Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Исследование В-адренореактивности как показателя состояния симпатической нервной системы у больных с некоторыми пароксизмальными расстройствами

Панические атаки и мигрень являются широко распространенными и частыми формами пароксизмальных расстройств. От 2 до 10 % общего населения страдает паническими атаками и от 5 до 15% - мигренью (Johnson ES., 1978; Wittchen HU, 1991; Rassmussen ВК, 1993,1995; Stewart WF, 1994).

В патогенезе обоих заболеваний одну из ведущих ролей играет вегетативная нервная система, и особенно ее симпатический отдел. Так например, у пациентов с паническими атаками происходит выраженная активация симпатической нервной системы, что приводит к ярким клиническим проявлениям в пароксизме. В настоящее время предполагают, что периферические адренергические структуры участвуют в патогенезе кризов, при этом механизмы их участия остаются пока неизвестными (Вейн A.M. с сотр, 1998). До сих пор актуальна вегетативная теория патогенеза мигрени (Johnson ES, 1978). В основе мигрени лежит диффузная церебро-васкулярная дизрегуляция, обусловленная наряду с церебральной возможно периферической симпатической недостаточностью и связанной с ней денервационной гиперчувствительностью адренорецепторов, что проявляется возникновением перед приступом вазоконстрикции с последующей вазодилатацией (Schoenen J., 1988; Вейн A.M., 1995; Thomsen LL, Olesen J., 1999).

Важным фактом является успешное применение в терапии панических атак и мигрени Р-адреноблокаторов и антидепрессантов (Fava М, Rosenbaum IF, 1998; Johnson MR. et al, 1995; Emilien G. et al, 1998; Gleiter CH. et al, 1996; van Zwieten PA et al, 1983; Tamargo J et al, 1990; Persson В et al, 1997; Goldberg MR et al, 2001).

В настоящее время много работ посвящено состоянию симпатической нервной системы у пациентов с паническими атаками и мигренью. При этом существуют разные интерпретации получаемых результатов. Поэтому, учитывая, что единого мнения по данному вопросу нет, до сих пор многие работы посвящены исследованиям по оценке активности симпатической нервной системы при этих патологиях.

Важно, что активность симпатической нервной системы определяется в значительной мере функциональным состоянием адренорецепторов на поверхности клеток - мишеней. Поэтому исследование периферических адренорецепторов наряду с оценкой уровня катехоламинов в биологических жидкостях, вызванного кожного симпатического потенциала, анализом вариабельности ритма сердца и др. является актуальным.

В литературе появились сведения о новом экспресс - методе исследования уровня адренореактивности клеточных мембран (Р-АРМ), который позволяет быстро оценивать исходный уровень симпатической активности. Стоит отметить, что для его проведения не требуется сложного специального оборудования и больших материальных затрат.

Учитывая, что группы больных с паническими атаками и мигренью не являются клинически однородными и отличаются по эффективности применяемых терапевтических схем, возможно исследование исходного уровня активности симпатического отдела вегетативной нервной системы позволит выявить особенности клинической картины заболеваний и оценить прогноз эффективности лечения.

Таким образом, исследование адренореактивности клеточных мембран у пациентов с паническими атаками и мигренью, возможно, является важным не только для диагностики, но и для прогноза эффективности традиционных схем лечения.

Цель работы: исследование уровня p-адренореактивности и оценка его клинических коррелятов для определения роли периферического звена симпатической нервной системы в патогенезе некоторых пароксизмальных расстройств.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи: 1) Определение уровня адренореактивности в группах больных паническими атаками, мигренью и группы контроля;

2) Выявление особенностей клинических проявлений панических атак и мигрени в зависимости от уровня адренореактивности;

3) Исследование вегетативных механизмов регуляции в разных функциональных состояниях и выявление возможной связи с уровнем адренореактивности в исследуемых группах;

4) Сопоставление изменения адренореактивности с динамикой вегетативных показателей у больных в межприступный период, в приступе и после его завершения;

5) Проведение сравнительного исследования динамики адренореактивности и состояния механизмов вегетативной регуляции в группах больных после лечения (3 - адреноблокаторами и антидерпессантами.

Научная новизна работы.

Впервые проведено исследование уровня адренореактивности клеточных мембран эритроцитов (Р-АРМ) у пациентов с паническими атаками и мигренью в комплексе с другими современными методами исследования для оценки состояния симпатической нервной системы.

На основании результатов анализа распределения пациентов по величине р-АРМ было выделено два «полярнь х» клинико-психо-физиологических паттерна панических атак и мигрени. Показано, что пациенты с повышенными показателями Р-АРМ характеризуются менее типичными проявлениями в приступе и высоким уровнем тревожности и менее выраженными вегетативными нарушения. Выявлено, что пациенты с исходно высокими величинами р-АРМ отличаются меньшей эффективностью как «специфических» (р-адреноблокаторы), так и «неспецифических» (антидепрессанты) для адренорецеп: ,ии препаратов.

Проведенное исследование Р-АРМ в комплексе с другими клинико-психофизиологическими методами позволило оценить состояние периферических р-адренорецепторов у пациентов с паническими атаками и мигренью.

Практическая значимость работы.

Использование метода Р-АРМ в комплексном обследовании пациентов с паническими атаками и мигренью позволяет:

1) оценивать уровень активности симпатической нервной системы;

2) выявлять больных с более и менее типичными формами заболевания;

3) оценивать индивидуальную эффективность лечения р-блокаторами и антидепрессантами у этих групп больных.

Исследование величины р-АРМ может быть использовано как в комплексной оценке состояния вегетативного статуса (а именно симпатического ее отдела) пациентов с паническими атаками и мигренью, так и в качестве самостоятельного метода диагностики более и менее типичных форм панических атак и мигрени, а также для объективизации эффективности лечения и прогнозирования индивидуальной чувствительности к р-адреноблокаторам и антидепрессантам.

Методика Р-АРМ используется в комплексном обследовании больных с паническими атаками и мигренью. Результаты лечения внедрены в практическую деятельность ведения больных в отделе патологии вегетативной нервной системы и на кафедре нервных болезней ФППО ММА имени И.М. Сеченова.

Положения, выносимы® гаа защиту.

1) Панические атаки и мигрень являются пароксизмальными состояниями, важную роль в которых играет изменение состояния вегетативной нервной системы. Показатель р-АРМ, косвенно отражающий активность симпатической нервной системы, позволяет оценивать ее состояние у этих больных. Большинство пациентов характеризуется повышенной активностью симпатической нервной системы.

2) Показатель р-АРМ является величиной индивидуальной и адаптированной к диапазону колебаний вегетативных показателей.

3) Исходная величина Р-АРМ соотносится со степенью и направленностью сдвигов вегетативных показателей в разных функциональных состояниях. Так, больные с исходно невысокими значениями р-АРМ характеризуются повышением показателей р-АРМ (т.е. развитием десенситизации). У больных с исходно повышенными значениями Р-АРМ при изменении функционального состояния отмечается снижение уровня р-АРМ

4) Исходная величина Р-АРМ может быть использована для прогноза эффективности терапии панических атак и мигрени как «специфическими», так и «неспецифическими» для адренорецепции препаратами.

выводы

1. Величины р-АРМ у обследованных лиц характеризовались выраженными межиндивидуальными различиями. У большей части практически здоровых людей и трети больных с паническими атаками и мигренью величины р-АРМ не превышали верхнюю границу физиологической нормы. У большинства больных с паническими атаками и мигренью отмечалось повышение показателя р-АРМ. Это свидетельствует о снижении чувствительности периферических Р-адренорецепторов и усилении активности симпатической нервной системы у больных обеих групп в целом.

2. Показана связь клинических проявлений у данных больных в зависимости от исходного уровня адренорецепции. Анализ клинических проявлений, подтвержденный кластерным и чорреляционным методами, позволил выявить пациентов с различной в шичиной Р-АРМ, которые характеризовались разными клиническими паттернами:

- 1-й паттерн (пациенты с паническими атаками и мигренью с Р-АРМ 10-16 уел ед.). Этих больных отличал более типичный характер приступов; повышение уровня вегетативных проявлений;

- 2-й паттерн (пациенты с паническими атаками р-АРМ 34-42 и мигренью 25-28 уел ед.). Для этих больных был характерен менее типичный характер приступов, менее выраженные вегетативные проявления; больший уровень тревожных расстройств.

3. Пациенты с паническими атаками и мигренью при спектральном анализе вариабельности ритма сердца в состоянии расслабленного бодрствования характеризовались повышенной надсегментарной симпатической активацией при угнетении вагальных влияний и снижении вариабельности сердечного ритма. Больные с исходно невысокими величинами Р-АРМ характеризовались ригидной вегетативной регуляцией ритма сердца на ортостаз, пациенты с исходно повышенными значениями Р-АРМ - выраженной его лабильностью.

4. Исследование вызванного кожного симпатического потенциала в зависимости от исходного уровня адренорецепции выявило повышение амплитуд ВКСП у пациентов с паническими атаками и мигренью с исходно повышенным уровнем Р-АРМ. У больных с исходно невысокими величинами Р-АРМ показатели амплитуд и латентных периодов ВКСП не отличались от показателей практически здоровых людей.

5. Анализ результатов лечения показал, что больные с паническими атаками и мигренью с исходно невысокими показателями р-АРМ характеризуются большей клинической эффективностью терапии p-блокаторами и антидепрессантами в отличие от больных с повышенной величиной р-АРМ.

6. Пациенты с паническими атаками и мигренью с разными уровнями Р-АРМ по-разному реагируют на прием «специфических» для адренорецепции (Р-блокаторов) и «неспецифичных» (антидепрессантов) препаратов в зависимости от исходного уровня Р-АРМ. В подгруппе с исходно низкими величинами Р-АРМ применение Р-блокаторов и антидепрессантов приводит к развитию медикаментозной десенситизации, т.е. снижению активности Р-адренорецепторов. У больных с исходно высокими величинами Р-АРМ p-блокаторы и антидепрессанты приводят к снижению Р-АРМ (т.е. повышению чувствительности рецепторов), что сопровождается менее выраженным терапевтическим эффектом.

7. Показатель адренореактивности Р-АРМ является величиной динамичной. Направленность его изменений зависит от исходного уровня Р-АРМ и отмечается после ортопробы, а также и в разные фазы межприступного лериода и на фоне терапии. Пациенты с паническими атаками и мигренью с исходно невысокой величиной Р-АРМ при переходе в др? гое функциональное положение характеризуются увеличением данного показателя (т.е. у данной подгруппы больных развивается десенситизагля периферических Р-адренорецепторов). У пациентов с паническими атаками и мигренью с исходно повышенной величиной Р-АРМ при изменении функционального состояния отмечается снижение показателя Р-АРМ, что является отражением повышения чувствительности рецепторов.

8. Метод исследования Р-АРМ может использоваться для оценки состояния симпатической нервной системы у пациентов с паническими атаками и мигренью, а также определяет возможность прогноза эффективности лечения у данных больных как «специфическими» для (3-адренорецепции, так и «неспецифическими» препаратами.

Заключены.

Панические атаки и мигрень' являются широко распространенными и частыми формами пароксизмальных расстройств. От 2 до 10 % общего населения страдает паническими атаками и от 5 до 15% - мигренью (Johnson ES., 1978; Wittchen HU, 1991; Rassmussen ВК, 1993, 1995; Stewart WF, 1994). В патогенезе обоих заболеваний одну из ведущих ролей играет вегетативная нервная система, и особенно ее симпатический отдел. В настоящее время предполагают, что периферические адренергические структуры участвуют в патогенезе панических атак и мигрени (Вейн А.М. с сотр, 1995, 1998; Johnson ES, 1978; Schoenen J., 1988; Thomsen LL, Olesen J., 1999;). Важным фактом является успешное применение в терапии панических атак и мигрени p-адреноблокаторов и антидепрессантов (Fava М, Rosenbaum JF, 1998; Johnson MR. et al, 1995; Emilien G. et al, 1998; Gleiter CH. et al, 1996; van Zwieten PA et al, 1983; Tamargo J et al, 1990; Persson В et al, 1997; Goldberg MR et al, 2001).

Важно, что активность симпатической нервной системы определяется в значительной мере функциональным состоянием адренорецепторов на поверхности клеток - мишеней. Поэтому исследование периферических адренорецепторов наряду с оценкой уровня катехоламинов в биологических жидкостях, вызванного кожного симпатического потенциала, анализом вариабельности ритма сердца и др. является актуальным.

В литературе появились сведения о новом экспресс - методе исследования уровня адренореактивности клеточных мембран (Р-АРМ), который позволяет быстро оценивать исходный уровень симпатической активности. Стоит отметить, что для его проведения не требуется сложного специального оборудования и больших материальных затрат. На рисунке 6 показано схематически этапы проведения метода и некоторые его преимущества.

Рис. 8. Схема основных этапов определения адренореактивности методом «р-АРМ» и количества адренорецепторов радиолигандным методом.

• D

В0

•йш +ля

ПАЛЕЦ *

ЦФ

ВП СФ □ |ФЭК)

Д=Р~АРМ

ВЕНА ш

IV

EM0 отмыаи

VI

VD

ИНКУШЩИЯС H*JMrM4flOM

VQI

IX

Д= сяацифм' в

-счетчик

AMowny или AMtr вама

С7

По условиям метода величины (3-АРМ от 2 до 20 усл. ед. характерны для практически здоровых людей. Этот диапазон величин соответствует повышенной чувствительности периферических Р-адренорецепторов при сниженном содержании катехоламинов в крови. При величинах более 20 усл. ед. отмечается снижение чувствительности Р-адренорецепторов при повышенном содержании катехоламинов.

Учитывая, что группы больных с паническими атаками и мигренью не являются клинически однородными и отличаются по эффективности применяемых терапевтических схем, исследование исходного уровня активности симпатического отдела вегетативной нервной системы позволило выявить особенности клинической картины заболеваний и оценить прогноз эффективности лечения.

В работе, посвященной исследованию уровня адренореактивности и оценке его клинических коррелятов для определения роли периферического звена симпатической нервной системы в патогенезе некоторых пароксизмальных расстройств, сравнивались сопоставимые по возрасту и полу группы больных и контроля. Группу больных составили 39 пациентов с паническими атаками и 33 с мигренью, группу контроля - 32 практически здоровых человека.

Сформированная группа панических атак соответствовала критериям диагностики DSM-IV, группа больных с мигренью соответствовала критериям диагностики IHF (1988), однако группы были неоднородны по клиническим проявлениям, что сопровождалось широким диапазоном индивидуальных колебаний симптомов в период пароксизма и в межприступном периоде. Данный факт позволил провести более детальный анализ внутри каждой группы пациентов с паническими атаками и мигренью.

1. Уровень Р-АРМ у больных с

На начальном этапе работы исследование уровня адренореактивности показало отличие обследуемых групп больных по средней величине (3-АРМ от группы контроля. Среднее значение Р-АРМ в группе панических атак составило 24 усл. ед., у пациентов с мигренью - 20 усл. ед., в группе контроля - 14 усл. ед. Таким образом, средние величины Р-АРМ больных превышали средние величины Р-АРМ группы контроля (у пациентов с паническими атаками достоверно, у пациентов с мигренью отмечалась тенденция). Это повышение показателя Р-АРМ свидетельствует о повышении активности симпатической нервной системы и снижении чувствительности периферических Р-адренорецепторов у больных обеих групп в целом. Однако, при исследовании адренореактивности у пациентов обеих групп до лечения и здоровых был выявлен широкий диапазон индивидуальных величин Р-АРМ.

Группа практически здоровых людей (контрольная группа) характеризовалась равномерным распределением величин р-АРМ в диапазоне от 5 до 20 уел ед. У практически здоровых лиц по условиям метода 10 уел ед -это средняя величина физиологической нормы [38]. У 10 человек (4 мужчин и 6 женщин) уровень Р-АРМ находился в пределах до 10 уел ед, У 14 обследованных группы контроля (у 4 мужчин и 10 женщин) величина р-АРМ располагалась в пределах от 10 до 16 уел ед. Это соответствовало повышенной чувствительности (адренореактивности) при относительно низкой активности симпатической нервной системы. И у 8 здоровых людей (4 мужчин и 4 женщин) величина р-АРМ была в пределах от 17 до 20 уел ед. Таким образом, большая часть практически здоровых людей (24 человека) имела величины показателя Р-АРМ до 16 усл. ед. и характеризовалась повышенной чувствительностью адренорецепторов при относительно низкой активности симпатической нервной системы. (Р-АРМ от 5 до 16 усл. ед.). Однако меньшая часть группы контроля (8 человек) характеризовалась низкой чувствительностью адренорецепторов при относительно высокой активности симпатической нервной системы (Р-АРМ от 17 до 20 усл. ед.).

В группах больных с паническими атаками величины р-АРМ расположились в диапазоне от 10 до 42 уел ед. Среднее значение Р-АРМ составило 24 уел ед., что на 10 усл. ед превышало средний показатель группы контроля. При этом у меньшей части обследованных величины Р-АРМ находились в пределах от 10 до 16 уел ед (15 больных, из них 8 мужчин и 7 женщин). У большего количества больных, в основном у лиц женского пола (24 человека, из которых 5 мужчин и 19 женщин), Р-АРМ находилась в диапазоне от 17 до 42 уел ед.

У пациентов с мигренью величины Р-АРМ находились в диапазоне от 10 до 28 уел ед. Среднее значение составило 20 уел ед., превышая на 6 уел ед. показатель практически здоровых людей. Также как и у больных с паническими атаками меньшая часть больных с мигренью имела величины Р-АРМ в пределах от 10 до 16 усл.ед (15 человек - 1 мужчина и 14 женщин). И у большей части пациентов (18 человек - 2 мужчин и 16 женщин) величины р-АРМ колебались от 17 до 28 уел ед.

Таким образом, у большей части больных отмечалось повышение Р-АРМ. Учитывая, что по условиям метода «Р-АРМ» повышение показателя р-АРМ соответствует снижению чувствительности периферических p-адренорецепторов при повышенной симпатической активности, у большинства пациентов с паническими атаками и мигренью имело место повышение деятельности симпатической нервной системы. В то же время у меньшей части больных с невысокими величинами р-АРМ отмечалась низкая симпатическая активность. Изменения функционирования симпатического отдела вегетативной нервной системы у пациентов с паническими атаками и мигренью, полученные методом «Р-АРМ», были сопоставлены с результатами других методов исследования.

Анализ клинических особенностей пациентов с различными уровнями Р-АРМ позволил сформировать подгруппы с «полярными» величинами Р-АРМ и выявить клинические корреляты, характерные для каждой подгруппы больных. В дальнейшем применение статистических методов анализа полученных результатов (кластерного и корреляционного) подтвердили наличие различий у больных в зависимости от уровня р-АРМ с «полярными» значениями адренореактивности. Корреляционный анализ уточнил клинические корреляты в зависимости от уровня Р-АРМ.

2. Связь уровни® P-AFM с пашшита-шшжо-фшзшолФгштееммш проявлениями»

На основании разделения пациентов на «полярные» подгруппы, подтвержденного кластерным и корреляционным анализами, были выделены разные клинико-физиологические паттерны больных в зависимости от исходного уровня активности симпатической нервной системы:

1-й паттерн (пациенты с паническими атаками и мигренью с Р-АРМ 10-16 уел ед.) - эти пациенты характеризовались более типичным характером приступов, более выраженными вегетативными проявлениями в межприступный период, ригидной вегетативной регуляцией по данным спектрального анализа вариабельности ритма сердца;

2-й паттерн (пациенты с паническими атаками Р-АРМ 34-42 и мигренью 25-28 уел ед.) - это подгруппа больных с повышенной величиной Р-АРМ Приступы у данных больных носили менее типичный характер, менее продолжительные по длительности, для них были характерны меньший уровень вегетативных проявлений, высокий уровень тревоги, большие амплитуды ВКСП, выраженная лабильность вегетативной регуляции.

Наличие менее выраженных вегетативных нарушений, повышенных уровня тревоги и амплитуд ВКСП, симпатикотонии в покое и лабильность вегетативной регуляции ритма сердца наряду с низкой чувствительностью периферических Р-адренорецепторов свидетельствуют от повышенной активности симпатической нервной системы. Повышение уровня Р-АРМ свидетельствует об увеличении медиаторов симпатической нервной системы, что приводит к снижению чувствительности рецепторов и развитию «защитной» десенситизации [10, 13, 39]. Наличие непродолжительных приступов и менее типичных симптомов в приступе, менее выраженных вегетативных проявлений в межприступном периоде может указывать на уменьшение чувствительности периферических адренорецепторов. Повышение уровня симпатической активности во время приступа возможно приводит к тому, что выбрасываемые в кровь катехоламины не находя свободных Р-адренорецепторов, связываются с другими рецепторами, которые отличаются от p-рецепторов, но имеют некоторые схожие по структуре центры связывания. Активация этих рецепторов может приводить к развитию несколько атипичной и менее продолжительной картины приступов у больных. Усиленный выброс катехоламинов при повышенной симпатической активности у данных больных в межприступном периоде приводит к снижению чувствительности рецепторов и соответственно меньшей активации эффекторных органов. Это в свою очередь может объяснять отсутствие ярко выраженных вегетативных проявлений в межприступном периоде. Повышение уровня тревоги свидетельствует об активации церебральных катехоламиновых систем, что в свою очередь указывает на повышенную симпатическую активацию [27]. Увеличение показателей амплитуд ответов ВКСП отражает увеличение медиатора в синаптической щели, что также является результатом активации симпатических механизмов [8, 26]. Преобладание симпатических влияний в регуляции ритма сердца в покое также свидетельствует об усилении симпатической функции. Лабильность вегетативной регуляции сердечного ритма в ортопробе отражает быстрое истощение рецепторов, т.е. десенситизацию, что имеет место при повышенном влиянии медиатора на рецепторный аппарат. Таким образом, большинство пациентов с паническими атаками и мигренью с повышенными величинами (3-АРМ характеризуются усиленной симпатической активацией, что находит отражение в клинических, вегетативных и физиологических проявлениях.

Зо Дшшпамшка р-АРМ в рязлшчмыш фупппщшюппалышыж тстпмгамж ш

В результате сравнения уровня Р-АРМ в разных функциональных состояниях (в состоянии расслабленного и напряженного бодрствования -активной 20 мин ортопробы) были получены данные, свидетельствующие о разнонаправленности изменений уровня адренореактивности при изменении функционального состояния больных. У пациентов, у которых в состоянии расслабленного бодрствования уровень р-АРМ находился в пределах 10-16 усл. ед., при ортостатической нагрузке имела место тенденция к росту Р-АРМ, т.е. нарастала десенситизация периферических адренорецепторов, что отражало повышение активности симпатических влияний. Подобные изменения были отмечены и в других работах [23,44].

У больных с повышенными значениями Р-АРМ на фоне ортопробы отмечалась тенденция к снижению Р-АРМ, что свидетельствовало о снижении симпатических влияний в конце ортопробы и повышении активности периферических p-адренорецепторов у данных подгрупп больных. Повышение концентрации медиаторов в начале ортопробы приводит к активации практически всех Р-адренорецслторов пациентов, что отражается в усилении симпатических влияний при анализе вариабельности сердечного ритма и гемодинамики. Однако исходное снижение функционально активных точек связывания рецепторов с катехоламинами, приводит к снижению симпатических реакций и по механизму отрицательной обратной связи происходит уменьшение симпатической активации в конце ортопробы. В итоге этого многоступенчатого процесса развивается некоторая симпатическая недостаточность, на фоне которой происходит относительное снижение катехоламинов и как следствие этого повышается чувствительность р-адренорецепторов. Таким образом, можно предположить, что у пациентов с исходно повышенными показателями р-АРМ имело место быстрое истощение симпатических механизмов регуляции ортопробы, что приводило к снижению симпатической активации и как следствие к некоторому повышению чувствительности периферических Р-адренорецепторов.

В результате сравнения уровня Р-АРМ в разные фазы межприступного периода у больных «полярных» подгрупп следует отметить, что у пациентов с паническими атаками и мигренью имели место разнонаправленные изменения уровня р-АРМ. У больных с исходно высокими значениями показателя Р-АРМ после приступа уровень Р-АРМ снижался, и, наоборот, у больных с исходно невысоким показателем р-АРМ - увеличивался.

Учитывая, что во время приступа панических атак и мигрени усиливается симпатическая активность и повышается уровень катехоламинов в крови, у пациентов с исходно повышенной чувствительностью адренорецепторов (невысоким уровнем р-АРМ) по механизму отрицательной обратной связи развивается «защитная» десенситизация (т.е. снижение чувствительности рецепторов). У больных с исходно сниженной чувствительностью рецепторов небольшая часть выделяющихся катехоламинов связывается с незначительной частью адренорецепторов. Возможно, это объясняет, почему приступы у данных больных менее продолжительны и менее типичны. Кроме того, на фоне повышенной концентрации свободных катехоламинов развивается вторичное угнетение выброса медиаторов. Что в свою очередь приводит к повышению чувствительности периферических адренорецепторов после приступа.

Таким образом, удалось обнаружить, что динамика уровня р-АРМ в различных функциональных состояниях и в фазах межприступнош периода определяется исходным уровнем Р-АРМ. Соотношение исходный уровень-направленность и интенсивность динамики р-АРМ напоминает принцип «ножниц». Итак, подгруппы с невысокими величинами Р-АРМ в состоянии расслабленного бодрствования и до приступа имели тенденции к увеличению показателя Р-АРМ (т.е. десенситизации) в ортопробе и после приступа. Пациенты с исходно высокими значениями Р-АРМ - тенденции к их снижению (т.е. некоторому повышению чувствительности периферических p-адренорецепторов). Таким образом, наряду с двумя клиническим паттернами больных мы можем выделить похожие два вида изменений самого показателя Р-АРМ в зависимости от функционального состояния пациента и фазы межприступного периода.

4. Результаты лечешм ш зависимость ®iro эфф®1ктш®ш;©ст:и1 от урошм Р-АРМ у шанрентов с ппашческшмва атаками и мшгретыки.

Анализ результатов лечения в группах больных с паническими атаками и мигренью показал, что на фоне приема Р~адреноблокаторов и антидепрессантов происходит снижение частоты приступов, уровня депрессии, улучшается переносимость активной ортопробы, при этом уровни адренореактивности, показатели ВКСП и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма в состоянии расслабленного бодрствования изменяются незначительно. Однако, предпринятое нами клиническое разделение больных на «полярные» подгруппы в зависимости от исходного уровня Р-АРМ, позволило выявить различия в этих подгруппах. Данные различия отражали неоднородность представленных больных не только по клиническим, но и по физиологическим проявлениям. Учитывая, что при анализе «полярных» подгрупп больных с паническими атаками и мигренью мы получили достоверные клинико-физиологические различия, для оценки эффективности терапии выше указанными средствами также был использован анализ «полярных» подгрупп.

Анализ результатов лечения пациентов «полярных» подгрупп показал, что эффективность терапии Р-блокаторами и антидепрессантами была выше у больных с паническими атаками и мигренью, у которых уровень р-АРМ находится в пределах от 10 до 16 уел ед, в отличие от больных с повышенной величиной Р-АРМ.

Проводя анализ результатов лечения пациентов с паническими атаками и мигренью, становится возможным рассмотрение «полярных» подгрупп не только в рамках одного заболевания, p-блокаторы и антидепрессанты оказывают однонаправленные влияния на пациентов с паническими атаками и мигренью с «крайними» величинами Р-АРМ. Это позволяет нам выделить 2 паттерна больных по величине Р-АРМ:

1-й паттерн - больные с невысокой величиной Р-АРМ. Они характеризуются на фоне лечения Р-блокаторами и антидепрессантами повышением или тенденцией к повышению показателя Р-АРМ (десенситизацией), выраженным снижением частоты приступов, уменьшением вегетативных и депрессивных проявлений;

2-й паттерн - больные с повышенной величиной Р - АРМ. У этих пациентов при приеме p-блокаторов и антидепрессантов отмечалось снижение величины Р-АРМ, меньшее по сравнению с 1-м паттерном снижение частоты приступов, ухудшение показателей гемодинамики и вариабельности ритма сердца.

Как показали результаты проведенного анализа, пациенты с паническими атаками и мигренью с разными уровнями Р-АРМ по-разному реагируют на прием «специфических» для адренорецепции (Р-блокаторов) и «неспецифичных» (антидепрессантов) препаратов. В зависимости от исходного уровня Р-АРМ на фоне приема данных лекарств изменяется величина Р-АРМ, частота приступов, выраженность клинических проявлений и физиологических показателей. Мы можем отметить, что два вида препаратов вызывают однонаправленные изменения в показателе Р-АРМ. Различный характер динамики р-АРМ в процессе лечения определяется исходным уровнем р-АРМ. В подгруппе с исходно низкими величинами Р-АРМ применение Р-блокаторов и антидепрессантов приводит к развитию медикаментозной десенситизации, т.е. снижению активности p-адренорецепторов эффекгорных органов на стимуляцию катехоламинами. Учитывая, что p-блокаторы уменьшают чувствительность рецепторов за счет активного связывания с ними, можно объяснить повышение уровня Р-АРМ на фоне лечения p-адреноблокирующими препаратами. Известно, что антидеперссанты также могут снижать чувствительность Р-адренорецепторов [33, 121] за счет непрямого влияния на адренорецепторы. Таким образом, развивающаяся медикаментозная десенситизация у пациентов с исходно невысоким уровнем Р-АРМ, возможно, объясняет снижение частоты приступов, уровня депрессии, вегетативных проявлений, некоторое повышение уровня тревоги и амплитуд ВКСП.

У больных с исходно высокими величинами Р-АРМ p-блокаторы и антидепрессанты приводят к снижению Р-АРМ (т.е. повышению чувствительности рецепторов). Функция рецепторов усиливается на фоне снижения симпатической активности. Возможно, действие Р-адреноблокаторов и антидепрессантов у этих подгрупп больных включает в себя 2-х фазную реакцию. В начале терапии достаточно быстро развивается десенситизация рецепторов (за счет прямого или опосредованного блокирования адренорецепторов). На фоне быстро возросшей десенситизации включается механизм отрицательной обратной связи, что приводит к значительному снижению симпатической активности и обусловливает повышение чувствительности периферических Р-адренорецепторов. Усиление активности рецепторов объясняет снижение уровня тревоги, повышение уровня вегетативных проявлений, снижения амплитуд ВКСП, ЧСС и АД.

Таким образом, у пациентов с исходно невысоким уровнем Р-АРМ применение Р-адреноблокаторов и антидепрессантов приводило к снижению чувствительности рецепторов, что сочеталось с некоторыми признаками повышения симпатической активности и выраженным снижением частоты приступов. Данный факт позволяет предполагать, что развитие десенситизации рецепторов у пациентов с исходно повышенной их чувствительностью оказывает положительное влияние да этих больных.

В то же время повышение чувствительности рецепторов у пациентов с исходно сниженной их активностью тоже приводит к снижению частоты приступов, однако ухудшение некоторых показателей позволяет предполагать, что применение Р-адреноблокаторов и антидепрессантов, снижая симпатическую активность, способствует повышению уровня депрессии, вегетативных проявлений и снижению ЧСС.

Таким образом анализ результатов лечения позволяет не только оценивать эффективность терапии, а также предсказывать ее эффективность по исходной величине Р-АРМ.

Применения метода сравнения «полярных» подгрупп позволило выявить общие признаки больных с паническими атаками и мигренью и выделить 2 клинико-физиологических паттерна больных с разным уровнем адренореактивности:

1-й паттерн (пациенты с паническими атаками и мигренью с Р-АРМ 10-16 уел ед.) - эти пациенты характеризовались более типичным характером приступов, большей выраженностью вегетативных проявлений, ригидной вегетативной регуляцией по данным спектрального анализа вариабельности ритма сердца. При изменении функционального состояния, после приступа панической атаки или мигрени, а также на фоне лечения p-адреноблокаторами и антидепрессантами у этих больных отмечалась тенденция к повышению уровня Р-АРМ. Данные пациенты характеризовались большей эффективностью применяемой терапии.

2-й паттерн (пациенты с паническими атаками Р-АРМ 34 42 и мигренью 25-28 уел ед.) - это подгруппа больных с повышенной величиной р-АРМ Приступы у данных больных носили менее типичный характер, для них были характерны высокий уровень тревоги, меньший уровень вегетативных проявлений, большие амплитуды ВКСП, выраженная лабильность вегетативной регуляции. Наряду с этим у этих пациентов отмечались тенденции к снижению уровня Р-АРМ после 20 минутной отропробы, после приступа панической атаки или мигрени, а также развивалось повышение чувствительности периферических Р-адренорецепторов на фоне лечения p-адреноблокатором и антидепрессантами. Данные больные характеризовались сниженной эффективностью терапии перечисленными препаратами.

Таким образом, исследование уровня адренореактивности клеточных мембран следует считать адекватным методом оценки состояния симпатической нервной системы у больных с пароксизмальными расстройствами. Имеющаяся у данной категории больных тенденция к повышению уровня Р-АРМ может еще раз указывать на роль изменений адренореактивности в патогенезе этих состояний. Об этом также свидетельствует наличие очевидных клинических коррелятов показателя Р- АРМ, колебания его в процессе терапии и возможности ее предикции. При этом изменения величины Р-АРМ достигаются как под влиянием Р-адреноблокаторов (за счет непосредственного влияния на Р-адренорецегггоры), так и при приеме антидепрессантов, что свидетельствует о влиянии психических факторов на состояние адренорецепции.