Исследование седативных свойств и химического состава водных и водно-спиртового извлечений сбора успокоительного №3

Быстрова, Марина Николаевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование седативных свойств и химического состава водных и водно-спиртового извлечений сбора успокоительного №3

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Быстрова, Марина Николаевна Тверь 2012 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование седативных свойств и химического состава водных и водно-спиртового извлечений сбора успокоительного №3

На правах рукописи

БЫСТРОВА Марина Николаевна

ИССЛЕДОВАНИЕ СЕДАТИВНЫХ СВОЙСТВ И ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ВОДНЫХ И ВОДНО-СПИРТОВОГО ИЗВЛЕЧЕНИЙ СБОРА УСПОКОИТЕЛЬНОГО №3

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

005050212

Смоленск — 2012

005050212

Работа выполнена на кафедре управления и экономики фармации Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Демидова Марина Александровна

Официальные оппоненты: Молодавкин Геннадий Матвеевич, доктор биологических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН, ведущий научный сотрудник

Кисилёва Анастасия Николаевна, кандидат фармацевтических наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии, заведующая

Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ».

Защита состоится в 7С часов на заседании

диссертационного совета Д 208.097:^)2 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан <?т>> _ _ 2012 г.

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время во всем мире повышается потребность населения в седативных средствах. По данным ВОЗ одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, на них выписывают около 20 % рецептов (Мосолов С. Н., 2004). Среди психотропных препаратов особое место занимают седативные средства. Эти препараты используют как у здоровых людей при стрессовых ситуациях, так и в лечении пациентов с различными заболеваниями. Нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность и другие проявления неврозов, климактерические расстройства, артериальная гипертензия, сосудистые нарушения, нарушение функции желудочно-кишечного тракта далеко не полный перечень показаний к использованию седативных препаратов (Киселева Т. Л., 2004).

Среди синтетических препаратов, которые могут быть использованы для снижения проявлений повышенной нервной возбудимости, могут быть использованы барбитураты в малых дозах, антипсихотические средства (нейролептики), транквилизаторы, но эти препараты имеют многочисленные противопоказания и побочные эффекты, а их седативное действие не является основным.

Седативные средства представлены препаратами синтетического и растительного происхождения, среди седативных средств синтетического происхождения применяют бромиды (натрия бромид, калия бромид, бромкамфора), соли магния. Из седативных фитотерапевтических средств широко используют препараты валерианы лекарственной, пустырника пятилопастного, мяты перечной, синюхи голубой, хмеля обыкновенного и другие (Вознесенская Т. Г., 2007).

Преимущества фитопрепаратов связаны с тем, что они содержат комплекс биологически активных веществ, обладают достаточной широтой и мягкостью терапевтического действия, минимумом побочных эффектов и противопоказаний (Куркин В. А., Дубищев А. В., Правдивцева О. Е., 2009). В одном лекарственном средстве растительного происхождения могут быть реализованы различные направления этиопатогенетической и симптоматической терапии.

Комбинированное применение лекарственного растительного сырья в виде растительных сборов позволяет получить более широкий спектр фармакологического действия за счет влияния каждого компонента, что способствует повышению эффективности фитотерапии (Морохина С. Л., Петров В. Е., Аляутдин Р. Н., Сорокина А. А., 2011).

Одним из комбинированных фитотерапевтических средств, обладающих седативной активностью является успокоительный сбор №3. В состав сбора входит смесь измельченного лекарственного растительного сырья: валерианы корневища с корнями 17 %, донника лекарственного 8%, тимьяна ползучего трава 25 %, душицы обыкновенной трава 25 %, пустырника пятилопастного трава 25 %. Сбор предназначен для получения настоя. Эта лекарственная форма, наряду с рядом преимуществ, обладает и существенными недостатками, связанными с приготовлением водных извлечений в соответствующем режиме, невозможностью точного дозирования, достаточно быстрой микробной контаминацией и коротким сроком годности (Самылина И. А., 2006; Амосов В. В., Демидова М. А., 2009; Квасова Т. М., Демидова М. А., 2012). Она не позволяет полностью использовать весь комплекс биологически активных веществ, содержащихся в исходном растительном сырье.

Перспективным направлением является получение экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 — водно-спиртового извлечения и сухого экстракта, содержащих комплекс биологически активных веществ и обладающих всеми преимуществами многокомпонентных лекарственных средств.

В связи с этим изучение фармакологических свойств экстракционных препаратов (водно-спиртового извлечения и сухого экстракта) сбора успокоительного №3 является важнейшей задачей на пути к расширению ассортимента фотохимических лекарственных средств, обладающих седативной активностью.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздравсоцразви-тия России.

Цель работы — сравнительная оценка фармакологических свойств и химического состава новых водного и водно-спиртового извлечений успокоительного сбора №3.

Для достижения указанной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Определить значение ЬО50для деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 при их внутри-желудочном введении экспериментальным животным.

2. Оценить безопасность курсового применения деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 в экспериментах на мышах.

3. Исследовать влияние деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 на ориентировочно-исследовательское поведение экспериментальных животных в тесте «Открытое поле».

4. Оценить влияние деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 на поведение экспериментальных животных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».

5. Провести сравнительную оценку седативной активности деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 при их однократном и курсовом применении.

6. Сравнить седативную активность деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 с действием натрия бромида.

7. Провести сравнительное исследование содержания основных биологически активных веществ: полисахаридов, дубильных веществ, органических кислот, флавоноидов, эфиров валереновой кислоты в водно-спиртовом и водных извлечениях успокоительного сбора №3 и отдельных компонентах сбора.

Научная новизна

Впервые на основании экспериментально подобранных условий экстракции получены экстракт сухой и водно-спиртовое извлечение успокоительного сбора №3. Проведено сравнительное исследование фармакологической активности впервые полученных экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 с эффектами настоев сбора (изготовленных как по инструкции по медицинскому применению, так и в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи). Показано, что при однократном и курсовом применении впервые полученные экстракционные препараты успокоительного сбора №3 являются малотоксичными веществами (IV класс токсичности). Впервые установлено, что экстракционные препараты успокоительного сбора №3 обладают седативной активностью: снижают уровень тревожности мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» и ориентировочно-исследовательское поведение подопытных животных в тесте «Открытое поле». При этом снижение уровня тревожности мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» при введении мышам деалкоголизированного водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 отмечено при однократном применении, а раствора экстракта сухого сбора при курсовом применении.

Проведено исследование качественного состава и определено количественное содержание флавоноидов, дубильных веществ, органических кислот, полисахаридов, эфиров валереновой кислоты и валепотриатов в экстракционных препаратах успокоительного сбора №3. Впервые показано, что наиболее полное извлечение биологически активных веществ из успокоительного сбора №3 обеспечивается при получении водно-спир-

тового извлечения и экстракта сухого сбора, однако в медицинской практике применяется настой из успокоительного сбора №3 — наименее обогащенная биологически активными веществами вытяжка.

Научно-практическая значимость

Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение. Показана перспективность получения новых экстракционных фитотерапевтических средств для профилактики и лечения нервно-психического перенапряжения, которые по сравнению с традиционными формами, получаемыми в домашних условиях из растительного сырья имеют ряд преимуществ: как более эффективной, стабильной и точно дозируемой лекарственной формы. Результаты по оценке безопасности применения и изучению седативной активности новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 позволили экспериментально обосновать их терапевтическую эффективность и могут быть использованы при разработке проекта инструкции по их медицинскому применению в качестве успокоительных средств.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие седативной активности у впервые полученных экстракционных препаратов (экстракта сухого и деалкоголизированного водно-спиртового извлечения) успокоительного сбора №3.

2. Более высокая седативная активность деалкоголизированного водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 по сравнению с водными извлечениями сбора (настоем и экстрактом сухим).

3. Увеличение седативной активности извлечений успокоительного сбора №3 при их курсовом применении по сравнению с однократным использованием.

4. Более высокое содержание биологически активных веществ основных групп в водно-спиртовом извлечении успокоительного сбора №3 по сравнению с водными извлечениями.

Внедрение в практику

Результаты, полученные при исследовании химического состава и седативной активности экстракционных препаратов успокоительного сбора №3, используются в учебном процессе: в лекционном курсе и на практических занятиях по темам «Производство настоек и экстрактов», «Анализ лекарственного сырья, содержащего флавоноиды, полисахариды», «Средства, угнетающие центральную нервную систему. Психоседа-тивные средства», а также в научно-исследовательской работе кафедры фармации Тверской ГМА. Результаты исследований по разработке вод-

но-спиртового извлечения сбора внедрены в практику лаборатории отдела контроля качества ОАО «Тверская фармацевтическая фабрика».

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармацевтической науки и образования» (31 октября 2011, Тверь), на межвузовской научно-практической конференции «Повышение качества химического образования как необходимое условие инновационного развития региона» (10—11 ноября 2011, Тверь), на международном конгрессе «Физическое и духовное здоровье: традиции и инновации» (15—16 ноября 2011, Москва), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (23—27 апреля 2012, Москва), на расширенном заседании кафедры управления и экономики фармации ТГМА (19 апреля 2012, Тверь).

Личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в выполнении всех диссертационных исследований по теме работы: изучение безопасности новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3, их седативных свойств на различных экспериментальных моделях, исследования качественного и количественного состава биологически активных веществ основных групп химическими и инструментальными методами. Автор лично участвовал в обработке и интерпретации полученных данных, написании научных работ, отражающих результаты диссертационных исследований, а также в апробации результатов исследования. Соискателем был подготовлен проект фармакопейной статьи на полученный экстракционный препарат — настойку успокоительного сбора №3.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 — в рецензируемых научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, документирована 19 таблицами, 2 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 209 источников, в том числе 50 иностранных и приложения (проект фармакопейной статьи «Настойка успокоительного сбора №3»).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Экспериментальные исследования выполнены на 202 белых неинб-редных мышах обоего пола массой 20,0+2,0 г. Подопытных животных содержали в условиях вивария Тверской государственной медицинской академии (с естественным режимом освещения; при температуре 2224 °С; относительной влажности воздуха 40—50 %) с использованием стандартной диеты (ГОСТ Р 50258-92). Исследования проводили в соответствии с правилами качественной лабораторной практики при проведении доклинических исследований в Российской Федерации (ГОСТ Р 51000.396 и 1000.4-96), а также правилами и Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Перед постановкой эксперимента животные проходили карантин в течение 10—14 дней.

Объектом изучения являлся успокоительный сбор №3, в состав которого входит 5 компонентов: валерианы корневища с корнями 17 %, донника трава 8 %, душицы трава 25 %, пустырника трава 25 %, чабреца трава 25 %. В работе изучали седативную активность и химический состав впервые полученных экстракционных препаратов (экстракта сухого и деалкоголизиро-ванного водно-спиртового извлечения) успокоительного сбора №3. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению из успокоительного сбора №3 изготавливают настой в соотношении сырье:вода 1 : 40, тогда как в соответствии с требованиями Общей Фармакопейной статьи «Настои» Государственной Фармакопеи XI это соотношении должно составлять 1: 10. В связи с этим эффекты новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 сравнивали с действием настоев, изготовленных как соответствии с требованиями инструкции по медицинскому применению (1:40), так и в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи XI (1: 10). В качестве препарата сравнения использовали минеральное седатив-ное средство натрия бромид. Животные контрольной группы получали изотонический раствор натрия хлорида.

Водно-спиртовое извлечение успокоительного сбора №3 получали методом перколяции с применением в качестве экстрагента 70 % спирта этилового, деалкоголизацию полученного извлечения осуществляли с применением отгонного аппарата.

Экстракт сухой успокоительного сбора №3 получали на базе ОАО «Биохиммаш». При разработке схемы получения экстракта сухого учитывали, что на полноту извлечения всего комплекса биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья влияют особенности исходного сырья, методики экстрагирования, выпаривания и сушки, ис-

пользуемая аппаратура. С учетом перечисленных факторов на основании аналитическо-информационного исследования был разработан способ получения экстракта сухого, включающий следующие стадии: подготовка сырья и экстрагента, экстрагирование сырья, очистка извлечения, его упаривание, сушка, контроль качества, упаковка, маркировка. В качестве экстрагента использовали воду очищенную, экстрагирование проводили трёхкратно методом мацерации при температуре 80 °С.

Значение ЬО50 для новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 определяли при внутрижелудочном введении мышам методом В.Б. Прозоровского и М.П. Прозоровской (1980).

Хроническую токсичность оценивали путем трехкратного ежедневного введения экспериментальным животным экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 в дозе равной 1/20 ЬО50 (355 мг/кг в пересчете на сухое вещество) в течение 30 дней.

Влияние экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 на уровень тревожности и эмоциональное состояние подопытных животных определяли с использованием общепринятого теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ). Исследуемые извлечения вводили внутрижелудочно через зонд в дозе 1/20 1Л)50 в течение 1 месяца. В качестве препарата сравнения использовали раствор натрия бромида (внутрижелудочно в дозе 92 мг/кг). Животные контрольной группы получали изотонический раствор натрия хлорида. Тестирование подопытных мышей в «приподнятом крестообразном лабиринте» осуществляли до начала эксперимента, после однократного введения исследуемых извлечений и в дальнейшем еженедельно в течение месяца. Животных тестировали в лабиринте по стандартной методике: в течение 5 минут регистрировали количество заходов в закрытые рукава (ЗР) лабиринта, количество выходов в открытые рукава (ОР), суммарное время пребывания в закрытых и открытых рукавах, вертикальную активность (число стоек) и время нахождения на центральной площадке.

Оценку влияния экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 на ориентировочно-исследовательское поведение подопытных животных проводили в тесте «Открытое поле». Оценивали влияние извлечений сбора на горизонтальную двигательную активность мышей (по числу выходов подопытных животных в центр площадки), на вертикальную двигательную активность (по числу «вертикальных стоек» — вставаний мышей на задние лапки) и на «норковый рефлекс» (по числу обследований подопытными животными отверстий, находящихся в полу площадки).

Дополнительно изучали поведенческие реакции грызунов в установке «Темная/светлая камера» для оценки предпочтения ими темноты и света.

Содержание основных групп биологически активных веществ в новых экстракционных препаратах успокоительного сбора №3 доказывали качественными химическими реакциями на основные группы биологически активных веществ.

Количественное содержание органических кислот и дубильных веществ оценивали титриметрическими методами в модификации (Государственной Фармакопеи XI), полисахаридов — гравиметрическим методом.

Содержание флавоноидов в экстракционных препаратах и настоях успокоительного сбора №3 определяли методом, основанным на спект-рофотометрировании комплексов флавоноидов с ионами металлов. Количественное содержание флавоноидов в исследуемых образцах определяли в пересчете на кверцетин.

Определение содержания эфиров валереновой кислоты и валепотри-атов в пересчете на валтрат проводили методом спетрофотометрии.

Результаты исследования обработаны статистически с применением стандартного пакета программ Microsoft Office Excel 2003. Для ряда выборок вычисляли среднюю арифметическую и среднюю квадратическую ошибку. Определение нормальности распределения переменных проводили на основании гистограмм распределения, величины асимметрии и эксцессы. Для оценки достоверности различий выборок, имеющих нормальное распределение, применяли параметрический t-критерий Стыо-дента (парный и непарный). За достоверное принимали различие при уровне вероятности 95 % и более (р <0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Оценка безопасности экстракционных препаратов успокоительного сбора

№3

В эксперименте на белых мышах обоего пола массой 20,1 ±0,65 г (п=32) установлено, что при однократном внутрижелудочном введении экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 LD50 составила 7 100 мг/кг, доверительный интервал при этом находился в пределах 2 380-13 944 мг/кг. Согласно принятой гигиенической классификации по токсичности, новые экстракционные препараты успокоительного сбора №3 можно отнести к веществам IV класса (малотоксичные).

При курсовом применении экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 в течение 30 дней в терапевтической дозе 1/20 LD50 (355 мг/ кг) гибели животных не наблюдалось. Изменения массы тела в течение эксперимента и коэффициенты массы внутренних органов не отличались от показателей у животных группы контроля. Кроме того, морфологических изменений внутренних органов (сердце, печень, почки, селезенка) и клеточ-

нош состава крови у экспериментальных животных при применении препаратов успокоительного сбора №3 в течение месяца обнаружено не было. Следовательно, препараты успокоительного сбора №3 при курсовом применении в терапевтической дозе обладают низкой токсичностью.

Терапевтическая доза экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 для человека с учетом коэффициента межвидового переноса доз с подопытных мышей на человека составит 27 мг/кг. 2. Изучение седативной активности экстракционных препаратов успокоительного сбора №3

В эксперименте на мышах (п=60) при тестировании их в приподнятом крестообразном лабиринте установлено, что при однократном внутрижелу-дочном введении как раствор экстракта сухого успокоительного сбора №3, так и настои сбора, приготовленные согласно требованиям инструкции по медицинскому применению и Государственной Фармакопеи не влияли на поведение мышей в «приподнятом крестообразном лабиринте». Было отмечено, что число заходов и время пребывания в открытых и закрытых рукавах лабиринта подопытных животных, получавших настои и раствор экстракта сухого успокоительного сбора №3, достоверно не отличались от значений аналогичных показателей у мышей группы контроля, получавших изотонический раствор натрия хлорида (табл. 1).

Таблица 1

Влияние препаратов успокоительного сбора №3 и натрия бромида на поведенческие реакции мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (М±ш) при однократном введении

N< Серия опытов Число выходов Время пребывания, с

Открытый рукав Закрытый рукав Открытый рукав Закрытый рукав

1 Настой сбора 1:40 (по инструкции) 1,2±0,4 3,2+0,7 18,5+1,1 259,8+1,9

2 Настой сбора 1:10 (по ГФ XI) 1,3+0,5 3,2±0,4 20,2±1,0 261,7+1,5

3 Раствор экстракта сбора сухого 1,4+0,5 3,5+0,7 19,25+2,0 260,8+2,9

4 Водно-спиртовое извлечение сбора 3,7+0,8* 3,5±0,5 55,8±1,3* 221,0+1,3*

5 Натрия бромид 1,0+0,0* 2,3+0,6* 25+7,6* 267+7,8

6 Контроль (изотонический раствор натрия хлорида) 1,2+0,44 3,4±0,54 18,1+2,2 265,15+4,0

Примечание: * — различия со значением исследуемого показателя в контроле (изотонический раствор натрия хлорида) достоверны (р<0,05).

При однократном внутрижелудочном введении деалкоголизирОван-ного водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 число выходов и время нахождения подопытных мышей в открытых рукавах лабиринта было соответственно в 3 раза (р<0,05) и в 3,1 раза (р<0,05) больше, чем у животных контрольной группы, получавших изотонический раствор натрия хлорида. Полученные данные, вероятно, свидетельствуют о снижении уровня тревожности и активизации ориентировочно-исследовательского поведения подопытных животных даже при однократном применении деалкоголизированного водно-спиртового извлечения сбора.

Установлено, что под влиянием натрия бромида (92 мг/кг) число выходов грызунов в закрытые рукава лабиринта достоверно снизилось, однако при этом отмечено уменьшение числа заходов подопытных мышей в открытые рукава лабиринта в среднем в 1,2 раза (р<0,05) по сравнению с контролем.

Сравнительный анализ эффектов натрия бромида и деалкоголизированного водно-спиртового извлечения сбора показал, что число выходов в закрытые рукава лабиринта мышей, получавших натрия бромид, было в среднем в 1,5 раза (р<0,05) меньше, а время пребывания в открытых рукавах лабиринта было в среднем в 2,2 раза (р<0,05) меньше, чем подопытных животных, получавших водно-спиртовое извлечение сбора. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что преимуществом исследованного экстракционного препарата по сравнению с натрия бромидом является не только уменьшение тревожности, но и повышение ориентировочно-исследовательского поведения грызунов.

При курсовом применении в отличие от однократного введения не только деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение, но и водные извлечения успокоительного сбора № 3 понижали тревожность подопытных животных. Под влиянием настоя, изготовленного по требованиям Государственной Фармакопеи XI, отмечено увеличение числа выходов подопытных животных и времени нахождения их в открытых рукавах лабиринта соответственно в 2,4 раза (р<0,05) и в 9,5 раз (р<0,05) по сравнению со значениями аналогичных показателей у мышей контрольной группы. В серии опытов с использованием раствора экстракта сухого исследуемого сбора число выходов в открытые рукава лабиринта и время нахождения в них подопытных животных было соответственно в 4,0 раза (р<0,05) и в 6,6 раза (р<0,05) больше, чем в контроле. Приведенные данные свидетельствует не только об уменьшении тревожности подопытных животных, но и о снижении их ориентировочно-исследовательского поведения при курсовом применении водных извлечений исследуемого сбора (табл. 2).

Таблица 2

Влияние препаратов успокоительного сбора №3и натрия бромида на поведенческие реакции мышей в тесте «Приподнятый крестообразный

лабиринт» (М±т)

№ Серия опытов Число выходов Время пребывания, с

Открытый рукав Закрытый рукав Открытый рукав Закрытый рукав

Через одну неделю

1 Настой сбора 1:40 (по инструкции) 2,25±0,5* 3,0±0,8 30,9±1,4* 246,5+0,34*

2 Настой сбора 1:10 (по ГФХ1) 3,4±1,14* 3,6±1,67 71,4±4,6* 200,4±5,2*

3 Раствор сухого экстракта 5,6±1,4* 5,3±1,15* 119,7+4,0* 138±4,2*

4 Водно-спиртовое извлечение сбора 4,3+0,6* 3,3±0,6 70,7±6,4* 192,3±8,0*

5 Натрия бромид 4,3±0,6* 4,7+0,7* 34+3,6* 252±6,5*

6 Контроль 1,4±0,6 3,5±0,4 17,6±2,8 265,95±3,0

Через две недели

1 Настой сбора 1:40 (по инструкции) 1,8+0,75* 3,0±0,8* 31,75±3,3* 242±1,4*

2 Настой сбора 1:10 (по ГФХ1) 2,2±0,8* 3,8+0,8* 78+3,6* 197,7+6,7*

3 Раствор сухого экстракта 3,0+0,8* 3,8+0,9* 81,5+5,0* 134,5±8,3*

4 Водно-спиртовое извлечение сбора 4,6±0,8* 3,8±0,7* 106,6±4,0* 115±1,7*

5 Контроль 1,25±0,5 3,2±0,4 18,0±2,0 263,3±3,3

Влияние препаратов успокоительного сбора на частоту дефекации (число фекальных болюсов) и груминг (число актов косметического поведения — умывания) у грызунов исследовали для дополнительной оценки уровня их психоэмоционального напряжения в лабиринте. Отмечено, что как экстракционные препараты, так и настои успокоительного сбора при курсовом применении снижали частоту дефекации и груминг у подопытных животных. Так, частота дефекаций в сериях опытов с введением настоев (1:40 и 1:10), экстракта и деалкоголизированного водно-

спиртового извлечения сбора была соответственно в 1,4 раза (р<0,05), в

2.3 раза (р<0,05), в 2,8 раза (р<0,05) и в 1,4 раза (р<0,05) меньше, чем в контроле. Число актов груминга в сериях опытов с введением настоев (1:40и 1:10), экстракта и деалкоголизированного водно-спиртового извлечения сбора было соответственно в 1,6 раза (р<0,05), в 2,7 раза (р<0,05), в 1,6 раза (р<0,05) и в 1,3 раза (р<0,05) меньше, чем в контроле. Известно, что уменьшение актов груминга и дефекаций может служить косвенным критерием уменьшения тревожности подопытных животных.

Таким образом, результаты исследования показали, что наиболее эффективным препаратом успокоительного сбора №3 является деалкоголи-зированное водно-спиртовое извлечение сбора. Седативная активность водно-спиртового извлечения была отмечена как при однократном, так и курсовом его применении. При этом выявлено, что седативное действие деалкоголизированного водно-спиртового извлечения при длительном применении постепенно возрастает. Так, через неделю от начала внутри-желудочного введения подопытным мышам водно-спиртового извлечения его активность увеличилась в среднем в 1,3 раза (р<0,05), а через 2 недели — в 1,9 раза (р<0,05) по сравнению с эффектом при однократном использовании. Сравнительный анализ седативной активности различных извлечений успокоительного сбора №3 показал, что водные извлечения сбора (экстракт сухой и настой) были в среднем в 1,3 раза (р<0,05) слабее, чем деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение.

При изучении влияния новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 и настоев сбора на ориентировочно-исследовательское поведение экспериментальных животных в тесте «Открытое поле» было отмечено, что водные извлечения успокоительного сбора №3 (355 мг/кг) вызывали изменения изучаемых показателей поведения у подопытных мышей при длительном курсовом применении. Было выявлено угнетение горизонтальной и вертикальной двигательной активности животных и числа обследованных норок (табл. 3).

Было отмечено, что у подопытных животных, получавших экстракционные препараты и настои успокоительного сбора №3, при курсовом применении уменьшалось число «вертикальных стоек». Так, до начала эксперимента интактные мыши в тесте «открытое» поле совершали в среднем 13 «вертикальных стоек» (13,3±1,3 раз); у мышей в сериях опытов с введением экстракта успокоительного сбора №3 сухого число «вертикальных стоек» уменьшилось в среднем в 1,6 раза (р<0,05), в сериях опытов с применением настоя успокоительного сбора №3 — в 1,8 раза (р<0,05), а с применением деалкоголизированного водно-спиртового извлечения в

1.4 раза по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3

Влияние водных и водно-спиртовых извлечений успокоительного сбора №3 на показатели поведения мышей

№ Серия опытов Двигательная активность Количество обследованных норок

Горизонтальная Вертикальная

Однократное применение

1 Настой сбора 1:40 (по инструкции) 3,0±0,2 10,9+1,0* 14,3+0,9*

2 Настой сбора 1:10 (по ГФ XI) 3,0±0,2 11,1+0,7* 14,2+0,7*

3 Раствор экстракта сбора сухого 3,0+0,2 11,3+0,9* 14,3+0,9*

4 Водно-спиртовое извлечение сбора 3,1+0,2 11,3+0,6 17,8+0,7*

5 Контроль (изотонический раствор натрия хлорида) 3,2±0,3 12,9+0,9 16,6±0,9

Через две недели

1 Настой сбора 1:40 (по инструкции) 2,9±0,3 7,2+1,1* 12,3+0,9*

2 Настой сбора 1:10 (по ГФ XI) 2,7±0,6 7,3+1,0* 12,6+0,5*

3 Раствор сухого экстракта 2,9±0,3 8,3±1,0* 12,9+0,9*

4 Водно-спиртовое извлечение сбора 5,6±0,5* 9,7±0,6* 13,4±0,7*

5 Контроль (изотонический раствор натрия хлорида) 3,3±0,2 13,0±1,2 16,7±0,9

Таким образом, уменьшение числа «вертикальных стоек» у подопытных животных под влиянием исследованных фитопрепаратов свидетельствует о наличии у них седативной активности.

При оценке горизонтальной активности, отмечено, что подопытные мыши, получавшие деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение, вначале совершали в среднем 5 выходов в центр площадки, затем их активность этом отношении снижалась. Животные, получавшие в течение месяца экстракт успокоительного сбора № 3 сухой, совершали в тесте «открытое» поле в среднем 3 выхода в центр площадки, как и мыши группы контроля. При использовании настоя успокоительного сбора №3 подопытные мыши совершали в среднем 2 выхода в центр площадки.

При курсовом применении препаратов успокоительного сбора №3 было отмечено снижение «норкового» рефлекса у подопытных животных, получавших водные извлечения сбора. Так, у подопытных мышей, получавших ежедневно в течение месяца настои и раствор сухого экстракта успокоитель-

ного сбора №3, частота обследования отверстий, находящихся в полу площадки, уменьшалась в среднем в 1,5 раза (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Достоверных различий в эффектах экстракта сухого и настоя сбора отмечено не было. У животных, получавших деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение, при однократном введении (355 мг/кг) отмечено незначительное увеличение числа обследованных отверстий в 1,1 раза (р<0,05), тогда как при курсовом применении отмечено снижение «норкового» рефлекса в среднем в 1,3 раза (р<0,05).

Установлено, что при однократном внутрижелудочном введении экстракт сухой (355 мг/кг) и настой (355 мг/кг в пересчете на сухое вещество) успокоительного сбора №3 не влияли, а при ежедневном курсовом применении вызывали угнетение ориентировочно-исследовательского поведения подопытных животных. Это выразилось в достоверном уменьшении вертикальной двигательной активности подопытных мышей и снижении «норкового» рефлекса. Под влиянием деалкоголизированного водно-спиртового извлечения при однократном введении (355 мг/кг) отмечено уменьшение вертикальной и горизонтальной двигательной активности и незначительное увеличение «норкового» рефлекса, однако при курсовом применении происходило угнетение ориентировочно-исследовательского поведения.

Экстракт сухой (355 мг/кг) и настой седативного сбора №3 (355 мг/ кг) снижали вертикальную двигательную активность мышей соответственно в 1,6 раза (р<0,05) и 1,8 раза (р<0,05), а водно-спиртовое извлечение в 1,4 раза (р<0,05).

Таким образом, достоверное понижение уровня ориентировочно-исследовательского поведения подопытных животных, а также тревоги, страха, неуверенности под влиянием исследованных новых экстракционных препаратов свидетельствует о наличии у них седативной активности.

3. Сравнительное исследование химического состава экстракционных препаратов успокоительного сбора №3

При изучении качественного состава экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 были проведены химические фармакопейные реакции на присутствие биологически активных веществ основных групп. Установлено, что как в экстракционных препаратах, так и в настоях успокоительного сбора №3 присутствовали дубильные вещества, полисахариды, флавоноиды, сапонины, валереновая кислота.

Одним из критериев оценки всей суммы биологически активных веществ, содержащихся в фитосборе, является количество экстрактивных веществ, извлекаемых определенным растворителем (Государственная Фармакопея XI, вып. 1, с. 295). При экстрагировании успокоительного сбора №3

водой выход экстрактивных веществ составил 14,5±0,04 %, тогда как, при экстрагировании 70 % спиртом этот показатель был 27,5±0,02 %.

Анализ проведенных исследований экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 и настоев сбора показал, что свободных органических кислот в пересчете на кислоту яблочную в водном растворе экстракта сухого содержалось 1,08±0,11%, а в деалкоголизированном водно-спиртовом извлечении из сбора — 0,26±0,03%, в наименьшем количестве свободных органических кислот было в настое успокоительного сбора №3 (0,21±0,02%).

Максимальное содержание дубильных веществ отмечалось в водно-спиртовом извлечении, наименыцее — в настое, приготовленном в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на кверцетин в водно-спиртовом извлечении было в среднем в 6 раз (р<0,05) больше, чем в настое сбора 1:10 и растворе сухого экстракта.

Как показывают результаты исследования, содержание флавоноидов в экстракционных препаратах и настоях сбора оказалось незначительным, однако, лечебное действие растений связано не с одним веществом, а с их комплексом, содержащимся в растении. В состав сбора входят разнообразные по химической структуре вещества, и такая комбинация флавоноидов с другими биологически активными веществами обуславливает спазмолитическое и гипотензивное действие.

Результаты исследования содержания сложных эфиров кислоты вале-реновой показали, что водно-спиртовой экстракционный препарат и настой сбора 1:10 являются извлечениями, наиболее обогащенными летучими фракциями. Сложных эфиров кислоты валереновой в водно-спиртовом экстракционном препарате было соответственно в среднем 2,9 раза (р<0,05) и в 1,8 раза (р<0,05) выше, чем в настое сбора 1:10 и в растворе сухого экстракта.

Исследование содержания суммы полисахаридов гравиметрическим методом показало, что полисахаридов больше всего содержится в водном растворе экстракта сухого и составляет 0,338±0,015, что соответственно в 5,7 раз (р<0,05), в 7,2 раза (р<0,05) и в 9,3 раза (р<0,05) больше, чем в настое 1:40, в настое 1:10 и водно-спиртовом извлечении.

При анализе содержания биологически активных веществ в водных извлечениях отдельных компонентов успокоительного сбора №3 установлено, что содержание свободных органических кислот и полисахаридов выше в настое валерианы лекарственной корневищ с корнями, содержание дубильных веществ — в настое тимьяна ползучего травы, флавоноидов — в настое душицы обыкновенной травы (табл. 4).

Таблица 4

Содержание биологически активных веществ в водных извлечениях успокоительного сбора №3 и его отдельных компонентах

Водное извлечение Содержание биологически активных веществ, %

Органические кислоты Дубильные вещества Полисахариды Флавоноиды

Настой сбора (1:40) 0,21±0,02 0,15+0,02 0,059+0,01 0,00810,0001

Настой сбора (1:10) 0,21+0,02 0,06±0,01 0,047±0,01 0,01810,0002

Настой валерианы лекарственной корневищ (1:30) 0,368+0,008 0,314+0,003 0,605+0,03 0,00052

Настой пустырника пятилопастного травы (1:10) 0,193+0,007 0,342+0,006 0,206±0,02 0,0110,0005

Настой душицы обыкновенной травы (1:10) 0,262±0,007 - 0,148+0,02 0,0610,0006

Настой тимьяна ползучего травы (1:10) 0,197+0,01 0,528+0,006 0,148+0,02 0,02210,0001

Настой донника лекарст-венноготравы(1:10) 0,294±0,01 0,197+0,002 0,217±0,01 0,028+0,0003

Установлено, что при получении экстракционных препаратов методом перколяции 70 % спиртом этиловым и методом мацерации трехкратно горячей водой очищенной обеспечивала более эффективный переход биологически активных веществ в полученные новые экстракционные препараты по сравнению с настоем.

Основными факторами, влияющими на скорость и полноту экстракции биологически активных веществ из растительного сырья, являются тип эк-страгента, температура, измельченность сырья и продолжительность экстракции. Так, при получении экстракта сбора сухого экстрагирование проводили трехкратно методом мацерации водой очищенной при температуре 80°С. Предложенный режим экстракции обеспечивал наиболее полное извлечение биологически активных веществ из растительного сырья по сравнению с режимами настаивания, рекомендуемыми инструкцией по медицинскому применению и Государственной Фармакопеи XI.

Следует отметить, что наибольшее содержание биологически активных веществ отмечалось в водно-спиртовом извлечении сбора. Вероятно, это связано с тем, что этиловый спирт как экстрагент обеспечивает более широкий диапазон извлечения биологически активных веществ, чем вода. Кроме того при экстрагировании этиловым спиртом в концентрации 70% полученные вытяжки свободны от биополимеров (белков, слизей, пектинов).

Учитывая неиндифферентность этилового спирта как растворителя, осуществляли деалкоголизацию извлечения. Полученный экстракционный препарат успокоительного сбора №3 в последующем можно использовать как в виде твердых (таблетки, капсулы, драже) или жидкой (концентрированный сироп) лекарственных форм.

Таким образом, использование в качестве экстрагента 70 % водно-спиртового раствора при получении экстракционного препарата успокоительного сбора №3 позволяет получить лекарственную форму более обогащенную биологически активными веществами по сравнению с традиционной лекарственной формой (настой). Результаты фотохимических исследований согласуются с данными оценки фармакологической активности экстракционных препаратов успокоительного сбора №3. Деалко-голизированное извлечение успокоительного сбора №3 обладало более высокой седативной активностью по сравнению с водными извлечениями, что, вероятно, связано с лучшим выходом биологически активных веществ различных групп при экстракции спиртом.

Количественная оценка биологически активных веществ, содержащихся в новом экстракционном препарате необходима для стандартизации водно-спиртового извлечения. Предложено для стандартизации новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 использовать количественное определение содержания флавоноидов (в пересчете на кверцетин) и валереновой кислоты, что позволит получить стандартизированные фитофармацевтические средства.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при однократном внутрижелудочном введении водных и деалкоголизированного водно-спиртового извлечений успокоительного сбора №3 значение ЬО50 в пересчете на сухое вещество составило 7100 мг/кг (2 380—13 944 мг/кг), что позволило отнести их к малотоксичным веществам (IVкласс токсичности согласно общепринятой гигиенической классификации).

2. При курсовом внутрижелудочном введении подопытным мышам в дозе У2о ЬО50 (355 мг/кг в пересчете на сухое вещество) токсических свойств у настоя, экстракта сухого и деалкоголизированного водно-спиртового извлечений успокоительного сбора №3 обнаружено не было.

3. Водные извлечения успокоительного сбора №3 (355 мг/кг в пересчете на сухое вещество) при однократном внутрижелудочном введении не влияли на уровень тревожности мышей в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» и ориентировочно-исследовательское поведение животных.

При курсовом применении водные извлечения успокоительного сбора №3 увеличивали число выходов подопытных животных и время нахождения их в открытых рукавах лабиринта и вызывали угнетение ориентировочно-исследовательского поведения животных. В тесте «Открытое поле» экстракт сбора сухой (355 мг/кг) и настой успокоительного сбора №3 (355 мг/кг) снижали вертикальную двигательную активность мышей соответственно в 2,1 раза (р<0,05) и 2,4 раза (р<0,05) и в среднем в 1,5 раза (р<0,05) уменьшали выраженность «норкового» рефлекса у экспериментальных животных. Седативная активность деалкоголизированного водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 при курсовом применении у мышей была в среднем в 1,3 раза (р<0,05) выше, чем у водных извлечений (настоя и экстракта сухого).

Деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение успокоительного сбора №3 (355 мг/кг в пересчете на сухое вещество) оказывало выраженное противотревожное действие у животных как при однократном, так и курсовом применении. При ежедневном внутрижелудоч-ном введении в течение двух недель седативная активность водно-спиртового извлечения увеличилась в среднем в 1,9 раза (р<0,05) по сравнению с ее эффектом при однократном использовании. При однократном внутрижелудочном введении деалкоголизированого водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 (355 мг/кг) наряду с противотревожной активностью отмечалось повышение ориентировочно-исследовательского поведения экспериментальных животных, тогда как водные извлечения сбора при разовом применении были не эффективны, а натрия бромид оказывал седативное действие и угнетал ориентировочно-исследовательское поведение животных. Седативная активность деалкоголизированого водно-спиртового извлечения успокоительного сбора №3 (355 мг/кг) при курсовом применении у мышей была достоверно выше, чем натрия бромида (92 мг/ кг). У экспериментальных животных, получавших деалкоголизирова-ное водно-спиртовое извлечение сбора, число выходов в закрытые рукава и время пребывания в открытых рукавах лабиринта было соответственно в 1,5 раза (р<0,05) и в 2,2 раза (р<0,05) больше, чем у животных, получавших натрия бромид.

Содержание свободных органических кислот в пересчете на кислоту яблочную в экстракте успокоительного сбора №3 сухом составило 1,08±0,11 %, что в среднем в 4,2 раза (р<0,05) больше, чем в водно-спиртовом извлечении из сбора и в 5,1 раз (р<0,05) больше, чем в настое. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на кверцетин в водно-спиртовом извлечении было в среднем в 6 раз (р<0,05) больше, чем

в настое сбора 1 : 10 и растворе сухого экстракта. Сложных эфиров кислоты валереновой в водно-спиртовом экстракционном препарате было соответственно в среднем 2,9 раза (р<0,05) и в 1,8 раза (р<0,05) выше, чем в настое сбора 1 : 10 и в растворе сухого экстракта. Полисахариды в наибольшем количестве содержались в экстракте сухом (0,338+0,015 %).

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение. В экспериментах на подопытных мышах показана возможность применения новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 (экстракта сбора сухого и деалкоголизированного водно-спиртового извлечения) в качестве седативных средств. Результаты исследования позволяют рекомендовать деалкоголизированное водно-спиртовое извлечение в качестве успокоительного средства, как при однократном, так и при курсовом применении.

Учитывая высокую седативную активность водно-спиртового экстракционного препарата успокоительного сбора №3, по сравнению с водными извлечениями, подготовлен проект фармакопейной статьи на водно-спиртовое извлечение сбора, предложено использовать для стандартизации настойки вещества следующих групп: флавоноиды, в песчете на кверцетин и валереновую кислоту.

Результаты работы позволяют рекомендовать полученные экстракционные препараты успокоительного сбора №3 для испытания в клинической практике в качестве седативных средств.

Предлагается использование экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 для создания новых лекарственных форм, обладающих седативной активностью (капсулы, таблетки, драже, сиропы).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Быстрова М. Н. Сравнительное исследование содержания дубильных веществ и органических кислот в препаратах седативного сбора №3 / М. Н. Быстрова, Г. А. Панина, М. А. Демидова, Е. В. Харитонова // Врач-аспирант. — 2011. — Вып. 5 (48). — С. 29-33.

2. Быстрова М. Н. Сравнительное исследование содержания флавоноидов в препаратах седативного сбора №3 / М. Н. Быстрова, Г. А. Панина, М. А. Демидова, Е. В.Харитонова // Традиционная медицина. — 2011. - №5. - С. 174-177.

3. Быстрова М. Н. Влияние извлечений седативного сбора на ориентировочно-исследовательское поведение мышей / М. Н. Быстрова, М. А. Демидова, Г. А. Панина, И. С. Жолобов, И. JI. Гальчинская // Современные проблемы науки и образования. — 2011. — № 6, URL: http:// www.science-education.ru/100-5000.

4. Быстрова М. Н. Исследование влияния различных лекарственных форм успокоительного сбора на поведение мышей в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» / М. Н. Быстрова, М. А. Демидова, И. JI. Гальчинская, И. С. Жолобов // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 2, URL: http://www.science-education.ru/102-5780.

5. Быстрова М. Н. Исследование влияния режимов экстракции на выход биологически активных веществ успокоительного сбора №3 // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 3, URL: http:// www.science-education.ru/103-6135.

6. Быстрова М. Н. Разработка технологии получения экстракта сухого седативного сбора №3 / Г. А. Панина, М. А.Демидова, М. Н. Быстрова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр./ Пятигорская гос. фармацевт, акад. — Пятигорск. — 2010. — Вып. 65. — С. 221-223.

7. Быстрова М. Н. Влияние режимов экстрагирования и характера экст-рагента на содержание полисахаридов в лекарственных формах седативного сбора №3 / М. Н. Быстрова, О. А. Тузова, Г. А. Иванова// Человек и лекарство: сб. материалов XIX рос. нац. конгресса (23-27 апр. 2012 г.). - М„ 2012. - С. 360.

Подписано в печать 24.11.2012 г. Формат 60x90'/, Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 19.

Отпечатано в ГОУ НПО ПЛ № 12 170023, г. Тверь, пр-д Ремесленный, 5

Оглавление диссертации Быстрова, Марина Николаевна :: 2012 :: Тверь

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления о психоседативных средствах.

1.2 Растительные средства с психоседативной активностью.

1.3 Современные направления совершенствования технологии фитопрепаратов.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Оценка острой и хронической токсичности.

2.2.2 Оценка поведения подопытных мышей в темной/светлой камере

2.2.3 Исследование влияния препаратов успокоительного сбора №3 на поведение мышей в «Приподнятом крестообразном лабиринте».

2.2.4 Исследование влияния препаратов успокоительного сбора №3 на ориентировочно-исследовательское поведение мышей в «Открытом поле».

2.2.5 Методы анализа химического состава.

2.2.6 Статистические методы исследований.

ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ ВОДНЫХ И ВОДНО-СПИРТОВОГО ИЗВЛЕЧЕНИЙ УСПОКОИТЕЛЬНОГО СБОРА №3.

3.1 Оценка острой и хронической токсичности.

3.2 Оценка влияния препаратов успокоительного сбора №3 на поведение подопытных животных в «Приподнятом крестообразном лабиринте».

3.3 Оценка влияния препаратов успокоительного сбора №3 на поведение подопытных животных в темной/светлой камере.

3.4 Оценка влияния препаратов успокоительного сбора №3 на ориентировочно-исследовательское поведение подопытных животных в тесте «Открытое поле».

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ВОДНЫХ И ВОДНО-СПИРТОВОГО ИЗВЛЕЧЕНИЙ УСПОКОИТЕЛЬНОГО СБОРА №3.

4.1 Определение коэффициента водопоглощения сырья и норм качества водных извлечений.

4.2 Определение содержания экстрактивных веществ и сухого остатка в водных и водно-спиртовых извлечениях успокоительного сбора №3.

4.3 Исследование качественного состава биологически активных веществ в настоях и экстракционных препаратах (экстракте сухом и водно-спиртовом извлечении) успокоительного сбора №3.

4.4 Исследование содержания органических кислот в препаратах успокоительного сбопа №3.

4.5 Исследование содержания дубильных веществ в препаратах успокоительного сбора №3.

4.6 Исследование содержания полисахаридов в препаратах успокоительного сбора №3.

4.7 Исследование содержания флавоноидов в препаратах успокоительного сбора №3.

4.8 Исследование содержания сложных эфиров кислоты валереновой и суммы валепотриатов в экстракционных препаратах и настоях успокоительного сбора №3.

4.9 Исследование аминокислотного состава в экстракте успокоительного сбора №3.

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Быстрова, Марина Николаевна, автореферат

Актуальность. В настоящее время во всем мире повышается потребность населения в седативных средствах. По данным ВОЗ, одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, на них выписывают около 20% рецептов (Мосолов С.Н., 2004). Среди психотропных препаратов особое место занимают седативные средства. Эти препараты используют как у здоровых людей при стрессовых ситуациях, так и в лечении пациентов с различными заболеваниями. Нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность и другие проявления неврозов, климактерические расстройства, артериальная гипертензия, сосудистые нарушения, нарушение функции желудочно-кишечного тракта далеко не полный перечень показаний к использованию седативных препаратов (Киселева Т.Д., 2004).

Седативные средства представлены препаратами синтетического и растительного происхождения, среди седативных средств синтетического происхождения применяют бромиды (натрия бромид, калия бромид, бромкам-фора), соли магния. Из седативных фитотерапевтических средств широко используют препараты валерианы лекарственной, пустырника пятилопастного, мяты перечной, синюхи голубой, хмеля обыкновенного и другие (Вознесенская Т.Г., 2007).

Преимущества фитопрепаратов связаны с тем, что они содержат комплекс биологически активных веществ, обладают достаточной широтой и мягкостью терапевтического действия, минимумом побочных эффектов и противопоказаний (Куркин В.А., Дубищев A.B., Правдивцева O.E., 2009). В 6 одном лекарственном средстве растительного происхождения могут быть реализованы различные направления этиопатогенетической и симптоматической терапии.

Комбинированное применение лекарственного растительного сырья в виде растительных сборов позволяет получить синергизм в действии и более широкий спектр фармакологического действия за счет влияния каждого компонента, что способствует повышению эффективности фитотерапии (Моро-хина C.JL, Петров В.Е., Аляутдин Р.Н., Сорокина A.A., 2011).

Одним из комбинированных фитотерапевтических средств, обладающих седативной активностью является успокоительный сбор №3. В состав сбора входит смесь измельченного лекарственного растительного сырья: валерианы корневища с корнями 17%, донника лекарственного 8%, тимьяна ползучего трава 25%, душицы обыкновенной трава 25%, пустырника пятило-пастного трава 25%. Сбор предназначен для получения настоя. Эта лекарственная форма, наряду с рядом преимуществ, обладает и существенными недостатками, связанными с приготовлением водных извлечений в соответствующем режиме, невозможностью точного дозирования, достаточно быстрой микробной контаминацией и коротким сроком годности (Самылина И.А., 2006, Амосов В.В., Демидова М.А., 2009, Квасова Т.М., Демидова М.А., 2012). Она не позволяет полностью использовать весь комплекс биологически активных веществ, содержащихся в исходном растительном сырье.

Перспективным направлением является получение экстракционных препаратов успокоительного сбора №3водно-спиртового извлечения и сухого экстракта, содержащих комплекс биологически активных веществ и обладающих всеми преимуществами многокомпонентных лекарственных средств.

В связи с этим изучение фармакологических свойств экстракционных препаратов (водно-спиртового извлечения и сухого экстракта) сбора успокоительного №3 является важнейшей задачей на пути к расширению ассор тимента фитохимических лекарственных средств, обладающих седативной активностью.

Цель работы

Сравнительная оценка фармакологических свойств и химического состава новых водного и водно-спиртового извлечений успокоительного сбора №3.

Задачи исследования

1. Определить значение ЬБ50 для деалкоголизированного водно-спиртового и водных извлечений успокоительного сбора №3 при их внутрижелудоч-ном введении экспериментальным животным.

Научная новизна

Проведено исследование качественного состава и определено количественное содержание флавоноидов,. дубильных. веществ, органических кислот, полисахаридов, эфиров валереновой кислоты и валепотриатов в экстракционных препаратах успокоительного сбора №3. Впервые показано, что наиболее полное извлечение биологически активных веществ из успокоительного сбора №3 обеспечивается при получении водно-спиртового извлечения и экстракта сухого сбора, однако в медицинской практике применяется настой из успокоительного сбора №3 - наименее обогащенная биологически активными веществами вытяжка.

Научно-практическая значимость

Результаты работы имеют как теоретическое, так и практическое значение. Показана перспективность получения новых экстракционных фитоте-рапевтических средств для профилактики и лечения нервно-психического перенапряжения, которые по сравнению с традиционными формами, получаемыми в домашних условиях из растительного сырья имеют ряд преимуществ: как более эффективной, стабильной и точно дозируемой лекарственной формы. Результаты по оценке безопасности применения и изучению се-дативной активности новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 позволили экспериментально обосновать их терапевтическую эффективность и могут быть использованы при разработке проекта инструкции по их медицинскому применению в качестве успокоительных средств.

Положения, выносимые на защиту:

Внедрение в практику

V'I К' . . . . карственного сырья, содержащего флавоноиды, полисахариды», «Средства, угнетающие центральную нервную систему. Психоседативные средства», а также в научно-исследовательской работе кафедры фармации Тверской ГМА. Результаты исследований по разработке водно-спиртового извлечения сбора внедрены в практику лаборатории одела контроля качества «Тверская фармацевтическая фабрика».

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармацевтической науки и образования» (31 октября 2011, Тверь), на межвузовской научно-практической конференции «Повышение качества химического образования как необходимое условие инновационного развития региона» (10-11 ноября 2011, Тверь), на международном конгрессе «Физическое и духовное здоровье: традиции ^инновации» (15т 16 ноября 2011, Москва), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (23-27 апреля 2012, Москва), на расширенном заседании кафедры управления и экономики фармации ТГМА (19 апреля 2012, Тверь).

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 135 стр. машинописного текста, документирована 19 таблицами, 2 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 209 источников,, в том числе 50 иностранных и приложения (проект фармакопейной статьи «Настойка успокоительного сбора №3»).

Личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в выполнении всех диссертационных исследований по теме работы: изучение безопасности новых экстракционных препаратов успокоительного сбора №3, их седативных свойств на различных экспериментальных моделях, исследования качественного и количественного состава биологически активных веществ основных групп химическими и инструментальными методами. Автор лично участвовал в обработке и интерпретации полученных данных, написании научных работ, отражающих результаты диссертационных исследований, а также в апробации результатов исследования. Соискателем был подготовлен проект фармакопейной статьи на полученный экстракционный препарат - настойку успокоительного сбора №3.

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование седативных свойств и химического состава водных и водно-спиртового извлечений сбора успокоительного №3"

Предлагается использование экстракционных препаратов успокоительного сбора №3 для создания новых лекарственных форм, обладающих седа-тивной активностью (капсулы, таблетки, драже, сиропы).

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Быстрова, Марина Николаевна

1. Александровский, Ю.А. Пограничные психические расстройства Текст. / Ю. А. Александровский. М.: Медицина, 1993. - 400 с.

2. Александровский, Ю.А. Социально-стрессовые расстройства Текст. / Ю.А. Александровский // Русский медицинский журнал. 1996. -№2.-С. 3-12.

3. Алексеев, М.А. Опредекление полифенольных компонентов хмеля с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ Текст. / М.А. Алексеева, К.И. Эл-лер, А.П. Арзамасцев // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, №12. -С. 39—41.

4. Алексеева, A.B. Мелисса лекарственная: перспективы использования в педиатрической практике Текст. / A.B. Алексеева, Л.И. Мазур, В.А. Куркин // Педиатрия. 2011. - Т. 90, № 1. - С. 90-95

5. Анализ аминокислотного состава отдельных видов семейства бурачниковых, валериановых, вересковых, гвоздичных, грушанковых, яснотко-вых Текст. / Н.С. Фурса, М.В. Белоусов, П.Ю. Шкроботько [и др.] // Фармация. 2010. - №4. - С. 22-24. . - ч < ; *

6. Анксиолитическая активность некоторых фитопрепаратов и фе-нилпропаноидов Текст. / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, В.Н. Ежков [и др.] // Растительные ресурсы. 2007. - №43 (3). - С. - 131-139.

7. Антидепрессантная активность некоторых фитопрепаратов и фе-нилпропаноидов Текст. / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, В.Н. Ежков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - №3: - С. 33-38.

8. Антиоксидантные свойства лекарственных растений Текст. / В.Ф. Громовая, Г. С. Шаповал, И. Е. Миронюк [и др.] // Хим.-фарм. журнал. -2008. Т.42, № 1. - С. 26-29.

9. Арушанян, Э.Б. Хронобиологическое сходство специфического действия анксиолитических и антидепрессивных средств Текст. / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Экспериментальная и фармацевтическая фармакология. 2007. - Т.70, №5. - С. 52-58.

10. Ассортимент лекарственного растительного сырья на фармацевтическом рынке России Текст. / B.JI. Багирова, И.А. Баландина, Т.А. Сокольская [и др.] // Новая аптека. Директор аптеки. 2004. - № 3. - С. 65-70.

11. Атлас лекарственных растений, ВНИИ лекарственных и ароматических растений Текст. / М. 2006. - 64 с. - 345 с.

12. Бакланова, Т.А. Исследование влияния экологических факторов на элементарный состав и накопление фармакологически активных веществ растений рода валериана и пустырник Текст.: автореф. дисс. . канд. фар-мац. наук / Т.А. Бакланова. Москва, 1997. - 22 с.

13. Белоусов, В.А. Характер уплотнения порошковых материалов при прессовании Текст. / В.А. Белоусов, В.Б. Федин, Н.П. Поддубная // Химико-фармацевтический журнал. 1978. - № 3. - С. 133-139.

14. Бобкова, Н.В. Влияние некоторых технологических факторов на качество водных извлечений из травы пустырника Текст. / Н.В. Бобкова, О.Н. Григорьева, A.A. Сорокина //.фармация. ^,1993. Т.42, №2. - С. 74-75.

15. Бубенчикова, В.Н. Изучение морфологического и анатомического строения измельченного сырья и порошка травы чабреца thymus serpyllum 1. / В.Н. Бубенчикова, Ю.А. Старчак // Традиционная медицина. 2012. - № 1 (28).-С. 47-51.

16. Бубенчикова, В.Н. Изучение состава фенольных соединений донника лекарственного методом ВЭЖХ Текст. / В.Н. Бубенчикова // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №4 - С. 24-25.

17. Бунятян, Н.Д. Сорбция эфирного масла душицы на бентоните Текст. / Н.Д. Бунятян, Д.Р. Халифаев, Б.М. Холназаров // Фармация. 2003. - № 6. - С. 26-27.

18. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения Текст. / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. М.: «Высшая школа», 1991. - С. 119-122.

19. Валепотриаты некоторых видов семейства валериановых и создание препаратов на их основе Текст. / Н.С. Фурса, С.Д. Тржецинский, В.И. Литвиненко [и др.] // Фармация. 1992. - Т. 41, №5. - С. 69-74.

20. Вальдман, A.B. Психофармакотерапия невротических расстройств Текст. / A.B. Вальдман. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

21. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса Текст. / A.B. Вальдман. М.: Медицина, 1979. - 359 с.

22. Васильева, A.B. Новые подходы к терапии органических тревожных расстройств Текст. / A.B. Васильева, C.B. Полтрак, А.Ю. Поляков // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2006. - № 4. - С. 23-25.

23. Виноградов, В.М. Лекарственные растения в лечении заболеваний органов пищеварения Текст. / В.М. Виноградов, В.К. Мартынов, В.В. Чернакова. Л.: Знание, 1991. -. 192 е.,.

24. Виноградов, В.М. Лекарственные растения в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы Текст. / В.М. Виноградов, В.К. Мартынов, В.В. Чернакова. Л.: Знание, 1991. - 144 с.

25. Воронин, M.B. Сигма- (а)-рецептор потенциальная мишень для селективных анксиолитиков Текст. / М.В. Воронин // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: СБ. статей. -М., 2010.-С. 9.

26. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков Текст. / Т.А. Воронина // Эксперим.,и,клин. фармакология. 2002. - № 5. -С. 4-17.

27. Воронина, Т.А. Экспериментальное изучение препаратов с транквилизирующим (анксиолитическим) действием. Методические рекомендации Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Ведомости Фармакологического комитета МЗ РФ. 1998. - N 2. - С. 19-25.

28. Выделение и идентификация кислоты валереновой из подземных органов валерианы (Valeriana officinalis L.s.l.) Текст. / E.J1. Комарова, Н.С. Цыбулько, В.И. Шейченко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал.2000. Т.34, №10. - С. 22-24.

29. Гиндикин, В.Я. Травы, нервы, возраст Текст. / В.Я. Гиндикин. -Высшая школа психологии, 2002. 224 с.

30. Гостушки, Р. Лечение лекарственными растениями Текст. / Гостушки Р. Белград: Народна книга, 1987. - 547 с.

31. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / Министерство здравоохранения СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

32. Государственная фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / Министерство здравоохранения СССР. 11-е изд., доп. - М. :. Медицина, 1989. - 400 с.

33. Гриббит. В. Витамины, тоавы. минеоалы и пишевые добавки:1. A J. X ' х ' 1 1 ' 'справочник Текст. / В. Гриффит. М.: «ГРАНД», «ФАИ-ПРЕСС», 2000. -1054 с.

34. Гузева, В.И. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей / В.И. Гузева, М.Б. Михайлов. Спб.: Фолиант, 2002. - 400 с.

35. Гурович, П.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России Текст. / Гурович П.Я. // Соц. и клин, психиатрия.2001. -№ll (l).-C. 9-15.

36. Ермолаева, Е.О. Разработка новой промышленной технологии сухих растительных экстрактов Электронный ресурс. / Е.О. Ермолаева, В.М.1.ll. В ) il, u I t К I i I I I

37. Позняковский // Современные наукоемкие технологии. 2004. - № 6. URL http://www.rae.ru/snt (дата обращения: 01.06.2012).

38. Жислин, С.Г. Об изменении в течении и симптоматике психозов при лечении современными психотропнными средствами Текст. / С.Г. Жислин // Вопросы психофармакологии. 1962. - С. 73-85.

39. Завражнов, В.И. Лекарственные растения: Лечебное и профилактическое использование Текст. / В.И. Завражнов, Р.И. Китаева, К.Ф. Хмелев. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1993. - С. 3-6.

40. Зейгорник, М. Седативные препараты растительного происхождения доступны и безопасны Текст. / М. Зейгорник // Ремедиум. 2000. - № 9.-С. 85-86.

41. Зенкевич, И.Г. Обзор физико-химических методов стандартизации настоек, экстрактов, эликсиров в ведущих странах Европы и Америки / И.Г. Зенкевич, В.Л. Багирова, Т.А. Сокольская // Фармация. 2002. - №2. -С. 45-48

42. Зиэп, Т.Т. Иго. Разработка методики количественного определения суммарного содержания флаваноидов в траве пустырника спектрофото-метрическим методом / Зиэп Т.Т. Нго, Е.В. Жохова // Химия растительного сырья. 2007. - №4. - С. 73-77. - ^ и '

43. Изучение аминокислотного состава корневищ с корнями валерианы лекарственной Текст. / П.Ю. Шкроботько, A.A. Парфенов, B.C. Доля [и др.] // Запорожский медицинский журнал. 2007. - №4. - С. 145-147.

44. Исследование качественного состава эфирного масла Душицы обыкновенной, произрастающей в восточной Сибири Текст. / В.М. Миро-вич, Т.А. Коненкина, Г.М. Федосеева [и др.] // Химия растительного сырья. -2008.-№2.-С. 61-64.

45. Исследование процесса экстракции лекарственных веществ из растительного сырья Текст. / Г.К. Гончаренко, И.С. Чернышев, Е.И. Орлова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1979. - Т. 13. - С. 100-103.

46. Исследования по совершенствованию технологии и стандартизации суммарных препаратов Текст. / Ю.Г. Пшуков [и др.] // I Всероссийский съезд фармацевтов: Тез. докл. Воронеж, 1981. - С. 212-213.

47. Кайгородцев, A.B. Влияние экстрактов лабазника обыкновенного на поведение при моделях тревожных состояний / A.B. Кайгородцев // Бюллетень сибирской медицины. 2010. - № 6. - С. 93-99.

48. Киселёва, Т. JI. Препарат дормиплант в терапии нервных болезней и педиатрии Текст. / Т. JL Киселёва, М. А. Дронова // Традиционная медицина. 2005. - № 2(5). - С. 52-59.

49. Киселева, Т.Д. История, современное состояние и перспективы развития фитотерапии Текст. / Т.Д. Киселева, A.A. Карпеев // Гомеопатия и фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней. М.: Мосгорпечать, 1997. - Т. 1.-С. 77-112. .2-5v

50. Киселева, Т.Д. Кинетический синергизм в фитотерапии: традиционные препараты с точки зрения современных научных представлений Текст. / Т.Д. Киселева // Традиционная медицина. 2011. №2 (25). - С. 50-58

51. Киселева, Т.Д. Пустырник Текст. / Т.Д. Киселева // Медицинская помощь. 1993. - №3. - С. 50-52.

52. Киселева, Т.Д. Хмель: Фармакологические свойства. [Текст] / Т.Д. Киселева // Медицинская помощь. 1993. - №2. - С. 51-53.

53. Ковалева, Н.Г. Лечение растениями Текст. / Н.Г. Ковалева. М.: Медицина, 1972. -351 с.

54. Коновалова, О.А. Биологически активные вещества подземных органов Valeriana officinalis L.s.l. Текст. / О.А. Коновалова, К.С. Рыбалко // Растит, ресурсы. 1991. - Т.27, вып. 2. - №1. - С. 146-159.

55. Копина, О.С. Популяционные исследования психосоциального стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / О.С. Копина, Е.А. Суслова, Е.В. Заикина // Кардиология. 1996. - № 3. - С. 53-56.

56. Королева, Л.Р. Фитотерапия при невротических расстройствах Текст. / Л.Р. Королева, А.В. Покровская // Российский медицинский журнал. -2004.-№4.-С. 26-29.

57. Краснов, В.Н. Закономерности динамики депрессий: клинические, патогенетические, терапевтические аспекты Текст. / В.Н. Краснов // Депрессии и коморбидные расстройства. М.: НЦПЗ РАМН, 1997. С. 80-97.

58. Крылов, А.А. Руководство по фитотерапии. Современная медицина Текст. / А.А. Крылов, В.А. Марченко. СПб.: Питер, 2000. 413 с.

59. Кукес, В.Г. Фитотерапия с основами клинической фармакологии Текст. / В.Г. Кукес. М.: Медицина, 1999. - 192 с.

60. Куркин, В.А. Вопросы стандартизации сырья и препаратов зверобоя Текст. / В.А. Куркин, О.Е. Правдивцева, Л.Н. Зимина // Фармация. -2007.-№4.-С. 12-14.

61. Кьосев, П.А. Полный справочник лекарственных растений Текст. / П.А. Кьосев. М.: ЭКСМО-ПРЕСС, 2002. - 992 с.

62. Лагерь, А.А. Лечение травами Текст. / А.А. Лагерь. Ростов-на Дону: изд-во «Феникс», 1997, С. 10-15, 27-38.

63. Лапкина, Т.И. Траволечение неврозов и стрессовых состояний Текст. / Т.И. Лапкина. М: Издательство МГУ, 1993. - 59 с.

64. Лекарственные растения государственной фармакопеи Текст. / под ред. И.А. Самылиной, В.А. Северцева. М.: АНМИ, 2003. - 534 с.

65. Лекарственные растения: Справ, пособие Текст. / под ред. Н.И. Гринкевич, И.А. Баландиной, В.А. Ермаковой. М.: «Высшая школа», 1991. -398 с.

66. Лекарственные растительные сборы Текст. / Л.Г. Марченко [и др.]. Спб.: ХФИ.- 1991. - 46 с. - Библиогр.: с. 8.

67. Маколкин, В.И. Нейроциркуляторная дистония (клиника, диагностика, лечение) Текст. / В.И. Маколкин, С.А. Аббакумов, A.A. Сапожникова. Чебоксары, 1995. 248 с.

68. Методические рекомендации по рациональному питанию. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ Текст.-М, 2004.-25 с.

69. Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов Текст. / С.А. Минина, И.Е. Каухова, М.: Гэотар-Мед, 2004, - 558 с.

70. Мирович, В.М. Исследование фенольных соединений душицы обыкновенной Текст. / Мирович В.М. // Ресурсоведческое и фармакогности-ческое изучение лекарственной флоры СССР. М., 1987. Т. 25. - С. 105-109.

71. Михайлов, И.В. Современные препараты из лекарственных растений. Безрецептурный отпуск Текст. / И.В. Михайлов, А.И. Шретер // М.: «МСП», 1999.-334 с. ,„>» нип^ььл м . .

72. Мнацаканян, В.А. Иридоидные гликозиды Текст. / В.А. Мнаца-канян // АН Арм. ССР, институт тонкой органической химии им. А.П. Мнджаянс. Ереван: Издательство АН Арм. ССР. - 1986. - С. 187

73. Морохина, С.Л. Изучение седативного эффекта успокоительных сборов Текст. / С.Л. Морохина, Р.Н. Аляутдин, A.A. Сорокина // Фармация. -2010.-N6.-С. 52-55

74. Муравьев, И.А. О возможности комплексного использования травы чабреца Текст. / И. А. Муравьев, И. А. Зыкова. Фармация. - 1993. - Т. 42, №1.- С. 18-21

75. Мухамадияров, P.A. Анализ фитосборов и других лекарственных форм с измельченными и порошкованными компонентами Текст. / P.A. Мухамадияров, Д.Н. Шпанько, И.Н. Егорова Кемерово: КемГМА 2008 - 87с.

76. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация Текст. / под ред. В Л. Багировой, В.А. Северцева. СПб.: СпецЛит, 2001. - 215 с.

77. Нестерова, О.В. Оптимизация технологического режима обработки сырья семян тыквы Текст. / О.В. Нестерова, В.Ю. Решетняк, И.А. Самы-лина // Фармация. 1990. - № 3. - С. 4^М7.

78. Носов, A.M. Лекарственные растения Текст. / Носов A.M. М.: ЭКСМО-ПРЕСС, 2000. - 350 с.

79. Олейников, Д.Н. Фенольные соединения шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi) Текст. / Д.Н. Олейников, Н.К. Чирикова, Л.М Танхаева // Химия растительного сырья. 2009. -№ 4. - С. 89-91.

80. Определение содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье Текст. / A.A. Сорокина, Н.В. Молчан, И.П. Рудакова [и др.] // Фармация. 2010. - №3. - С. 3-4.

81. ОСТ 91500.05.001-00. "Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения" Электронный ресурс. введ. 2001-11-01. - Доступ из СПС Консультант Плюс.

82. Парфенов, A.A. Аминокислоты пустырника пятилопастного Текст. / A.A. Парфенов, Н.С. Фурса // Фармация. 2007. - №7. - С. 6-7.

83. Перспективы создания сухих экстрактов Текст. / И.А. Самыли-на, А.И. Иванов, JI.A. Кумышева [и др. ] // Фармация. 2006. - № 2. - С. 4346.

84. Петрова, H.H. Тревожные расстройства и их коррекция в амбулаторной психиатрической практике Текст. / H.H. Петрова // Психиатрия и психофармакотерапия. 2011. - №6. - С. 30-35.

85. Петрушин, В.И. Неврозы большого города Текст. / В.И. Петру-шин. М: Академический Проект, 2004. - 366 с.

86. Пешкова, В.А. Флавоноиды Origanum vulgare Текст. / В.А. Пешкова, В.М. Мирович // Химия природных соединений. 1984. - №4. - С. 522.

87. Попов, Д.М. Контроль качества сырья и препаратов пустырника спектрофотометрическим методом Текст. / Д.М. Попов, Е.В. Пащинская, Л.И. Коваленко // Фармация. 1992. - Т.41, №4. С. 27-31.

88. Препараты на основе экстрактов липы. Получение и фармакологическая активность Текст. / Т.М. Медведев, В.В. Сорокин, И.Е. Каухова [и др.] // Фармация. 2011. - №7. - С.34 -36

89. Применение психотропных средств в общесоматической сети Текст. / А.Б. Смулевич, В.Я. Гиндикин, A.C. Аведисова [и др.] // Журнал невропатологии и психиатрии. 1985, №4. - С. 594 - 599.

90. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы Текст. / С.Б. Середенин, Б.А. Бадыш-тов, Г.Г. Незнамов [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. 2001, 64 (1). С. 3-12.

91. Прозоровский, В. Б. Табличный метод определения ЕД50 (DL5o) веществ с низкой биологической активностью Текст. / В. Б, Прозоровский, М. П. Прозоровская // Фармакология и токсикология. 1980. - № 6. - С. 733— 735.

92. Пронченко, Г.Е. Лекарственные растительные средства Текст. / Под ред. А.П. Арзамасцева, И.А. Самылиной. М: ГЭОТАР-МЕД, 2002. -171с.

93. Разработка технологии экстракта желчегонного сбора Текст. / Я.И. Абрамова, B.C. Ч учалин, Е.М. Теплякова [и др.] // Фармация. №2. -2012.-С. 38-41

94. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола Текст. / Г.Г. Незнамов, С. А. Сюняков, Д. В. Чумаков [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. 2001. - 64 (2). -С. 15-19.

95. Римкене, С.П. Содержание флавонолов и дубильных веществ в траве душицы обыкновенной / С.П. Римкене, Э.А. Пенскаускене // Новыепищевые и кормовые растения в народном хозяйстве. Киев. - 1981. - Ч. 1. -С. 61-62.

96. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Руководство Р 4.1.1672-03. М.: Минздрав России, 2004. 240 с.

97. Руководство по психиатрии Текст. / Под. ред. A.C. Тиганов. -«Медицина», Т.2. 1999. - 784 с.

98. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. -832 с.

99. Самылина, И.А. Исследование по разработке фармакопейного метода определения содержания дубильных веществ в лекарственном растительном сырье Текст. / И.А. Самылина, Н.П. Антонова, И.П. Рудакова // Фармация. 2009. - №6. - С. 3-6.

100. Самылина, И.А. Лекарственное растительное сырье, проблемы стандартизации Текст. / И.А. Самылина Н Медико-фармацевтический форум: Тез. Докл., 29 октября 2 ноября 2002 г. -М., 2002. - с. 133-134.

101. Самылина, И.А. Современное состояние и перспективы стандартизации ЛРС Текст. / И.А. Самылина, В.А. Ермакова // Медико-фармацевтический вестник. М.: Инфомедия. — 1996. - № 6 . - С .34-39.

102. Сапронова, H.H. Антидепрессангы и седативные средства растительного происхождения Текст. / H.H. Сапронова // Новая аптека. 2008. -N 9. -С.128-131.

103. Седативные растительные средства: сравнительный анализ механизма действия Текст. / С.Л. Морохина, В.Е. Петров, Р.Н. Аляутдин [и др.] // Фармация. №8. - 2011. -36-39

104. Сергунова, Е.В. Изучение экстракционных препаратов шиповника Текст. / Е.В. Сергунова, A.A. Сорокина, М.А. Корнюшина // Фармация. -№2.-2012.-14-16.

105. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии Текст. / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М.: ВНЦ БАВ, 2000. - 352 с.

106. Сидорович, Т.Н. Некоторые аспекты применения валерианы лекарственной в медицинской практике Текст. / Т.Н. Сидорович // Медицинская помощь. 1996. №7. - С. 19-22.

107. Синяков, А.Ф. Фитотерапия: Лечение лекарственными растениями Текст. / А.Ф. Синяков. М.: АиН, 1999. - 48 с.

108. Смулевич, А.Б. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакотерапии Текст. / А.Б. Смулевич, Г.П. Пантелеева // Журнал невропатологии и психиатрии. 1983, №9. - С. 1345 - 1351.

109. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы производные бензодиазепи-нов в психиатрии и общей медицине Текст. / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дроби-жев, C.B. Иванов. - М., 1999. - 64 с.

110. Совершенствование анализа и технологии настоев и отваров, содержащих флавоноиды Текст. / О.Г. Аносова, М.В. Колпакова, Д.М. Попов [и др.] // Фармация. 1994. №1. - С. 30-34.

111. Современная энциклопедия лекарственных растений Текст. / под ред. В. Преображенского. М.: Изд-во Баро-пресс, 2001. - 589 с.

112. Соколов, С. Я. Справочник по лекарственным растениям Текст. / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев. -М: Медицина, 1985. С. 199-219.

113. Сорокина, А.А. Перспективные направления в переработке лекарственного растительного сырья / А.А. Сорокина, В.А. Ермакова, Д.М. Мухамеджанова // Человек и лекарство: Тез. докл. 5 Рос. нац. конгр. М., РЦ «Фарммединфо», 1998. - С. 409.

114. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник Текст. М.: АстраФармСервис, 2000. - 1536 с.

115. Справочник лекарств РЛС Электронный ресурс. URL http://www.rlsnet.ru/

116. Сравнительное изучение процесса экстракции валепотриатов из корневищ с корнями V. officinalis и V. alliariafolia Текст. / Н.С. Фурса, С.Д. Тржецинский, С.М. Пархомчук [и др.] // Химия природных соединений. -1985; -№.1. С. 117. ч :.;чР. • • •

117. Терапия лекарственными растениями Текст. / Н. Р. Фарнсворт, О. Акерееи, О.С. Бингел [и др.] // Бюлл. ВОЗ. 1985. - Т. 63. - № 6. - С. 1-16.

118. Технология получения водных извлечений из травы очанки Текст. / Т.В. Сухинина, В.М. Петриченко, Л.К. Бабиян [и др.] // Фармация. -2006. №5.-С. 30-32.

119. Токсикологическая химия: учебник для вузов Текст. / Под. ред. Т.В. Плетеневой. М.: Геотар-Мед, 2005. - 512 с.

120. Турищев, С.Н. Лекарственные растения в лечении сердечнососудистых заболеваний Текст. / С.Н. Турищев // Врач. 2003. - №3. - С. 55-56.

121. Турищев, С.Н. Основы фитотерапии Текст. / С.Н. Турищев. -М.: «Русский врач», 1999. 128 с.

122. Урбанович, З.И. Фитохимическое исследование экстракта «Нор-мавит» сухого Текст. / З.И. Урбанович, А.А. Сорокина, Д.М. Мухамеджанова // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр., М., 2000. С. 555.

123. Успокаивающие травы Текст. // Женское здоровье. 2005. -№11.-С. 14.

124. Ушкалова, А. Эффективность и безопасность антидепрессивных и седативных средств растительного происхождения Текст. / А. Ушакова, Т. Илларионова // Фарматека. 2007. - №20 - С. 11.

125. Фармакологическое действие многокомпонентного фитопрепарата Текст. / Е.В. Кравченко, И.В. Понтелеева, О.А. Казючиц [и др.] // Фармация. №5.-2011.-41-43

126. Фармакологическое исследование фенольных соединений душицы Текст. / Н.А. Старцева, Б.Я.Сыропятов, С.В. Бокарева [и др.] // Изыскание фармакологических и химиотерапевтических средств из продуктов синтеза и природных веществ. Пермь?. ¡1980. - С. 50-52.

127. Фито Ново-Сед новое лекарственное средство растительного происхождения с анксиолитическими и седативными свойствами / И.В. Вос-кобойникова, В.К. Колхир, М.Ф. Минеева, и др. // Вопр. биол., мед. и фар-мац. хим. - 2008. - №1. - С. 38—45.

128. Фитотерапия с основами клинической фармакологии Текст.: Справочник / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Медицина, 1999. - 188 с.

129. Фитохимическое производство и пути повышения его эффективности Текст. / П.П.Ветров, А.П. Прокопенко, С.В. Гарная [и др.] // Технология и стандартизация лекарств. Харьков: PUPER, 1996. - с.475-488

130. Фогт, В.П. Содержание флавоноидов в противодиабетическом экстракте Текст. / В.П. Фогт, Т.А. Степанова // Фармация. 2007. - № 4. - С. 24-25.

131. Фурса, Н.С. Валериана лекарственная (Valeriana officinalis L.s.l.) в фитотерапии болезней пищевода,-желудка и кишечника Текст. / Н.С. Фурса // Фармация. 1992. - Т.41, №6. - С. 91-93

132. Фурса, Н.С. Валерианотерапия болезней сердца и сосудов Текст. / Н.С. Фурса, С.Н. Соленникова, А.А. Парфенов. Ярославль: Траст, 2006. -510с.

133. Фурса, Н.С. Валерианотерапия нервно-психических болезней Текст. / Н.С. Фурса, Е.А. Григорьева, С.Н. Соленникова [и др.] // Запорожье: Изд-во ЗАО «ИВЦ с/х», 2000. 348 с.

134. Фурса, Н.С. Определение фенольных соединений мази «Ледум» Текст. / Н.С. Фурса, М.С. Коротаева // Фармация. 2006. - № 2. - С. 7-9.

135. Фурса, Н.С. Фармакогнозия. Флавоноиды: Учеб. пособие Текст. / Н.С. Фурса. Ярославль: Аверс Плюс, 2009. - 400 с.

136. Фурса, Н.С.Фитотерапия инсомнии Текст. / Н.С. Фурса, Ю.И. Корниевский, А.А. Рыжов [и др.] //. Запорожье: ЗГМУ, 2005. 185 с.

137. Фурса, С.Н. Возможности применения валерианы лекарственной при заболеваниях сердечно-сосудистой системы Текст. / С.Н. Фурса, Н.С. Фурса // Фармация. 1993. Т.42, №1. - С. 77-78.

138. Хасанова, С.Р. Антиоксиданты и биологически активные соединения сборов Текст. / С.Р. Хасанова // Фармация. 2003. - № 4. - С. 28-29

139. Храмов, В.А. О химическом составе сухого экстракта листьев Gymnema sylvestre Текст. / В.А. Храмов, А.А. Сласов, М.П. Самохина // Хим.-фарм. журн. 2008. Т. 42, № 1. - С. 30-32.

140. Хроматографическое исследование фенольных соединений настоек валерианы, бурачника и пустырника Текст. / И.С. Беликова, А.А. Парфенов // Сборник научных работ студентов и молодых учёных ЯГМА. Ярославль: ЯГТУ, 2008. -С. 138-139.

141. Чирков, А.И. Лекарственные сборы Текст. / А.И. Чирков, B.C. Серый. М.: Медицина, 1993. - 286 с.

142. Чуприков, А.В. Полисахариды в седативном сборе с гибискусом Текст. / А.В. Чуприков, А.А. Сорокина // Фармация. 2006. - № 5. - С. 1214.

143. Шаменкова, Н.В. Усовершенствование определения иридоидов в траве пустырника Текст. / Н.В. Шаменкова // Фармация. 2005. - №5. - С. 15-19.

144. Шилина, Т.С. Изучение флавоноидного комплекса сбора грудного № 3 методом планарной хроматографии Текст. / Т.С. Шилина, В.А. Ермакова, В.П. Пахомов // Человек и лекарство: Тез. докл. X Рос. нац. конгр. М., 2003.-С. 687.

145. Эвербайн, Б. Не второсортные лекарства Текст. / Б. Эвербайн // Pharmedicum. 1994. - № 1. - С. 12-13.

146. Antioxidant properties of oregano (Origanum vulgare) leaf extracts / G. Cervato, M. Carabelli, S. Gervasio et al. // Journal of Food Biochemistry. -2000. V. 24(6). P. 453—465

147. Anxiety symptoms and healthcare utilization among a sample of outpatients in an internal medicine clinic / R. Sansone, C. Hendricks, M. Sellbom, A. Reddington et al. // Int. J. Psychiatry Med. 2003. - V. 33, № 2. - P. 133-139.

148. Assessment report on Valeriana officinalis L., radix / Doc. Ref. European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use / HMPC // London, 29 November 2007. - 22 p.

149. Association of self-reported anxiety symptoms with health-related qualiti of life and health behaviors / T.W. Strine, D.P. Chapman, R. Kobau et al. / Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2005. - 40(6). - P. 432-438.

150. Belaiche, P. Traite de Phytotherapie et d'Aromatherapie / P. Belaiche // Les Maladies infectienses. V. 2. Paris, 1979. - 442 p.

151. Buskova, A. Alkaloides of the underground part of Valeriana officinalis / A. Buskova, E. Eisenreichova, M. Haladova // Acta Fac. Pharm. Univ Comen. 1977. - V. 31. - P. 29-37.

152. Buttenwerck, V. Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test / V. Buttenwerck //Planta Medica. -2000. V. 66.-P. 3-6.

153. Buzogany, K. Comparative study between the species Leonurus cardiaca L. and L. qinquelobatus Gilib. / K. Buzogany, V. Cucu // Clujumed. -1983. Vol.56, №4. - P. 385-388.

154. Carobrez, A. Ethological and temporal analyses of anxietylike behavior: the elevated plus-maze model 20 years on / A. Carobrez, L. Bertoglio // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - V. 29, № 8. - P. 1193-1205.

155. Clinical evaluacion of hormonal stress state in medical ICU patients: a prospective blinded observational study / U.G. Kyle, P. Jolliet, L. Genton et al. // Intensive care medicine. 2005, - Vol. 31, № 12. - P. 1669-1675

156. Contributed article Anxiety like behavior in rats: a computational model / C. Saluma, S. Moratoa, A.C. Roque-da-silvab // Neural networks 2000. -Vol. 13.-P. 21-23.

157. Cross-sectional study; of the; prevakence of adjustment disorder with anxiety in general practice / W. Semaan, T. Hergueta, J. Bloch et al. // Encephale. 2001. - V. 27, № 3. - P. 238-244.

158. Crowther, J.R. The ELISA guidebook: Methods in Molekular Biology / J.R. Crowther. Vol.149. - Humana Press, 2001. - 421 p.

159. Delay, J. Methodes chimiotherapeutique en Psychiatrie / J. Delay, P. Deniker // Paris, Masson. 1961. - 496 p.

160. Differencial oxidation of individual dietary fatty acids in humans / J.P. De Lany, M.M. Windhauser, C.M. Champagne et al. // American Journal of Clinical Nutrion. 2000. - Vol.72. ^P.905-91,1.

161. Dobson, G. Mass spectrometry of fatty acid derivatives / G. Dobson, W.W. Christie // Eur. J. Lipid Sci. Technol. №104. - P.36-43

162. Donath, F. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality / F. Donath, S. Quispe, K. Diefenbach // Pharmacopsychiatry. 2000. - Vol. 33. - P. 47-53.

163. Dorn, M. Efficacy and tolerability of valerian versus oxazepam in non-organic and nonpsychiatric insomnia: a randomised, double-blind comparative clinical study / M. Dorn // Forsch. Komplement^rmed. Klass. Naturheilkunde. -2000. Vol. 7. - P. 79-84.

164. Effectiveness of complementary and self-help treatments for anxiety in children and adolescents / R. Parslow, A.J. Morgan, N.B. Allen et al. // Medical Journal of Australia. 2008. - Vol.188, №6. - P. 355-359.

165. Ethopharmacological analysis of the effects of putative «anxiogenic» agents in the mouse elevated plus-maze / R.J. Rodgers, J.C. Cole, K. Aboualfa et al. // Pharmacol Biochem Behav. 1995. - Vol. 52. - P. 805—813.

166. Fauron, R. Guide pratique de phytotherapie. Encyclopedic medicale de prescription phytotherapique / R. Fauron, R. Moatti, G. Donnadieu. Paris: Maloine, 1984.-840 p.

167. Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test / V. Butterweck, G. Jurgenliemk, A. Nahrstedt et al. // Planta Medica. 2000. - Vol. 66. - P. 3-6.

168. Fricchione, G. Generalized anxiety disorder / G. Fricchione // New Engl. J. Med. 2004. - V. 351, № 7.- P. 675-682.

169. Ginestet, D. Therapeutique medicamenteuse des troubbes psychiatriques de L. Adulte / D. Ginestet, V. Kapsambelis // Medecine Sciences, Flammarion. Paris, 1996. - 402 p.

170. Goldman, P. Herbal medicines today and the roots of modern pharmacology / P. Goldman // Ann. Intern. Med. 2001. - 135 (8 Pt. 1). - P. 594-600.

171. Gyllenhaal, C. Efficacy and safety of herbal stimulants and sedatives in sleep disorders / C. Gyllenhaal, S.L. Merat, S. Davia Peterson // Sleep Med. -2000. Rev. 4. - P. 229-251.

172. Hansel, R. Valeresauren und valerenal als Leitstoffe des officinalles Baldrians / R. Hansel, J. Schults // Deutche apothekes Zeitung. 1982. - Bd.22. -№5.-S. 215-219.

173. Hazelhoff, B. Isolation and analitycal aspects of Valeriana compounds. A composition of extraction procedures and quantitative determination of isovaltrate / B. Hazelhoff, B. Weert, H. Malingre // Pharm. Wbl. Sei. Ed. 1981. — Vol.3, №3.-P. 106-110.

174. Herger, E.F. Hanbuch des Arznei und Genuz Pflanzenbanues / E.F. Herger. - Berlin, 1989. - 792 S.

175. Hiller, K. Heilpflanzen und Drogen / K. Hiller, H.D. Krausch. Leipzig, 1990.-368 s.

176. Hintelmann, C. Sleep disorders in children under the age of 12. Observational study of high-dose valerian root extract// Phytotherapie. 2002. - Vol. 23.-P. 60-61.

177. Karting, T. Flavonoid-o-glycosides from Herbs of Leonurus cardiaca / T. Karting, A. Cruber, S. Feveinder // Science of Natural products. 1985. -Vol.10, №3.-P. 494.

178. Koch, R. The treatment gap in mental care / R. Koch // Bull, of the WHO. 2004. - Vol. 82, № 11. - P.858-866.

179. Lignans isolated from Valerian: Identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at Al Adenosine receptors / B. Schumacher, S. Scholle, J. et al. // Journal of Natural Products 65, 2002. -1479-1485.

180. Lis-Balchin, M. Bioactivity of New Zealand medicinal plant essential oils / M. Lis-Balchin, S. Deans, S. Hart. // Acta Horticulturae. 1996. - № 426. -P. 13-30.

181. Luo, Sh. Separation and determination of alkaloids of Leonurus cardiaca / Sh. Luo, L. Mai, Z. Zhu //Zhongyao tongbao. 1985. - Vol.10, №1. - P. 32-35.

182. Newall, C.A. Herbal Medicines: A guide for Health-care professionals / C.A. Newall, L.A. Anderson, J.D. Phillipson. London: Pharmaceutical Press, 1996.-296 p.

183. Pellow, S. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat / S. Pellow, S.E. File // Pharmacol. Biochem. Behavioral. 1986. - Vol. 24. - P. 525-529.

184. Petrilowitsch, N. Psychiatrislhe Krankheitsleitslehre and psychiatrische Pharmakotherapie / N. Petrilowitsch. 2Aufl., Basel. -1968.

185. Pharmacokinetics of valerenic acid after administration of valerian in healthy subjects / G.D. Anderson, G.W. Elmer, E.D. Kantor et al. // Phytother. Res. 19.-2005.-P. 801-803.

186. Practical Traditional Chinese and Pharmacology: Herbal Formulas / J. Geng, W. Huang, T. Ren et al. Beijing: New World Press. - 1991. - 259 p.

187. Rouillon, F. Long term therapy of generalized anxiety disorder / F. Rouillon // Eur. J. Psychiatry. 2004. - V. 19, № 2. - P. 96-101.

188. Sedative and sleep enhancing properties of Linarin, a flavonoid isolated from Valeriana officinalis / S.P. Fernandez, C. Wasowski, A.C. Paladini et al. // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2004. - P. 399^04

189. Shader, R.I. Manual of Psychiatric Therapeutic / R.I. Shader. Little, Brown and Comp. (Inc). - 1994. - 496 p.

190. Stampfli, S. The antioxidative and anti-inflammatory properties of Padma 28 / S. Stampfli, C. Bommeli, H. Schwabli //Reprint from Schweiz. Zschr. Ganzheits Med. 2001. - Vol. 13. - P. 242-245.

191. Two phenylpropanoid glycosides from Leonurus glaucescens / I. Calis, T. Ersoz, D. Tasdemir, et al. // Phytochemistry. 1992. - Vol.31, №1. - P. 357-359.

192. Valerenic acid potentiates and inhibits GABAa receptors: Molecular mechanism and subunit specificity / S. Khom, I. Baburin, E. Timin et al. // Neuropharmacology. V. 53(1). - 2007. - P. 1-10.1, I I V ' • !

193. Valerian overdose: A case report / L.B. Willey, S.P. Mady, D.J. Cobaugh et al. // Vet. Human Toxicol. 1995. - V. 37. - P. 364-365.

194. Violarvensin, a New Flavone Di-C-glycoside from Viola arvensis / A.P. Carnat, A. Carnat, D. Fraisse et al. // J. Nat. Prod. 1998. - Vol. 61, №2. -P. 272-274.

195. Wagner, J. Beyond benzodiazepines: alternative pharmacological agents for the treatment of insomnia / J. Wagner, M.L. Wagner, W.A. Hening // Ann. Pharmacother. 1998. - V. 32. - P. 680-691.

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование седативных свойств и химического состава водных и водно-спиртового извлечений сбора успокоительного №3

Оглавление диссертации Быстрова, Марина Николаевна :: 2012 :: Тверь

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Быстрова, Марина Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Быстрова, Марина Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций