Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Изменения гемостаза у больных острой ревматической лихорадкой и ревматическими пороками сердца

га од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ЯРОСЛАВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

11а правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Анна Валерьевна

ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ РЕВМАТИЧЕСКОЙ

ЛИХОРАДКОЙ И РЕВМАТИЧЕСКИМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА

14.00.39 — ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль 1997

Работа выполнена в Ивановской государственной медицинской академии на кафедре внутренних болезней № 1 лечебного факультета.

Научный руководитель—

доктор медицинских наук, профессор В. А, Бобков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор 3. С. Алекберова, доктор медицинских наук, профессор Г. С. Козлов.

Ведущая организация —

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « . . . »........ 1997 г.

в . . . часов на заседании специализированного совета по защите кандидатских диссертаций (Д. 084.32.01) при Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан « ... »......1997 г.

Ученый секретарь специализированного а профессор

А. А. ЗОТОВ

Общая характеристика работы

Актуальность теми. Социально-экономическая значимость рев матизма определяется сегодня все еше высокой распространенностью ревматических пороков сердца ( РПС ), обусловленными ими значительными трудопымн потерями и высокой преждевременной смертностью лиц трудоспособного возраста ( Г.С.Козлов и соавт., 1988; ВОЗ, 1989; В.А.Насонова и соавт., 1995 ). В связи с улучшением жилищных условий, повышением уровня жизни, качества медицинской помощи, своевременным распознаванием, лечением и профилактикой стрептококковых инфекций, заболеваемость острой ревматической лихорадкой ( ОРЛ ) в большинстве развитых стран в последние годы значительно снизилась ( R.M.Pope, 1990; A.L.Bisno, 1987; ВОЗ, 1987,1989 ). Однако заболевание не исчезло, а количество лиц с впервые выявленными РПС остается на почти постоянном уровне - 0,02-0,03 на 1000 населения (Л.И.Беневоленская и соавт., 1988 ) и имеет Тенденцию к стабилизации ( Г.С.Козлов и соавт., 1988).

В настоящее время клиническая картина ревматизма претерпела существенные изменения. Многие авторы отмечают редкость тяжелого течения ревмокардита, исчезновение молниеносных форм, снижение летальности и частоты рецидивов, тенденцию к переходу заболевания в малосимптомные формы, учащение латентного течения ( В.А.Николаева и соавт., 1981; Л.Р.Покк, 1984; Е.С.Мясоедов, 1991; Г.С.Козлов, 1995; A.Ymagoglu et al, 1989; H.Kaizer, 1988; A.Odio, 1986; D.Vucotic, 1989 ). Изменение характера течения ревматизма, преобладание стертых малосимптомных форм заболевания способствуют скрытому формированию РПС и поздней их диагностике ( Г.С.Козлов, 1977, 1995).

Механизмы формирования и прогрессирования РПС осгаются не до конца ясными. В течение длительного времени считалось, что РПС являкугся следствием персистирующих воспалительных изменений клапанов с развитием в них впоследствии склеротических процессов ( JÍ.Д.Крымский, 1961 ). Однако снижение количества ревматических атак на фоне уменьшения общей заболеваемости ревматизмом и высокая выявляемость сформировавшихся пороков сергла у лиц без ревматического анамнеза позволяют предположить неоднородность механизмов формирования и прогрессирования РПС ( S.E.Ford et al, 1990 ). Имеются данные об участии в этих процессах не только воспалительных изменений клапанов, но и нарушений местной гемодинамики и гемостаза.

По ынению ряда авторов важную роль в формировании и про-грессировании РПС играет микрогроыбообразование на створках клапана с последующей организацией и кальцинозоы тромботиче-ских масс ( Г.А.Чекарева, 1967; П.Н.Мамонтов, 1975; G.H.Stollerman, 1975 ). Склонность к гиперкоагуляции при OPJI и РПС отмечена многими исследователями ( А.Б.Зборовский и соавт., 1978; А.И.Грицюк и соавт., 1980; S.Guermazi, 1989 ). Ревматизм представляется как процесс непрерывного отложения фибрина в системе микрососудов, а тромбозы и инфаркты органов являются неотъемлемыми спутниками тяжелых пороков сердца ( А.И.Грицюк, 1973, 1980; Н.Г.Гусева и соавт., 1985; Р.М.Заславская и соавт., 1996 ). Высокая наклонность к тромбообразованию и гиперкоагуляции у людей часто ассоциируется с наличием в крови антител к кардиолипину ( а-КЛ ) - универсального маркбра тромбозов ( Е.Л.Насонов, 1989; З.С.Алекберова и соавт., 1992, 1996; E.N.Harris, 1986 ). В последние годы усилился интерес к возможной роли а-КЛ в развитии клапанных пороков сердца различной этиологии, в том числе ревматических ( Д.Ж.Хайдарова, 1991,1992; S.E.Ford et al, 1990 ). Наличие данных антител может бьггь одним из факторов развития ревматического эндокардита и, в совокупности с гиперкоагуляционными сдвигами показателей гемостаза, приводить к формированию и прогрессированию РПС ( S.E.Ford et al, 1990).

Таким образом, представляет интерес изучение динамики изменений показателей гемостаза и а-КЛ на фоне ревматической атаки, их влияния на исходы ОРЛ, а также характера данных нарушений при РПС в зависимости от вида порока, наличия осложнений и выраженности клапанных изменений. Кроме того, в литературе отсутствуют данные об изменениях показателей гемостаза и а-КЛ при оперативном лечении РПС, не разработаны методы медикаментозной коррекции нарушений гемостаза при РПС и ОРЛ.

Целью работы явилась оценка клинического значения изменений показателей гемостаза и а-КЛ у больных ОРЛ и РПС в процессе формирования и прогрессирования йороков и определение показаний к проведению медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Задата исследовании.

1. И^чить динамику показателей гемостаза и а-КЛ у больных ОРЛ на фоне формирования и прогрессирования РПС.

2. Изучить состояние гемостаза у больных РПС без признаков активности ревматического процесса в зависимости от вида пораженного клапана, наличия осложнений, а также динамику данных показателей на фоне оперативного лечения порока.

3. Установить корреляцию уровня а - КЛ и показателей гемостаза у больных ОРЛ и РПС.

4. Разработать показания для включения дезагрегантов в комплексную терапию больных ОРЛ и РПС,

Научная новшна. Установлена высокая частота выявления а-КЛ в сочетании с гиперкоагуляционными изменениями показателей гемостаза у больных ОРЛ. Впервые прослежена динамика данных изменений на фоне формирования и прогрессирования РПС и связь их с исходами ревматической атаки. Установлено влияние включения дезагрегантов в комплексную терапию больных ОРЛ на состояние показателей гемостаза и исходы ревматической атаки. Впервые изучена динамика а-КЛ в совокупности с показателями гемостаза при хирургическом лечении пороков, я также изменения данных показателей при ресгенозах митрального клапана. Исследовано взаимодействие а-КЛ с различными показателями гемостаза при ревматизме.

Практическая значимость. Исследование а-КЛ в совокупности с показателями гемостаза может быть использовано для контроля за течением эндокардита, прогнозирования формирования и прогрессирования РПС, а также развития рестенозов после митральной комке-суротомии. Включение дезагрегантов в комплексную терапию больных ОРЛ позволяет уменьшить явления гиперкоагуляцик, что может повлиять на исходы ревматической атаки.

Положения, выносимые из защиту

1. У больных ОРЛ и РПС наблюдается повышение титров а-КЛ в крови в сочетании с гиперкоагуляционной тенденцией.

2. Травматизация клапанов при митральной комиссуротомии сопровождается повышением частоты выявления а-КЛ и усилением гиперкоагуляционных сдвигов.

3. Присутствие а-КЛ и гиперкоагуляционные сдвиги показателей гемостаза коррелируют с частотой формирования и прогрессирования пороков сердца в исходе ревматической атаки и разитием ре-стеноза после мтральной комиссуротомии.

4. При включении дезагрегантов в комплексную терапию OPJI уменьшаются гиперкоагуляционные проявления, что может влиять на формирование и прогрессирование клапанных пороков сердца.

Апробация работы. Основные положения доложены и обсуждены на заседании областного научного общества терапевтов ( Иваново, 1997 ), на итоговых конференциях молодых ученых ИГМА ( Иваново, 1996,1997 ), на И Всероссийском съезде ревматологов ( Тула, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. '

Объем ы структура диссертации. Диссертация изложена на ¡20 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 121 отечественный и 83 иностранных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Обследовано 94 больных ревматизмом в возрасте от 14 до 49 лет ( средний возраст 32,6±1,2 лет ), находившихся на лечении в областной клинической больнице г. Иванова с 1994 по 1996 год. Группу сравнения составили 40 практически здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту.

У 34 пациентов в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации диагностирована ОРЛ: в 15 случаях имела место первая атака, в 19 - рецидив активносш. При рецидиве заболевания у всех пациентов в начале наблюдения диагностированы • РПС, при этом до настоящего рецидива у них сохранялась компенсация сердечной деятельности, несмотря на наличие порока сердца. Основные проявления ОРЛ включали ревмокардит, полиартрит и по-лиартралгии, повышение температуры тела, а также изменения лабораторных показателей. В исходе ревматической атаки у 23 больных произошло формирование и прогрессирование РПС, что подгвержда-

лось динамическим клиническим и эхокардиографическим исследованием. Проводимая терапия включала антибиотики группы пенициллина или эритромицин, НПВС, гормонотерапию при тяжелом кардите. 21 больному ОРЛ на фоне стихания активного воспаления при сохранявшихся явлениях ревмокардита ( через 3-4 месяца от начала атаки ) назначались дезагреганты - малые дозы аспирина - 0,25 г в сутки в течение 2 месяцев )..

60 пациентов имели РПС без признаков активности ревматического процесса, при этом у 16 из них в анамнезе отсутствовали четкие указания на перенесенную ранее ревматическую атаку. У 26 больных выявлен сочетанный митральный, у 9 - комбинированный митрально-аортальный, у 17 - сочетанный аортальный порок, в 8 случаях имел место рестеноз митрального клапана, развившийся в сроки от 1 года до 12 лет после перенесенной операции. Недостаточность кровообращения I стадии диагностирована у 39 пациентов, IIA стадии - у 21; у 9 больных с. поражением митрального клапана выявлена мерцательная аритмия; четверо пациентов с митральными пороками имели в анамнезе тромбоэмболические осложнения в виде нарушения моз-гопого кровообращения. При недостаточности кровообращения IIA стадии и мерцательной аритмии больные получали симптоматическую терапию сердечными гликозидами, препаратами калия, мочегонными в обычных дозах.

31 пациенту проведено хирургическое лечение порока: 20 - закрытая митральная комиссуротомия, 11 - протезирование клапанов. В послеоперационном периоде больные получали антибактериальную терапию, препараты калия, сердечные гяикозиды, а при протезировании клапанов - непрямые антикоагулянты в индивидуальных дозах под контролем протромбина крови.

Обследование больных ОРЛ в первые 3 месяца ревматической атаки проводили I раз в 2 недели, затем 1 ¡раз в месяц. Пациенты с РПС, перенесшие митральную комиссуротомию, обследовались трижды: до операции, через 2 недели и 6 месяцев после, при протезировании клапанов - до и через 2 недели после операции. Остальные больные РПС обследовались однократно.

Состояние гемостаза оценивали по показателям клинической коагулограммы, также исследовали уровень антитромбина III ( АТШ ) методом Марберта и Винтерштейна в модификации ЮЛ.Кацадзе и М.А.Котовщиковой ( 1982 ), агрегационную активность тромбоцитов в тесте с АДФ макроскопическим методом и в ге-молизат-агрегационном тесте по Л.З.Баркагану, Б.Ф.Архипову, В.М.Кучерскому ( 1986) с подсчетом индекса агрегации тромбоцитов ( ИАТ ). Проводилась запись и оценка электрокоагулограми. Исследование a-KJI проводили методом иммуно-ферментного анали-

за с использованием коммерческих тест-систем фирмы АГАБ ( Москва ). Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием электронных таблиц Excel-5а, определялись средние величины, ошибки средних, достоверность различия средних величин с использованием критерия Стьюдента ( t). Для выявления характера связи между показателями проводился корреляционный анализ.

Результаты исследование.

Состояние гемостаза у больных острой ревматической лихорадкой и ревматическими пороками сердца без признаков активности ревматического процесса.

. На фоне активного ревматического воспаления при комплексном изучении выявлялись гиперкоагуляционные изменения показателей гемостаза. Достоверно чаще, чем у здоровых доноров ( 79,4% против 12,5% в контрольной группе, р<0,001 ), выявлялся при ОРЛ гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы, характеризующийся укорочением суммарного времени свертывания крови, образованием сгустка повышенной плотности и угнетением процессов спонтанного фибринолиза. Изменения ее отдельных показателей также свидетельствовали о гиперкоагуляции: отмечалось значительное ( р<0,05 ) укорочение временных показателей ( Т1 ,Т2 и ТЗ ), снижение максимальной амплитуды ( Амах ), что связано с увеличением вязкости крови, и достоверное уменьшение минимальной амплитуды Ао ( р<0,05 ), отражавшее образование в процессе свертывания крови сгустка высокой плотности.

У больных ОРЛ была значительно повышена агрегационная активность тромбоцитов ( рис. 1), проявлявшаяся укорочением времени их агрегации с АДФ ( р<0,001 ) и увеличением ИАТ ( р<0,05 ). При этом количество тромбоцитов у всех пациентов не выходило за пределы нормальных колебаний.

Кроме того, при ОРЛ отмечалось достоверное, по сравнению со здоровыми донорами, снижение уровйя АТШ ( р<0,001 ) при нормальном содержании гепарина плазмы и частое угнетение спонтанного фибринолиза с выраженным снижением его амплитуды А1 (р<0,05).

1,6* 1,6* 1,1

агрегация ИАТ

тромбоцитов с АДФ, с

Рис.!. Показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных ОРЛ, РПС и здоровых доноров

□ ОРЛ ЕЗ РПС П здоровые

•различия показателей агрегации тромбоцитов у больных ОРЛ и РПС и здоровых доноров достоверны.

Изменения показателей гемостаза у больных ОРЛ соотаетстяо-вали степени активности ревматического процесса. При ум ^енной активности чаще, чем при минимальной, встречался гиперкоагуляци-онный тип, электрокоагулограммы ( 88,2% и 53,3% соответственно, р<0,05) и были значительно укорочены ее временные показатели Т1,Т2 и ТЗ ( р<0,05 ). Агрегационная активность тромбоцитов в группах достоверно не различалась, а уровень АТШ был снижен при АН более значимо, чем при А1. Максимальная степень актирпоста отмечалась у 2 пациентов, изменения гемостаза были у них наиболее выражены и затрагивали все его компоненты.

Самые значительные изменения, показателей гемостаза наблюдались в первые 3 месяца ревматической атаки, что соответствовало наиболее ярким клиническим и лабораторным признакам активности ревматического процесса. На фоне стихания воспаления у больных происходило уменьшение явлений г иперкоагуляции. Через 4-6 месяцев от начала ОРЛ при сохраняющихся в большинстве случаев приз-

наках ревмокардита частота гиперкоагуляционного типа электрокоа-гулограммы не снижалась( рис.2 ). Вместе с тем отмечалась тенденция к удлинению суммарного времени свертывания крови ТЗ, увеличению минимальной Ао и максимальной Амах амплитуд ( табл.1 -). Кроме того, происходило уменьшение агрегационной активности тромбоцитов с удлинением времени их агрегации с АДФ и снижением ЙАТ; увеличение уровня АТШ и амплитуды фибринолиза. В последующие 7-9 месяцев на фоне стихания явлений ревмокардита наблюдалась тенденция к уменьшению частоты выявления гиперкоагуляционного типа элегрокоагулограммы, дальнейшему снижению ИАТ и удлинению времени агрегации тромбоцитов с АДФ и увеличению уровня АПН. Через 10-12 месяцев от начала ОРЛ гиперкоагуляцион-ный тип электрокоагулограммы выявлялся достоверно реже, чем при активном воспалении ( р<0,05 ), отмечалось значительное увеличение времени агрегации тромбоцитов с АДФ ( р<0,05 ) и снижение ИАТ ( р<0,05 ), а также повышение уровня АТШ ( р<0,05 ) и амплитуды фибринолиза.

79,4

79,4

И

4-6

7-9 10-

мес. 12

мес.

мес.

мес.

мес.

Рис. 2. Динамика частоты выявления ( в % ) гиперкоагуляционного типа электрокоагулограммы при ОРЛ

♦различия показателей в начале и в исходе ревматической атаки достоверны.

Таблица 1.

Динамика изменений показателей гемостаза у больных ОРЛ, п = 34 (М±т)

Показатели Сроки обследования

1 - 3 месяца 4-6 месяцев 7-9 месяцев 10-12 месяцев

АТШ,% 59,2±2,6 63,7±3,0 70,3±3,3* 71,1±4,0»

Время агрегации с АДФ, с 11,9±0,6 13,1±0,9 13,9±0,9 14,0+1,4

ИАТ 1,б±0,2 1,4±0,2 1,3±0,1 1,2±0,1*

Электроко агу л о гр амм а:

Т1,с 210,0±12,9 214,6±15,5 ' 208,4±20,7 216,8±18,7

' Т2,с 163,2±16,8 183,5±17,2 184,2±14,0 184,2±11,8

ТЗ.с • 390,0±22,5 354,2±24,5 396,5±20,3 401,1±18,2

Амах,см 2,8±0,2 3,1±0,2 2,б±0,2 2,8±0,2

А.о,см ' 0,1±0,01 0,12±0,02 0,16±0,03 0,18+0,05

А1,см 0,09±0,04 0,13±0,06 0,24±0,08 0.29±0,08»

* различия показателей в первые 3 месяца ОРЛ и в последующие сроки достоверны.

Особенно значительными были изменения показателей гемостаза в сторону их нормализации у пациентов с ОРЛ, получавших терапию дезагрегантами ( аспирин 0,25г в сутки ). На фоне применения аспирина произошло уменьшение частоты выявления гиПеркоагуля-ционнаго типа элекгрокоагулограмыы ( с 76,2% до 47,6% случаев, р<0,05), удлинение суммарного времени свертывания крови ТЗ ( р<0,05 ), снижение агрегационной активности тромбоцитов с удлинением времени их агрегации с АДФ { р<0,05 ) и уменьшением ИАТ ( р<0,01 ). Кроме того, после применения препаратов реже встречалось угнетение процессов спонтанного фибринолиза, а его амплитуда значительно увеличивалась ( р<0,05 ). При этом у пациентов, не получавших дезагреганты, гиперкоагуляционные сдвиги сохранялись длительнее и были более выражены. Даже в отсутствии признаков активного воспаления у них часто встречался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы ( у 11 из 13 больных, 84,6%), была значительно повышена агрегационная активность тромбоцитов и снижен уровень АТШ.

Гиперкоагуляционная тенденция была более выражена у пациентов с формированием и прогрессированием РПС в исходе ревматической атаки. У них чаще, чем у пациентов без формирования и прогрессирования РПС, встречался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы, была повышена агрегационная активность тромбоцитов, снижен уровень АТШ, часто наблюдалось угнетение фибринолиза ( табл.2 ). Интересно, что формирование и прогрессирование РПС происходило чаще у пациентов, не получавших лечения дезагрегантами: если в данной. группе ревматическая атака закончилась формированием и прогрессированием РПС у 11 из 13 пациентов ( 84,6% ), то при лечении дезагрегантами лишь у 11 из 21 ( 57,1% , р<0,05).

Таким образом, гиперкоагуляционная теь ^енция при ОРЛ наиболее выражена при активном ревматическом воспалении и уменьшается при снижении активности. Изменения показателей гемостаза сохраняются в течение всего периода ревмокардита и особенно выражены при формировании и прогрессировали! РПС. Применение дезагрегантов на фоне ОРЛ приводите уменьшению явлений гиперкоагуляции, что может оказать влияние на исходы ревматической атаки.

Таблица 2.

Показатели гемостаза в исходе ОРЛ с учетом формирования и прогрессирования РПС ( Mim )

Показатель При формировании и прогресси-ровании РПС <п=23) Без формирования и прогрессирования РПС (п=П) Р

АТШ, % 65,4±2,8 68,7±3,2 >0,05

Агрегация с АДФ, с 13,210,9 12,9±|,1 . >0,05

ЙАТ 1,4±0,1 1,1±0,3 >0,05

Электрокоагулограмма

Т1,с 230,0118,2 261,0±23,8 >0,05

Т2,с 155,0±11,2 ¡99,0116,9 <0,05

Т3,с 385,0±18,2 450,0119,2 " <0,05

Амах, см 2,7±0,2 3,110,2 >0,05

Ао, см 0,1710,04 0,1610,02 >0,05

А), см 0,2310,08 0,3210,09 >0,05

гиперкоагуляцион-

ный тип, частота

выявления

абс. 15 4

% 65,2 36,3 <0,01

У больных РПС без признаков активности рев магического процесса также, как и при ОРЛ, выявлялась тенденций к гиперкоагуляции, хотя и менее выраженная. В данной группе достоверно чаще, чей у здоровых доноров, встречался гиперкоагуляционный тип электро-коагулограммы ( 66,7% и 12,5 % соответственно, р<0,001 ), отмечалось укорочение ее временных показателей ( Т1, Т2, ТЗ ), уменьшение минимальной (Ао ) и максимальной ( Аыах) амплитуд. Агрегацион-ная активность тромбоцитов у пациентов с РПС была также повыше-

на ( рис. I ) как в тесте с АДФ ( р< 0,001 ), так и в гемолизат-агрегационном тесте ( р<0,05 ). Как и при ОРЛ, в данной группе отмечалось снижение уровня АТШ и угнетение процессов спонтанного фибринолиза со снижением его амплитуды ( р<0,05 ). У 16 Сольных РГ1С в анамнезе отсутствовали четкие указания на перенесенную ревматическую атаку, изменения показателей гемостаза у них были аналогичны таковым в целом по группе, однако, несколько чаще встре--чался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы.

Интересно, что гиперкоагуляционная тенденция была более выражена у больных с пороками митрального клапана и митрально-аортальными пороками, чем при изолированном поражении аортального клапана. У них значительно чаще встречался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы, отмечалось более выраженное укорочение времени свертывания крови ТЗ, усиление агрегационной активности тромбоцитов и снижение уровня АТШ. Возможно этим объясняется частое развитие тромбозов и тромбоэмболических осложнений при поражении митрального клапана.

При нарастании стадии недостаточности кровообращения и присоединении мерцательной аритмии, что рассматривается рядом авторов как проявление "скрытой" активности ревмокардита и прогрессирования порока ( Б.С.Джузенова и соавт., 1990 ), отмечено углубление гиперкоагуляции. Так, гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы встречался у всех пациентов с наличием мерцательной аритмии и значительно чаще ( р<0,05 ) при НА стадии недостаточности кровообращения, чем при Н1. Выраженные нарушения гемостаза выявлялись у больных с наличием в анамнезе тромбоэмболических осложнений и при кальцинозе клапанов.

Хирургическая травма при закрытой митральной комйссурото-мии приводила к усилению процессов свертывания крови в раннем послеоперационном периоде ( до 2 недель ). Хотя частота обнаружения гиперкоагуляционного типа электрокоагулограммы в этот период не изменялась, отмечалось некоторое укорочение ее временных показателей. Кроме того, происходило усиление агрегационной активности- тромбоцитов с уменьшением времени их агрегации с АДФ и увеличением ИАТ. Через 6 месяцев после операции в отсутствии признаков активности и недостаточности кровообращения происходило восстановление показателей гемостаза с уменьшением гиперкоагуляции и агрегационной активности тромбоцитов, чего, возможно, связано с ликвидацией явлений недостаточности кровообращения после митральной комиссуротомии. Однако у ряда пациентов гипер-коагуляционные сдвиги сохранялись и в этот период, что может стать одной из причин развития в дальнейшем рестеноза митрального клапана.

Значительными были изменения показателей гемостаза у больных со сформировавшимися рестенозами митрального клапана. У них часто выявлялся гиперкоагуляционный тип электрокоагулограм-мы, а показатели агрегационной активности тромбоцитов не отличались от таковых у больных ОРЛ.

При протезировании клапанов в раннем послеоперационном периоде не отмечалось усиления процессов гемокоагуляции, что связано, очевидно, с приемом данными пациентами непрямых антикоагулянтов.

Таким образом, выраженная тенденция к гиперкоагуляции выявляется и при РПС без признаков активности ревматического процесса. Особенно значимыми изменения показателей гемостаза были у больных с пороками митрального клапана и комбинированными митрально-аортальными пороками, при наличии мерцательной аритмии и кальциноза клапанов. Усиление гиперкоагуляции отмечалось в ранние сроки после митральной комиссуротомии и, особенно, у лиц с формированием митральных ресгенозов.

Лштггела к карднолишшу у больных острой ревматической лихорадкой и ревматическими пороками сердца без признаков агсшв-ностн

Антитела к кардиолипину наиболее часто встречались в крови больных ОРЛ в первые 3 месяца ревматической атаки, на фоне самых ярких клинических и лабораторных признаков активности. Частота их выявления в данный период составила 52,9% ( по сравнению с 10,0% в группе здоровых доноров, р< 0,001 ), что согласуется с результатами предыдущих исследований ( Е.Л.Насонов, 1989; Д.Ж.Хайдарова, 1991; Б.С.Джузенова и соавт., 1992 ). Гиперпродукция а-К Л на фоне ОРЛ может быть результатом поликлональной В-клеточной активации, ведущей к образованию перекрестно-реагирующих антител ( Б.С.Джузенова и соавт., 1992 ). Установлено, что а-КЛ более часто обнаруживались при умеренной, чем при минимальной степени активности ( р<0,0! ). При высокой активности ревматического процесса, имевшейся у 2 больных, они выявлялись в обоих случаях. Несмотря на отсутствие прямой корреляционной связи между уровнем а-КЛ ( в единицах оптической плотности ) и АСЛ-0 ( г<0,2 ), а-КЛ чаще обнаруживались у больных с высокими титрами АСЛ-О ( более 250 МЕ/мл ) - в 75% случаев.

Антитела к кардиолйпину сохранялись в крови больных ОРЛ в течение всего периода ревмокардита ( рис.3 ). Частота их выявления оставалась высокой в первые 3 месяца ОРЛ ( 52,9 % ) и в последующие 4-6 месяцев (35,3 %). Длительность обнаружения их в крови соответствовала тяжести и продолжительности ревмокардита

( г = 0,66 ). У 2 пациентов с ревматической .атакой без поражения сердца, данные антитела в крови отсутствовали. Снижение частоты выявления а-КЛ ( до 23,5 % ) происходило лишь после стихания явлений ревмокардита - через 7-9 месяцев от начала ревматической атаки ( р < 0,05 ). Через 10-12 месяцев а-КЛ выявлялись у больных ОРЛ достоверно реже ( р<0,05 ), чем в начале атаки ( 20,6% ), но все же •чаще, чем у здоровых доноров, что возможно отражает развитие у ряда пациентов аутоиммунного процесса ( Б.С.Джузенова и со-.авт., Г992).

60 50 40 30 20 10 0

1-3 мес. 4-6 мес. 7-9 меж. 10-12 мес.

Рис.3. Динамика частоты выявления антител к кардиолипину ( в % ) при острой ревматической лихорадке

"различия показателей в первые 3 мес. и в другие сроки от начала ревматической атаки достоверны.

Формирование и прогрессирование РПС. в исходе ОРЛ сопровождалось более высокой частотой выявления а-КЛ: через 10-12 месяцев от начала ревматической атаки они обнаруживались у 13 пациентов из 23, оставаясь на том же уровне, что и при остром воспалении, в то время как в группе больных без формирования и прогресси-рования РПС данные антитела присутствовали в крови лишь у 3 из 11 пациентов ( 56,5% и 27,2% соответственно ).

Наличие в крови а-КЛ часто сочетается с выраженной теденци-сй к гиперкоагуляции и ассоциируется с развитием " тромбогенного"

состояния. Так, у больных ОРЛ и наличием а-КЛ значительно чаще обнаруживался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограмыы и изменения ее показателей (Т1,Т2,ТЗ, Амах ), повышение агрегацнон-ной активности тромбоцитов и угнетение спонтанного фибринолиза. Увеличение же уровня а-КЛ сочеталось с ускорением начальных этапов свертывания крови с укорочением времени Т1 электрокоагуло-граммы ( г = - 0,3 ) и увеличением вязкости крови с уменьшением максимальной амплитуда Амах ( с = - 0,4 ). Нарастание титров а-КЛ сопровождалось укорочением времени агрегации тромбоцитов с АДФ (г = - 0,3 ) и повышением ИАТ ( г = 0,37 ).

У больных ОРЛ с формированием и прогрессированием РПС в исходе атаки нарастание титров а-КЛ сочеталось с уменьшением временных показателей элекгрокоагулограммы: Т1 ( г ~ - 0,3 ), Т2 ( г = - 0,44 ) и ТЗ ( г = - 0,47 ), снижением максимальной амплитуды ( г = - 0,47 ), что отражало усиление процессов гемокоагуляции. Кроме того, прослеживалась обратная связь уровня данных антител ( в ОО ) с агрегационной активностью тромбоцитов в теегге с АДФ (г = -0,33).

Таким образом, присутствие в крови а-КЛ в высоких титрах сочетается у больных ОРЛ с ускорением начальных этапов процесса свертывания крови и усилением агрегации тромбоцитов.

Достаточно высокой частота обнаружения а-КЛ была и у пациентов с РПС без признаков активности ревматического процесса ( 30,0% в сравнении с 10,0% в группе здоровых доноров, р<0,05 ), что согласуется с данными Д.Ж.Хайдаровой ( 1991 ), Б.С.Джузеновой и соавт. ( 1992 ), Б.Е.Рогс! е1 а1 ( 1990 ). Данные антитела часто выявлялись у пациентов с РПС без ревматического анамнеза ( у 7 из 16 больных, 43,8% ), что может свидетельствовать об их роли в формировании и прогрессировании РПС в отсутствии ревматических атак.

Антитела к кардиолипину несколько чаще выявлялись в крови при митральных и митрально-аортальных пороках сердца, чем при изолированном поражении аортального клапана ( 30,7%, 44,4% и 23,5% соответственно ), что согласуется с данными Л.А.Калашниковой и соавт. ( 1996 ), описавших более частое поражение митрального клапана в рамках первичного антифосфолипидного синдрома при высоких тиграх а-КЛ.

У пациентов с недостаточностью кровообращения ПА стадии частота выявления а-КЛ была выше, чем при Н1. Чаще обнаруживались данные антитела при наличии мерцательной аритмии и каль-циноза клапанов. Все это может служить подтверждением участия а-КЛ в прогрессировании РПС в отсутствии рецидивов акгивности и стрептококковой инфекции.

Оперативные вмешательства, будь то закрытая митральная ко- . миссуротомия или протезирование клапанов, сопровождались увеличением частоты выявления а-КЛ ( рис.4 ), что, вероятно, является ответом на травматизацию тканей сердца в ходе операции. Хотя у большинства больных через 6 месяцев после митральной комиссу-ротомии реакция на а-КЛ была отрицательной, у части пациен-.тов(15,0%) они сохранялись и в этот период, что может быть -следствием развития аутоиммунного процесса и послужить основой повторного стенозирования митрального клапана. Это подтверждается высокой частотой обнаружения антител при ранее развив-: шихся рестенозах ( у 4 человек из 9 ) и требует дальнейшего наблюдения за данными пациентами.

операции нед. мес.

Рис.4. Динамика частоты выявления (в % ) а-КЛ при оперативном лечении РГГС

В протезирование клапанов ■ митральная комиссуротомия

* различия показателей в ранние и отдаленные сроки после операции достоверны.

Как и при ОРЛ, у лиц с РПС без признаков активности ревматического процесса наличие в крови а-КЛ сочеталось с выраженной гиперкоагуляционной тенденцией. В присутствии данных антител чаще встречался гиперкоагуляционный тип электрокоагулограммы и изменения ее отдельных показателей, а также усиление агрегацион-ной активности тромбоцитов, снижение уровня АПН и угнетение

спонтанного фибринолиза. Увеличение титров а-КЛ сочеталось с ускорением начальных фаз гемокоагуляции с укорочением времени Т1 ( г = - 0,3 ); усилением агрегации тромбоцитов с уменьшением времени их агрегации с АДФ (г — - 0,3) и увеличением ИАТ ( г = 0,3 ), а также со снижением уровня ATTII ( г = - 0,25 ).

Как указано выше, гиперкоагуляционная тенденция была более выражена у пациентов с митральными и митрально-аортальными пороками сердца, чем при изолированном поражении клапана аорты. Антитела к кардиолипину встречались у них также чаще. Увеличение титров а-КЛ сочеталось в данной группе с укорочением времени Г1 ( г = - 0,23 ) и Т2 ( г = - 0,26 ) электрокоагулограммы и повышением агрегационной активности тромбоцитов с уменьшением времени их агрегации с АДФ ( г = - 0,25 ). Значительные изменения показателей гемокоагуляции, обнаруженные у пациентов со сформировавшимися рестенозами митрального клапана, также сочетались с высокой частотой выявления а-КЛ. Увеличение же титра антител сопровождалось укорочением времени ТЗ ( г = - 0,76 ), уменьшением максимальной амплитуды ( г = - 0,26 ) и усилением агрегации тромбоцитов с АДФ (г = -0,33).

Таким образом, а-КЛ часто выявляются у пациентов с РПС без признаков акгивности ревматического процесса, особенно при митральных и комбинированных пороках, наличии недостаточности кровообращения и мерцательной аритмии. Как и при ОРЛ, при РПС нарастание гитров а-КЛ сопровождается ускорением начальных этапов свертывания крови и усилением агрегационной активности тромбоцитов, что подтверждает возможный механизм действия а-КЛ на компоненты системы гемостаза через усиление продукции про-тромбиназы и АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов ( McNeil et al, 1990; Wei Shi et al, 1993).

Выводы

1. На фоне активного ревматического воспаления в состоянии гемостаза превалируют гиперкоагуляционные тенденции, выражающиеся в укорочении времени свертывания крови, усилении агрегации тромбоцитов, уменьшении уровня АТШ и угнетении фибринолиза.

2. В первые три месяца ревматической атаки на фоне ярких клинических и лабораторных признаков активности ОРЛ в крови больных часто ( в 52,9 % случаев ) выявляются а-КЛ.

3. При ОРЛ а-КЛ и гиперкоагуляционные изменения показателей гемостаза чаще выявляются при высокой степени активности

ревматического процесса и сохраняются в течение всего периода ревмокардита, соответствуя его продолжительности и тяжести течения.

4. Гиперкоагуляционная тенденция и высокая частота выявления а-КЛ отмечается у пациентов при формировании и прогрессиро-вании РПС даже после стихания ревматической атаки, что подтверждает возможную роль данных факторов в развитии поражения клапанного аппарата сердца.

5. Гиперкоагуляционные нарушения гемостаза в совокупности с а-КЛ - могут играть определенную роль в прогрессировании РПС и в "отсутствии рецидивов активности ревматического процесса, что.подтверждается частым обнаружением данных изменений у пациентов с РПС без признаков активности и особенно при наличии мерцательной аритмии, грубых деформаций и кальциноза клапанов.

6. Травматиэация клапанов при хирургической коррекции порока сопровождается усилением процессов свертывания крови в совокупности с нарастанием выявляемости а-КЛ, что может быть одной из причин развития рестеноза после митральной комиссурото-мии.

7. Выявление взаимосвязи уровня а-КЛ с изменениями показателей гемостаза у больных ревматизмом свидетельствует о возможности стимулирующего влияния данных антител на начальные этапы процесса свертывания крови и агревацию тромбоцитов.

8. Применение малых доз аспирина на фоне ревмокардита позволяет уменьшить явления гиперкоагуляции, что может оказывать влияние на исходы ревматической атаки.

Ирактичсскнерекомепдацнн

Изучение изменений показателей гемостаза в сочетании с частотой выявления а-КЛ может быть использовано для контроля за течением ревмокардита, а также для прогнозирования формирования и прогрессирования РПС.

Комплексное исследование показателей гемостаза и а-КЛ необходимо проводить больным РПС после хирургической коррекции порока для контроля за течением послеоперационного эндокардита.

Применение дезагрегантов ( малых доз аспирина ) в комплексной терапии больных ОРЛ позволяет уменьшить явления гиперкоагуляции, что может повлиять-на исходы ревматической атаки. Целесообразно назначите , данных препаратов в период стихания явлений острого воспаления при сохраняющихся признаках ревмокардита

t»

( через 3-4 месяца от начала ревматической атаки ) и в период ремиссии.

Сижок работ, опублккоашшых со тей«е диссертация

1. Исследование показателей гемостаза и антител к кардиолипину у больных острой ревматической лихорадкой и ревнатичссклии пороками сердца // Тез. Юбилейной научной конференции, посвященной 100-леягию со дня рождения академика А.И.Нестерова. -Москва, 1995. - С.10 ( соавт.: В.А.Бобков, С.Е.Мясоедова,

A.Я.Левенец ).

2. Клиническое значение исследования антител к кардиолипину и. показателей гемостаза у больных активным ревматизмом и ревматическими пороками сердца // Актуальные вопросы терапевтической клиники. Сб. научных трудов. - Иваново, 1996. - С. 26-39 { соавт.:

B.А.Бобков, С.Е.Мясоедова, А.Я.Левенец, Л.А.Носкова).

3. Антитела к кардиолипину и изменения показателей гемостаза у больных ревматизмом в процессе формирования ревматических пороков сердца // Самарский медицинский архив. - 1996. - Сборник 1. -

C.27-28 ( соавт.: С.Е.Мясоедова, В.А.Бобков )

4. Новый подход к диагностике и контролю за течением ревматической лихорадки и ревматических пороков сердца II Вестник Ивановской государственной медицинской академии. - 1996. - №1. - С.49-53 ( соавт.: В.А.Бобков, С.Е.Мясоедова, Д.В.Андреева, Н.И.Брико, Б.Й.Шевелез, Н.Ф.Дмитриева ).

5. Изменения показателей гемостаза у больных ревматизмом на фоне формирования ревматических пороков сердца и возмоаашега их медикаментозной коррекции // Тез. II Всероссийского съезда ревматологов. - Тула, 1997. - С. 101 ( соавт. С.Е.Мясоедова, В.А.Бобков ).

6. Ютинико-иммунологическая характеристика ревмокардита II Тез. II Всероссийского съезда ревматологов. - Тула, 1997. - С. 131 (соавт. С.Е.Мясоедова, Д.В.Андреева, Н.Ф.Дмитриева}.