Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Изменения функционального состояния фетоплацентарной системы и возможности их коррекции в различные сроки гестации у работниц предприятий цветной металлургии

На правах рукописи

ГАГЛОЕВА Лейла Нодаровна

I

ИЗМЕНЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ ГЕСТАЦИИ У РАБОТНИЦ ПРЕДПРИЯТИЙ ЦВЕТНОЙ МЕТАЛЛУРГИИ

14.00.01.- Акушерство и гинекология

»

| АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени I кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Северо-Осетинской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Цаплагова Лариса Владимировна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Юровская Валентина Петровна

Кандидат медицинских наук Рымашевский Александр Николаевич

Ведущая организация: Кубанская государственная медицинская академия

Защита состоится « } » ЛА С^З 2005года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского *

государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « 2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доцент

В.А. Шовкун

ккШ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Репродуктивная система женщины отличается особой чувствительностью к воздействию неблагоприятных факторов любого происхождения. Показатели, характеризующие репродуктивное здоровье, могут быть использованы в качестве критериев оценки состояния окружающей среды (Сивочалова О. В. и соавт., 2000;В.С. Корсак и соавт., 2000).

Среди факторов риска, которым подвергается человек в современных условиях, важное место занимает риск ущерба здоровью при работе или проживании в неблагоприятных условиях (Малышева З.В и соавт., 2000; Кулаков В.И. и соавт. 2000; Линева О.И. и соавт. 2000; и др.). Накоплен значительный материал о влиянии техногенных загрязнений на репродуктивную систему. В экологически неблагоприятных районах достоверно выше частота гестозов, невынашивания, анемий беременных, синдрома задержки развития плода, послеродовых гнойно-септических осложнений (Айламазян Э.К., 1998-2000; Андреева М.В.,1998; Цаллагова Л.В. и соавт., 2000).

В условиях Северо-Кавказского региона в последние годы быстро повышается уровень загрязнения продуктами и отходами промышленного производства. Особую опасность представляют предприятия металлургической и химической промышленности, являющиеся источниками тяжелых металлов в окружающей среде. Город Владикавказ относится к крупным промышленным центрам, здесь сосредоточено 65% промышленности всей республики, среди стационарных источников загрязнения львиная доля выбросов приходится на заводы «Электроцинк» и «Победит» (Менчинская О.В. и соавт, 2000; Зангиева Т.Д. и соавт. 2000). Женщины, работающие на территориях этих предприятий, ежедневно в течение рабочей смены подвержены воздействию комплекса токсических аэрозолей с преимущественным содержанием свинца в концентрациях превышающих санитарные нормы.

По литературным данным, большинство металлополютантов оказывают неблагоприятное действие на развивающийся организм уже в сравнительно малых дозах, при этом вредное влияние на беременность проявляется преимущественно на ранних ее стадиях, когда это особенно опасно (Орлов В.И. и соавт., 2000).

В исследованиях ряда авторов (Добринская А.И. и соавт., 1998; Цаллагова Р.Б. и соавт., 2000) отмечено, что у этой категории женщин значительное число детей рождается с отклонениями в физическом и нервно-психическом развитии различной степени тяжести.

Очевидно, что еще не все известно о роли воздействия повреждающих факторов окружающей среды на репродуктивную функцию, что затрудняет внедрение патогенетически обоснованных комплексных мер профилактики и лечения. В связи с этим представляется обоснованным изучение функционального состояния фетоплацентарной системы в различные сроки

гестации у женщин, подвергающихся профессиональному комбинированному воздействию металлополютантов.

Цель исследования: разработка методов профилактики и лечения осложнений беременности, выявленных путем комплексного изучения функции фетоплацентарной системы, показателей иммунитета, цитогенетических изменений у беременных женщин, работающих на предприятиях цветной металлургии и подверженных комбинированному воздействию металлополютантов.

В соответствии с основной целью были поставлены следующие задачи:

• Изучить особенности течения беременности и состояния новорожденных у женщин-работниц предприятий цветной металлургии в зависимости от воздействия неблагоприятных факторов производственный среды.

• Оценить иммунологический статус беременных - работниц предприятий цветной металлургии, страдающих невынашиванием беременности.

• Выявить возможные цитогенетические эффекты металлополютантов на организм женщин с невынашиванием беременности.

• Разработать алгоритм обследования беременных, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства.

• На основании полученных клинико-биохимических, цитогенетических, иммунологических данных, разработать профилактические и лечебные мероприятия у беременных- работниц предприятий цветной металлургии.

Научная новизна. При проведении комплексного клинико-лабораторного, иммунологического, цито генетического обследования беременных- работниц предприятий цветной металлургии, выявлена зависимость между осложненным течением беременности, родов и послеродового периода, а так же патологией плода и новорожденного и степенью загрязнения производственной среды тяжелыми металлами. Получены данные, свидетельствующие о нарушении функции фетоплацентарного комплекса. Установлено, что для адекватной оценки специфики иммунного гомеостаза наибольшее диагностическое значение имеют показатели интерферонового статуса и фагоцитарной активности нейтрофилов. Экспериментально установлено, что при концентрации солей свинца свыше 50мкг/ 100мл в сыворотке крови у беременных женщин наблюдается снижение показателей интерферонового статуса, фагоцитоза и клеточного звена иммунитета.

Практическая значимость. На основании полученных данных обоснованна необходимость проведения дополнительных методов обследования женщин-работниц предприятий цветной металлургии вне и во время беременности. Предложен алгоритм обследования беременных женщин, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства с ранних сроков гестации с целью своевременной терапии и профилактики фетоплацентарной

недостаточности. Разработаны методы профилактики и лечения патологии фетоплацентарной системы у беременных, подверженных воздействию металлополютантов, в различные сроки гестации. На основании проведенных исследований обоснована необходимость включения в комплекс медикаментозных средств, применяемых при лечении фетоплацентарной недостаточности, нового отечественного препарата -антиоксиданта, антигипоксанта Реамберина -1,5%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Беременные женщины, подвергающиеся вредному влиянию производственной среды предприятий цветной металлургии, составляют группу высокого риска по развитию репродуктивной и перинатальной патологии. Структура патологии репродуктивного здоровья у обследованных женщин, представлена высокой частотой акушерской патологии, протекающей на фоне фетоплацентарной недостаточности, развивающейся на ранних сроках беременности.

2. Обязательными элементами комплексного обследования беременных женщин, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производственной среды, должны стать генетический мониторинг и адекватная оценка иммунного статуса.

3. Предложенный метод профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности, позволяет существенно снизить материнскую и перинатальную заболеваемость. В комплексе лечебно-профилактических мероприятий у беременных - работниц предприятий цветной металлургии в ранние сроки беременности рекомендовано применение препаратов глицин и лимонтар; в поздние сроки беременности, для коррекции нарушений состояния фетоплацентарного комплекса включение Реамберина 1,5%.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследований и вытекающие из них практические рекомендации внедрены в работу женской консультации №3, отделения патологии беременных родильного дома №2 г. Владикавказа и медико-санитарной части заводов «Электроцинк» и «Победит».

Опубликовано информационное письмо «Реамберин - в терапии и профилактике плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии плода, поздних гестозов». Оформлен акт внедрения в практику родовспомогательных учреждений РСО-Алания «Применение препарата Реамберин 1,5% в целях профилактики и лечения плацентарной недостаточности и гипоксии плода; профилактики позднего гестоза беременных; в качестве средства повышения неспецифической резистентности организма беременных женщин, улучшения его адаптационных и компенсаторных возможностей».

Получен приоритет (заявка №2004132798/14 (035699) от 10.11.2004) к заявке о выдаче патента «Способ профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности».

РОС. ИЛ0!'>Л«\,Ч(!АЯ БИГ.^'П^КА С

гее РК

Получен приоритет (заявка №2004120695/14 (022222) от 06.07.2004) к заявке о выдаче патента «Способ лечения эндометрита в послеродовом периоде».

Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов, интернов и клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии СОГМА.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации доложены на международном экологическом симпозиуме «Перспективные информационные технологии и проблемы управления рисками на пороге нового тысячелетия» (г. Санкт-Петербург2000), V-ой Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (г.Владикавказ. 2001), на межвузовской конференции «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» (г.Ижевск. 2001), на итоговых научных сессиях СОГМА (Владикавказ 2000-2004), на научных конференциях кафедр акушерства и гинекологии Северо-Осетинской Государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации.

По теме диссертации опубликовано 17 работ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 155 страницах машинописного текста, иллюстрированы 31 таблицей и 9 рисунками. Список литературы включает 250 источников, в том числе 170 отечественных и 80 иностранных авторов.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Для изучения влияния комплекса профессиональных факторов на течение беременности, родов и состояние новорожденных были обследованы женщины-работницы предприятий цветной металлургии «Электроцинк» и «Победит». Настоящее исследование проводилось с 1999 по 2003 гг.

Под динамическим наблюдением находилось 100 беременных работниц, которые составили основную группу и 40 беременных, не подверженных воздействию профессиональных вредностей, и проживающих в экологически благоприятном районе города, составили контрольную группу.

Обследование беременных работниц проводилось в условиях медико-санитарной части завода «Электроцинк», отделения патологии род. дома №2 и женской консультации №3.

В процессе обследования и лечения основная группа беременных женщин (100 человек), была разделена на две подгруппы: в I подгруппу вошли 50 беременных, получавших во II половине беременности,

традиционную терапию по поводу выявленных осложнений беременности (невынашивание, гестозы, анемия); во II подгруппу вошли 50 беременных, получавших в составе инфузионной терапии невынашивания, гестозов, анемии во II половине беременности - Реамберин 1,5%.

Состояние новорожденных изучалось на основании 140 историй развития новорожденных. Изучались: оценка состояния по шкале Апгар (на 1-й и 5-й минуте после рождения), физическое развитие (масса тела, рост, окружность головы, груди), масса тела с учетом физиологического снижения и сроков ее восстановления, сроки отпадения остатка пуповины, 1-го прикладывания к груди, а также сроки выписки из род. дома и характер и уровень заболеваемости новорожденных.

Лабораторные методы исследования включали в себя: клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, с определением общего белка, остаточного азота, мочевины. Исследование общего анализа мочи проводили каждые три-четыре дня, а при тяжелых формах заболевания, сопровождающихся нарастанием протеинурии, ежедневно. О концентрационной способности почек судили на основании исследования пробы по Зимницкому. Экскрецию эстриола с мочой определяли с использованием экспресс-метода Брауна.

Содержание свинца в крови определялось с помощью атомно-абсорбционного спектрофотометра «Сатурн».

Для оценки течения беременности, функции плаценты и состояния плода проводили ультразвуковую диагностику, доплерометрическое исследование и кардиотокографию плода.

Учет хромосомных аберраций (ХА) проводили в лимфоцитах периферической крови человека. Для анализа хромосомных аберраций лимфоциты периферической крови человека культивировали макро-методом по общепринятой методике (МоогсЬес! Р.Б.е! а!., 1960).

Иммунологические исследования: исследовалось число циркулирующих лимфоцитов по методике К.А. Лебедева, Р.В. Петрова (1990), Т-лимфоцитов - методом Е-РОК, В-лимфоцитов методом ЕАС-РОКБ, определение хелперных и супрессорных субпопуляций Т-лимфоцитов по чувствительности к теофиллину методом Д.В.Стефани. Т.В. Косенковой (1990).

Определение уровня основных классов иммуноглобулинов С,М,А -проводилось методом радиальной иммунодиффузии в агаре с помощью стандартных моноспецифических сывороток против человеческих иммуноглобулинов по Мапсии е1 а!., (1968).

Определение интерферонового статуса крови проводилось по методу С.С. Григоряна и Ф.И. Ершова (1998). При этом исследовалось:

- содержание сывороточного интерферона (сыв. ИФН);

- способность лейкоцитов к продукции альфа-интерферона-интерфероновая реакция лейкоцитов при индукции ее вирусом болезни Ньюкасла или фитогеммаглютинином;

- способность лимфоцитов к продукции гамма-интерферона при индукции стафилококковым энтеротоксином.

Исследования фагоцитоза проводили, определяя фагоцитарную активность нейтрофилов способом Настенко с соавт. (1979).

Определение показателей фагоцитоза и интерферонового статуса крови в условиях инкубации в присутствии солей металлов - свинца, кадмия, цинка моделировали in vitro (оригинальная методика Т.Б. Касохова).

Исследовали уровень показателей Т и В - клеточного звена иммунитета в условиях инкубации в присутствии солей металлов свинца, кадмия, цинка. Для этого определяли функции Е-розеткообразования лимфоцитов in vitro в концентрациях 10, 50, 100 мкг/ЮОмл (по Стефани Д.В., Косенковой Т.В., 1990). Для оценки функциональной активности клеток обследованных больных по изменению экспрессии Е-рецегтгоров анализировали уровни общего числа Е-РОК, а также Е-РОК с высокой плотности рецепторов (Hung, 1976) в сравнении с соответствующими показателями при инкубации иммунокомпетентных клеток в среде без экопатагена.

Оценка характера и степени воздействия химических загрязнителей среды на здоровье беременной женщины и внутриутробное развитие плода изучалась с помощью методики ЭКОСКАН, разработанной Институтом минералогии, геохимии и кристаллохимии редких элементов (ИМГРЭ). Данная методика заключается в проведении комплексных эколого-геохимических и медико-экологических исследований, что позволяет выявить пространственные закономерности формирования нозологической структуры патологии репродуктивной системы женщин в зависимости от эколого-геохимических параметров среды, выделенных на крупномасштабной карте.

При проведении данных исследований предусматривается изучение трех уровней экологической системы:

• На первом проводят детальное эколого-геохимическое картирование территорий, на основании особенностей пространственного загрязнения среды. Затем формируют группы обследуемых женщин по следующим признакам: беременные из «чистых» микрорайонов, беременные из микрорайонов, загрязненных специфическими ассоциациями металлополютантов.

• На втором уровне осуществляется сбор медико-биологической информации по состоянию системы «мать-плацента-плод». Проводят аналитические исследования диагностических биосубстратов беременных женщин. Полученные многомерные данные анализируют с помощью специально разработанных алгоритмов и программ, которые позволяют ранжировать факторы, способствующие развитию патологии беременности и выделить экологозависимые.

• На третьем уровне осуществляется медико-генетический мониторинг, и проводятся медико-генетические исследования в отношении выявленных, специфичных для района, поллютантов.

По данным картирования на территории города выделено 4 условных зоны техногенного загрязнения с преобладанием тяжелых металлов (свинец, цинк, медь, кадмий). По степени общего загрязнения почв и воздушного бассейна тяжелыми металлами, по мере отдаления от предприятий цветной металлургии, выделены районы с допустимым, умерено опасным, опасным и чрезвычайно опасным загрязнением. Зона чрезвычайно опасного загрязнения соответствует - территориям заводов «Электроцинк» и «Победит».

Полученные с помощью технологии ЭКОСКАН результаты, позволяют выявить приоритетные природоохранные и медицинские проблемы в зависимости от качественных эколого-геохимических характеристик конкретных территорий. Постоянный анализ причинно-следственных связей между выявленными изменениями в здоровье популяции и среде ее обитания позволяет создавать базы для разработки комплексных программ по их коррекции и профилактике.

Использованы данные Управления природных ресурсов и охраны окружающей среды МПР России по РСО-Алании о загрязнении почвы, воды и воздуха г. Владикавказа.

Анализ полученных результатов проводился путем сопоставления показателей частоты тех или иных отклонений, а также средних значений отдельных показателей в соответствующих единицах измерения в разных группах сравнения. Материалы исследования обрабатывались с использованием методов статистического анализа, принятого в медицинских и биологических исследованиях. Оценка достоверности различий в показателях осуществлялась с помощью критериев Стьюдента и Фишера. Для оценки взаимосвязи между количественными признаками, нами был использован корреляционный анализ по методу Пирсона. Работа выполнена с использованием персонального компьютера Pentium 4 в среде Windows 98, с применением прикладных программ «Microsoft Ехсе1-98».

Результаты исследования и их обсуждение.

В соответствии с поставленными задачами были изучены условия труда женщин - работниц предприятий цветной металлургии «Электроцинк» и «Победит». Ведущим по значимости фактором в свинцово-цинковом производстве является загрязнение воздуха рабочей зоны комплексом токсических веществ. Наибольшее количество токсичных металлов содержится в пыли агломерационного производства. По своему химическому составу витающая пыль сложная и включает от 15 до 20 элементов. Основное процентное содержание в составе пыли приходится на свинец, цинк, медь, кремний. Остальные металлы определяются в относительно небольших количествах.

Концентрации металлов в различное время года (в мг/м3) составляли: на рабочем месте агломераторщиков: свинец - 0,3-0,4; цинк - 1,3-2,9; кадмий

- 0,5-1,3; плавильщиков: свинец - 0,08-0,15; цинк - 0,08-0,45; кадмий - 0,100,57; шихтовщиков - свинец-0,2-0,3; цинк - 0,11-2,94; кадмий - 0,20-0,85. Концентрация свинца и других металлов в воздухе территории предприятия и административного корпуса представлена на рисунке (рис.1).

Технологический процесс производства свинца, цинка и других металлов при комплексной переработке полиметаллических руд является многоступенчатым, включает в себя большое количество операций. При этом происходит образование и выделение в воздух полиметаллического аэрозоля с высоким содержанием в дисперсной фазе свинца, а так же токсичных металлов - цинка, кадмия, меди, мышьяка и других, являющихся основной профвредностью в свинцово-цинковом производстве.

Рисунок 1. Загрязнение воздуха рабочей зоны комплексом токсических веществ.

администр.корпус

я

а

,2 вдали от цеха

&

О

о вблизи цеха

®

свинцовый цех

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 концентрация мг/мЗ

■ Свинец ■ Цинк О Медь 0 Кадмий

Следует учесть и то, что рабочие, служащие, инженерно-технический состав на протяжении всего рабочего дня подвергаются воздействию и других факторов: неблагоприятного микроклимата, который зависит от погодных условий, газов, выделяемых продуктами горения, производственного шума, вибрации и т.д.

Все вышеперечисленные факторы крайне неблагоприятно отражаются, прежде всего, на репродуктивном здоровье женщин, занятых в металлургическом производстве.

В результате клинического обследования было установлено, что основная и контрольная группы сопоставимы по наличию общеизвестных факторов риска (отягощенная наследственность, характер питания, избыточная масса тела и др.).

Возрастная структура в основной и контрольной группах была приблизительно одинакова 26±3,0 лет - в контрольной группе; 25±2,8 лет - в

основной группе, что позволяет исключить влияние возрастных особенностей на течение беременности и родов у женщин основной группы.

Стаж работы на предприятиях цветной металлургии до 5 лет имели 32% женщин, больше 5 лег - 68% женщин основной группы.

Полноценность репродуктивной функции находится в прямой зависимости от состояния соматического здоровья женщины, ее физического и полового развития. Проведенный нами анализ показал, что становление менархе у большинства обследованных женщин реализовалось в возрасте 12-14лету 71,5%, в возрасте 10-11 лету 18,2 %, в возрасте 15-18 лету 10,3%. Выявлено, что у 8% женщин менструальная функция установилась только через 1,5-2 года, 3%-женщин лечились амбулаторно и стационарно по поводу ювенильных маточных кровотечений.

Результаты исследования соматического анамнеза выявили увеличение частоты заболеваний верхних дыхательных путей до 35% и сердечнососудистой системы до 39%, в основном, за счет вегето-сосудистой дистонии > по пню- и гипертоническому типу и гипертонической болезни, в основной

группе. Это объясняется большим количеством женщин длительно работающих на предприятиях цветной металлурги (68% женщин имели стаж работы на вредном предприятии больше 5 лет) и свидетельствует об ограниченных резервах компенсаторных реакций организма, что согласуется с исследованиями Линевой О.В. (2000).

Среди гинекологических заболеваний у работниц предприятий цветной металлургии в анамнезе чаще отмечались кольпиты - 67,0%, патология шейки матки -37,0%, нарушения менструальной функции -26,0%, что характерно для женщин-работниц подверженных воздействию металлополютантов на производстве, и, по-видимому, являлось следствием снижения иммунореактивности организма. Эти данные согласуются с исследованиями Кулакова В.И. (1993), Сидельниковой В.М. (1994).

При анализе исходов предыдующих беременностей у повторнобеременных женщин выявлено, что частота преждевременных э родов и самопроизвольных абортов составила в основной группе 25% и 27%,

по сравнению с контрольной -17,7% и 12,5%, причем процент самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки (18%) значительно выше у женщин основной группы по сравнению с контрольной (7,5%).

Анализ осложнений настоящей беременности (рис.2) выявил, что у 32% беременных основной группы отмечалась угроза прерывания беременности, 27% беременных страдали токсикозами I половины беременности, 36% - гестозами, причем течение гестозов характеризовалось более ранним возникновением симптомов (18-22 недели беременности) и более тяжелым течением. У 47% женщин отмечали гипохромную анемию. Необходимо отметить, что анемия вызванная свинцом, является микроцитарной и морфологически не отличается от железодефицитной анемии. Ее возникновение обусловлено нарушением порфиринового обмена, что указано в работе Авцына А.П. с соавт. (1991).

Роды у женщин основной группы, получавших только традиционную терапию (I подгруппа) протекали с большим количеством осложнений: преждевременных родов было 28%, в контрольной группе- 12,5%. Преждевременные роды явились следствием длительно протекающей угрозы невынашивания беременности и часто сочетались с поздним гестозом. Запоздалых родов у женщин I подгруппы отмечено - 4%, в контрольной группе запоздалых родов не наблюдалось. В I подгруппе - несвоевременное излитие околоплодных отмечалось в 28 %, аномалии родовой деятельности в 20%, кровотечение в родах и раннем послеродовом периоде в 10%, соответственно в контрольной группе вышеперечисленных осложнений 17,5%, 7,5% и 5%. В родах у женщин I подгруппы оперативные вмешательства применялись чаще (38%),чем в контрольной группе (12,5%), так перинеотомию и эпизиотомию в I подгруппе проводили в 15% случаев, ручное обследование полости матки в 4% случаев.

Рисунок 2.0сложнения настоящей беременности

Угроза прерывания

о.'*

£ ф Гестоз

& х

я ° Токсикоз I половины X о

° Анемия беременных *

частота возникновения, %

□ Контрольная группа ■ Основная группа

Операция кесарева сечения составила 24% в I подгруппе и 15% в контрольной группе. Увеличение оперативных вмешательств привело к увеличению кровопотери в родах свыше 400 мл у 10% родильниц I подгруппы, по сравнению с контрольной-5%.

Основными осложнениями в послеродовом периоде были: гипогалактия у 20%, субинволюция матки у 18%, эндометрит у 10%, расхождение швов промежности и влагалища у 6%, что, по-видимому, явилось следствием снижения иммунореактивности организма под воздействием неблагоприятных экологических факторов и высокой частоты анемии во время беременности. Данные результаты нашли подтверждение в исследованиях Сафроновой ЕЕ., (1996) и Лунга И.Н., (1996).

Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар выявила, что доля новорожденных с удовлетворительными оценками была достоверно выше в контрольной группе (77,5%), в то время как у женщин в I подгруппе чаще рождались дети с признаками гипоксии и асфиксии (48 %) . Наши данные согласуются с результатами исследований о влиянии производственных факторов на плод и новорожденного в работах Кирющенкова А.П. (1987), Банникова Л.П. (1995). Анализ заболеваемости новорожденных исследуемых групп показал, что в контрольной группе значительно меньше детей, имеющих заболевания. У женщин имевших контакт с вредными факторами производства, выше процент рождения недоношенных детей (10%), новорожденных с признаками гипотрофии (14%), с признаками асфиксии ^ (10%), с внутриутробными пороками развития (6%), с признаками

> внутриутробной инфекции (4%) в контрольной группе эти показатели составили соответственно: 5%, 7,5%, 2,5%, 5%. Детей с внутриутробными пороками развития и мертворожденных в контрольной группе не было.

> Таким образом, контакт беременных со свинцом и другими тяжелыми металлами не только способствует увеличению патологии беременности и родов, но и неблагоприятно влияет на состояние здоровья новорожденных. Полученные данные совпадают с результатами проведенных исследований Сивочаловой О.В. (1989), Добринской А.Щ2002) о роли производственных факторов в развитии нарушений репродуктивной функции женщин, ухудшении здоровья новорожденных.

Изучение функционального состояния фетоплацентарного комплекса методами пренатальной диагностики плацентарной недостаточности и угрожаемых состояний плода позволило не только своевременно выявить нарушения в системе мать-плацента- плод, но и оценить эффективность проводимой терапии.

Оценка состояния фетоплацентарной системы и плода проводилась с помощью кардиотокографии (КТГ) и ультразвукового сканирования (УЗИ) в процессе беременности во II и III триместрах. Данные КТГ ( низкие g показатели сердечных осцилляций, миокардиального рефлекса) результаты

УЗИ (двигательная активность, тонус, дыхательные движения плода, зрелость плаценты) свидетельствовали о наличии ХФПН у 85% беременных д основной группы, подвергавшихся комбинированному воздействию

металлополютантов. Статистически достоверное (Р<0,01) улучшение показателей КТГ плода, нормализация биофизического профиля плода по данным УЗИ и бесстрессового теста, были отмечены после проведения комплексной патогенетически обоснованной терапии.

Результаты, полученные при проведении доплерометрического исследования, свидетельствовали о раннем возникновении (18-21 неделя) патологического кровотока в маточных артериях и наличии персистирующей ранней диастолической выемки, у женщин подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства, что может служить критерием диагностики гестоза на доклинической стадии, что отмечено в исследованиях Агеевой М.И.(2000). В 24 недели гестации

выявлены нарушения гемодинамики I а степени у 20,0% пациенток I подгруппы (получавших только общепринятую терапию) и 18,0% пациенток II подгруппы (получавших на фоне общепринятой терапии - Реамберин 1,5%) нарушения гемодинамики 16 степени встречались в 38,0 % и 42,0% случаях соответственно. Нарушения гемодинамики II степени у 42,0% пациенток I подгруппы и 40,0% пациенток II подгруппы. Выявленные нарушения кровотока у беременных, заключались в увеличении СД, ПИ и ИР и достоверно не отличались в обеих группах. В 36 недель в динамике проведения комплексной, патогенетически обоснованной терапии с включением Реамберина 1,5%, у беременных женщин II подгруппы, отмечено улучшение доплерометрических показателей.

При исследовании динамики экскреции эстриола с мочой, нами выявлено достоверное снижение уровня эстриола у беременных основной группы во все исследуемые сроки гестации. Несмотря на то, что с ростом беременности прослеживалась положительная динамика изменения уровня гормона, в количественном отношении экскреция эстриола значительно отставала и составила от 0,60±0,26 мг/л до 8,65±0,72 мг/л в 33-40 недель. При нормально протекающей беременности, уровень гормона непрерывно возрастал от 1,62 ± 0,25 мг/л до 19,22 ± 2,71 мг/л в 33-40 недель. Отмечено, что в 19-23 недели и 33-40 недель беременности уровень эстриола резко возрастал, что соответствовало активному включению в стероидогенез надпочечников плода и плаценты. Степень снижения экскреции эстриола у женщин основной группы зависела от интенсивности воздействия профессиональных факторов, патологии беременности. В динамике даже не осложненной беременности у женщин, испытывающих экологический прессинг, имеются изменения содержания эстриола в сыворотке крови, на что указывает в своем исследовании Добринская А.И. (2002)

При исследовании содержания свинца в сыворотке крови выявлено, что у беременных, работающих в цехах и на территории заводов отмечалось достоверное (Р<0,001) накопление свинца в крови 58,4 ±1,7 мкг/ дл, по сравнению с контрольной группой 26,9±1,9 мкг/ дл., на фоне снижения концентрации железа (Р<0,05).

Цитогенетические изменения, возникшие в организме беременных работниц предприятий цветной металлургии, оценивались путем учета хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах периферической крови. Исследование аберраций хромосом является одним из важных критериев оценки загрязнения окружающей среды мутагенами. Хромосомы лимфоцитов периферической крови человека доступны для непосредственного анализа после воздействия мутагенов. Ионы металлов обладают мутагенной активностью за счет разрушения или связывания естественных антимутагенов клетки, что согласуется с исследованиями Чопикашвили Л.В.(2003).

Обследование 30 беременных, госпитализированных по поводу угрозы прерывания беременности, выявило, что только 10% из числа обследованных имели уровень ХА 2,5-3,7%, соответствующий контрольным данным. У

36,6% беременных уровень ХА превосходил контрольный в 2 раза и колебался от 4,0 до 6,0%, а у 54,4% беременных уровень хромосомных нарушений колебался в пределах от 6,1 до 12,2%. Анализ спектра ХА свидетельствовал о преобладании аберраций хроматидного типа (одиночные фрагменты) у беременных с угрозой прерывания беременности в ранние сроки, а в метафазных пластинках беременных с поздними сроками доминировали аберрации хромосомного типа (парные фрагменты).

Не вызывает сомнения, что мутагены окружающей среды влияют на внутриутробное развитие и приводят к патологии плода. Цитогенетические исследования, проведенные нами у беременных с угрозой прерывания беременности, свидетельствовали о том, что увеличение хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови беременных женщин выше 8,0% являлось неблагоприятным прогностическим признаком в 60% случаев: беременность осложнилась самопроизвольными абортами у 23,3% женщин, преждевременными родами у 16,7% женщин, рождением детей в состоянии асфиксии и гипотрофии у 16,7% женщин, 3,3% детей родилось с ВПР. Большое количество осложнений беременности и родов в группе женщин с повышенным уровнем ХА позволяет предположить, что исследование уровня ХА в лимфоцитах периферической крови беременных женщин можно использовать для прогнозирования самопроизвольного прерывания беременности и патологии плода и новорожденного с целью своевременного проведения профилактических мероприятий. Это согласуется с исследованиями, проведенными Катран Л.Л. и соавт. (2003).

Нами проведено сравнительное изучение индукции ХА в лимфоцитах периферической крови у женщин, работающих на территории предприятия и в административном корпусе и женщин, не связанных с работой на вредном производстве и проживающих в «чистой» зоне города, до и после лечения. Коррекция выявленных мутагенных эффектов тяжелых металлов, в ранние сроки беременности, проводилась назначением витаминов: аскорбиновой кислоты, ретинола, токоферола ацетата на фоне использования метаболитов широкого спектра действия - глицина (по1 таблетке под язык за 30 минут до еды утром и вечером) и лимонтара (по 1 таблетке до обеда, запивая минеральной водой), содержащих незаменимые аминокислоты: аминоуксусную, лимонную, янтарную, являющихся антигипоксантами, обладающими детоксикационным и антимутагенным действием и способствующих выведению токсичных тяжелых металлов.

Лечебные мероприятия проводились в течение месяца. Коэффициент защиты увеличивался до 53% (р<0,05), частота хромосомных аберраций снижалась в 3,5 раза. В контрольной группе изменения процента хромосомных аберраций носили недостоверный характер (р>0,05) (рис.3).

Таким образом, применение комплекса витаминов с аминокислотами для защиты генома женщин - работниц предприятий цветной металлургии, приводит к достоверному снижению хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови, что отмечено в исследованиях проведенных Чопикашвили Л. В.(1998), Цаллаговой Л.В. (2001).

Рисунок 3. Результаты цитогенетического обследования женщин, подверженных воздействию металлополютантов, до и после лечения

138

■

1

1

1 53

1 40 ^ 35,5

L ■ 14

ш 1,95 3'9 1,25 ■ц

/ * * S

У ^

/

I Основная ■ Контрольная

При изучении особенностей показателей иммуногомеостаза выявлено, что у беременных женщин с угрозой прерывания беременности, работающих на территориях предприятий цветной металлургии, происходит незначительное снижение количества Т-хелперов до 25,4% (р> 0,05), а так же количества Т-супрессоров до 24,5% (р>0,05). Усредненные показатели относительного количества В-лимфоцитов и содержание иммуноглобулинов A,M,G существенно не отличались от контрольной группы.

При исследовании показателей интерферонового статуса было обнаружено достоверное снижение продукции а и у- ИФН у большинства беременных женщин с невынашиванием, подвергшихся воздействию солей тяжелых металлов. Показатели а-ИФН в среднем составили 133,0±8,3 МЕ/мл по сравнению с 235,0±2,3 в контрольной группе, у- ИФН- 45,2±9,9 и 108,7 МЕ/мл соответственно (р<0,001). Уровень сывороточного интерферона в обеих группах существенно не отличался друг от друга. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований Сидельниковой В.М.

(1994), Вельтищева Ю.Е., (1996), Касохова Т.Б. (1996), Майсурадзе Л.В. (2001) и свидетельствуют о наличии иммунодефицитного состояния у женщин репродуктивного возраста, занятых в промышленном производстве на предприятиях цветной металлургии, что может явиться одной из многих причин невынашивания беременности и ответной реакцией иммунной и интерфероновой системы на воздействие неблагоприятных факторов в создавшихся экстремальных условиях.

Неспецифические факторы защиты организмы так же реагируют на различные неблагоприятные воздействия внешней и внутренней среды, на что указывается в исследованиях Целкович Л.С. и соавт. (2002). При исследовании фагоцитоза выявлено, что у беременных женщин основной группы отмечалось достоверное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов с 75,0±2,4 % до 54,3±0,2 % и фагоцитарного числа с 4,4±0,2% до 1,6±0,2 % по сравнению с женщинами контрольной группы (р< 0,05). Таким образом, у беременных, подверженных воздействию металлополютантов, изменения показателей иммунного гомеостаза в основном затрагивали систему интерфероногенеза и фагоцитарной активности нейтрофилов, в то время как суммарные показатели Т- и В-клеточного иммунитета лишь проявляли слабо выраженную и статистически недостоверную тенденцию к снижению. Тем не менее, нельзя не согласиться с мнением Ю.В. Вельтищева (1996) и Т.Б. Касохова (1996), что у женщин длительное время подверженных воздействию даже малых доз солей тяжелых металлов, в итоге формируются вторичные иммунодефицитные состояния, наличие которых отрицательно сказывается на течении беременности, увеличивает риск возникновения гнойно-септических заболеваний родильниц и новорожденных.

Для подтверждения влияния солей тяжелых металлов на иммунную и интерфероновую системы нами была проведена инкубация лейкоцитов солями свинца in vitro при концентрации 10 - 50 - 100 мкг /100 мл у беременных, контрольной группы, не подверженных воздействию профессиональны вредностей, и проживающих в экологичеки благоприятном районе города. Результаты исследования выявили, что инкубация взвеси лейкоцитов в среде содержащей свинец в концентрациях, превышающих допустимые уровни в крови у женщин контрольной группы (50-100мкг/100мл), приводит к тенденции снижения показателей Т-клеточного звена иммунитета и в большей степени угнетает функцию эндогенного интерферона и показателей фагоцитоза (табл.№1).

Более информативными в определении влияния солей тяжелых металлов на иммуногенез считаются изменения показателей интерферонового статуса и фагоцитоза, что отмечено в исследованиях проведенных Касоховым Т.Б. (1996) и Майсурадзе Л.В. (2001). Следовательно, именно эти показатели необходимо детально исследовать у беременных, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства.

Таблица 1.

Показатели иммунной системы при инкубации лейкоцитов солями свинца у беременных контрольной группы.

Металл Концентр ация икг/100 ил Т-кл В-Ю! Т-хелп Т-супр Альфа ИФН МЕ/мл Гамма ИФН МЕ/мл ФА % ФЧ %

Свинец 10 79,2*±6,5 37,5±6,3 29,0±6,8 27,3±5,3 238,0*2,3 107,0±6,5 72,0±0,2 4,3±0,3

50 72,0±6,3 27,5±6,6 27,5±1,6 25,3±4,3 198,0**±1,3 95,0±6 2 68,0*±0,2 4,1±0 3

100 53,3*5,8 26,4±5,2 24,1±4,5 21,5±1,5 107,0**±10,6 60,0**±10,2 35,0**±0,2 2,6**±0,3

Контро льная группа (11=40) До нагруз ки 58,0±3,8 30,0±5,6 30,0±7,5 27,0±6,4 235,0±2,3 98,7±1,3 75,0±2,4 4,4±0,2

*р<0,01, **р<0,001- в сравнении с контрольной группой

В ходе проведенных нами исследований, удалось выявить не только клинические формы патологии, но и доклинические проявления нарушений в системе мать- плацента -плод. Это немаловажно, так как своевременно начатая профилактика и терапия выявленных нарушений, позволяет предупредить или перевести заболевание в менее тяжелую форму. В связи с вышеизложенным в алгоритм диагностики нарушений в репродуктивной системе беременных женщин-работниц предприятий цветной металлургии мы включали: в ранние сроки беременности (6-10, 14-18 недель) -определение эстриола, учет хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови, определение иммунного статуса (изменение показателей интерфероногенеза, фагоцитоза), что может служить в качестве дополнительного скринингового критерия, позволяющего прогнозировать риск возникновения внутриутробного инфицирования плода и угрозы прерывания беременности; в II триместре беременности доплерометрическую диагностику - в 18-22 недели беременности, что может служить критерием диагностики гестоза на доклинической стадии; в III триместре беременности - ультразвуковое исследование и кардиотокографию для определения внутриутробного состояния плода.

Внедрение лечебно-профилактических мероприятий проводилось индивидуально. Беременным основной группы, подверженным воздействию мегаллополютантов в условиях производства, у которых, при обследовании были выявлены изменения функционального состояния фетоплацентарной системы, и в лимфоцитах периферической крови отмечалось увеличение ХА, в I половине беременности, проводили курс превентивной терапии в сроки 68, 11-12 и 16-18 недель, курсом 15 дней., включающий витамины, антиоксиданты, метаболиты широкого спектра действия -глицин, лимонтар, энтеросорбенты, что способствовало обратному развитию доклинических проявлений патологии беременности и снижению количества хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови.

Во II половине беременности, составляя программу коррекции нарушений состояния фетоплацентарного комплекса беременным страдающим гестозами, невынашиванием, анемией (II подгруппа), помимо основной терапии, назначали Реамберин 1,5% - препарат, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным, дезинтоксикационным, гепато-, ' нефро- и кардиопротекторным действием в сроки 20-22 недели, 28-30

недель, 35-37 недель. Положительное действие антиоксидантов в терапии фетоплацентарной недостаточности отмечается в работах Осиповой А.А и соавт. (2001), Киприаниновой М.А. (2001). В I подгруппе беременных проводили только общепринятые методы терапии.

При проведении сравнительного анализа показателей здоровья беременных до и после лечения выявлено, что после применения Реамберина отмечалось статистически достоверное (р<0,01) улучшение основных показателей кардиотокограммы и показателей биофизического профиля плода у беременных женщин II подгруппы в сравнении с I подгруппой. & Отмечено повышение уровня эстриола в моче у большинства беременных

(рис.4), что свидетельствовало о нормализации фетоплацентарного комплекса и эффективности проведенного лечения у женщин основной группы.

Рисунок 4. Изменение экскреции эстриола с мочой во II половине беременности до и после проведения терапии

23

■ До лечения ■ После лечения

Кроме того, отмечено иммуномодулирующее действие Реамберина на показатели иммуногомеостаза (рис. 5).

(

Рисунок 5. Показатели иммунного и интерферонового статуса до и после проведенного лечения у беременных женщин.

Альфа ИФН (МЕ) Сыв. ИФН (МЕ) Ф.Ч. % В-клетки (%) Т-супрессоры (%)

1 1 (

99,8 133 159,5

1 1 49,2 1

Щь? | ......'{" м|з ■

534

¡тшттЬж 29.5

ЩШШШШв'фя |

[яр }\л4 1, :—^ --А — I— „^

60

100

| О До печения И После лечения |

140

160

Положительное влияние проводимой терапии выразилось также в уменьшении частоты преждевременных родов на 18 %, гесгозов на 22 %, инфекционных послеродовых осложнений на 8%. Одновременно, на фоне лечения Реамберином улучшилось общее самочувствие больных. Новорожденные, от матерей получавших на фоне традиционной терапии Реамберин 1,5%, имели более высокую массу тела от 3000г., были выше оценены по шкале Апгар (8-10баллов), а ранний неонатальный период протекал с меньшим количеством осложнений.

Все вышеуказанное позволяет рекомендовать включение Реамберина 1,5% в общепринятую терапию фетоплацентарной недостаточности у женщин, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства, на предприятиях цветной металлургии.

Таким образом, в проведенных исследованиях, достаточно убедительно прослеживается роль производственных факторов в нарушении течения беременности, родов, послеродового периода и патологии новорожденных детей у женщин, подверженных комбинированному воздействию металлополютантов в условиях производства. Данные комплексного обследования беременных, динамического наблюдения во время беременности и анализ исходов родоразрешения для матери и плода, установили положительный эффект от предложенных лечебно-профилактических мероприятий у беременных- работниц предприятий цветной металлургии и их новорожденных детей, что выразилось в снижении материнской и перинатальной заболеваемости.

выводы

1.Течение беременности и родов у женщин работниц предприятий цветной металлургии, подверженных комбинированному действию тяжелых металлов, характеризуется большим количеством осложнений: гипохромная анемия - 47% , гестозы- 36%, невынашивание беременности, в ранние и поздние сроки -32%,несвоевременное отхождение околоплодных вод - 28%, аномалии родовой деятельности-20%, кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах -10%.

2.Новорожденные от матерей-работниц предприятий цветной металлургии, чаще рождались с признаками асфиксии (38%), гипотрофии (14%), внутриутробной инфекции (12%) и внутриутробными пороками развития (6%).

3.У беременных, подверженных влиянию металлополютантов отмечено достоверное снижение показателей интерфероногенеза (альфа ИФН с 235,0±2,3 до 133,0±8,3, гамма ИФН с 108,7±1,3 до 45,2±9,9), фагоцитоза (фагоцитарной активности с 75,0±2,4 до 54,3±0,2, фагоцитарного числа с 4,4±0,2 до 1,6±0,2). В то же время показатели Т- и В- клеточного звена иммунитета изменялись незначительно (р> 0,05).

4.Тяжелые металлы, в частности свинец, оказывают иммуносупрессивное действие. Исследование in vitro сыворотки крови беременных после нагрузки солями свинца в концентрации 50-100 мкг/ЮОмл, показало угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов, клеточного звена иммунитета и снижение показателей интерферонового статуса (а -ИФН, у-ИФН).

5.Цитогенетические исследования беременных, работниц предприятий цветной металлургии, выявили повышение уровня хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах периферической крови, которые колебались от 4,0% до 12,2%. Увеличение ХА выше 8,0% являлось неблагоприятным прогностическим признаком: беременность в 60% случаев осложнялась самопроизвольными абортами, преждевременными родами, рождением детей в состоянии асфиксии, гипотрофии, с ВПР.

6.Раннее выявление беременных с изменением иммунного статуса, цитогенетическими нарушениями и снижением функции фетоплацентарной системы - по данным УЗИ, доплерометрии, КТГ, экскреции эстриола с мочой, способствует своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий в различные сроки гестации.

7.Включение в комплексную терапию фетоплацентарной недостаточности, естественных метаболитов широкого спектра действия, содержащих незаменимые аминокислоты (аминоуксусную, янтарную, лимонную) и обладающих антиоксидантным, антигипоксантным, адаптогенным, антимутагенным и дезинтоксикационным действием: в I половине беременности - глицина и лимонтара, во II половине беременности Реамберина, способствовало уменьшению частоты преждевременных родов на 18 %, гестозов на 22 %, инфекционных послеродовых осложнений на 8%,

новорожденные, имели более высокую массу тела, были выше оценены по шкале Апгар, а ранний неонатальный период протекал с меньшим количеством осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщины, подверженные воздействию металлополютантов на производстве, должны быть отнесены к группе высокого риска по развитию фетоплацентарной недостаточности во время беременности, и состоять на диспансерном учете. При планировании беременности им необходимо проводить предгравидарную подготовку с включением метаболитов широкого спектра действия - глицина (0,3 г/сут.) и лимонтара (0,75 г/сут.), являющихся антигипоксантами, обладающими детоксикационным и антимутагенным действием в сочетании с аскорбиновой кислотой (1,5 г/сут.) и ретинолом (100 тыс. МЕ/сут.). Рекомендуется проведение двух курсов по 15 дней в течении 6 месяцев до планируемой беременности.

2. Алгоритм диагностики нарушений в репродуктивной системе беременных женщин-работниц предприятий цветной металлургии должен включать: учет хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови, определение иммунного статуса в ранние сроки беременности, в поздние сроки -ультразвуковое исследование, доплерометрическую диагностику, кардиотокографию плода.

3. Оценка иммунного статуса (изменение показателей интерфероногенеза, фагоцитоза) может быть рекомендована в качестве дополнительного скринингового критерия, позволяющего прогнозировать риск возникновения внутриутробного инфицирования плода и угрозы прерывания беременности.

4. В комплексную терапию анемии, гестозов, невынашивания беременности, сопровождающихся фетоплацентарной недостаточностью, рекомендуется включать: в I половине беременности, в сроки 10-12 недель и 16-18 недель -метаболиты широкого спектра действия глицин по 0,1 г два раза в сутки под язык и лимонтар по 0,25г один раз в сутки, предварительно растворив в 10-15 мл кипяченой охлажденной воды, курсом 15 дней; во II половине беременности, в сроки 20-22 недели, 28-30 недель, 35-37 недель - Реамберин 1,5% - препарат, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным, дезинтоксикационным действием, внутривенно капельно- 200-400 мл раствора в сутки, скорость введения не более 90 капель в минуту (4-4,5 мл/мин.), курс введения препарата - 5-7 дней, через день.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1.Гаглоева Л.Н., Цаллагов А.К. Роль техногенных загрязнений в возникновении внутриутробных пороков развития.//Материалы международного экологического симпозиума «Перспективные информационные технологии и проблемы управления рисками на пороге нового тысячелетия» Научные чтения «Белые ночи 2000». -СПб., 2000.-С.158.

2.Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н. Вторичная иммунная недостаточность у беременных женщин с невынашиванием из районов промышленного загрязнения. // Съезд молодых ученых России. - Ижевск, 2000. -С. 189-190.

3.Гаглоева Л.Н., Зангиева Ф.А. Роль токсического действия тяжелых металлов в возникновении цитогенетической патологии у беременных и новорожденных.// I Международная студенческая конференция по медицинской генетике. Тезисы докладов. - Харьков, 2001. -С.27-28.

4. Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н. Включение Виферона в курс терапии невынашивания беременности на фоне вторичной иммунной недостаточности. // Материалы межвузовской конференции молодых ученных и студентов «Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях» - Ижевск,2001. - С.129-130.

5.Майсурадзе Л.В., Касохов Т.Б., Гаглоева Л.Н. Иммунокоррекция невынашивания беременности у женщин из экологически неблагоприятных районов.// Материалы 66-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы медицины и фармации». - Курск, 2001г.-С.165-166.

6.Цаплагова Л.В., Попова Л.С., Мирзаева Л.М., Гаглоева Л.Н. Особенности состояния новорожденных родившихся от матерей подверженных воздействию металлополютантов.// V-я Международная конференция «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов». -Владикавказ, 2001. -С. 157-158.

7.Попова Л.С., Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. Активаторы метаболических процессов в лечении гипоксии матери и плода. // III Российский Форум «Мать и дитя» «Фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и перинаталогии»,- М.,2001. -С. 157-158.

8.Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. Роль цитогенетического консультирования в диагностике хромосомальных аномалий у детей.// Материалы Международного экологического симпозиума «Стратегия выхода из глобального эко-кризиса». - СПб., 2001. -С. 198-199.

9.Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н., Арсагова Н.С. Риск развития патологии беременных и новорожденных в результате токсического действия тяжелых металлов.// Материалы VIII научной сессии «Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины». - Владикавказ, 2001.- С.47-49.

Ю.Цаллагова JI.В., Попова Л.С., Гаглоева Л.Н., Наниева М.Л., Дзагоева Ф.Б. Особенности репродуктивного поведения женщин г. Владикавказа.// Владикавказский медико-биологический вестник.- Владикавказ, 2002.- Том I,- выпуск 1,2. -С. 72-75

П.Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. Значение диагностики нарушений функции фето-плацентарной системы для профилактики патологии плода и новорожденного у женщин - работниц предприятий цветной металлургии. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии»- Анапа,2002. -С. 97-99.

12.Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н., Кононова С.Г., Адырхаев А.Н. Репродуктивные потери у женщин г. Владикавказа.// Тезисы докладов II межрегиональной научно-практической конференции «Пути снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности». - Нальчик, 2002.- С.45-46.

13.Гаглоева Л.Н., Дзагоева Ф.Б., Майсурадзе Л.В. Прогнозирование перинатальных осложнений у беременных групп высокого риска. // Тезисы < докладов научной конференции молодых ученых «Молодые ученые Владикавказа».- Владикавказ, 2002. -С. 10-11.

14.Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н., Дзагоева Ф.Б. Коррекция нарушений в системе мать - плацента -плод у женщин из районов промышленного загрязнения.// Вестник МАНЭБ.- Владикавказ, 2002,- Т.7.-№9 (57) -С. 56-59.

15. Цаллагова Л. В., Попова Л.С., Гаглоева Л.Н. The influence of ecological factors on the health of pregnant and newborn children in Vladikavkaz.// Международный экологический форум «Окружающая среда и здоровья человека» - СПб., 2003. -С. 248.

16. Попова Л.С., Цаллагова Л.В., Гаглоева Л.Н. Эффективный метод лечения хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных, подверженных воздействию металлополютантов. // VI Российский Форум «Мать и дитя» -М.,2004. -С.248-249.

17. Цаллагова Л.В., Майсурадзе Л.В., Гаглоева Л.Н. Оценка состояния с плода и новорожденных от матерей подверженных воздействию металлополютантов.// Вестник МАНЭБ. - Владикавказ,2005. -Т. 10.- №2,-С.34-37.

3 i

? »

26

Информационно-издательский отдел Северо-Осетинской государственной медицинской академии Формат издания 60x84 уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №45

РНБ Русский фонд

2005-4 44509

2 2 ДПР 2005

ÏÏ87

Актуальность исследования. Репродуктивная система женщины отличается особой чувствительность к воздействию неблагоприятных факторов любого происхождения, показатели, характеризующие репродуктивное здоровье, могут быть использованы в качестве критериев оценки состояния окружающей среды (Сивочалова О. В. и соавт., 2000;В.С. Корсак и соавт., 2000).

Среди факторов риска, которым подвергается человек в современных условиях, важное место занимает риск ущерба здоровью при работе или проживании в неблагоприятных условиях (Малышева З.В и соавт., 2000; Кулаков В.И. и соавт. 2000; Линева О.И. и соавт. 2000; и др.).

Накоплен значительный материал о влиянии техногенных загрязнений на репродуктивную систему. В экологически неблагоприятных районах достоверно выше частота гестозов, невынашивания, анемий беременных, синдрома задержки развития плода, послеродовых гнойно-септических осложнений (Айламазян Э.К., 1998-2000; Андреева М.В.Д998; Цаллагова Л.В и соавт., 2000).

В условиях Северо-Кавказского региона в последние годы быстро повышается уровень загрязнения продуктами и отходами промышленного производства, особую опасность представляют предприятия металлургической и химической промышленности, являющиеся источниками тяжелых металлов в окружающей среде. Город Владикавказ относится к крупным промышленным центрам, здесь сосредоточено 65% промышленности всей республики, среди стационарных источников загрязнения львиная доля выбросов приходится на заводы «Электроцинк» и «Победит» (Менчинская О.В. и соавт, 2000; Зангиева Т.Д. и соавт. 2000). Женщины, работающие на территориях этих предприятий, ежедневно в течение рабочей смены подвержены воздействию комплекса токсических аэрозолей с преимущественным содержанием свинца в концентрациях превышающих санитарные нормы.

По литературным данным, большинство металлополютантов оказывают неблагоприятное действие на развивающийся организм уже в сравнительно малых дозах, при этом вредное влияние на беременность проявляется преимущественно на ранних ее стадиях, когда это особенно опасно (Орлов В.И. и соавт., 2000).

В исследованиях ряда авторов (Добринская А.И. и соавт., 1998; Цаллагова Р.Б. и соавт., 2000) отмечено, что у этой категории женщин значительное число детей рождается с отклонениями в физическом и нервно-психическом развитии различной степени тяжести.

Очевидно, что еще не все известно о роли окружающей среды для развития риска воздействия повреждающих факторов на репродуктивную функцию, что затрудняет внедрение патогенетически обоснованных комплексных мер профилактики и лечения. В связи с этим представляется обоснованным изучение функционального состояния фетоплацентарной системы в различные сроки гестации у женщин, подвергающихся профессиональному комбинированному воздействию металлополютантов.

Цель исследования: разработка методов профилактики и лечения осложнений беременности, выявленных путем комплексного изучения функции фетоплацентарной системы, показателей иммунитета и цитогенетических изменений у беременных женщин, работающих на предприятиях цветной металлургии и подверженных комбинированному воздействию металлополютантов.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности течения беременности и состояния новорожденных у женщин-работниц предприятий цветной металлургии в зависимости от воздействия неблагоприятных факторов производственный среды.

2. Оценить иммунологический статус беременных-работниц предприятий цветной металлургии, страдающих невынашиванием беременности.

3. Выявить возможные цитогенетические эффекты металлополютантов на организм женщин с невынашиванием беременности.

4. Разработать алгоритм обследования беременных, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства.

5. На основании полученных юшнико-биохимических, цитогенетических, иммунологических данных, разработать профилактические и лечебные мероприятия у беременных-работниц предприятий цветной металлургии.

Научная новизна: При проведении комплексного клинико-лабораторного, иммунологического, цитогенетического обследования беременных-работниц предприятий цветной металлургии, выявлена зависимость между осложненным течением беременности, родов и послеродового периода, а так же патологией плода и новорожденного и степенью загрязнения производственной среды тяжелыми металлами. Получены данные, свидетельствующие о нарушении функции фетоплацентарного комплекса. Установлено, что для адекватной оценки специфики иммунного гомеостаза наибольшее диагностическое значение имеют показатели интерферонового статуса и фагоцитарной активности нейтрофилов. Экспериментально установлено, что при концентрации солей свинца свыше 50мкг/100мл в сыворотке крови у беременных женщин наблюдается снижение показателей интерферонового статуса, фагоцитоза и клеточного звена иммунитета.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных обоснованна необходимость проведения дополнительных методов обследования женщин-работниц предприятий цветной металлургии вне и во время беременности. Предложен алгоритм обследования беременных женщин, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производства с ранних сроков гестации с целью своевременной терапии и профилактики фетоплацентарной недостаточности.

Разработаны методы профилактики и лечения патологии фетоплацентарной системы у беременных, подверженных воздействию металлополютантов, в различные сроки гестации. На основании проведенных исследований обоснована необходимость включения в комплекс медикаментозных средств, применяемых при лечении фетоплацентарной недостаточности, нового отечественного препарата -антиоксиданта, антигипоксанта Реамберина -1,5%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Беременные женщины, подвергающиеся вредному влиянию производственной среды предприятий цветной металлургии, составляют группу высокого риска по развитию репродуктивной и перинатальной патологии. Структура патологии репродуктивного здоровья у обследованных женщин, представлена высокой частотой акушерской патологии, протекающей на фоне фетоплацентарной недостаточности, развивающейся на ранних сроках беременности.

2. Обязательными элементами комплексного обследования беременных женщин, подверженных воздействию металлополютантов в условиях производственной среды, должны стать генетический мониторинг и адекватная оценка иммунного статуса.

3. Предложенный метод профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности, позволяет существенно снизить материнскую и перинатальную заболеваемость. В комплексе лечебно-профилактических мероприятий у беременных - работниц предприятий цветной металлургии в ранние сроки беременности рекомендовано применение препаратов глицин и лимонтар; в поздние сроки беременности, для коррекции нарушений состояния фетоплацентарного комплекса включение Реамберина 1,5%.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследований и вытекающие из них практические рекомендации внедрены в работу женской консультации №3, отделения патологии беременных родильного дома №2 г. Владикавказа и медико-санитарной части заводов «Электроцинк» и «Победит».

Получены приоритеты (№2004132798/14 (035699) от 10.11.2004; №2004120695/14 (022222) от 06.07.2004 ) к заявкам о выдаче патентов: «Способ профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности» и «Способ лечения эндометрита в послеродовом периоде».

Апробация материалов диссертации.

По материалам диссертации опубликовано 17 работ. Основные положения диссертации доложены на международном экологическом симпозиуме «Перспективные информационные технологии и проблемы управления рисками на пороге нового тысячелетия» (г. Санкт-Петербург2000), V-ой Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (г.Владикавказ. 2001), и научных конференциях Северо-Осетинской Государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 155 страницах машинописного текста, иллюстрированы 31 таблицей и 9 рисунками. Список литературы включает 250 источников, в том числе 170 отечественных и 80 иностранных авторов.

выводы

Течение беременности и родов у женщин работниц предприятий цветной металлургии, подверженных комбинированному действию тяжелых металлов, характеризуется большим количеством осложнений: гипохромная анемия - 47%, гестозы- 36%, невынашивание беременности, в ранние и поздние сроки -32%,несвоевременное отхождение околоплодных вод - 28%, аномалии родовой деятельности-20%, кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах -10%.

2.Новорожденные от матерей-работниц предприятий цветной металлургии, чаще рождались с признаками асфиксии (38%), гипотрофии (14%), внутриутробной инфекции (12%) и внутриутробными пороками развития (6%).

3.У беременных, подверженных влиянию металлополютантов отмечено достоверное снижение показателей интерфероногенеза (альфа ИФН с 235,0±2,3 до 133,0±8,3, гамма ИФН с 108,7±1,3 до 45,2±9,9), фагоцитоза (фагоцитарной активности с 75,0±2,4 до 54,3±0,2, фагоцитарного числа с 4,4±0,2 до 1,6±0,2). В то же время показатели Т- и В- клеточного звена иммунитета изменялись незначительно (р> 0,05).

4.Тяжелые металлы, в частности свинец, оказывают иммуносупрессивное действие. Исследование in vitro сыворотки крови беременных после нагрузки солями свинца в концентрации 50-100 мкг/100мл, показало угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов, клеточного звена иммунитета и снижение показателей интерферонового статуса (а -ИФН, у-ИФН).

5.Цитогенетические исследования беременных, работниц предприятий цветной металлургии, выявили повышение уровня хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах периферической крови, которые колебались от 4,0% до

12,2%. Увеличение ХАвыше 8,0% являлось неблагоприятным прогностическим признаком: беременность в 60% случаев осложнялась самопроизвольными абортами, преждевременными родами, рождением детей в состоянии асфиксии, гипотрофии, с ВНР.

6.Раннее выявление беременных с изменением иммунного статуса, цитогенетическими нарушениями и снижением функции фетоплацентарной системы - по данным УЗИ, доплерометрии, КТГ, экскреции эстриола с мочой, способствует своевременному проведению лечебно-профилактических мероприятий в различные сроки гестации.

7. Включение в комплексную терапию фетоплацентарной недостаточности, естественных метаболитов широкого спектра действия, содержащих незаменимые аминокислоты (аминоуксусную, янтарную, лимонную) и обладающих антиоксидантным, антигипоксантным, адаптогенным, антимутагенным и дезинтоксикационным действием: в I половине беременности - глицина и лимонтара, во II половине беременности Реамберина, способствовало уменьшению частоты преждевременных родов на 18 %, гестозов на 22 %, инфекционных послеродовых осложнений на 8%, новорожденные, имели более высокую массу тела, были выше оценены по шкале Апгар, а ранний неонатальный период протекал с меньшим количеством осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщины, подверженные воздействию металлополютантов на производстве, должны быть отнесены к группе высокого риска по развитию фетоплацентарной недостаточности во время беременности, и состоять на диспансерном учете. При планировании беременности им необходимо проводить предгравидарную подготовку с включением метаболитов широкого спектра действия - глицина (0,3 г/сут.) и лимонтара (0,75 г/сут.), являющихся антигипоксантами, обладающими детоксикационным и антимутагенным действием в сочетании с аскорбиновой кислотой (1,5 г/сут.) и ретинолом (100 тыс. МЕ/сут.). Рекомендуется проведение двух курсов по 15 дней в течении 6 месяцев до планируемой беременности.

2. Алгоритм диагностики нарушений в репродуктивной системе беременных женщин-работниц предприятий цветной металлургии должен включать: учет хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови, определение иммунного статуса в ранние сроки беременности, в поздние сроки -ультразвуковое исследование, доплерометрическую диагностику, кардиотокографию плода.

3. Оценка иммунного статуса (изменение показателей интерфероногенеза, фагоцитоза) может быть рекомендована в качестве дополнительного скринингового критерия, позволяющего прогнозировать риск возникновения внутриутробного инфицирования плода и угрозы прерывания беременности.

4. В комплексную терапию анемии, гестозов, невынашивания беременности, сопровождающихся фетоплацентарной недостаточностью, рекомендуется включать: в I половине беременности, в сроки 10-12 недель и 16-18 недель — метаболиты широкого спектра действия глицин по 0,1 г два раза в сутки под язык и лимонтар по 0,25г один раз в сутки, предварительно растворив в 10-15 мл кипяченой охлажденной воды, курсом 15 дней; во II половине беременности, в сроки 20-22 недели, 28-30 недель, 35-37 недель - Реамберин 1,5% - препарат, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным, дезинтоксикационным действием, внутривенно капельно- 200-400 мл раствора в сутки, скорость введения не более 90 капель в минуту (4-4,5 мл/мин.), курс введения препарата - 5-7 дней, через день.