Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Изменение внешнего дыхания у больных ХОБЛ (результаты длительного наблюдения)



На правах рукописи

Визель Ирина Юрьевна

ИЗМЕНЕНИЕ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ (РЕЗУЛЬТАТЫ ДЛИТЕЛЬНОГО НАБЛЮДЕНИЯ)

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2008 .

003458764

Работа выполнена в ГУ «Центральный НИИ туберкулёза РАМН» (директор -члеи-корр. РАМН, профессор В.В.Ерохин) и ГОУ ВПО «Казанский медицинский университет Росздрава» (ректор - академик РАМН, профессор Н.Х.Амиров).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шмелёв Евгений Иванович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Романов Владимир Викторович

доктор медицинских наук, профессор Айсанов Заурбек Рамазанович Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 10 февраля 2008г, в_13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в ГУ Центральной научно-исследовательский институт туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, Москва, Яузская аллея, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан «_»_2008 года.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

В.А. Фирсова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. Современные достижения диагностики и лечения ХОБЛ сделали это заболевание предотвратимым и отвечающим на лечение (Чучалин А.Г. и др., 1999; Шмелёв Е.И., 2003; Ноников В.Е., 2006; Celli B.R. et al., 2004), однако эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте смертности от ХОБЛ (Feinlieb M. et al., 1989; Takigawa N. et al., 2007). Кумулятивная заболеваемость ХОБЛ среди курильщиков достигает 18,8% (Lindberg A. et al., 2006). Частота и скорость ХОБЛ тесно связана с высокой распространённостью курения (Синопальников А.И., Воробьев A.B., 2007). Факторами снижения параметров вентиляции и смерти были ХОБЛ III-IV стадии по GOLD, черный цвет кожи, частота госпитализаций и курение на момент обследования (Mannino D.M. et al., 2006). Европейские эксперты показали, что с 2000 к 2005 году средние затраты на одного жителя увеличились при ХОБЛ лёгкого течения с 1,4 евро до 3,1 евро, среднетяжёлого течения — с 6,5 до 9,0 евро, для тяжёлого — с 6,2 до 8,5 евро и с 3,4 до 9,4 — дня крайне тяжёлого (Hoogendoom M. et al., 2005).

Спирометрия является основным методом верификации обструкции и определения стадии ХОБЛ (Чучалин А.Г., 1999; GOLD 2007), позволяет определить обратимость нарушений при острых пробах и длительном наблюдении (Tashkin D.P. et al., 2008). Однако в практическом здравоохранении частота применения спирометрии в диагностике ХОБЛ не превышает 30-50% (Joo M.J. et al., 2008), и даже при проведении спирометрии интерпретация

результатов на уровне первичной медицинской помощи требует совершенствования (Заикина Е.В., Ракита Д.Р., 2007).

В лечении ХОБЛ достигнуты значительные успехи. Обобщение 8 метааналюов и 42 рандомизированных контролируемых клинических исследований свидетельствовало о возможности влиять на прогноз ХОБЛ (Wilt T.J. et al., 2007). Возможность замедлить, стабилизировать, а иногда и улучшить функцию внешнего дыхания (ФВД) у больных ХОБЛ связывают с применением холиноблокаторов и адреномиметиков длительного действия (Лещенко И.В., 2007; Овчаренко С.И., 2008), комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) с бронхолитиками (Цой А.Н., Лазарева Н.Б., 2008; Черняк Б.А., Петровский Ф.И., 2008; Nannini L. et al., 2004), комбинации трех препаратов одновременно (Суханова Г.И. и др., 2005; Aaron S.D. et al., 2004), созданием новых противовоспалительных средств (Miravitlles М., 2005). Существенной проблемой внедрения этих достижений является как недостаточная образованность медицинского персонала, не способного обучить пациентов технике ингаляций (Offerhaus М.Р. et al., 1997), так и низкая комплаентность больных ХОБЛ (Суханова Г.И. и др., 2005).

Динамика состояния ХОБЛ хорошо изучена как в наблюдательных исследованиях, так и во многих РККИ (Чучапин А.Г. и др., 2005; Gillissen A. et al., 2005; Powrie D.J. et al., 2007; Wildman MJ. et al., 2007), продолжавшихся до 5-6 лет. Более длительные исследования посвящены факторам риска прогрессирования ХОБЛ (Mannino D.M. et al., 2007), а эффект фармакотерапии при больших сроках наблюдения утрачивает силу (Bale G. et al., 2008). Большинство работ оценивали состояние пациентов с 1-2 временными интервалами. В связи с этим представилось актуальным провести оценку ежегодной динамики ФВД у больных ХОБЛ в течение 8 лет и более.

Цель исследования Оценить изменения объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ,) у больных ХОБЛ с интервалами в 1, 2, 3, 4, 5, 6-7, 8 и более лет и выявить факторы, влияющие на динамику этого показателя.

Задачи исследования

1. Провести оценку факторов, влияющих на снижение ОФВ! у больных ХОБЛ, наблюдавшихся у пульмонолога в амбулаторных условиях.

2. Выявить факторы, позволяющие сохранить или улучшить ОФВ] у больных ХОБЛ при длительном наблюдении.

3. Сопоставить состояние больных ХОБЛ, амбулаторное наблюдение которых проводилось пульмонологом и участковым терапевтом/врачом общей практики.

4. Оценить влияние отдельных фармакологических препаратов на ОФВ1 у больных ХОБЛ при длительном наблюдении.

Научная новизна

В условиях повседневной клинической практики проведена сравнительная клиническая и функциональная оценка состояния больных ХОБЛ, находившихся под длительным наблюдением пульмонолога в амбулаторных условиях.

Установлено, что переход больного ХОБЛ под амбулаторное наблюдение пульмонолога сопровождается достоверным изменением проводимого лечения и улучшением уровня терапевтического сотрудничества.

Проведена раздельная оценка факторов, влияющих на изменения ОФВ] у больных ХОБЛ на разных сроках наблюдения. Установлено, что главными факторами, определяющими динамику ОФВ] у больных ХОБЛ при длительном наблюдении, являются статус курения, частота обострений, рациональная терапия и уровень терапевтического сотрудничества

Установлено, что ингаляционные глюкокортикостероиды в сочетании с бронхолитическими препаратами достоверно влияют на скорость снижения ОФВ] у большинства больных ХОБЛ только в течение первых трёх лет их применения.

Практическая значимость работы

На основании длительного наблюдения за больными ХОБЛ установлено преимущество ведения этих больных в амбулаторных условиях врачом-

пульмонологом, обеспечивающим клинический и функциональный контроль состояния пациентов.

При высоком терапевтическом сотрудничестве, прекращении курения, современной комбинированной регулярной терапии ХОБЛ стабильного течения и рациональной антибактериалыюй терапии при обострении возможен длительный контроль над снижением ОФВь а в течение первых трёх лет даже улучшение этого показателя.

Препаратами, применение которых замедляет снижение ОФВ1 у больных ХОБЛ, являются ИГКС в сочетании с бронхолитиками, холиноблокатор длительного действия тиотропия бромид, К-ацетилдистеин, фенспирид, а в периоды обострений — современные макролиды и респираторные фторхинолоны.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс на кафедрах фтизиопульмонологии, внутренних болезней №2 и общей врачебной практики ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета, в работу пульмонологического отделения Республиканской клинической больницы Минздрава Республики Татарстан и терапевтического отделения госпиталя МЧС МВД Республики Татарстан.

Апробация работы

Материалы работы были представлены на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине», 2005; на I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», 2005; на XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", 2005; на ежегодных Российских Конгрессах по болезням органов дыхания (2004, 2005, 2006, 2007гг.), на Конгрессах Европейского респираторного общества (2003, 2006,2007гг.).

Публикации

По теме работы опубликовано 35 печатных работ (из них 10 - в рецензируемых журналах).

Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной описанию материалов и методов проводимых исследований, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, клинических примеров и приложения. Работа содержит 7 таблиц и проиллюстрирована 27 рисунками. Библиографический указатель содержит 222 источника, из них 44 отечественных и 178 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту

• Наблюдение больных ХОБЛ пульмонологом в амбулаторных условиях сопровождается достоверным повышением эффективности и безопасности лечения в сравнении с ведением участковыми терапевтами или врачами общей практики.

• Установлено, что в условиях амбулаторной практики возможен многолетний контроль над ХОБЛ, достижение частичной обратимости обструктивных нарушений в течение первых трех лет лечения, снижение частоты обострений и госпитализаций.

• Доказано, что основными путями замедления темпов снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ являются полное прекращение курения, снижение частоты обострений, лечение больных в соответствии с современными федеральными стандартами и повышение комплаентности пациентов.

Материалы и методы исследования

Были проанализированы данные 654 больных ХОБЛ и 475 — хроническим необструктивным бронхитом (ХБ) на соответствие критериям включения и отбор по критериям исключения в ретроспективный анализ.

Критериями включения больных в диссертационное исследование были: наблюдение у пульмонолога кафедры фтизиопульмонологии или консультативно-диагностического центра ГОУ ВПО «Казанский ГМУ

Росздрава» не менее 1 года; подтверждение или установление диагноза ХОБЛ (хотя бы 1 точка исследования, в которой отношение ОФВ1/ФЖЕЛ было менее 70%) в период наблюдения у пульмонолога.

Критериями исключения были следующие: отсутствие снижения индекса Тиффно ниже 70% хотя бы в одной точке исследования; наличие другого сопутствующего легочного заболевания (пневмония, интерстициальные заболевания лёгких, саркоидоз, поражения плевры, туберкулёз), наличие внелёгочного сопутствующего заболевания, способного повлиять на изменения ФВД (застойная сердечная недостаточность, истощение, деформации грудной клетки, неврологическая патология), а также применение препаратов, способных вызвать изменения ФВД (неселективные бета-адреноблокаторы, амиодарон). Отбор клинических случаев проводили из компьютерной базы консультаций и наблюдения пульмонологических больных (формат Dbase-lV), которая ведётся на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Казанский медуниверситет Росздрава» с 1993 года в среде Clipper 5.01 (лицензия А. А. Визеля), с помощью оригинальных программ, созданных сотрудниками кафедры (Визель А. А. и др., 1994).

У 25 больных в первой точке имел место диагноз хронический необструктивный бронхит (ХБ), среди которых было 10 мужчин и 15 женщин, средний возраст их составлял 44,4 ± 3,3 года (от 21 до 70 лет), а средняя продолжительность зарегистрированного заболевания 7,5 ± 1,7 года (от 1 до 30 лет). Кроме того у 166 больных изначально была диагностирована ХОБЛ (114 мужчин и 52 женщины) в возрасте от 18 до 77 лет (52,2 ±1,1 года), время с момента выявления до начала наблюдения составляла 11,3 ± 1,7 года (от 1 до 42 лет). Однако во время первой записи ФВД у 34,9% больных состояние соответствовало хроническому необструктивному бронхиту (ХБ), у 12,7% — ХОБЛ стадии I, у 28,9% — ХОБЛ стадии II, у 15,7% — ХОБЛ стадии III и у 7,8% — ХОБЛ стадии IV. Статус курения у пациентов с ХБ и ХОБЛ отражен на рисунке 1. Курильщики чаще встречались среди больных ХОБЛ. Одышку достоверно чаще отмечали больные ХОБЛ. Результаты спирометрии

форсированного выдоха у больных ХБ были достоверно лучше в сравнении с ХОБЛ.

При дальнейшем анализе больные были объединены в одну группу из 191 пациента ХОБЛ. Причиной тому стало достоверное изменение спирометрических критериев ХОБЛ и ХБ (по критериям GOLD) при многолетнем наблюдении и лечении и наличие как минимум одной точки при мониторировании, в которой ОФВ1/ФЖЕЛ было менее 70%.

Рис. 1. Статус курения у больных ХБ и ХОБЛ на момент начала их наблюдения.

Среди включенных в работу (124 мужчины и 67 женщин) при первой записи спирометрии и оценке состояния пациентов в 43,2% случаев соответствовало ХБ, в 11,2% — ХОБЛ стадии I, в 25,1% — ХОБЛ стадии II, в 13,7% — стадии III и 6,8% — стадии IV. Их средний возраст составлял 51,2 ± 1,1 года (от 18 до 79 лет), время с момента выявления до начала наблюдения составляла 10,7 ± 0,7 года (от 1 до 42 лет). В 96,3% случаев первый визит пациента к кафедральному пульмонологу соответствовал обострению, и только в 3,7% случаев состояние было стабильным. Вредные производственные факторы были выявлены у 22,0% пациентов (7,9% — пыль, 11,0% -

раздражающие вещества, 2,1% — высокие температуры/дым, 1,0% — СВЧ-излучение). Комплаентность пациентов в 2,1% случаев была низкой, в 65,4% — умеренной и в 32,5% — высокой.

Были проведены пробы с бронхолитиками 91 больному ХОБЛ (больным с исходным диагнозом ХБ пробы не проводили).

Всем больным проводили сбор анамнеза, клинические, лабораторные исследования, фиксировали результаты исследований, проведённых раннее, проведённое лечение, фазу процесса, статус курения, комплаентность. В связи с отсутствием строгих количественных критериев терапевтического сотрудничества (комплаентности), в диссертации была использована частота следования рекомендациям врача: выполнение назначений на 70% и более — высокий уровень комплаентности, 40-69% — средний и менее 40% — низкий уровень комплаентности. Такой подход можно встретить в оценке лечения кардиологических больных (Леонова М.В., Мясоедова Н.В., 2003).

Для оценки влияния массы тела на показатели спирометрии и состояние пациентов рассчитывали индекс массы тела (ИМТ, BMI, body mass index, или индекс Кельте) по формуле BMI = m/h2, где ш — масса тела (кг); h - рост человека (м), возведенный в квадрат. Были использованы следующие критерии: 18,4 и меньше —недостаток в весе, 18,5-24,9 — нормальный вес, 25-29,9 — избыточная масса, 30-34,9 — ожирение, 35-39,9 — тяжелое ожирение, 40 и больше — крайне тяжелое ожирение. Этот показатель рассматривается как один из факторов тяжести течения лёгочных заболеваний, особенно при избыточной массе тела (Pitsiou G. et al., 2002; Ischaki E. et al., 2006).

Всем больным проводили исследования функции внешнего дыхания (ФВД) на аппаратах открытого типа (пневмотахографах с интеграторами) Этон-01, («Этон», Москва), MasterScreen (Erich Jaeger, Германия), АД-02М (Казань, «Медфизприбор») и Spirobank-G (MIR, Италия). Оценивали форсированную жизненную ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ0 в литрах и в процентах от должных величин, индекс Тиффно ОФВ]/ФЖЕЛ%, пиковую объёмную скорость выдоха (ПОС), мгновенные

объёмные скорости на уровне 25%, 50% и 75% (МОС25, МОС50 и МОС75) в литрах в секунду и в процентах ог должных величин, а также среднюю объёмную скорость на уровне 25-75% от ЖЕЛ (СОС25-75) в литрах в секунду и в процентах от должных величин. Расчет должных величин проводили по уравнениям регрессии, разработанным для жителей России (Клемент Р.Ф. и др., 1986), использованным в оригинальном логическом правиле и прикладной программе для интерпретации кривых поток-объём форсированного выдоха (Визель А.А. и др., 1990). Расчет эффекта бронхолитика (сальбутамол, фенотерол, ипратропий или фенотерол/ипратропий) проводили как по абсолютному приросту ОФВ] в миллилитрах, так и по приросту показателей в процентах от исходных значений и от должных величин.

Всем больным измеряли артериальное давление в большом круге кровообращения на плече правой руки (систолическое и диастолическое) и частоту сердечных сокращений по пульсу на лучевой артерии.

Обследование пациентов проводили в исходном состоянии, а также в динамике с интервалом от одного года до 10 лет и более. Во всех случаях нулевой точкой был первый визит к пульмонологу на кафедру, от которого и вели отсчёт. При разделении больных на подгруппы с положительной и отрицательной динамикой был избран критерий изменений в 200 мл. Отказ от относительных величин (прирост в процентах) был обоснован результатами специального исследования, проведённого в Балтиморе (США) на многотысячной выборке пациентов. Вместе с ростом обструкции между точками исследования увеличивалась и разница ОФВь выраженная в процентах, тогда как абсолютная разница между исследованиями оставалась относительно стабильной, несмотря на тяжесть обструкции (Herpcl L.B. et al., 2006). Согласно ATS/ERS консенсусу колебания значений ОФВ1 до 150 мл могут находиться в пределах погрешности измерений, а прирост на 200 мл и более расценивается, как положительный даже при острой пробе с бронхолитиком (Brusasco V. et al., 2005). При проведении в США Национального исследования лечения эмфиземы (National Emphysema

Treatment Trial) критерием ответа на лечение была динамика ОФВ, на 200 мл и более, снижение на 200 мл и более (Washko G.R. et al., 2008).

Статистическая обработка материала была проведена с помощью лицензионной программы Microsoft Office Excel 2003. Достоверность оценивали на основании расчёта критерия Т по методу Стьюдента для связанных и не связанных вариант, а так же для сравнения частот двух явлений. Связь явлений оценивали с помощью критерия сопряжённости Хи-квадрат и посредством линейного корреляционного анализа и расчёта уравнений линейной регрессии. Кроме того, была проведена оценка отношения шансов (odds ratio, OD) с помощью свободно распространяемой программы «Odds Ratio Generator 1.00». OD вычисляли на основании таблицы 2x2, в ячейках которой показано количество наблюдаемых и предсказанных значений для бинарных зависимых переменных: (fi^V^u^i), где f:J представляет соответствующие частоты в таблице 2x2.

Общий объём исследований, проведённых в диссертационной работе, приведён в таблице 1.

Таблица 1

Общее количество исследований в диссертационной работе _(п= 191)_

Параметры Количество исследований

Сбор первичного анамнеза 191

Осмотр и физикальное обследование 578

Общий клинический анализ крови 578

Спирометрия/пневмотахография 578

Пробы с бронхолитиками короткого действия 207

Измерение артериального давления 578

Подсчет пульса 578

Анализ рентгенограмм органов грудной клетки 376

Результаты исследования и их обсуждение

Был обследован 191 пациент ХОБЛ (при первом визите у 25 диагноз был ХБ, а у 166 — ХОБЛ), 124 мужчины и 67 женщин, средний возраст составлял 51,2 ± 1,1 года (от 1В до 79 лет), время с момента выявления до начала наблюдения составляла 10,7 ± 0,7 года (от 1 до 42 лет). Всем больным проводили сбор анамнеза, проводили клинические, лабораторные исследования, фиксировали результаты обследований, проведённых раннее, проведённое лечение, фазу процесса, статус курения, комплаеитность, фиксировали параметры спирометрии форсированного выдоха. Сроки наблюдения пациентов варьировали от 1 до 13 лет, в связи с чем больные были разделены на подгруппы со сроками 1, 2, 3, 4, 5, 6-7 и 8 и более лет. Это были разные подгруппы больных из одной общей группы, обследованной в исходном состоянии. Из исследования были исключены пациенты с другими сопутствующими заболеваниями органов дыхания.

Спустя год первичного лечения у пульмонолога количество госпитализаций снизилось с 39,4% до 16,2% (р<0,001). Переход наблюдения пациента от врача первичного звена к пульмонологу сопровождался достоверным изменением частоты и спектра применяемых препаратов, что, наряду с ростом уровня терапевтического сотрудничества с 38,4% до 58,6% (р < 0,01), и обеспечивало стабилизацию и даже улучшение параметров ФВД у части пациентов. Частота применения комбинации фенотерол/ипратропий увеличилась с 9,1% до 24,2% (р < 0,01), ипратропия бромида — с 1,0% до 21,2% (р < 0,001), ИКС — с 5,1% до 28,3% (р< 0,001). Результаты созвучны сходному по дизайну годичному исследованию ХОБЛ в Рязани, в котором активная и ранняя бронхолитическая терапия (ипратропий, фенотерол/ипратропий, тиотропий) стабилизировала, а в 23% случаев улучшала ФВД у больных ХОБЛ НУ стадий (Ракита Д.Р., Заикина Е.В., 2005), но те же авторы отметили, что в контрольной группе, наблюдавшейся участковыми терапевтами, положительной динамики ФВД не было получено ни в одном случае (Заикина Е.В., Ракита Д.Р., 2007). В Тасмании врачи общей практики

предпочитали ставить диагноз ХОБЛ на основании клинических признаков. 58% больных имели результаты недавно проведённой спирометрии, но только у 32% она была проведена врачами общей практики (Walters J.A. et al., 2005). Качество лечения ХОБЛ страдало и в других странах, так в Голландии в домах сестринского ухода 50% больных получали ингаляционные препараты, однако до 90% из них неправильно использовали ингаляторы (Offerhaus М.Р. et al., 1997).

Для выявления значимости перехода больного ХОБЛ от врача общей практики или участкового терапевта к специалисту-пульмонологу, а также для оценки состояния больных на разных этапах регулярного лечения было проведено сравнение динамики состояния пациентов в течение 1 года, перешедших к пульмонологу (первый год наблюдения) и постоянно наблюдавшихся у пульмонолога (средние сроки наблюдения больных с момента обращения к пульмонологу в первой точке анализа данных 4,08 ± 0,48 года, а во второй — 5,25 ± 0,47 года). Выборки пациентов были сопоставимы по возрасту и по тяжести нарушений ФВД. При переходе от терапевта к пульмонологу достоверно изменился спектр назначений в соответствии с GOLD, например учащение применения бронхолотиков короткого действия у больных с доказанной обструкцией (с 33,3% до 72,9%; р < 0,001), то у длительно наблюдавшихся у пульмонолога оптимизация не требовалась, частота применения этих препаратов была высокой и менялась незначительно (с 90,0% до 94,1%, р>0,1).

Переход под наблюдение врача-пульмонолога повышал комплаентность больных, а на 4-5 годах наблюдения пульмонолога терапевтическое сотрудничество было исходно выше, хотя в течение года также несколько улучшилось. Выраженные изменения в тактике лечения на первом году наблюдения не позволяли оценить другие факторы динамики ФВД. Известно, что около 15% всех случаев заболевания ХОБЛ связаны с вредными условиями труда пациентов — длительным контактом с пылью, газами и токсическими веществами (Васильева О.С., 2007). Так если на первом году негативные

профессиональные факторы с равной частотой встречались в подгруппах с положительной и отрицательной (+/-200 мл) динамикой ОФВ, (27,6% и 27,3%, соответственно), то при равной эффективной терапии и достаточной комплаентности отрицательная динамика ОФВ] достоверно чаще сопровождалась неблагоприятным влиянием профессии (27,3% против 12,5%, р-0,06). В ряде РККИ этот фактор считается настолько важным, что больных ХОБЛ разделяют на профессиональные когорты (Stavern К. et al., 2006).

Было проведено сопоставление состояния больных, наблюдавшихся с интервалом от 1 до 8 лет и более. Это были разные подгруппы больных из одной группы, обследованной в исходном состоянии. Следует отмстить, что определённые закономерности, подтверждённые статистически значимыми результатами, были прослежены только в период до 7 лет, тогда как при дальнейшем наблюдении (8-13 лет) эти закономерности утрачивались. Так в период от 1 до 7 лет средние значения ОФВ| имели прогрессирующую отрицательную динамику (рис. 2.), тогда как ЖЕЛ имел тенденцию к положительной динамике в течение первых двух, а ПОС — первых трёх лет, и только на более поздних сроках средние значения изменения этих показателей принимали отрицательные значения. Снижение ОФВ( у больных с исходным диагнозом ХБ в течение первых 5 лег было более выраженным, чем у пациентов с исходным ХОБЛ. У 37 больных, наблюдавшихся 8 лет и более, произошло увеличение средних значений ОФВь его динамика за этот период составила в среднем +0,063 ± 0,130 л, а среднегодовая динамика + 0,070 ±0,014 л/год.

0.2-1 0.1-ч 0---0,1--ог-J

■0,3-0,4

ООФВ1Л ЭЖЕПл Dnoc мп/с

Рис. 2. Средние значения изменений ОФВь ЖЕЛ и Г10С у больных ХОБЛ, наблюдавшихся с интервалами в 1,2, 3, 4, 5 и 6-7 лет

Наибольшие различия в динамике OOBi у пациентов с исходными диагнозами ХБ и ХОБЛ были на первом году наблюдения, причём снижение среднего значения этого показателя произошло только у больных с ХБ. Больные с исходными диагнозами ХОБЛ и ХБ существенно отличались по интенсивности проводимого лечения.

Был проведён факторный анализ для выявления наиболее значимых причин динамики ОФВь Значимость курения при ХОБЛ доказана большим числом исследований. Кумулятивная заболеваемость ХОБЛ в соответствии с критериями GOLD достоверно связана с курением вне зависимости от возраста (Lindberg A. et al, 2006). При выравнивании по возрасту, полу, исходным ОФВ], достоверными предикторами смерти были потребление сигарет в течение жизни и курение в последнее время, недавний статус курения прогнозировал увеличение смертности вне зависимости от интенсивности курения в течение жизни, а прекращение курения давало преимущество в выживании даже среди больных с очень тяжёлым ХОБЛ (Hersh С.Р. et al., 2004).

В связи с этим прежде всего была проведена оценка влияния статуса курения на динамику ОФВь 99 больных ХОБЛ (мужчин 66, женщин 33, средний возраст 53,1 ± 1,5 года, ХБ у 36,4%, ХОБЛ 1 стадии — 17,2%, ХОБЛ II стадии — 22,2%, III стадии — 16,2% и IV стадии — 8,1%) были обследованы с интервалом в 1 год. Увеличение ОФВ| было отмечено у 45,5% больных, у 54,5% этот показатель снижался. Средняя динамика ЖЕЛ и ПОС составляла соответственно +0,037 ± 0,060 л и +0,182 ± 0,135 л/с. В близком по дизайну исследовании, проведённом в Рязани в 2004-2005 годах, ОФВ1 у 43% больных снижался, у 34% был без динамики, а у 23% средний прирост ОФВ, составил 279 мл (Заикина Е.В., Ракита Д.Р., 2007). При факторном анализе было отмечено, что курение негативно влияло на бронхиальную проходимость у представителей обоих полов, но в большей степени у куривших женщин. В целом по группе динамика ОФВ1 у не куривших никогда пациентов была +0,133 ± 0,071 л, а у бывших или настоящих курильщиков -0,177 ± 0,071 л (р < 0,01). У женщин между стажем курения на момент первого обследования и динамикой ОФВ, через год корреляция была отрицательной (г = -0,248). Это также согласовалось с мнением отечественных учёных о том, что скорость развития свойственных ХОБЛ патологических изменений находится в прямой зависимости от возраста, когда субъект начал курить, интенсивности и общего стажа курения (Синопальников А.И., Воробьев A.B., 2007).

Было установлено, что у курящих и куривших ранее бронхиальная обструкция нарастала начиная с первого года наблюдения (-0,177 ± 0,071) и до 6-7 лет (-0,535 ± 0,129 л). Для куривших женщин динамика ОФВ) спустя год и спустя 6-7 лет была -0,392 ± 0,223 л и -0,656 + 0,335 л соответственно. Отношение шансов (OR) снижения ОФВ] со временем у куривших на первом году наблюдения составило 1,96, а к 7-му году наблюдения — 3,08. Негативное влияние курения было отслежено наиболее четко среди женщин: через 8 лет и более корреляция стажа курения с динамикой ОФВ] была отрицательной и достаточно сильной (г = -0,589; р < 0,05). Ранее, даже в 6-месячном

исследовании было доказано, что чем больше был стаж курения, тем тяжелее протекало заболевание (Овчаренко С.И. 2004). В трёхлетнем исследовании, проведённом в Греции, наибольшее снижение ОФВ, было у курильщиков с частыми обострениями, аналогичная связь была и у бывших курильщиков (МакпБ Б. й а1„ 2007).

В проведённой работе терапевтическое сотрудничество оказывало очень значительное влияние на динамику ОФВ,. У больных с высокой комплаентностью было отмечено замедление снижения этого параметра в течение 5 лет наблюдения (рис.3). При анализе годового наблюдения у пульмонолога (выравнивание по факторам лечения) у больных с высокой комплаентностью средние изменения ОФВ] составили + 0,010 ± 0,096, а у остальных пациентов -0,369 ± 0,158 (р < 0,05). Влияние комплаентности на динамику ОФВ1 утрачивало статистическую значимость спустя 6-7, а также 8 и более лет наблюдения. Отношение шансов (ОК) увеличения ОФВ1 в течение года составило 2,55, а между комплаентностью и изменениями ОФВ| за этот период был высокий уровень сопряжённости (Хи-квадрат = 4,11; (К-. = 1; р < 0,05). Спустя 6 лет наблюдения эти показатели были ещё выше: ОЯ = 6,0; Хи-квадрат = 4,62; <И". = 1; р < 0,05. Результаты работы созвучны заключению, сделанному в клиническом исследовании сальметерола, в котором частота обострения снизилась только среди пациентов с терапевтическим сотрудничеством (БЬсЫеу Я.А. й а!., 2006). Диссертационное исследование показало, что терапевтическое сотрудничество является столь же важным фактором прогноза динамики ОФВ], как и прекращение курения.

0.1-1

Исходные 1 год 2 года 3 гада 4 года 5 лет 6-7 лет

Рис. 3. Средние значения изменений ОФВ! у больных ХОБЛ, наблюдавшихся с интервалом в 1,2, 3, 4, 5 и 6-7 лет, с высоким и не высоким терапевтическим сотрудничеством

Тяжесть и частота обострений были предметом многих эпидемиологических и фармакологических работ. Мультивариантный анализ показал, что среднетяжёлые и тяжёлые обострения ХОБЛ (011 = 7,3) являются самостоятельными предикторами летальности (ВияСатагИе-ГеппоБе! А. е1 а1., 2007). Наряду с фактором курения уже на первом году наблюдения отчётливо было влияние обострений. В группе с негативной динамикой ОФВ. чаще было отмечено 3 и более обострения в течение года — 45,4% против 24,1% (р = 0,05), была выше потребность в бронхолитиках.

При сопоставлении пациентов без обострений в течение года и с одним и более обострениям высокое значение ОЯ было только на первом году наблюдения (3,25). При 3 и более обострениях в течение года происходило более быстрое ухудшение бронхиальной проходимости на протяжении всего периода наблюдения (рис. 4). Отношение шансов ухудшения ОФВ( у больных с 3 и более обострениями за последний год при наблюдении с интервалом в 1 год составило 2,31, в 2 года — 4,86 (Хи-квадрат = 5,91; с1.£=1; р < 0,05), спустя 6-7 лет — 4,17, а через 8 лет и более — 2,29. Эти результаты созвучны работе.

проведённой в Испании, в которой у больных ХОБЛ с 3 и более обострениями в году было достоверно ниже КЖ, связанное со здоровьем (Мн-аукИев М. еХ а1., 2004).

Рис. 4. Средние значения изменений ОФВ] у больных ХОБЛ, наблюдавшихся с интервалом в 1,2, 3, 4, 5, 6-7, 8 и более лет, с 3 и более обострениями в год и с менее чем 3-мя обострениями в год

Индекс массы тела (ИМТ) также рассматривается, как вероятный фактор влияния на течение ХОБЛ. Низкий ИМТ принято считать маркёром плохого прогноза при ХОБЛ (Vestbo J. et al., 2006). Увеличение ИМТ рассматривалось, как признак положительной динамики при комплексном лечении ХОБЛ (Garcia-Aymerich J. et al., 2007). ИМТ является составляющей многомерного показателя состояния больных ХОБЛ — индекса BODE (Sin D.D. et al., 2006).

В течение первого года наблюдения у пульмонолога между ИМТ и изменениями ОФВ( имела место тенденция к отрицательной корреляции: с нарастанием массы тела прогноз изменений ОФВ] был хуже. При годичном наблюдеши у пульмонолога спустя 4-5 лет между ИМТ и динамикой ОФВ! возникала тенденция к положительной корреляции (г = 0,204). То есть

устранение фактора изменения интенсивности терапии выявило негативное влияние низкой массы тела на прогноз. Спустя 2, 3 и 4 года линейной зависимости выявлено не было. Спустя 5 лет вновь была тенденция к слабой отрицательной корреляции (г = - 0,205), а через 6-7 лет — уже к положительной корреляции (г = +0,174), равно как и спустя 8 лет и более (г = +0,311).

Была проведена оценка влияния отдельных лекарственных препаратов и их групп на динамику ОФВ) при длительном наблюдении. Согласно стратегии GOLD и национальной программе основой симптоматической терапии ХОБЛ являются бронхолитики (Чучалин А.Г. и др., 1999). Применение бронхолитиков короткого действия сопровождалось значениями OR 1,66 и 1,75 как на первом году наблюдения пульмонолога, так и при годичном наблюдении 4-5 лет спустя. На 4-м году наблюдения у пациентов, получавших ипратропий/фенотерол, динамика ОФВ1 была достоверно лучшей, чем у не получавших (+0,069+0,083 л против -0,259+0,111 л, р < 0,05). Сходной была картина у получавших тиотропий.

Отношение шансов (OR) увеличения ОФВ) у получавших ингаляции тиотропия на 3,4 и 5 годах наблюдения было соответственно 2,52, 1,83 и 2,71, а при годичном наблюдении у пульмонолога спустя 4-5 лет достигало 6,5. В данной диссертационной работе была показана его эффективность на разных этапах наблюдения за больными ХОБЛ.

В проведённом нами исследовании в течение года произошло снижение частоты применения теофедрина с 8,1% против 1,0% (р< 0,05), системных ксантинов — с 33,4% до 10,0% (р<0,01). При наблюдении вплоть до 8 лет и более частота назначения ксантинов снижалась. В то же время ксантины применяли в 2 раза чаще (15,2% против 6,8%) у пациентов с ухудшением ОФВ, в динамике. Отношение шансов снижения ОФВ1 при применении ксантинов было высоким на сроках наблюдения от 2 до 8 лет и более. Следует отметить, что среди пациентов, получавших теофиллин и аминофиллин, исходные параметры ФВД не были хуже, чем у остальных пациентов.

ИГКС при ХОБЛ в последние годы являются предметом активного изучения и дискуссии (Aaron S.D. et al., 2008; Suissa S. et al., 2008; Wedzicha J.A. et al., 2008). На первом году наблюдения динамика параметров спирограммы была более благоприятной у больных, получавших наряду с бронхолитиками, ИГКС, хотя связи эффекта с дозой препаратов установлено не было. Реакция на ИГКС была лучше у больных с большей степенью обструкции дыхательных путей. Частота применения ИГКС у лиц с увеличение.м ОФВ] на 200 мл и более составила 44,8%, а при снижении на 200 мл и более —18,2% (р<0,05). Результаты данного диссертационного исследования свидетельствовали в пользу эффективности и высокой безопасности ИГКС при ХОБЛ, применявшихся вместе с бронхолитиками, в течение первых трёх лет наблюдения.

На первом году наблюдения частота применения ИГКС увеличилась с 5,1% до 28,3% (р < 0,001), а при годичном наблюдении у пульмонолога была исходно выше, не изменилась и составляла в начальной и конечной точках по 36,1%. Результаты этого этапа анализа полученных результатов выявили неоднозначность годичной динамики ФВД под влиянием терапии ИГКС на разных сроках наблюдения. Эффективность ИГКС на первом году их применения была более высокой, чем на 4-5 годах наблюдения. Отношение шансов (OR) улучшения ОФВ] в течение года в начале наблюдения у пульмонолога было высоким и составило 3,75 (Хи-квадрат = 7,15; d.f.=l; р < 0,001), а при последующем годичном наблюдении отношение шансов было меньше единицы — 0,81. OR увеличения ОФВ1 на 2-м и 3-м годах были соответственно, 1,5 и 1,85, OR было равно 1,9 при наблюдении 8 лет и более, но при оценке состояния с интервалом в 4, 5 и 6-7 лет было 0,78, 0,88 и 1,10, то есть увеличение ОФВ( было маловероятно. Средние значения ОФВ1 достоверно различались и были лучше при применении ИГКС только на 1 и 3 годах наблюдения. Это созвучно метаанализу 7 РККИ продолжительностью не менее 12 месяцев у больных со среднетяжёлой и тяжёлой ХОБЛ было установлено, что в течение первых 6 месяцев после рандомизации применение ИГКС

сопровождалось достоверным приростом ОФВ] в сравнении с плацебо, в период с 6 по 36 месяц наблюдения различий в снижении ОФВ1 с плацебо не было. Авторы отметили, что ИГКС не влияли на дальнейшее снижение ОФВ1 у больных ХОБЛ (Soriano J.B. et а!., 2007).

У больных с позитивной динамикой ОФВ] в течение первого года наблюдения на 10% чаще применяли N-ацетилцистеин, чем у пациентов с отрицательной динамикой. Метаанализ пяти контролируемых исследований показал достоверное влияние N-ацетилцистеина на количество и тяжесть обострений, частоту госпитализаций. Влияние препарата на ОФВ] было положительным, но слабым (Вознесенский Н.А., 2003). В проведённой нами работе отношение шансов улучшения ОФВ] бьио 1,7 на 1-м, 3-м и 5-м годах наблюдения, при интервале сравнения в 6-7 лет достигало 2,41, но наиболее высоким было при наблюдении у пульмонолога интервале 4-5 лет (OR=3,18).

Отношение шансов положительной динамики ОФВ) при применении амброксола гидрохлорида нарастало с увеличением срока наблюдения от 0,98 на первом году (то есть отсутствие влияния) до 16,0 на 5-м. На этом сроке высокой была сопряжённость применения амброксола с динамикой ОФВ1 (Хи-квадрат = 4,57; d.f.=l; р < 0,05). Проведённые ранее исследования амброксола были краткосрочными и выявили его позитивное влияние на кашель, частоту обострений, одышку в покое (Michnar М., Milanovvski J., 1996).

Эффективность фенспирида, как средства, которое может замедлить прогрессирование ХОБЛ, была продемонстрирована в отечественных и зарубежных контролируемых исследованиях (Чучалин А.Г. и др., 2005; Шмелев Е.И., 2005; Pirozynski М. et al., 2005). Отношение шансов увеличения ОФВ1 среди пациентов, получавших фенспирид не менее 3 месяцев году, было 1,92 через год, 2,24 — через 2 года, 2,19 — через 3 года. Проведённое исследование выявило тенденцию к положительному влиянию фенспирида на параметры ФВД у больных ХОБЛ только в первые 3 года наблюдения.

Влияние макролидных антибиотиков при респираторных инфекциях связывают, как с противомикробным, так и иммуномодулирующим влиянием

этой группы антибактериальных препаратов (Карпов О.Й., 2006). В проведённом исследовании отношение шансов положительной динамики ОФВ, у получавших макролиды было 2,43 спустя 2 года и 3,64 — спустя 8 лет более.

Среди получавших бета-лакгамы не было тенденции к улучшению динамики ОФВ1 (на основании расчёта OR), не различались и средние значения ДОФВ] у получавших и не получавших аминопенициллины.

Положительный эффект фторхинолонов на динамику ОФВ] был отслежен на 3-м (OR=4,29), на 5-м (OR=2,5) годах наблюдения и особенно отчетливо при постоянном наблюдении пульмонолога на 4-5 годах лечения (OR=6,54). В структуре назначений фторхинолонов преобладали ципрофлоксацин (64,2%), левофлоксацин (19,4%) и гемифлоксацин (7,5%). Ранее было показано, что применение респираторных фторхинолонов при обострении ХОБЛ и, в частности, левофлоксацина, сопровождается более длительной ремиссией (Яковлев C.B., 2008).

Таким образом, проведённое исследование подтвердило возможность контроля над бронхиальной проходимостью при ХОБЛ. Ключевыми условиями положительной динамики ОФВ] являются прекращение курения, высокий уровень терапевтического сотрудничества, максимально возможное снижение частоты обострений и рациональная медикаментозная терапия.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что факторами снижения ОФВ) у больных ХОБЛ были курение, 3 и более обострения в течение года, низкое терапевтическое сотрудничество и нерациональная терапия. У куривших женщин среднее снижение 0®Bt было более выраженным -0,392 л/год, чем у куривших мужчин -0,156 л в год. Исходные значения ОФВ[ и обратимость бронхиальной обструкции слабо влияли на прогноз снижения функции дыхания при ХОБЛ.

2. Доказано, что при своевременной и рациональной терапии, высоком терапевтическом сотрудничестве и прекращении курения у 39,1% больных

ХОБЛ было достигнуто улучшение функции дыхания в течение первых трёх лет лечения, причем у 28,1 % пациентов прирост ОФВ1 был не менее 200 мл.

3. В амбулаторных условиях лечение больных ХОБЛ пульмонологом характеризуется достоверно более высокой частотой приверженности национальным рекомендациям и стандартам. Переход больного под наблюдение пульмонолога приводил к повышению готовности больного следовать рекомендациям врача с 38,4% до 58,6% (р<0,01), снижению частоты госпитализаций с 39,4% до 16,2% (р<0,001).

4. Обострения при ХОБЛ явились ведущей причиной снижения ОФВ] при долгосрочном наблюдении. Больные с 3 и более обострениями в году имели высокий риск (отношение шансов до 5,0) быстрого снижения функции дыхания в динамике.

5. ИПСС в течение первого года их применения при ХОБЛ приводили к увеличению вероятности улучшения ОФВ1 (011=3,75; Хи-квадрат=7,15; р<0,001), среди получавших ИГКС ДОФВ] составляла +0,421±0,111 л, а не получавших -0,067±0,060 (р<0,05). Этот эффект наблюдался только в течение первых 3 лет (011=1,85).

6. Стабилизацию показателей функции дыхания при ХОБЛ обеспечивала в течение первых трех лет наблюдения комплексная терапия: сочетание ИГКС с бронхолитиками короткого или длительного действия, Ы-ацетилцистеин, фенспирид и применение макролидов и фторхинолонов в периоды обострений. На сроках 6 лет и более модифицирующее влияние терапии было слабым и ведущим фактором замедления снижения ОФВ] было прекращение курения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно расширение сети кабинетов пульмонологов, оказывающих лечебно-консультативную помощь в амбулаторных условиях, что снизит частоту обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, уменьшит потребление ресурсов общественного здравоохранения.

2. Больные ХОБЛ с низким уровнем терапевтического сотрудничества, продолжающие курить и имеющие 3 и более обострений в году, должны быть отнесены в группу максимального риска прогрессирования ХОБЛ и требуют постоянной терапии как в стабильную фазу, так и при обострении.

3. Ведение больных ХОБЛ должно проводиться в строгом соответствии с существующими федеральным стандартами и программами в сочетании с прекращением табакокурения. Необходима работа медицинского персонала по усилению терапевтического сотрудничества пациентов.

4. Необходимо усиление подготовки участковых терапевтов/врачей общей практики по диагностике и лечению больных с бронхообструктивным синдромом и, в частности, ХОБЛ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Визель A.A., Самерханова А.Э., Визель И.Ю., Хабибуллин К.А., Визель Е.А. Результаты длительного мониторинга состояния функции дыхания у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой //Казанский мед.ж. — 2003. — № 5. — С. 349-351.

2. Пронина Е.Ю., Визель A.A., Визель И.Ю. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни лёгких: оценка клинико-функционального состояния больных до и после комплексной терапии // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. — М., 2005. — С. 219.

3. Визель A.A., Визель И.Ю., Рюмина Е.С., Гурылёва М.Э. Оценка кпинико-функционального состояния и качества жизни больных хронической обструктивной болезнью лёгких до и после комплексной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях // Пульмонология. — 2004. — № 1. — С. 6067.

4. Пронина Е.Ю., Визель И.Ю. Влияние комплексной медикаментозной терапии на клиническое состояние и показатели функции внешнего дыхания у пациентов ХОБЛ // X Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые учёные в медицине». Тезисы докладов. - Казань: ООО Издательский дом «Меддок», 2005. - С.181-182.

5. Визель A.A., Пронина Е.Ю., Сергеев В.А., Ильинский В.И., Визель И.Ю., Юнусова М.А. Тиотропия бромид в комплексной терапии больных ХОБЛ: оценка эффекта первой упаковки // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — № 4. — Приложение. — Тезисы 1 конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», Казань. — С. 162163.

6. Визель A.A., Визель И.Ю., Визелъ Е.А. Сопоставление острых бронхолитических проб у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой // Пробл. туб. — 2005. — № 7. — С.40-44.

7. Визель A.A., Визель И.Ю., Пронина Е.Ю., Визель Е.А. Оценка факторов, влияющих на тест с бронходилататором у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой // Пульмонология. — 2005. — Сборник тезисов 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 790. — С. 214.

8. Визель И.Ю., Визель A.A., Пронина Е.Ю. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: реальная возможность контроля над функцией внешнего дыхания в течение 3 лет // Пульмонология. — 2005. — Сборник тезисов 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. №833. — С. 225.

9. Пронина Е.Ю., Визель A.A., Визель И.Ю. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни лёгких: оценка клинико-функционального состояния больных до и после комплексной терапии // Пульмонология. — 2005. — Сборник тезисов 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 862. — С. 232.

10. Визель И.Ю., Визель A.A., Пронина Е.Ю. О необходимости индивидуального подхода при ведении больных ХОБЛ тяжелого течения: трёхлетний мониторинг и обсуждение клинического случая // Анналы Рязанской фтизиатрии: Межрегиональный сборник научно-практических работ /под ред. проф. В.Л.Добина. —Рязань, 2005. —№5. — С. 109-115.

П. Визель A.A., Пронина Е.Ю., Визель И.Ю., Юнусова М.А. Оценка влияния длительного приема фенспирида (Эреспала) на клинико-функциональное состояние больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. — 2005. — Том. 15. — N 6. — С. 92-94.

12. Визель A.A., Пронина Е.Ю., Визель И.Ю., Сафин И.Н., Батыршин Р.Ф., Юнусова М.А. Опыт применения короткодействующих ингаляционных холиноблокаторов при лечении больных с бронхообструктивным синдромом // Пульмонология. — 2006. — № 2. — С.116-120.

13. Vizel I.Y., Vizel Е.А., Vizel A.A., Pronina E.Y. Chronic obstructive pulmonary disease: real opportunity of 3 year respiratory function control // Europ.Resp.J. — 2006. — Vol. 28. — Supplement 50. — Ref. P3668. — P. 626s.

14. Визель И.Ю., Селиверстов B.H., Визель A.A. Оптимизация проведения пробы с сальбутамолом И Пульмонология. — 2006. — Сборник тезисов 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 736. — С. 203.

15. Визель A.A., Мугинова Л.К., Визель И.Ю. Оценка биоэквивалентности двух ингаляционных форм ипратропия бромида при ХОБЛ // Пульмонология. — 2006. — Сборник тезисов 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 792. — С. 218.

16. Визель A.A., Юнусова М.А., Лысенко Г.В., Сафин И.Н., Визель И.Ю. Мониторинг лечения ХОБЛ в пульмонологическом отделении //

Пульмонология. — 2006. — Сборник тезисов 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 793. — С. 218.

17. Пронина Е.Ю., Визель А.А., Кудрявцева Э.З., Визель И.Ю., Сергеев В.А., Ильинский В.И. Тиотропия бромид в лечении ХОБЛ - эффект первой упаковки // Пульмонология. — 2006. — Сборник тезисов 16-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Реф. № 849. —С. 234.

18. Визель А.А., Гильманов А.А., Лысенко Г.В., Юнусова М.А., Пронина Е.Ю., Сергеев В.А., Хамитов Р.Ф., Бунятян А.А., Шерпутовский В.Г., Молокович М.И., Визель И.Ю., Селивёрстов В.Н. ХОБЛ в Татарстане: проблемы и решения // Пульмонология: Избранные вопросы. — 2006. — № 20.

— С. 1-5.

19. Визель И.Ю., Визель А.А. Формирование ХОБЛ у курящей женщины // Пульмонология: Избранные вопросы. — 2006. — № 20. — С. 6-8.

20. Визель А.А., Пронина Е.Ю., Визель И.Ю. Парадигма противовоспалительной терапии ХОБЛ // Пульмонология: Избранные вопросы.

— 2006.—№20, —С. 9-12.

21. Визель А.А., Визель И.Ю. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: от общих синдромов к унификации лечения // Consilium Medicum. — 2007. — Приложение № 1: Пульмонология. — С. 38-40.

22. Визель А.А., Гильманов А.А., Пронина И.Ю., Визель И.Ю., Юнусова М.А., Сафин И.Н., Латыпова Н.Ш., Сергеев В.А., Хамитов Р.Ф. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: особенности эпидемиологии и фармакоэпидемиологии в Республике Татарстан // Consilium Medicum. — 2007.

— Том 9. — № 3. — С. 66-70.

23. Визель А.А., Визель И.Ю. Исследование функционального состояния лёгких: спирография // Лечебная часть (Казань). — 2007. — № 17 (155). —С. 5-6.

24. Визель А.А., Селивёрстов В.Н., Визель И.Ю., Сергеев В.А., Рахматуллина Н.М. Оценка клинической эквивалентности Беклазона Эко Лёгкое Дыхание и ДАИ флутиказона пропионата у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. — 2007. — № 1. — С. 74-81.

25. Визель А.А., Визель И.Ю., Пронина Е.Ю. Противовоспалительный препарат фенспирид // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 80-88.

26. Визель А.А., Визель И.Ю. Влияние постоянной активной терапии ХОБЛ на значения ОФВ1 при трехлетнем наблюдении // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 года: Сборник трудов конгресса / Под ред. акад. А.Г.Чучалина, А.А.Визеля, Р.С.Фассахова. — Казань, 2007. — Реф. № 638,— С. 245.

27. Визель А.А., Визель И.Ю. N-ацетилцистеин: безопасная многогранность // Consilium medicum. — 2007. — Vol. 9. — N 10. — С. 21-25.

28. Визель А.А., Визель И.Ю., Визель Е.А. Индивидуальное применения персонального компьютера в практике пульмонолога: опыт 12-летнего мониторинга П Тер. архив. — 2007. — Том 79. — № 3. — С. 55-57.

29. Визель И.Ю., Шмелёв Е.И., Визель А.А. Клинико-фулкциональные особенности больных хроническим бронхитом, ХОБЛ и бронхиальной астмой,

находящихся под наблюдением врача-пульмонолога // Медико-фармацевтический вестник Татарстана — 2008. — № 10 (336). — С. 11.

30. Визель А.А., Визель И.Ю. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: обзор годичных исследований // Медико-фармацевтический вестник Татарстана. — 2008. —N 28 (354). — С. 13-14.

31. Визель А.А., Визель И.Ю. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: оценка перспектив терапии в течение 1 года // Атмосфера: Аллергические и респираторные заболевания. — 2008. — № 2 (29). — С. 29-33.

32. Визель А.А., Визель И.Ю. Ответ на бронхолитики при ХОБЛ и БА у больных старшего возраста // Клиническая геронтология. — 2008. — Том 14. — №6. — С.16-18.

33. Визель И.Ю., Шмелёв Е.И., Визель А.А. Оценка состояния больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в период семилетнего наблюдения // Пульмонология. —2008. — № 4. — С. 41-51.

34. Stepanova (Vizel) I.Yu., Vizel A.A., Vizel E.A. The results of long-term respiratory function monitoring of the patients with COPD // Europ.Resp.J. — 2003. — Vol.22. — Suppl.45. — Ref. N 2724. — P. 425S.

35. Pronina E., Vizel A., Vizel Г. Anti-inflammatory therapy COPD: fenspiride and(or) theophylline versus inhaled corticosteroids? // Europ.Resp.J. — 2007. — Vol. 30. — Supplement 51. — Ref. P578. — P. 72s.

Подписано в печать 09.12.08 г. Форм. бум. 60x80 1/16. Печ. л.1,75. Тираж 100. Заказ № 494. Отпечатано с готового оригинал - макета в ООО «Вестфалика» г. Казань, ул. Б. Красная, 67. Тел.: 250-30-42

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. Современные достижения диагностики и лечения ХОБЛ сделали это заболевание предотвратимым и отвечающим на лечение (Чучалин А.Г. и др., 1999; Шмелёв Е.И., 2003; Ноников В.Е., 2006; Celli B.R. et al., 2004), однако эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте смертности от ХОБЛ (Feinlieb М. et al., 1989; Takigawa N. et al., 2007). Кумулятивная заболеваемость ХОБЛ среди курильщиков достигает 18,8% (Lindberg A. et al., 2006). Частота и скорость ХОБЛ тесно связана с высокой распространённостью курения (Сино-пальников А.И., Воробьев А.В., 2007). Факторами снижения параметров вентиляции и смерти были ХОБЛ III-IV стадии по GOLD, черный цвет кожи, частота госпитализаций и курение на момент обследования (Mannino D.M. et al., 2006). Европейские эксперты показали, что с 2000 к 2005 году средние затраты на одного жителя увеличились при ХОБЛ лёгкого течения с 1,4 евро до 3,1 евро, среднетяжёлого течения — с 6,5 до 9,0 евро, для тяжёлого — с 6,2 до 8,5 евро и с 3,4 до 9,4 — для крайне тяжёлого (Hoogendoorn М. et al., 2005).

Спирометрия является основным методом верификации обструкции и определения стадии ХОБЛ (Чучалин А.Г., 1999; GOLD 2007), позволяет определить обратимость нарушений при острых пробах и длительном наблюдении (Tashkin D.P. et al., 2008). Однако в практическом здравоохранении частота применения спирометрии в диагностике ХОБЛ не превышает 30-50% (Joo M.J. et al., 2008), и даже при проведении спирометрии интерпретация результатов на уровне первичной медицинской помощи требует совершенствования (Заикина Е.В., Ракита Д.Р., 2007).

В лечении ХОБЛ достигнуты значительные успехи. Обобщение 8 ме-таанализов и 42 рандомизированных контролируемых клинических исследований свидетельствовало о возможности влиять на прогноз ХОБЛ (Wilt T.J. et al., 2007). Возможность замедлить, стабилизировать, а иногда и улучшить функцию внешнего дыхания (ФВД) у больных ХОБЛ связывают с применением холиноблокаторов и адреномиметиков длительного действия (Лещенко И.В., 2007; Овчаренко С.И., 2008), комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) с бронхолитиками (Цой А.Н., Лазарева Н.Б., 2008; Черняк Б.А., Петровский Ф.И., 2008; Nannini L. et al., 2004), комбинации трех препаратов одновременно (Суханова Г.И. и др., 2005; Aaron S.D. et al., 2004), созданием новых противовоспалительных средств (Miravit-lles М., 2005). Существенной проблемой внедрения этих достижений является как недостаточная образованность медицинского персонала, не способного обучить пациентов технике ингаляций (Offerhaus М.Р. et al., 1997), так и низкая комплаентность больных ХОБЛ (Суханова Г.И. и др., 2005).

Динамика состояния ХОБЛ хорошо изучена как в наблюдательных исследованиях, так и во многих РККИ (Чучалин А.Г. и др., 2005; Gillissen A. et al., 2005; Powrie D.J. et al., 2007; Wildman M.J. et al., 2007), продолжавшихся до 5-6 лет. Более длительные исследования посвящены факторам риска про-грессирования ХОБЛ (Mannino D.M. et al., 2007), а эффект фармакотерапии при больших сроках наблюдения утрачивает силу (Bale G. et al., 2008). Большинство работ оценивали состояние пациентов с 1-2 временными интервалами. В связи с этим представилось актуальным провести оценку ежегодной динамики ФВД у больных ХОБЛ в течение 8 лет и более.

Цель исследования: оценить изменения объёма форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^ у больных ХОБЛ с интервалами в 1, 2, 3, 4, 5, 67, 8 и более лет и выявить факторы, влияющие на динамику этого показателя.

Задачи исследования

1. Провести оценку факторов, влияющих на снижение ОФВ] у больных ХОБЛ, наблюдавшихся у пульмонолога в амбулаторных условиях.

2. Выявить факторы, позволяющие сохранить или улучшить ОФВ) у больных ХОБЛ при длительном наблюдении.

3. Сопоставить состояние больных ХОБЛ, амбулаторное наблюдение которых проводилось пульмонологом и участковым терапевтом/врачом общей практики.

4. Оценить влияние отдельных фармакологических препаратов на ОФВ! у больных ХОБЛ при длительном наблюдении.

Научная новизна

В условиях повседневной клинической практики проведена сравнительная клиническая и функциональная оценка состояния больных ХОБЛ, находившихся под длительным наблюдением пульмонолога в амбулаторных условиях.

Установлено, что переход больного ХОБЛ под амбулаторное наблюдение пульмонолога сопровождается достоверным изменением проводимого лечения и улучшением уровня терапевтического сотрудничества.

Проведена раздельная оценка факторов, влияющих на изменения ОФВ] у больных ХОБЛ на разных сроках наблюдения. Установлено, что главными факторами, определяющими динамику ОФВ] у больных ХОБЛ при длительном наблюдении, являются статус курения, частота обострений, рациональная терапия и уровень терапевтического сотрудничества.

Установлено, что ингаляционные глюкокортикостероиды в сочетании с бронхолитическими препаратами достоверно влияют на скорость снижения ОФВ] у большинства больных ХОБЛ только в течение первых трёх лет их применения.

Практическая значимость

На основании длительного наблюдения за больными ХОБЛ установлено преимущество ведения этих больных в амбулаторных условиях врачом-пульмонологом, обеспечивающим клинический и функциональный контроль состояния пациентов.

При высоком терапевтическом сотрудничестве, прекращении курения, современной комбинированной регулярной терапии ХОБЛ стабильного течения и рациональной антибактериальной терапии при обострении возможен длительный контроль над снижением ОФВь а в течение первых трёх лет даже улучшение этого показателя.

Препаратами, применение которых замедляет снижение ОФВ1 у больных ХОБЛ, являются ИГКС в сочетании с бронхолитиками, холиноблокатор длительного действия тиотропия бромид, N-ацетилцистеин, фенспирид, а в периоды обострений — современные макролиды и респираторные фторхи-нолоны.

Положения, выносимые на защиту

• Наблюдение больных ХОБЛ пульмонологом в амбулаторных условиях сопровождается достоверным повышением эффективности и безопасности лечения в сравнении с ведением участковыми терапевтами или врачами общей практики.

• Установлено, что в условиях амбулаторной практики возможен многолетний контроль над ХОБЛ, достижение частичной обратимости обструктивных нарушений в течение первых трех лет лечения, снижение частоты обострений и госпитализаций.

• Доказано, что основными путями замедления темпов снижения ОФВ, у больных ХОБЛ являются полное прекращение курения, снижение частоты обострений, лечение больных в соответствии с современными федеральными стандартами и повышение комплаентности пациентов.

Апробация работы

Материалы работы были представлены на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине», 2005; на I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», 2005; на XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", 2005; на ежегодных Российских Конгрессах по болезням органов дыхания (2004, 2005, 2006, 2007гг.), на Конгрессах Европейского респираторного общества (2003, 2006, 2007гг.).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре фтизиопульмонологии, внутренних болезней № 2 и на кафедре общей врачебной практики ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздра-ва». В практическом здравоохранении результаты внедрены в работу пульмонологического отделения Республиканской клинической больницы Минздрава Республики Татарстан, терапевтического отделения госпиталя МЧС МВД Республики Татарстан. По теме работы опубликовано 35 печатных работ (из них 10 - в рецензируемых журналах).

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что факторами снижения ОФВ) у больных ХОБЛ были курение, 3 и более обострения в течение года, низкое терапевтическое сотрудничество и нерациональная терапия. У куривших женщин среднее снижение ОФВ1 было более выраженным -0,392 л/год, чем у куривших мужчин -0,156 л в год. Исходные значения ОФВ] и обратимость бронхиальной обструкции слабо влияли на прогноз снижения функции дыхания при ХОБЛ.

2. Доказано, что при своевременной и рациональной терапии, высоком терапевтическом сотрудничестве и прекращении курения у 39,1% больных ХОБЛ было достигнуто улучшение функции дыхания в течение первых трёх лет лечения, причем у 28,1% пациентов прирост ОФВ] был не менее 200 мл.

3. В амбулаторных условиях лечение больных ХОБЛ пульмонологом характеризуется достоверно более высокой частотой приверженности национальным рекомендациям и стандартам. Переход больного под наблюдение пульмонолога приводил к повышению готовности больного следовать рекомендациям врача с 38,4% до 58,6%) (р<0,01), снижению частоты госпитализаций с 39,4% до 16,2% (р<0,001).

4. Обострения при ХОБЛ явились ведущей причиной снижения ОФВ, при долгосрочном наблюдении. Больные с 3 и более обострениями в году имели высокий риск (отношение шансов до 5,0) быстрого снижения функции дыхания в динамике.

5. ИГКС в течение первого года их применения при ХОБЛ приводили к увеличению вероятности улучшения ОФВ, (OR=3,75; Хи-квадрат=7,15; р<0,001), среди получавших ИГКС АОФВ] составляла +0,421±0,111 л, а не получавших -0,067±0,060 (р<0,05). Этот эффект наблюдался только в течение первых 3 лет (OR=l,85).

6. Стабилизацию показателей функции дыхания при ХОБЛ обеспечивала в течение первых трех лет наблюдения комплексная терапия: сочетание ИГКС с бронхолитиками короткого или длительного действия, Nацетилцистеин, фенспирид и применение макролидов и фторхинолонов в периоды обострений. На сроках 6 лет и более модифицирующее влияние терапии было слабым и ведущим фактором замедления снижения ОФВ[ было прекращение курения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно расширение сети кабинетов пульмонологов, оказывающих лечебно-консультативную помощь в амбулаторных условиях, что снизит частоту обострений и госпитализаций больных ХОБЛ, уменьшит потребление ресурсов общественного здравоохранения.

2. Больные ХОБЛ с низким уровнем терапевтического сотрудничества, продолжающие курить и имеющие 3 и более обострений в году, должны быть отнесены в группу максимального риска прогрессирования ХОБЛ и требуют постоянной терапии как в стабильную фазу, так и при обострении.

3. Ведение больных ХОБЛ должно проводиться в строгом соответствии с существующими федеральным стандартами и программами в сочетании с прекращением табакокурения. Необходима работа медицинского персонала по усилению терапевтического сотрудничества пациентов.

4. Необходимо усиление подготовки участковых терапевтов/врачей общей практики по диагностике и лечению больных с бронхообструктивным синдромом и, в частности, ХОБЛ.