной терапии больных шизофренией с терапевтической резистентностью.//Ж. невропатол. и психиатрии.-1990.- №3.- С. 12-14.

51. Голодец Р.Т., Максутова Э.Л. Иммуномодуляторы в лечении резистентных форм психоза. //Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний.-М., 1988.- С.89-92.

52. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. Стресс и система крови. -М.: Медицина, 1983.- 239 с.

53. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных с шизофренией // Социальная и клиническая психиатрия. 2005. - Т. 15, Вып. 1. С. 89 — 99

54. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, развивающиеся в процессе длительной терапии атипичными антипсихотиками. Российский психиатрический журнал, 2008.- № 4.-С. 79 84.

55. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // В сб. «Современные проблемы психиатрической эндокринологии». -М., 2004. С. 22 45.

56. Горобец Л.Н., Буланов B.C., Комиссаров П.С. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. - Т. 13, Вып. 1. - С. 164 -169.

57. Горожанин B.C. Авиакосмическая и экологическая медицина.-М, 1992.1. С.75-79.

58. Горожанин B.C. Космическая биология и авиакосмическая медицина.-М.Д985.-С.72-77.

59. Горожаиии B.C., Максимова М.И. Потребление кислорода у больных неврозами. // Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, Том 95.1995 .-№6.-С.48-51.

60. Граменицкий А.Б., Малафеева Э.В. Иммуномодулирующее действие ГБО. //Гипербарическая физиология и медицина.- 1996.- № 4.- С.20.

61. Григорьева В. Н., Тхостов А. Ш. Особенности эмоционально-когнитивной оценки ощущений у больных с неврологическими заболеваниями // Журнал неврологии и психиатрии 2009. №3. - С. 15 — 22.

62. Громова А. Ю., Симбирцев А. С. Полиморфизм генов семейства интерлейкина -1 человека // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - №2. -С. 3-12.

63. Гурович И. Я Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Приложение №1. — С. 3-6.

64. Гурович И. Я., Голланд В. Б., Сон И. М., Леонов С. А., Огрызко Е. В. Психиатрические учреждения России: показатели деятельности (1999-2006 гг.). М.: Медпрактика-М, 2007. - 572 с.

65. Гусев Е. И., Бойко А. Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. Журнал неврологии и психиатрии 2007; (Спец.выпуск «Рассеянный склероз») №4.- С.4 13.

66. Джанелидзе М.Т. 06 изменении количества иммунокомпетентных клеток у больных эпилепсией.// Ж. невропатол. и психиатрии.-1980.- № 6.-С.852-856.

67. Дмитриева Т. Б. Социальная психиатрия как приоритетное направление психиатрической науки и практики // Вестник Рос. Акад. мед. наук. — 2004. -№4. — С. 11-15.

68. Дмитриева Т.Б., Краснов B.H., Незнанов Н.Г., Семке В.Я., Титанов A.C. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-1000с.

69. Дмитриева Т.Б., Положий Б.С. Социальная психиатрия// Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, A.C. Тиганова, М.: .: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 134-153.

70. Дьячкова С.Я. Иммунобиологические механизмы действия гипербарической оксигенации на организм в условиях измененной реактивности //Автореф. дисс. на соиск. ученой степени докт. мед. наук, М.,1995.- 24с.

71. Евтушенко С.К. Неврогенный иммунодефицит: предполагаемые механизмы и возможности коррекции./ Взаимодействие нервной и иммунной систем. Тез. докл. 5 Всесоюзн. симпоз. ( Оренбург, 28-30 августа 1990).- JL, Ростов/ Дон, 1990,- 129 с.

72. Ермолаева Т.В. Структурные изменения некоторых отделов головного мозга у белых мышей при стрессе и введении верапамила и эмоксипина. Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. Саранск, 2002. - 168.

73. Ефимов O.E., Андрейко М.Ф., Ефремов В.П., Чуйко JI.B., Павленко СИ., Шевченко И.Ю. Гипербарическая оксигенация в комплексном лечении неврозов. //Гипербарическая физиология и медицина.- 1997.- № 1.-С.З-4.

74. Ефуни С.Н. Реакция организма при воздействии гипербарической оксигенации// Организм в условиях гипербарии. -Л., 1984. С. 27-30.

75. Ефуни C.H., Демуров Е.А., Леонов А.Н., Фокина Т.С. Гипероксия. Патофизиологические аспекты лечебного и токсического действия гипербарического кислорода // Руководство по гипербарической оксигенации/

76. Под ред. Ефуни С.Н. М.: Медицина, 1986.- С. 29-56.

77. Иванова И. А., Бобков Ю. Г. О возможности фармакологической коррекции гипоксии мозга //Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Рос. науч. конф., Санкт-Петербург, 1-3 марта, 1994 :Матер. конф. .Вып. 1 .СПб ,1994 .-С. 41.

78. Иванова С.А. // Медико-биол. аспекты охраны психического здоровья: Тез. докл. Всесоюз. конф. Томск, 1990. -С. 33.

79. Иванова С.А., Акерман Е.А. // Реабилитация иммунной системы: Тез. П Междунар. симп. Цхалтубо, 1990.- С. 95.

80. Иванова С.А., Семке В.Я., Ветлугина Т.П. Гормоны стресса и иммунитет в клинике невротических расстройств. //Материалы Всероссийской научно — практической конференции памяти профессора А.И. Белкина. Москва.- 2004.- С.53-54.

81. Идрисов К. А. Эпидемиологическое исследование заболеваемости психическими расстройствами среди граждан населения Чеченской Республики под воздействием стрессовых факторов военного времени. Психиатрическое здоровье 2008.- № 6.- С. 57 — 63.

82. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля, Пер. с нем. А.П. Тарасова. М.: Медицина, 1987, 472 с.

83. Казаковцев Б. А. О психиатрической реформе // Материалы XIV съезда психиатров России (Москва, 15-18 ноября, 2005 г.). М., 2005. - С. 55.

84. Каледа В. Г., Клюшник Т. П., Сарманова 3. В., Отман И. Н., Дуплин ' А. М. Корреляция клинических и иммунологических показателей при первом приступе юношеского эндогенного психоза. Журнал неврологии и психиатрии 2009.- №1.- С. 16-19.

85. Калуев A.B. Проблемы изучения стрессорного поведения.-Киев: Центр физиолого-биохимических проблем, 1999.-133 с.

86. Калуев A.B. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных).-Киев: Энигма, 1998.-96с.

87. Калуев A.B., Макрчук Н.Е., Дерягина М.А., Самохвалов В.П. Уринация и поведение.-Киев: КСФ, 2000.-147 с.

88. Карась Ю.И., Семке В.Я., Найденова H.H., Федерико И.Ф. Вторичная иммунологическая недостаточность и пограничная нервно-психическая патология // Съезд психиатров России, 12-й: Материалы съезда,- М., 1995.1. С. 203-204.

89. Караулов A.B. Иммунобиологические основы выживания человечества в современном мире.//Устойчивое развитие. Наука и Практика.- №3. 2003.- С. 15-24.

90. Карвасарский БД. Неврозы. Изд. 2. М., 1990.- 576 с.

91. Карлов В.А. Терапия нервных болезней: ( Руководство для врачей). -М.:"Шаг", 1996.-653 с.

92. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.

93. Кирилина Е.А., Захарова JI.A., Михайлоа A.A. и др. // Иммунология.-1990.-№3.-С.68-70.

94. Кирюхина C.B. Некоторые аспекты фармакодинамики диазепама, оксилидина, натрия бромида и тимогена в условиях гипербарической оксигенации (экспериментально клиническое исследование). Автореф. на соиск. уч степени канд. мед. наук. - 1999.- 18с.

95. Киселев С.О. Клинико биологические эффекты гипербарической оксигенации. //Руководство по гипербарической медицине /Под ред. С.А.

96. Байдина, А.Б. Граменицкого, Б.А. Рубинчика — М.: ОАО «Издательство Медицина», 2008. С. 69-79.

97. Киселев С.О. Новая версия саногенеза оксигенобаротерапии (Адаптационно-физиологическая концепция). // Гипербарическая физиология и медицина.- 1998.-N2.-C.3-14.

98. Клиническая лабораторная аналитика. Ред. В.В. Меньшиков. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. T.II. М. Лабинформ РАМЛД 199 352 с. T.III Лабпресс 2000 384 с.

99. Ковалев Ю.В., Кондаков B.C. О комбинированном применении ан-тиоксидантов в клинике неврозов. //Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1994.-№ 2 .-С. 209-210.

100. Козаченко Н.В., Туранбеков Т.У., Туранбекова С.К., Десятниченко Е.И. Современный подход к диагностике и коррекции иммунологической недостаточности // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 21-25 апреля, 1998. С. 97.

101. Козловская М.М., Булатова Н.Р. Постстрессорная пептидергическая коррекция некоторых показателей иммунитета у крыс; Докл. 3 съезда, физиол. о-ва при РАН.- Москва, 1994 // Успехи физиол. наук.-1994.- №3.- С. 44-45.

102. Козловский В. Л. Лекарственная резистентность в психиатрии -проблема патофизиологии или фармакологии? Журнал неврологии ипсихиатрии 2009; 109: 1: 85 89.

103. Козявина Н. В., Калинина Е. П. Применение Мексидола в лечении больных хронической обструктивной болезнью лёгких. XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов (тезисы докладов) 14-18 апреля 2008 г. Москва. С. 165.

104. Коломейцева И.А. Изменение структуры сна при разных сроках стрессирования. // Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия.- М.: Наука, 1988.- С.53-60.

105. Копытин В. А., Матюхин А. А. Циталопрам в терапии коморбидных депрессивных симптомов у больных хроническим посттравматическим стрессовым расстройством. Психическое здоровье № 6, 2008. С. 46 — 48.

106. Корнева Е.А. Взаимодействие нервной и иммунной систем / Тезисы докладов 5 Всесоюзного симпозиума ( Оренбург, 28-30 августа 1990 г. -Ленинград-Р/на Дону, 1990.- С. 3-4.

107. Корнетов H.A. Психогенная депрессия (клиника, патогенез).-Томск.: Изд. Томск. Ун-та, 1993.- 239с.

108. Кравцова О.Ю., Воронина Т.А., Сариев А.К., Влияние анксиолитиков на поведенческие реакции животных. Эксп. и клин, фармакол, № 6, том 67, 2004.-c.8-ll.

109. Краснов В.Н., Домашнева И.В., Асанова Н.К., Минкова Т.П., Матвиенко O.A., Ермолина Л.А., Горобец Л.Н., Лабун Э.И.

110. Иммунологические и клинические эффекты тактивина при эндогенных психозах. //Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума "Взаимодействие нервной и иммунной систем".- Ленинград- Ростов на Дону.- 1990.- С. HO-HI.

111. Крыжановский Г. Н. Дизрегуляционная патология и патологические интеграции в нервной системе. Журнал неврологии и психиатрии 2009.- №1.- С. 4-9.

112. Крыжановский Г.Н. Дегерминантные структуры патологии нервной системы. М.: Медицина, 1980. - 380 с.

113. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Раздел1.. Типовые патологические процессы в деятельности нервной системы. // Патол. фиэиол. и эксперим. терапия. 1989. - N 2. -С. 63 -71.

114. Крыжановский Г.Н. Расстройства нервной регуляции. // Патология нервной регуляции функций / ред. Г.Н. Крыжановский. М., 1987. -С. 5-42.

115. Крыжановский Г.Н. Системная дезинтеграция и растормаживание функциональных структур как обще патологические закономерности. // Патол, физиология и эксперим. терапия. -1977. N 5. -С. 33 -41.

116. Крыжановский Г.Н. Стресс и иммунитет// Вести. Акад. мед. наук СССР.-1985.-№8.-с. 3-6.

117. Крыжановский Г.Н., Магаева СВ., Макаров СВ. Нейроиммунология.-М., 1997-С89-102.

118. Лавров В.Ф., Мазина Т.П. Иммунопатология нервных и психических заболеваний.-М., 1983.- С. 198-200.

119. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляция иммунитета. М.: Медицина, 1985.-256 с.

120. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические развитияличности и психопатии: клиника и лечение. // Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1995.- Том 95.- №6.- С.98-99.

121. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Общий синдром иммунологической недостаточности. //Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Иммунология.-1994.-С. 147-170.

122. Леонов А. Н. Гипербарическая оксигенация как метод интенсивной терапии. //Анестезиология и реаниматология.- 2002.- № 5.- С. 17-20.

123. Леонов А.Н. Адаптационно — метаболическая теория гипербарической медицины. //Руководство по гипербарической медицине /Под ред. С.А. Байдина, А.Б. Граменицкого, Б.А. Рубинчика М.: ОАО «Издательство Медицина», 2008. - С. 40-69.

124. Леонов А.Н. Адаптационно-метаболическая концепция гипербарической кислородной терапии// Механизмы гипербарической оксигенации.-Воронеж, 1986.-С. 126-133.

125. Леонов А.Н. Гипербарический кислород и метаболическая адаптация в условиях патологии// Активаторы и ингибиторы биологических процессов Воронеж, 1982.-С. 11-18.

126. Леонов А.Н. Естественнонаучные элементы теории гипербарической медицины // Гипербарическая физиология и медицина. -1997. N 1. -С. 1421.

127. Лепехина Л.М., Бибикова Л.А. Нейротропное влияние миелопида на двигательную активность крыс стериотипные движения, локомоцию, груминг. //Бюлл. эксперим. биолог, и медицины.- 1994.-№10.- С.414-416.

128. Лесиовская Е. Е. Индивидуальные различия регуляции ответа на стресс и эффективность антигипоксантов //Антигипоксанты и актопротек-торы: итоги и перспективы: Рос. науч. конф., Санкт-Петербург, 1-3 марта, 1994.- Матер, конф. Вып. 1 .-СПб , 1994. -С. 57.

129. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. //Вестник РАМН.-2000. №9. - С. 3-12.

130. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга (иммунология и иммунопатология спинномозговой жидкости).- М.: Медицина, 1986.- 160с.

131. Манасян Н.Г. Показатели функции иммунной системы и гематологические сдвиги до и после эпилептического припадка.//Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, Том 95.-1996.- №6,- С.84.

132. Матвиенко М.А. Анализ иммунотропного действия некоторых психотропных препаратов в эксперименте.: Автореф. дисс. канд. биол. наук. -М., 1996.-25 с.

133. Матюшин Б.Н., Логинов A.C. Активные формф кислорода: цито-токсическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени (обзор литературы).//Клиническая лабораторная диагностика, 1996.-№ 4.- С.51-53.

134. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. T. 1.-М.: Медицина, 1996.-624с.

135. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. T. 2.-М.: Медицина, 1996.-576с.

136. Медведев В.И. Взаимодействие физиологических и психологических механизмов в процессе адаптации //Физиология человека. 1998. - №4.- С.7-13.

137. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ише-мических повреждений сердца.- М.: Медицина, 1984.- 272 с.

138. Меерсон Ф.З., Миняйленко Г.Д., Пожаров В.П., Середенко М.М. Нарушение внешнего дыхания, транспорта и утилизации кислорода при стрессе// Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1989.- N6. С. 20 - 26.

139. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии. //Совр. проблемы кардиологии.- М.: "Союзмединформ", 1989.-№ 3.- С. 14-17.

140. Меерсон Ф.З., шенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. — 256с.

141. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. T.II. М. Лабинформ РАМЛД 199 352 с. T.III Лабпресс 2000 384 с.

142. Меньшиков В.В., Делекторская JI.H., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник /Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987, 368 с.

143. Михайлова A.A., Василенко A.M. Участие нейропептидов в иммуномодуляции. // Иммунофизиология. /ред. Е.А. Корнева.- Л.: Наука, 1993.-С.592-605.

144. Молодавкин Г. М., Воронина Т. А., Алдерман Ж. И. Тревожное рлведение животных.- Эксп. и клин, фармакол., 2004. № 4, с.3-6.

145. Мороз В.В. Постстрессовые состояния в реаниматологии. //Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессорным нагрузкам. -2004.-С. 370-380.

146. Морозов Г. В. Иммунопатология нервных и психических заболеваний. Тезисы докладов на Всесоюзной научной конференции. М., 1983.-С.5.

147. Мосолов С. Н. Полвека антипсихотической фармакотерапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. М., 2007.- С. 14 19.

148. Мосолов С. Н., Кабанов С. О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. — 2003. Т. 13, Вып. 2. - С. 162 - 172.

149. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов, СПб: Медицинское информационное агенство, 1995, 568с.

150. Мягер В.К. Диэнцефальные нарушения и неврозы. Д., 1976,-168с.

151. Никоненко Б.В. Гордиенко СП., Литвинов В.И. Нарушения иммунологической реактивности и развитие инфекции. //Иммунология инфекционного процесса под редакцией В.И. Покровского, СП. Гордиенко, В.И. Литвинова.- М., 1993.- С.193-199.

152. Ожерелков С. В., Хозииский В. В., Семенов Б.Ф, Течение экспериментальной инфекции, вызванной вирусом Лангет у мышей, на фоне I стресса, связанного с ограничением движения //Вопросы вирусологии, -1986.-N5.-C 634-635.

153. Орбачевская И.Ю., Федан В.А., Добрынин В.П. Изменение активности нейронов вентрамедиальной области гипоталамуса при действии тимозина. //Докл. АН СССР.- 1989.-№ 2.- С.500-503.

154. Остроглазов В.Г. Пограничные психопатологические состояния в общемедицинской практике: Метод, рекомендации. М., 1990.- 25с.

155. Панефельд Т. И. Функциональная активность иммуноцитов при стрессе. // Иммунитет и иммунологические реакции. Семипалатинск, 1981.-С. 123- 130.

156. Першин Б.Б, Кузьмин С.Н., Сухачевский А.Б., Филатов H.H., Одновременное исчезновение двух классов иммуноглобулинов из сыворотки крови спортсмена при попытке побития мирового рекорда //Иммунология .-1994 .-№ 1 .-С. 43-45.

157. Першин СБ., Зубкова СМ., Кончугова Т.В. и др. Иммунореабилитация экспериментальной стрессогенной иммунопатии низкоэнергетическим инфракрасным лазерным излучением. //Иммунология., 1996; № 4.-С.23.

158. Петров Р.В. //Материалы пленарного заседания 12-го Междунар. конгресса по переливанию крови. М., 1969.- С192-208.

159. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Медицина, 1976.-251с.

160. Петров Р.В., Ковальчук Л.В., Василейский О.С. Иммунологический статус при атаксии-телеангиоэктазии. //Врожденные иммунодефицит-ные состояния.- М., 1975.- С.68-87.

161. Петровский Б.В., Ефуни С.Н. Основы гипербарической оксигенации. М.: Медицина, 1976.-222-274.

162. Погожий Б.С. Актуальные вопросы клинической диагностики, терапии и профилактики пограничных состояний.- Томск., 1987.- С.33-35.

163. Подсеваткин В. Г. Гипербарическая оксигенация при экспериментальных и клинических неврозах, "Красный Октябрь", Саранск.-1999.- 125с.

164. Подсеваткин В. Г. О состоянии психиатрической службы Республики Мордовия (конъюнктурный обзор за 2007 год). Саранск, «ООО Вектор-принт», 2007. - 85 с.

165. Подсеваткин В. Г. О состоянии психиатрической службы Республики Мордовия (конъюнктурный обзор за 2007 год). Саранск, «ООО Вектор-принт», 2008. - 96 с

166. Подсеваткин В. Г. О состоянии психиатрической службы Республики Мордовия (конъюнктурный обзор за 2008 год). Саранск, «ООО Вектор-принт», 2009. - 106 с.

167. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации и рела-ниума на метаболические изменения в крови и ультраструктуру миокарда при длительном стрессе.: Автореф. дисс.на соиск. уч.степени канд.мед. наук, Саранск, 1996.- 16с.

168. Подсеваткин В.Г., Балашов В.П. Течение длительного иммобили-зационного стресса в условиях гипербарической оксигенации // III Российс. нац.конгресс "Человек и лекарство".Тез. докл. M., 1996.-С.253.

169. Подсеваткин В.Г., Кирюхина C.B., Блинов Д.С. Способ определения циркулирующих иммунных комплексов в тканях внутренних органов у мышей в условиях стресса. Патент на изобретение РФ № 2367607 от 20.09.2009г.

170. Подсеваткин В.Г., Комков А.П., Балашов В.П., Кирюхина СВ. Влияние гипербарической оксигенации на липидный состав плазмы крови при длительном стрессе.// Гипербарическая физиология и медицина.- 1997.-№ 2.-С.30.

171. Покровский В. И„ Гордиенко СП., Литвинова В. И. Иммунология инфекционного процесса.- М.,1994, 305 с.

172. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза).- М.: Медицина, 2002.-168с.

173. Положий Б.С. Психическое здоровье и общество.// Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, A.C. Тиганова, М.: .: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 134-153.

174. Португалов В.В., Копланский A.C., Дурнова Г.Н. Состояние иммунокомпетентных органов при гипокинезии // Вестн. АМН СССР. -1971.-№ 10.-С. 29-35.

175. Порфирьева Н. А. Особенности реагирования на стресс иностранных студентов (сообщение 1). Российский психиатрический журнал, 2008.-№ 4.-С. 49-52.

176. Порфирьева Н. А. Особенности реагирования на стресс иностранных студентов (сообщение 2).Российский психиатрический журнал 2008.- №5.-С. 54-57.

177. Посттравматическое стрессовое расстройство / под ред. академика РАМН Т. Б. Дмитриевой. М.: ГНЦ ССП им. В. П. Сербского, 2005. - С. 20 -188.

178. Прохорова И.С. Лечение резистентных депрессий Л-триптофаном и декарисом (левамизолом). //Вопросы психофармакотерапии.-М., 1984.-С.121-127.

179. Пятницкий А.Н., Бондарь В.В., Яковлева О.Б. Новый подход к лечению эндогенных депрессий с ипользованием антиоксидантов //Бюл. эксперим. биол. и мед.-1994.-№ 2 .-С.218.

180. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. Российский вестник перинатологии и педиатрии, №2.-1999, с. 45-52.

181. Ратников В.И. Иммунологические показатели у больных психогенной депрессией. // Стресс и иммунитет. Тез. докл. Всесоюзн. конф.-1989.-С. 195196.

182. Ратников К.Д., Саевец А.Н., Корянов А.И., Долгов К.Д. // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний: Сб. науч. тр. М., 1988. -С. 121 -124.

183. Резникова JI.C. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях. ML, 1967.- 210с.

184. Руководство по психиатрии. В 2 томах. Т. 1. Под. Ред. A.C. Тиганова. М.: «Медицина», 1999. - С. 527-558.

185. Рутц В.Г. Проблемы содействия психическому здоровью во времена перемен // Социальная и клиническая психиатрия. 2007. - Т. 17, 32. - С. 99 -102.

186. Селивра А.И. Гипербарическая оксигенация. Физиологические механизмы реакций центральной нервной системы на гипоксию. JL: Наука. -1983. 265с.

187. Селье Г. На уровне целого организма М: Наука, 1972.- 180с.

188. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме М.: Медгиз. i960,-153с.

189. Селье Г. Стресс без дистресса.- М.: Прогресс, 1982.- 124 с.

190. Семке В .Я. Актуальные вопросы психиатрии Томск.- 1983.-С.153-155.

191. Сидорова О. А. Нейропсихология эмоций. — М.: Наука, 2001. 147 с.

192. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. — С. 16-23.

193. Симоненков А.П. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии. //Вестник РАМН. 2008. - №5. - С. 7-15.

194. Сиранчиев М.А. "Поздние дистимические состояния".// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. Т. 12, С. 10-13.

195. Смулевич А. Б. Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии. Психиатрия и психофармакотерапия 2006.- № 8.- Том 3.- С. 4-10.

196. Смулевич А.Б., Иванов C.B., Дробижев М.Ю. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы. // Журн. неврол. и психиатр. -1998.- №8. -С. 4 -13.

197. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Рапопорт С.И., Дробижев М.Ю., Иванов C.B. Органные неврозы как психосоматическая проблема. // Журн. неврол. и психиатр. 2000. - Т. 100. - № 12. - С. 4 - 12.

198. Снежневский А. В. Клиническая психиатрия. М. Медицина, 2004 . -С. 265.

199. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: М.: Ас-траФармСервис, 2009.-1298с.

200. Стариков А. С, Касумова Т. Т. Неспецифическая резистентность и некоторые иммунологические показатели при ушибе головного мозга./Ж. Невропатолог., и психиатрии.- 1992,- № 3.- С. 38-40.

201. Сухих Г.Т. Механизмы стрессорных нарушений функций клеток естественной резистентности и пути их коррекции.: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1985. - 40 с.

202. Сухова Т.В., Ашурова Л.Д., Козлова И.И., Гукасов В.М. Динамическое исследование формулы крови и параметров ПОЛ у больных с обли-терирующими заболеваниями артерий конечностей. //Гипербарическая физиология и медицина.- 1996.- № 4.- С. 17.

203. Сысоева О. Б. Экспериментальное обоснование применения т-активина, для коррекции иммунодефицитного состояния при печении периа-пикального воспаления //Патол. физиол, и эксперим, терапия. -1994 № 2.-С. 19-20.

204. Тарабрина Н.В. Практическое руководство по психологии посттравматического стресса. Ч. 1. Теория и методы- М.: Когито-Центр, 2007.-С. 23-99.

205. Таранова Н.П., Лучакова О. С, Бурякова А, В. Антитела к галактоцереброзидам мозга в сыворотке крови у детей с нейроинфекциями. /Ж. невропатол. и психиатрии.- 1989.- № 7.- С. 27-31.

206. Темин П.А., Белоусова Е.Д. Синдром Туретта. Российский вестник перинатологии и педиатрии, №2.-1999, с. 39-45.

207. Тиганов A.C. Обследование больного. // Псииатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В.Я. Семке, A.C. Тиганова, М.: .: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 24-26.

208. Тица Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов под ред. Издательство "Лабинформ" М. - 1997 - 942 с.

209. Трошин В. Д. Стресс и стрессогенные расстройства: диагностика, лечение и профилактика. М: Медицинское информационное агентство 2007; 784 // Журнал неврологии и психиатрии 2009. №3. - С. 69.

210. Ушаков Г.К. Пограничные нервно-психические расстройства. М 1987.-345с.

211. Федоров И.В. Обмен веществ при гиподинамии. М: Наука, 1982.-236с.

212. Филиппова О.В., Резников K.M., Алабовский В.В., Хамбуров В.В., Винокуров A.A. Влияние тимогена на состояние сердца при реперфу-зии. //Экспериментальная и клиническая фармакология .- 1997.- Том 60.-№3.-С.27-29.

213. Фоа Э. Б., Кин Т. М., Фридман М. Дж. Эффективная терапия посттравматического стрессового расстройства. М.: Когито-Центр, 2005. — С. 116-117.

214. Фролов Б.А. Стрессорные нарушения функций иммунной системы.: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Д., 1987. - 40 с.

215. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммуно-тропных лекарственных средствах. // Иммунология.- 1996.- №3.- С.4-9.

216. Хаитов Р. М, Земсков А. М, Земсков В. М. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства. // Ж. Клиническая лабораторная диагностика.- 1996.-№6.-С. 7-9.

217. Ховряков A.B. Морфофункциональные изменения некоторых отделов головного мозга при экспериментальном неврозе, обусловленном хроническим стрессом. Дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. —1. Саранск, 2002. 159.

218. Циркин СЮ. Социальная и клиническая психиатрия. 1995.- С. 114118.

219. Цыганков Б. Д., Тюнева А. И., Былим А. И. Психические расстройства у жертв насилия и их медико-психологическая коррекция. — М., 2006. — 174 с.

220. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и опасности. Психиатрия и психофармакотерапия 2006.- № 8.- Том 6.- С. 31 -37.

221. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А. Психиатрия. Основы клинической психопатологии// Учебник для ВУЗов. М.: ОАО «Издательство Медицина», 2007. 336с.

222. Чирков A.M. Функциональная активность симпатоадреналовой системы и стероидпродуцирующих желёз при стрессорных воздействиях у обезьян // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. Сухуми, 1983. -252с.

223. Чуркин A.A. Эпидемиология психических расстройств. // Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова, В .Я. Семке, A.C. Тиганова, М.: .: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- С. 88-98.

224. Чуркин A.A., Мартюшов А.Н. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии. М: ТРИАДА-Х 2000.- 232с.

225. Шейдер Р., Гринблат Д. Тревожные состояния / Психиатрия под ред. Р.Шейдера, М: Практика, 1998.- С. 359-361.

226. Шилова H.A. Динамика иммунологических сдвигов припосттравматическом стрессе у больных с закрытой травмой груди. //Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума "Взаимодействие нервной и иммунной систем".- Ленинград- Ростов -на- Дону.- 1990.- С.57-59.

227. Шубин М.Г., Медникова В.В. // Лаб. дело.- 1978. № 9. - С. 515 -518.

228. Щербакова И.В. Активация врожденного иммунитета при шизофрении. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2006.-Т. 106,№ 10.-С. 92-96.

229. Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Регуляторные РохрЗ+-Т-клетки и их роль при аллергии // Российский аллергологический журнал. 2005. - №2. -С. 22 - 26.

230. Ader Robert, Cohen Nicolas, Feiten David. Psychoneuroimmunology:interractions between the nervous system and the immune system. //Lancet.-1995.-75 p.

231. Akira S. Takeda K. Till-like receptor signaling // Mol. Immunol. 2004. -V. 4. -P 499 - 511.

232. Antony P., Restifo N. CD4+CD25+T Regulatory Cells, Immunotherapy of Cancer, and Interleukin-2 // J. Immunother. 2005. - V. 28. - P. 120 - 128.

233. Araujo M., Murphy K. Human schistosomasis decreases immune responses to allergensand clinical manifestations of asthma // Chem. Immunol Allergy. -2006.-V. 90.-29-44.

234. Astrand P.-O., Rodahl K. Textbook of Woric Physiology. New York: McGrawBook Company 1977.- 669 p.

235. Bandeira-Melo S., Weller P. Mechanisms of eosinophil cytokine release // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2005. - V. 100, Suppl. 1. - P. 73 - 81.

236. Barata J., Cardoso A., Boussiotis V. Interleukin-7 in T-cell acute lymphoblastic leukemia: an extrinsic factor supporting leukemogenesis? // Leuk. Lymphoma. 2005. - V. 46. - P. 483 - 495.

237. Batten M., Li J., Yi S., Kljavin N. M. Interleukin-27 limits autoimmune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin-17 producing T-cells //Nature Immunology, 2006; Advance online publication, p. 1 8.

238. Bernstein Robert M. Antibodies to intracellular antigens in systemicautoimmune disease //Biochem. Soc. Trans .-1991 .- .№ l.-P. 159-164.

239. Betelli E. Reciprocal developmental pathways for the generations of pathogenic effector Thl7 and regulatory T-cells // Nature, 2006, vol. 441, p. 235 -238.

240. Beutler B. Innate immunity: an overview // Mol. Immunol. 2004. — V. 40.-P. 845-859.

241. Bierie В., Moses H. TGF-beta and cancer // Cytokine Growth Factor Rev., 2006, vol. 17, p. 29-40.

242. Boomker J., de Leij L., The Т., Harnsen M. Viral chemokine-modulatory proteins: tools and targets // Cytokine Growth Factor rev., 2005, vol. 16, p. 91 -103.

243. Boranic H., PircleP., Poljalt-Blail M. Suppression of immune responce in rat by stress and drugs interfering with metabolism of serotonin , // Ann. New York Acad. Sci.-1987.- Vol. 496.-P. 485-491.

244. Bower B. Ouestions of mind over immunity: Scientists rethink the link between psychology and immune function. //Sci. News.- 1991.- №14.-P.216-217.

245. Braddock M., Quinn A. Targeting IL-1 in inflammatory disease: new opportunities for therapeutic intervention // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. — V. 3.-P. 330-339.

246. Burtis C.A., Ashwood E.A., Saunders Co W.B. Tietz Textbook Of Clinical Chemistry 2-nd ed. Ed. 1994 2326 p.

247. Campbell lain L, Mucke Lennart Cell-cell communication in the immune system ///Discuss. Neurosci. .-1993 .- № 3-4 .-P. 19-29.

248. Castigly E., Wilson S., Scott S. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B-cells // J. Exp. Med., 2005, vol. 201, p. 35 39.

249. Cervera-Engvix S., Rodrigues-Rosado A. Neuroendocrine and immunological functions in depressed patients: a follow-up study. //Europpsychiatry.- 1995.-P. 49-55.

250. Chaudhari B.R., Murphy R.F., Agrawal D.K. Following the TRAIL to apoptosis // Immunol Res, 2006, vol. 35, p. 249 262.

251. Chitu V., Stanley E. Colony-stimulating factor-1 in immunity and inflammation // Curr.Opin. Immunol. 2006. - V. 18. - P 39 - 48.

252. Christodoulou C., Chou E. Joint inflammation and cytokine inhibition in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Med. 2006. - V. 6. - P. 13 - 19

253. Comings D.E., Comings B.G. Alternative hypotheses on the inheritance of Turette syndrome. In: Chase T.N., Freiedhoff A.J., Cjhen D.J., eds. Advances in neurology. Raven Press: New York 1992; 58: 189-199.

254. Cowen P. G Pharmacological management of treatment-resistant despertion. Adv. Psyhiat Treatment 2005.- №11.- P. 19 27.

255. Cuzzocrea S., Noncentini G., DiPaola R. GITR knockout mice exhibit a resistance to splanchnic artery occlusion shock // J. Leuc. Biol., 2004, vol. 76., p. 933-940.

256. Daniels R., Turley Y., Kimberlay F. C. expression of TRAIL and TRAIL receptors in normal and malignant tissues // Cell Res, 2005, vol. 15, p. 430 438.

257. Dept. U. S. Health, Education and Wellfare, Public Health Service Atlanta: A Guide to the performance of standardized diagnostic CF method and adaptation to micro test. Revised Ed.- 1974.-312p.

258. Djachkova S. Ja., Leonov A.N., Lobeeva N.V., Mylykina N.Jy. Basis of Immmunocorrecting effect of Hyperbaric oxygenation (HBO).//International Journal of Immunorehabilitation (Supplement), 1994.- P. 102.

259. Dorian B., Garfun Kel P.,Brown G. et al. Abberation in lymphocyte subpopulations and function during psychological stress //Clin exp. Immunol. -1982.-Vol. 50.-P.132-138.

260. Dufour D. Clinical use of laboratory data: a practical guide. Williams & Wilkins. - 1998 - 606 p.

261. Eager R., Nemunaitis J. GM-CSF gene-transductor tumor vaccines // Mol. Ther. -2005. V. 12.-P. 18-27.

262. Fatkhutdinova L., Amirov M. Stress at work and VDT users immune sistem // The 1995 intern. Co-Confer, on Environmental Pollution (ICEP) and Neuroimmuno Interaction and Environment (ICONE 95), 17 -24 July 1995. St-Peterburg, Russia, 1995. - P. 106.

263. Ferrari D., Pizzirani C., Adinilfi E et al. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 3877 - 3883.

264. Filipe-Santos O., Bustamante J., Chapgier A. et al. Inborn errors of IL-12/23- and IFN-gamma-mediated imunity: molecular, crllular and clinical futures // Sem. Immunol., 2006, vol. 18, p. 347 361.

265. Finlay B., McFadden G. Antiimmunology: evasion of the host immune system by bacterial and viral pathogens // 2007, Cell, vol. 124, p. 767 782.

266. Fitcher-Fegi S., Strober W., Kawakami K. et al. IL-13 signaling through the IL-13 alpha2 receptor is involved in introduction of TGF-betal production and fibrosis //Nat. Med., 2006, vol. 12, p. 99 106.

267. Foley S., Hamid Q. Inflammatory patterns in allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy Rev. 2006. - P. 91 - 99.

268. Fontana A., Grob P.J., Sauter R., Jollar H. IgA deficiency, epilepsy and hydantoin medication. // Lancet. 1976. - Vol. 1. - P. 228.

269. Franzke A. The role of G-CSF in adaptive immunity // Cytokines Growth Factors Rev. 2006. - V. 17. - P. 235 - 244.

270. Fric M., Laux G. Plasma prolactin level and incidence of adverse endocrinilogic effects during therapy with atypical neuroleptics // Psychiatr. Prax. -2003.-Vol. 30, Suppl. 2.-P. 97- 101.

271. Gerald M. Rosen, Robert L. Spitzer, Paul R. McHugh. Вопросы, связанные с диагнозом посттравматического стрессового расстройства, и его прогноз в DSM-V // The British Journal of Psychiatry, 2008, 192, 3-4.

272. Gesell R. On the chemical regulation of respiration //Amer. J. Physiol. — 1923.-Vol. 66.-P. 21-28.

273. Gisler R.H, Stress and the immune response in mice.// Psychother., Psychosomatics.-1974. Vol. 23. -P. 197- 206.

274. Gliur W., Grob P.J., Fierz W. et al. Immunologische Veränderungen und infektion beim Schwerkuletzten. // Schweiz, med. Wochenschr.- 1989.-P.354-360.

275. Gomperts В., Strieter R. Chemokine-directed metastasis // Contrib.Microbiol., 2006, 13, p. 170- 190.

276. Grossberg Georg T. Benzodiazepine treatment of late-life anxiety disorders. //Biol. Psychiat. :Proc. 5th World. Congr., Florence, 9-14 June, 1991 .Vol. 1 .-Amsterdam, ets.,1991 .-P. 765-766.

277. Guther I., Urich E., Wolter К., Ptinz M., Becher В. Interleukin 18-independent engagement of interleykin-18 receptor-alpha is required for autoimmune inflammation // Nature Immunology, 2006, vol. 7 (9), p. 946 953.

278. Hall N.R., Spengello B.L. Evidence that thymosins and their biological response modifiers can function as neuroactive immunotransmitters. //J. Immunol.- 1985.-Vol. 135.-P. 808-811.

279. Hall N.R.,Goldstein A.L. Neurotransmitters and the immune sistem. //Psychoneuroimmunology. /R. Ader ed.- New York, 1981.- P.521-543.

280. Hecht К., Treptow К., Poppei М.,Hecht Т. Ein Model fur Entwick-lung Hipertonie ausgelenkter Blutdruck Dysregulationen durch fehlgestourtes Lernen//Acta biol. Med. Germ.- 1971.- Vol. 27, № 56. P. 869-872.

281. Heinz G. Die praktische Bedeutung der Phermakokinetik von Benzodiazepinen / //DMW- Dtsch. med Wochenschf. .-1993 .- № 31 .-Р. 1-121

282. Hirata-Hibi M., Hagashi S., Tachibama T. Stimulated lymphocytes in schizophrenia. //Arch. Gen. Psychiat. 1982. - Vol. 39. -P. 82-87.

283. Hoeve M. A., Savage N. D., de Boer T. et al. Divergent effects of IL-12 and IL-23 on the production of IL-17 by human T-cells // Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36 (3), p. 661 -670.

284. Inohara N., Chamaillard M., McDonald C., Nunuez G. NOD-LRR proteins role in host-microbial interactions and inflammatory disease // Annu. Rev. Biochem. 2005. - V. 74.-P. 355-383.

285. Inoue S., Shanker M., Miyahara R. MDA-7/IL-24-based cancer gene therapy: translation from the laboratory to the cliic // Curr. Gene Ther., 2006, vol. 6, p. 73-91.

286. Jacobs D., DeMott W., Oxley D. Laboratory test handbook, Lexi-comp. 2004, pp. 328-329.

287. Jessopp J.J., Gele K., Bayer B.M. Enhancement of rat lymphocyte proliferation after prolonged exposure to stress. // J. Naurolmmunol. 1987. -Vol. 16.-P. 261 -272.

288. Ji Q., Gondek D., Hurwitz A. Provision of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor converts an autoimmune response to a self-antigen into an antitumor response // J. Immunol. 2005. - V. 175. - P. 1456 - 1463.

289. Jiang C.G., Morrow-Tesch J.L., Beller D.I. Immunosuppression in mice by cold water stress. // Brain, Behav.a immunity. 1990. - Vol. 4. - P. 278 -291.

290. Jindal S., Agarwal R. Autoimmunity and interstitial lung disease // Curr. Opin. Pulm. med. 2005. - V. 11. - P. 238 - 446.

291. Joassoo A., Mckenzie J.M. Stress and immune response in rats. // Intern. Arch. Allergy appl. Immunol. 1976. - Vol. 50. -P. 659- 663.

292. Jones S. Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role for IL-6 // Immunol., 2005, vol. 175, p. 3463 3468.

293. Jones S., Richards P., Scheller J., Rose-John S. IL-6 trans-signalling: the in vivo consequences // J. Interferon Cytokine Res., 2005, vol 25, p. 241 253.

294. Kabat E., Mayer M. Experimental Immunochemistry., 1964.-220p.

295. Kaushansky К. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis // Clin. Invest., 2005, 115. P. 3339 - 3347.

296. Keller S., Weiss J., Schleifer S.S. et al. Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors on lymphocyte stimulation in the rat. // Science.- 1981.- Vol. 213.- P. 1397-1400.

297. Kimber S. Leukaevba inhibitory factor in implantation and uterine biology //Reproduction, 2005, vol. 130, p. 131 145.

298. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of pleiotropic cytokine // Arthritis Res. Ther., 2006, vol. 8., suppl. 2, p. 2 14.

299. Klusha V., Muceniece R., Liepa I. Regulatory propepties of fhymopentin. //Thymopentin: a novel regulatory neuropeptide.- Riga, 1990,- P.35-64.

300. Kohm A. P., Williams J. S., Miller S. D. Cutting edge: ligation of the glucocorticoid induces GITR enhances autoreactive CD4 t-cell activation and EAE // J Immunol, 2004, vol. 172, p. 4686 4690.

301. Kropiunigg Ulrich Basics in psychoneuroimmunology //Ann. Med.-1993 .25 ,№5 .p. 473-479.

302. Laader M.H. Problems in the diagnosis and treatment of anxiety disorders. //Biol. Psychiat. :Proc. 5th World. Congr., Florence, 9-14 June, 1991.Vol. 1 Amsterdam, etc., 1991 .-P.732-734.

303. Lee J., Lee E.-N., Kim E.-Y. et al. Administration of agnostic anti-4-lBB mob leads to the amelioration of inflammatory bowel disease // J Immunol Lett, 2005 vol. 101, p. 210-216.

304. Lees A.J., Robertson M., Trimble M.R., Murray N.M.F. A clinical study of Gilles de la Turette syndrome in the United Kingdom. J Neurol Neurosurg Psychiat 1984; 47: 1-8.

305. Leonardi A., Curnow S., Zhan H., Calder V. Multiple cytokines in human tear specimens in seasonal and chronic allergic eye disease and conjunctival fibroblast culture // Clin. Exp Allergy. 2006. - V. 36. - P. 777 - 784.

306. Lestage P., Millan M.J., Robin J.L.- Нейропсихиатрические заболевания. Нейропсихиатрические исследования.// Медикография, Том 22, № 1-2, 2000, с. 38-45.

307. Lightman S. From stress to cognition. //Nature.- 1995.- 233p.

308. Lin J., Lerch T., Cook R. The structural basis of TGF-beta, bone morphogenetic protein, and activin ligand billing // Reproduction, 2006, vol. 132, p. 179- 190.

309. Lin W., Kemper A., Dupree J. L. Interferon-gamma inhibits CSN remyelination through a process modulated by endoplasmic reticulum stress // Brain, 2006, vol. 129, p. 1306 1318.

310. Lyman G. Pegfilgratim: a granulocyte colony-stimulating factor with sustainted duration of action // Expert Opin. Biol. Ther. -2005. V. 5. - P. - 1635 -1646.

311. Ma B. Y., Micolajczak S. A., Danesh A. The expression of the regulatory role of OX 40 and 4-IBB heterodimer in activated human T-cells // Blood, 2005, vol. 196. p. 2002-2010.

312. Madrigal J.L., Garcia-Bueno B., Caso J.R. Stress-induced oxidative changes in brain // CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. 2006 - Vol. 5(5). - P. 561-568.

313. Maecker H., Varfolomeev E., Kischkei F. TWEAK attenuates the transition from innate to adaptive immunity // Cell, 2005, vol.123, p. 931 944.

314. Mancini G., Nash D. R., Heremans J.F. Further studies on single re-dial immunodiffusion. III. Quantitative analysis of related and unrelated and unrelated antigens.// Immunochemistry.- 1970.- P.261-264.

315. Mangan P. R. Transforming grouth factor-beta induces development of the Thl7 lineage // Nature, 2006, vol. 441, p. 231 234.

316. Mantovani A., Bonecci R., Locati M. Tuning inflammation and immunity by chemokine sequestration: decoys and more // nat. Rev Immunol., 2006, vol. 6, p. 907-918.

317. Mariathasan S., Monack M. Inflamasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation // Nat. Rev. Immunol. -2007.-Vol. 7. -P. 31-40.

318. Matsuki T., Nakae S., Sudo K. Abnormal T-cell activation caused* but imbalance of the IL1/IL1R antagonist system is responsible for the developmentof experimental autoimmune encephalomyelitis // Int Immunol., 2006, vol. 18 (2), p.399 407.

319. Matsumoto A., Anan H., Maede K. An immunohistochemical study of the behavior of cells expressing interleukin-1 alpha and interleukin-1 beta within experimentally induced periapical lesions in rats // J. Endod. 1998. - Vol. 24(12).-P. 811-816.

320. Matsushita T., Salo S., The role of BAFF in autoimmune diseases // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2005, vol. 28, p. 333 342.

321. McHugh P. R., Treisman G. PTSD: A problematic diagnostic construct. J Anx Dis 2007.

322. McLoughlin R., Jenkins B., Grail D. IL-6 trans-signalling via STAT3 directs T-cell infiltration in acute inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, vol. 12, p. 9589 9594.

323. Mcculloch C., Downey G., El-Gabalawy H., Signaling platforms that modulate the inflammatory response: new targets for drug develomment, // Nat. Rev. Drug Discov. 2006. - V. 5. - P. 864 - 876.

324. Monjan A. A. Stress and immunologic competence studies in animals. // Psychoneuroimmunologi / R.Ader ed. Acad. Press. New York. - 1981. - P. 185.

325. Moynian J., Benner N., Cohen N. et al. The affect of handling BALB /c mince on immunologically relevant processes. // 1-ist Intern. Congr. ISNIM (4th Intern. Workhop on Neuroimmunomodulatlon). Florence, Italy. May 23-26. 1990. -Abstr. - 1990.-P. 525.

326. Muriglan S. J., Ramirez-Montagut T., Alpodogan O. GITR activation induces an opposite effect on alloreactive CD4 and CD8 T-cells in graft versus host disease // J Exp Med, 2004, vol. 200, p. 149 157.

327. Nagy K., Szekely-Szuts K., Izeradjene K. Proteosome inhibitors sensitize colon carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis via enhanced release ofsmac/DIABLO from mitocondria // Pathology Oncology Reearch, 2006, vol. 12, p. 133-142.

328. Negrao-Correa D., Teixeira M. The mutal influence of nematode infection and allergy // Chem. Immunol, allergy. 2006. - V. 90 - P. 14 - 28.

329. Park B.H., Firkig S.M., Smitwick E.M. //Lancet, 1968, vol. 2, P. 532 -534.

330. Perez D. M., Karnic S. S. Multiple signaling states of G-protein-coulped receptors. Pharmacol Rev 2005.- № 2.- C. 147 161.

331. Perez-Asensio F.G., Hurtago O., Burguete M.C. et al. Inhibition of iNOS activity by 1400W decreases glutamate release and ameliorates stroke outcome after experimental ischemia // Neurobiol Dis. 2005. - Vol. 18(2). - P. 375-384.

332. Perkins D. O. Prolactin- and Endocrine-Related in Schizophrenia. / Medical Illnes and Schizofrenia (ed. J. M.Meyer, H. A. Nasrallah). Washington, London Psychiatr. Publ. - 2003. - P. 215 - 232.

333. Polte N., Foell J., Werner C. CD137-mediated immunotherapy for allergic astihma // J Clin Invest, 2006, vol.116, p. 1025-1036.

334. Potrovita I., Zhang W., Barely L. Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis-induced neurodegeneration // J Neurosci, 2004, vol. 24 (38), p. 8237 8244.

335. Rabu C., Quemener A., Jaques Y. Production of recombinant huan trimeric CD137L (4-1BBL) // J Biochem, 2005, vol. 280, p. 4147 4148.

336. Rachman Z. S., Manzer T. B-cell expressing Bcl-2 and signaling-impaired BAFF specific receptor to fail to mature and are deficient in the formation of lymphoid follicies and germinal center // J Immunol, 2004, vol. 173, p. 6179 -6188.

337. Rodig S. J., Shahsafaei A., Mackay C. R., Dorfman D. M. BAFF-R? the major B-cell-activating factorreceptor, is expressed on most mature B-cells and B-cell lymphoproliferative disorders // Hum Pathol, 2005, vol. 36, p. 1113 -1110.

338. Roncarolo M., Gregori S., Battagla M. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T-cells in rodents and humans // Immunol. Rev., 2006, vol. 212, p. 28 -50.

339. Ronchetty S., Zollo J., Bruscolli R. GITR, a member of TNF receptor superfamily, is co-stimulatory to mouse T-lymphocyte subpopulations // Eur. J. Immunol., 2004, vol. 34, p. 613 624.

340. Rubin Robert L, Burlingame Rufus W. Drug-induced autoimmunity: A disorder at the interface between metabolism and immunity. //Biochem. Soc. Trans .-1991 .-№ 1 .-P. 153-159.

341. Rutella S. Zavala F. Danese S. Granulocyte colony-stimulating factor: a novel mediator of T cell tolerance // J. Immunol. 2005. V. 175. - P. 7085 -7091

342. Scarpellini F. Psichological stress and lipoperoxidation in miscarriage // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 18. № 709. P.210-213.

343. Schmitz J., Owyang A., Oldham E. IOL-33 an Interleukin-l-like Cytokine that Signals via the IL-1 Receptor-Related protein ST2 and induces T Helper Type 2-Associated Cytokines // Immunity. 2005. - V. 23. - P. 479 - 490.

344. Shader R.I. Stress, fear, and anxiety. In J.P.Tupin, D.S. Harnett (eds.), Handbook of Clinical Psychopharmacology. Northvale, NJ: Aronson, 1988, P. 73-96.

345. Shalaev A., Bremmer J. Role of Norepinephrine in the Pathophysiology and Treatment of Posttraumatic stress Disorder // Sosiety of Biological Psychiatry.- 1999. № 46. - P. 1192 - 1204.

346. Shi Y., Roberts A. Granulocyte-macrophage colony-stimulation factor (GM-CSF) and t-cell responses: what we do and don't know // Cell Research. — 2006.-V. 16.-P. 126-133.

347. Smith L.J. The pathological effect to increase of oxygen tension in the air breathing //J/ Physiol. 1995.- Vol. 29.-P. 19-35.

348. Smolen J., Maini R. Interleukin-6: a new therapeutic target // Arthritis Res.

349. Ther. 2006, vol. 8, (suppl. 2), p. 55.

350. Solomon G.F.Emotion, immunity, and phylosophical perspective. // Stress, Immunity and Aging /Marsel Dekker, Inc., New York, Basel, 1984. P. 1-10.

351. Stein M., Schleifer S., Keller S.// Comprehensive Textbook of Psychiatry, 3rd ed. Baltimore, 1980. - P. 1961-1972.

352. Stober W., Murray P., Kitani A., Watanabe T. Signaling pathways and molecular interactions of NODI and NOD2 // Nature re. Immunol. 2006. - V. 6.-P. 9-20.

353. Summerfield D. Cross-cultural Perspectives on medicalization of Human Suffering. In Posttraumatic Stress Disorder: Issues and Controversises (ed GM Rosen): John Wiley & Sons, 2004.-P. 233-244.

354. SunY. Chen J. H., Fu Y. Immunotherapy with agonistic anti-CD137: two sides of a coin // Cellular Molecular Immunol, 2004, vol. 1, p. 31 36.

355. SunY., Chen J.H., Fu Y. Immunotherapy with agonistic anti-CD137: two sides of a coin // Cellular Molecular Immunol, 2004, vol. 1, p. 31 36.

356. Suri A., Shimizu J. Regulation of autoimmune diabetes by non-islet-specific T-cells a role for the GITR // Eur J Immunol, 2004, vol. 34, p. 447 -454.

357. Suri A., Shimizu J. Regulation of autoimmune diabetes by non-islet-specific T-cells a role for the GITR // Eur J Immunol, 2004, vol. 34, p. 447 -454.

358. Sutton C., Brereton C., Keogh B. A crucial role for IL-1 in the induction of IL-17-producting T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis // J. Exp. Med. 2006. - V. 203. - P. 1685 - 1691.

359. Sutton C., Brereton C., Keogh B. A crucial role for interleukin IL-1 in the induction of IL-17-producing T-cells that mediate autoimmune encephalomyelitis // J. Exp. Med., 2006, vol. 203. p. 1685 1691.

360. Swierczynski J., Bannash, P. and Mayer, D. Biochem. Biophys. Acta — 1996.-p. 193-198.

361. Szyzyk Jan K. Podloze zjawisk auto-immunologicznych //Post. biol. Komorki.-1991 .-№ l.-P. 55-71.

362. Tarzi M. Klunker S., Texier C. et al. Induction of interleukin-10 and suppressor of cytokine signaling-3 gene expression following peptide immunotherapy // Clin. Exp. Allergy, 2006, vol. 36, p. 465 474.

363. Testa N., Schofield R. Paterson lab. and med. oncology. Ann. report. Christie hospital and Holt Radium Institut. Manchester.-1977/1978.-P. 171-172.

364. Ting J., Kastner D., Hoffman H. CATERPILLERs, pyrin and herediary immunological disorders // Nature Rev. Immunol. 2006. - V. 6. - P. 183 - 195.

365. Valzasina B. Triggering of CD40 on CD4+CD25 T-cells blocks their inhibitory activity: a novel regulatory role for 0X40 and is comparison with GITR // Blood 2005, vol. 105, p. 2845 2851.

366. Van der Poll A. M., Tur V., Szegezdi E. Designed TRAIL variants initiating apoptosis exclusively via the DR5 receptor // Proc Natl Acad Sci USA, 2006, vol. 103, p. 8634 8939.

367. Veldhuis H.D., Croiset G., Ballieux R.K. et. al. Emotional stress and modulation of immunologic reactivity. // Hypothalamic Dysfunction in Neuro-psychiatric Disorders. / 0. Nerozzi et al. eds. Raven Press, New York, 1987. -P. 237-245.

368. Vessey S.H. Effects of groupping on levels of circulating autoantibodies in mice.// Proc. Soc. exp. Biol. 1964. - Vol. 115. - P. 252 - 255.

369. Waldmann T. The biology of intrleykin-2 and interleykin-15: implications for cancer therapy and vaccine design // Nat. Rev. Immunol., -2001, vol. 167, p. 4668-4675.

370. Wan Y, Flavell R. The roles for cytokines in the generation and maintenance of regulatory T-cells // Immunol. Rev., 2006, vol. 212, p. 114 130.

371. Wang Y., Ito T., Wang Y. et al. Maintenance and polarization of human TH2 central memory T-cells by thumic stromal lymphoprotein-activated dendric cells // Immunity, 2006, vol. 24, p. 827 838.

372. Wei C., Hsu Y., Li H. et al. IL-20: biological functions and clinical implications // J. Biomed Sci, 2006, vol. 13, p. 601 612.

373. Wells T., Power C., Shaw J., Proudfoot A. Chemokine blockers -therapeutic in the making // Trends Pharmacol. Sci. 2006. - V. 27 - P. 41 - 47.

374. Wenderlein J. //Med. Welt- 1978.-№ 49.-P.1911-1914.

375. Wiktor-Jedrzejczak W., Sharkis S., Ahmed A., Sell K.M., Santos G.W. //Science.- 1977.- № 4287.-P. 313-315.

376. Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow haematopoetic-stem-cell niches // Nat. Rev. Immunol. 2006. - V. 6. - P. 93 - 106.

377. Wolk K., Sabat R. Interleukin-22: a novel T- and NK-cell derived cytokine that regulates the biology of tissue cells // Cytokine Growth Factors Re, 2006, vol. 17, p. 367-380.

378. Wood ., Sawitzki B. Interferon-gamma: a crucial role in the function of induces regulatory T-cells in vivo // Trends Immunol. 2006, vol. 27, p. 183 — 187.

379. Yamauchi M., Miyara T., Matsushima T., Imanishi T. Desensitization of 5-HT2A receptor function by chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors. Brain Res 2006.- №5.- P. 164 169.

380. Yokota S., Myamae T., Imagawa T. Therapeutic efflacacy of humanized anti-IL-6 receptor antibody for children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis // Arthritis Rheum, 2005, vol. 52, p. 818 825.

381. Yoo J., Lee Y. Effect of hyperthermia on TRAIL-induced apoptotic death in human colon cancer cells: development of a novel strategy for regional therapy // J.Cell. Biochem., 2007.

382. Yoshitatsu, Molntyre Todd, Skolnick Phil, Arora Prince K. //Life Sci.-1991.-№9.-P. 671-676.

383. Yu J., Wei M; Becknell B. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine signaling: reciprocal antagonism regulates interferon-gamma production by natural killer cells // Immunity. 2006. - V. 24. - P. 575 - 590.

384. Zha H. B., Fan S. B. An serum immunodepressiv factor in rat under restriction stress. // ist Intern Congress ISNIM (4th Intern. Workshop, on Neuroimmunomodulation),Florence, Italy. May 23-26, 1990. Abstr. - 1990. - P. 526.

385. Zhang L., Yi H., Xia X., Zhao Y. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+CD25+ regulatory T-cells and immune tolerance // Autoimmunity, 2006, vol. 39, p. 269 276.

386. Zlotnic A. Chemokines and cancer // Int. J. Cancer, 2006, vol. 119, p. 2026 2029.

387. Zubler R.H., Lange G. Detection of immune complexes in un-beaded sera by a modified 125I-C1 bildmg test. //J. Immunol, 1976, P.232-235.

Оглавление диссертации Кирюхина, Светлана Владимировна :: 2010 :: Саранск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кирюхина, Светлана Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кирюхина, Светлана Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций