Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование раздельных и сочетанных эффектов актовегина, инфезола и мексидола при моделировании нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте

На правах рукописи

Артюкова Марина Михайловна

ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗДЕЛЬНЫХ И СОЧЕТАННЫХ ЭФФЕКТОВ АКТОВЕГИНА, ИНФЕЗОЛА И МЕКСИДОЛА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна - 2007

003162603

Работа выполнена на кафедре поликлинической терапии и функциональной диагностики с курсом эндокринологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор А.В. Зорькина

доктор медицинских наук, профессор В.Л. Ковалева

доктор биологических наук профессор В.П. Балашов

Ведущая организация — Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет», г Москва

Защита состоится « ^ » М&Х^Шг 2007 г в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 217 004 0! во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (142450, Московская область, пос Старая Купавна, ул Кирова, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ

Автореферат разослан « // » С/ТЛ^сЛ. 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор

Л В. Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Несмотря на достигнутые успехи клинической медицины, метаболический синдром, включающий дислипидемию, сахарный диабет, ожирение и артериальную гипертонию, представляет собой одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения (Чазова И Е , Мычка В Б ,

2004, Кобалова Ж Д , Толкачева В В , 2005, Клебанова Е М , Балаболкин М И , 2006, Haffner S М, 2000) и значительно повышает риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений (Смирнова Е Н, 2000, Титов В Н , 2001, Пал-ферова Е А , 2005, Laasko М , Lehto S , 1997)

Большой интерес клиницистов в последнее время привлекает проблема патогенеза и лечения неалкогольного стеатогепатоза печени (Мансуров X X с соавт, 2005, Подымова СД, 2006, Буеверов А, 2006, Crespo J et al, 2001, Angulo P , 2002), который диагностируется при метаболическом синдроме (Кор-неева ОН с соавт, 2005, Кобалова ЖД, Толкачева ВВ, 2005, Буеверов А, 2006) При этом поражение печени является и следствием и одной из существенных причин дальнейшего усугубления нарушения обмена веществ (Подымова С Д , 1993, Артюнов А Г с соавт , 2005, Ройтберг Г Е с соавт , 2005)

Учитывая существенный вклад в патогенез метаболического синдрома оксидативного стресса (Балаболкин М И с соавт , 2004, Аметов А С с соавт ,

2005, Суслова Т Е с соавт, 2005, Руяткина Л А с соавт, 2005, Mermsogullari R et al , 2003, Schrauwen P et al, 2006), выступающего одним из наиболее значимых факторов поражения печени (Ройтберг Г Е с соавт , 2005, Poli G 2000, G Robertson et al, 2001), представляется целесообразным применение лекарственных препаратов антиоксидантного действия уже на ранних этапах формирования метаболического синдрома

Одним из перспективных лекарственных средств является триоксипири-дина сукцинат, проявляющий липидснижающее и антиоксидантное действие при сахарным диабете (Клебанова Е М с соавт , 2006) В то же время недостаточно изученным остается влияние на метаболические процессы в условиях их нарушения препаратов, действующих преимущественно на белковый обмен

Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им Н П Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях» Номер государственной регистрации темы 01200004103

Целью работы явилось исследование влияния мексидола, актовегина, инфезо-ла и их комбинированного применения на некоторые биохимические показатели и структуру печени при моделировании нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте

В ходе исследования решались следующие задачи:

1 Изучить влияние актовегина, инфезола и мексидола на некоторые показатели обмена веществ и структуру печени при моделировании дислипидемии и гипергликемии в эксперименте

2 Исследовать гепатопротекторное действие комбинированного применения мексидола и актовегина в условиях моделирования дислипидемии и гипергликемии

2 Изучить влияние комбинированного применения мексидола и инфезола на некоторые биохимические показатели и структуру печени в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений Научная новизна:

Впервые показано, что в условиях моделирования нарушений углеводного и липидного обмена актовегин оказывает гиполипидемическое, дезинтокси-кационное, антиоксидантное и гепатопротекторное действие

Отмечено, что комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепатопротекторный эффект мексидола, потенцирует его липидкор-ригирующее и дезинтоксикационное действие в условиях моделирования нарушений липидного и углеводного обмена, а также потенцирует гипогликеми-ческий эффект мексидола при аллоксановом диабете

Показано, что инфезол в условиях аллоксанового диабета и аллоксан-холестериновой дислипидемии оказывает гипогликемический, гиполйпидеми-ческий, дезинтоксикационный эффект, снижает выраженность цитолитического синдрома

Впервые продемонстрировано, что комбинация инфезола и мексидола при аллоксановой гипергликемии уменьшает гепатопротекторное действие мексидола и в большей степени, чем монотерапия оксипиридина сукцинатом, угнетает холестеринсинтетическую функцию печени, снижает содержание триглицеридов и (3-липопротеидов, ограничивает цитолитический синдром, но снижает антиоксидантный и дезинтоксикационный эффект мексидола

Отмечено, что комбинированное применение мексидола и инфезола в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии снижает гепатопротекторный и антиоксидантный эффект мексидола, моделирует его липидрегулирующее и повышает дезинтоксикационное действие, в отличие от монотерапии мексидо-лом стимулирует альбуминсинтетическую функцию печени и предупреждает развитие гиперкапиемии

Практическая ценность:

Полученные результаты открывают перспективу использования актовегина и инфезола в комплексной коррекции метаболического синдрома, обосновывают целесообразность комбинированного использования актовегина и

мексидола при нарушениях липидного и углеводного обмена в клинике и являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего изучения эффектов инфезола при метаболических нарушениях в эксперименте Основные положения, выносимые на защиту:

1 Актовегин оказывает гиполипидемическое, цитопротекторное, дезин-токсикационное, антиоксидантное и гепатопротекторное действие при моделировании нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте

2 Инфезол оказывает гипогликемическое, гиполипидемическое, цито-проекторное,, дезинтоксикационное действие при моделировании метаболических нарушений в эксперименте

3 Комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепатопротекторный и липидкорригирующий эффект мексидола при моделировании нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте, а также потенцирует гипогликемический эффект мексидола при аллоксановом диабете и дезинтоксикационный при аллоксановой гипергилкемии и аллоксан-холестериновой гипергликемии

4 Комбинированное применение инфезола и мексидола при моделировании нарушений углеводного обмена и сочетанных метаболических нарушений уменьшает гепатопротекторный эффект мексидола, угнетает холесте-ринсинтетическую функцию печени при аллоксановом диабете и повышает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности при сочетанных метаболических нарушениях

Апробация работы. Материалы работы были представлены на XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» - «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» - «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2007), научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова «Современная кардиология наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007)

Публикации. Основные положения диссертационного исследования представлены в 7 печатных работах, в том числе 1 в журнале, рекомендуемом ВАК Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного набора, состоит из введения, главы материалы и методы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 165

отечественных и 118 иностранных источника, иллюстрирована 23 таблицами, 49 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат из крови телят, состоит из аминокислот, олигопептидов, нуклеозидов, промежуточных продуктов углеводного и жирового обмена, микроэлементов (натрия, кальция, фосфора, цинка, магния) (Сыч Ю , Зилов А , 2005) Препарат улучшает утилизацию глюкозы и кислорода, активирует процессы аэробного окисления, повышает энергетический потенциал клетки (Румянцева С А с соавт, 2004) Показана эффективность актовегина в комплексном лечении инфаркта миокарда (Креминская В ,М , Гурьева И В , 2004, Бояринова Г А с соавт , 2005), в лечении и профилактике диабетической энцефалопатии и полинейропатии (Аметов А С с соавт , 2004, Моргоева Ф Э с соавт , 2005, Сыч Ю , Зилов А , 2005) В работе использовался в виде раствора для инъекций 10%-2мл производства Hafslund Nycomed Pharma

Инфезол-40 - препарат для парентерального питания В состав входит на 1 л раствора для инфузий L-валин 2,25г, L-изолейцин 2,1г, L-лейцин -2,74 г, L-лизин - 2г, L-метионин 1,75 г, L-треонин - 1,6 г, L-триптофан - 500мг, L-аланин- 4г, Ь-аргинин-4,55г, L-аспарагиновая кислота - 2г, глицин - 7г, L-гистидин-1,35г, L-глутаминовая кислота-5г, сорбит- 50г А также натрий, калий, магний Препарат способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, которые образуются при катаболизме белков в печени Производство Берлин-Хеми /Менарини Фарма Гмбх, выпуск флаконы по 100мл

Мексидол - (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) — синтетический водорастворимый антиоксидант из группы 3-оксипиридинов (Смирнов Л Д с соавт , 1992), оказывает ингибирующее влияние на ферментативное и неферментативное перекисное окисление липидов (Базанов ТА , 1995), проявляет мембранопротекторное, антиангинальное, кардиопротекторное, дезагре-гантное (Воронина ТА с соавт, 1992, 1993, Зорькина AB , 1997, Галенко-Ярошевский, В П с соавт, 2005), антиаритмическое (Галенко-Ярошевский, П А с соавт , 1998), нейротропное (Воронина Т А с соавт , 1997, 2006), проти-воишемическое и липидрегулирующее свойство, а также способность оказывать нормализующее действие на углеводный и энергетический обмен (Смирнов Л Д с соавт, 2001), поддерживает активность аэробного гликолиза при ги-

поксии (Лукьянова JIД, 1990) В работе использовался мексидол 5% раствор в ампулах (100мг) производства ООО МЦ «Эллара»

Экспериментальные исследования проводились на 176 нелинейных белых крысах обоего пола массой 200-300 гр Крыс выращивали в стандартных условиях вивария В ходе эксперимента метаболические нарушения воспроизводились с использованием трех экспериментальных моделей

Модель 1 Аллоксановая гипергликемия подопытным животным после 24 часового лишения пищи (при сохраненном доступе к воде) внутрибрюшинно однократно вводили раствор аллоксана в дозе 135 мг/кг (И В Мадянов, 1997, И А Волчегорский, 1997) Гипергликемия развивалась к 10 суткам

Модель 2. Холестериновая дислипидемия ежедневно в течение 20 суток, экспериментальным животным вводили масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг/сут per os (Jowsufzai S Y К et al, 1976) Дислипидемия развивалась к 10 суткам Модель 3 Аллоксан-холестериновая дислипидемия после 24-часового лишения пищи (при сохраненном доступе к воде) внутрибрюшинно однократно вводили раствор аллоксана в дозе 135 мг/кг, затем ежедневно в течение 20 сут, вводили масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг/сут per os (Артемьева О В , 2002)

Поставлено 17 экспериментальных серий (табл 1) Исследуемые препараты вводили с 11 по 20 сутки эксперимента мексидол и актовегин внутримышечно, инфезол внутрибрюшинно Дозы преператов рассчитывались, исходя из сред-нетерапевтических с учетом межвидового переноса доз (Freireich Е J , Lehan Е , Rail D Etal, 1966)

Забой животных осуществляли на 21 сутки путем декапитации после введения тиопентала натрия в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно

По окончании эксперимента оценивали в плазме крови содержание глюкозы - глюкозооксидазным методом, уровень общего холестерина (ОХ) и тригли-церидов (ТГ) - энзиматическим колориметрическим методом, холестерин ли-попротеидов высокой плотности (ХсЛПВП) - с использованием набора реагентов «HDL-CHOLESTEROL «FL-E», концентрацию мочевины - уреаз-ным/фенол-гипохлоритным методом, концентрацию креатинина - по реакции Яффе с депротеинизацией, активность аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз - методом Райтмана-Френкеля, содержание электролитов в сыворотке крови - калия(К) и натрия (Na) по стандартной методике, прилагаемой к наборам на автоматическом анализаторе K/Na «Ионометр ЭЦ-59» Индекс атерогенности [ИА=(ОХ - ХсЛПВП)/ХсЛПВП (уел ед )] рассчитывали по формуле А H Климова (1977) Рассчитывали содержание холестерина липо-протеидов очень низкой плотности (ХсЛПОНП=ТГ/2,2), холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХсЛПНП=ОХ-ХсЛПВП-ХсЛПОНП)

Таблица 1.

Структура экспериментального исследования.___

N серия Исследуемые препараты п

!. Интактные - 7

2. Контроль - 12

_ 3. Мексидол 25 мг/кг в/м 13

л 4. Актовсгин 40 мг/кг в/м 10

§ 5. Мексидол 25 мг/кг в/м + Лктопегии 40 мг/кг в/м 12

6. Ипфе:юл-40 2 мл в/б 12

7. Инфе:юл-40 2 мл в/б+ Мексидол 25 мг/кг в/м 12

гч 8. Контроль - 12

мй ¡3 9. Мексидол 25 мг/кг в/м 12

§ 10. Актовегип 40 мг/кг в/м 10

Е 11. Мексидол 25 мг/кг в/м + Актовегип 40 мг/кг в/м 10

12, Контроль - 10

ч 13. Мексидол 25 мг/кг в/м 10

я 14. Актовег ип 40 мг/кг в/м 8

2 15. Мексидол 25 мг/кг в/м + Актовегип 40 мг/кг в/м 8

16, Инфеэол-40 в/б 2мл 8

17. Инфезол-40 в/б 2 мл + Мексидол 25 мг/кг в/м 10

Для оценки альбуминсиитетической функций печени и степени эпдоток-сикоза определяли общую концентрацию альбуминов (ОКА), эффективную концентрацию альбуминов (ЭКА) с нспользованнем набора реактивов «ЗО17Д-Альбумин» па анализаторе АКЛ-01 «Зонд». Рассчитывали резерв связывания альбумина [ Р СЛ=0 К Л/О КА) ] и индекс токсичности плазмы [ИТ~ОКЛ/ЭК А-1 ] (Грызунов Ю.А., Добрецои Г.Е., 1994).

В гомогенатах печени определяли активность каталазы (Королюк М.А., 1988), уровень малонового диальдегида при спонтанном (МДА) и железоинду-Циро ванном окислении (РсМДА) (Конюхова С.Г., 1989). Резерв лйпидов для перскн оного окисления ли и ядов рассчитывали по формуле [РЛПО=( РсМДА -МДА)/МДА] (Кузьмспко Д.И., Лаптев Б.И., 1999).

Гистологические изменения оценивали методом световой микроскопии. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Ехе1 путем расчёта средних арифметических (М) и ошибок средних (±т). Достоверность

различий (р) между сравниваемыми вариационными рядами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Моделирование аллоксановой гипергликемии приводило к росту содержания глюкозы в два раза, ОХ - на 76%, ТГ - на 141%, Р-ЛП - на 65% и ХсЛПНП на 73%, росту ИА и ХсЛПОНП в 2 раза относительно данных ин-тактной группы О развитии цитолитического синдрома свидетельствовал рост активности АЛТ на 75%, ACT — на 62% Наблюдалось нарушение альбумин-синтетической функции печени Снижение дезинтоксикационной функции печени проявилось в росте индекса токсичности плазмы крови в 12 раз, уровня креатинина - на 30%, мочевины - на 39% и развитии гиперкалиемии Моделирование окислительного стресса подтверждалось увеличением в гомогенатах печени содержания МДА на 267% и РеМДА - на 61% АО А и РЛПО снижались на 26% и 80%, компенсаторно возрастала активности каталазы на 59%

При моделировании холестериновой дислипидемии у подопытных животных также увеличивалось содержание ОХ на 79%, ТГ - на 39%, ХсЛПОНП -на 41% В 2 раза повышалось количество Р-ЛП, в 2,5 раза - уровень ХсЛПНП, при этом ИА возрос на 114% Повышалась активность маркеров цитолитического синдрома АЛТ - на 63%, ACT - на 32% Индекс токсичности увеличился в 2 раза Отмечалось повышение уровня креатинина на 39% При этом в печени содержание МДА увеличилась на 261%, FeMflA - на 48% АОА снижалась на 41 %, РПОЛ - на 81 %, активности каталазы возрастала на 114%

На фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии наблюдался рост ТГ на 135%, ХсЛПОНП, ОХС- на 51%, р-ЛП - на 82% и ХсЛПНП -на 57% При сравнении с предыдущими моделями регистрировалась более выраженная гипергликемия, более низкое содержание Хс ЛПВП (на 26%) и повышение индекса атерогенности на 151% Активность АЛТ возросла на 55%, ACT - на 37% Содержание общей и эффективной концентрации альбуминов снижалось на 40% и 13% соответственно Резерв связывания альбуминов уменьшался на 32%, а индекс токсичности вырос почти в 6 раз Отмечалось повышение уровня мочевины на 28% В печени наблюдалось нарастание МДА более чем в 2 раза, активация каталазы на 50%, снижение АОА на 26%, РЛПО - на 67% (р<0,001)

По сравнению с интактными животными при моделировании метаболических нарушений наблюдалось повреждение дольковой и балочной структуры печени за счет очагов некроза гепатоцитов

Производное 3-оксипиридина мексидол проявил гепатопротекторное действие в условиях всех трех использованных в данном исследовании моделей метаболических нарушений, ограничивая грубые изменения гепатоцитов пре-

дотвращалось нарушение балочной структуры печени (особенно на модели №1), не наблюдалось кариопикноза, снижался ядерный полиморфизм, уменьшалось количество некротизированных гепатоцитов

Одним из механизмов реализации гепаторотекторного эффекта мексидола явилось антиоксидантное действие препарата в условиях аллоксановой гипергликемии в ткани печени содержание МДА снижалось на 70% (р<0,001), РеМДА - на 36% (р<0,001) по сравнению с контрольной группой В условиях холестериновой дислипидемии уровень МДА в ткани печени снижался на 61% (р<0,005), Ре-МДА - на 41% (р<0,001) На модели сочетанных метаболических нарушений (№3) МДА снижался на 36% (р<0,005) Кроме того, на фоне введения мексидола при моделировании аллоксановой гипергликемии улучшалась альбуминсинтетическая функция печени рост общей концентрации альбуминов составил 62% (р<0,05) Уменьшение выраженности эндотоксикоза при введении мексидола проявилось на фоне аллоксановой гипергликемии в росте эффективной концентрации альбуминов на 218% (р<0,005), резерва связанного альбумина - на 99% (р<0,05), снижении индекса токсичности на 91% (р<0,001) и уровня креатинина - на 17% (р<0,05) На фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии отмечалось снижение индекса токсичности на 48% (р<0,05) При этом, отмечалось увеличение калия в плазме крови в условиях моделирования холестериновой дислипидемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии на 26% и 23% (р<0,05)

Нарушение липидного обмена играют значимую роль в патогенезе сахарного диабета (Козлов С Г , Лякишев А А , 2002, Соколик В В с соавт, 2005, 81ешег в , 1999, МгЕпепу 3 й а1 2000, Memlsogullaп Я Й а1, 2003) Гиполипи-демическое действие мексидола проявилось в условиях всех трех использованных моделей метаболических нарушений при аллоксановой гипергликемии в снижении ОХ на 20% (р<0,05), 13-ЛП - на 35% (р<0,005), ХсЛПНП -на 61% (р<0,005), ИА на 78% (р<0,005) и росте ХсЛПВП на 58% (р<0,01) (рис 8) При моделировании холестериновой дислипидемии (рис 4) применение мексидола позволило снизить содержание ОХ на 18% (р<0,01), (3-ЛГ! - на 52% (р<0,001), уровень ИА - на 63% (р<0,005) и повысить ХсЛПВП на 87% (р<0,01) При введении мексидола на фоне аллоксан - холестериновой дислипидемии (модель №3) отмечалось снижение ОХ и |3-ЛГ1 на 33% (р<0,05), ХсЛПНП - на 43% (р<0,05) Индекс атерогенности снизился на 49% (р<0,001)

При этом, введение мексидола в условиях модели №1 и №3 снижало уровень гипергликемии на 48% (р<0,05), хотя на фоне холестериновой дислипидемии, напротив, наблюдался рост содержания сахара в сыворотке крови на 35% (р<0,005)

Актовегин в изученной дозе также оказал гепатопротекторное действие, более значимое в условиях моделирования холестериновой дислипидемии, где сохранялось балочное строение долек, ограничивались дистрофические изменения гепатоцитов и ядерный полиморфизм (но явления кариолизиса не предотвращались) В условиях аллоксановой гипергликемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии нарушение балочной структуры печени было менее выраженным, чем в контроле, уменьшалось количество некротизирован-ных гепатоцитов и выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов

Оксидативному стрессу придается большое значение в патогенезе неалкогольного стеатогепатоза при метаболических нарушениях (Pera N et al, 1999, G Robertson et al, 2001) При введении актовегина на фоне аллоксановой гипергликемии снижалось накопление вторичных продуктов ПОЛ в ткани печени МДА - с 13,91±0,88 до 4,66±0,34 ммоль/л (р<0,001) и РеМДА - с 20,78±1,36 ммоль/л до 15,64±0,93ммоль/л (р<0,01) РЛПО и АОА повышались, активность каталазы снижалась (рис 1) На фоне холестериновой дислипидемии содержание МДА в ткани печени при введении актовегина также уменьшалось (рис 1) Наблюдался рост РЛПО и снижение активности каталазы При аллоксан-холестериновой дислипидемии отмечалось снижение содержания МДА (с 8,36±0,57 до 3,81±0,26ммоль/л, р<0,001) и FeMflA (с 15,30±1,11 до 6,20±0,81 ммоль/л, р<0,001), снижалась активности каталазы и АОА (рис 1)

521*

□ Модель №1 (аллоксановая гипергликемия) П Модель №2 (холестериновая дислипидемия) ■ Модель №3 (аллоксан-холестериновая дислипидемия)

160* 169

34* 48* 46* 75* 82 41* 45, 49, 34» а щ

п й й

МДА

FeMflA

Каталаза

АОА

РЛПО

Рис 1 Влияние актовегина на некоторые показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты ткани печени при моделировании нарушений углеводного и липидного обмена (в % к данным соответствующей контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля

Актовегин проявил мембранопротекторный эффект на модели аллоксан-холестериновой дислипидемии, снижая активность АЛТ - на 58% (р<0,001), АСТ - на 41 % (р<0,001)

Кроме того, введение актовегина улучшало альбуминсинтетическую функцию печени при аллоксановой гипергликемии общая концентрация альбуминов повысилась на 62% (р<0,005) А снижение эндотоксикоза проявилось в увеличении эффективной концентрации альбуминов на 302% (р<0,001), резерва связывания альбуминов - на 88% (р<0,001) и снижении индекса токсичности на 87% (р<0,001), а также в уменьшении концентрации мочевины на 35% (р<0,05) Следует также отметить, что на фоне введения актовегина в условиях аллоксановой гипергликемии предотвращалось развитие гиперкалиемии (с 5,31+0,28 Ммоль/л в соответствующей контрольной группе до 4,0+0,15 ммоль/л, р<0,05),

При аллоксан-холестериновой дислипидемии актовегин привел к росту эффективной концентрации альбуминов на 57% (р<0,001), резерва связывания альбуминов - на 34% (р<0,01), снижению индекса токсичности в три раза (р<0,001), а концентрации мочевины - на 35% (р<0,05) Однако при этом наблюдался рост креатинина на 50% (р<0,01) При моделировании холестериновой дислипидемии актовегин в изученной дозе не влиял на показатели эндотоксикоза, но при этом наблюдался рост содержания калия на 11% (р<0,05)

Липидрегулирующее действие актовегина проявилось в условиях всех трех моделей метаболических нарушений на фоне аллоксановой гипергликемии снижались уровни ТГ и ХсЛПОНП на 59% (р<0,01), (3-ЛП - на 35% (р<0,005), ХсЛПНП - на 52%, индекса атерогенности - на 77% (р<0,005) (рис 2) Фракция ХсЛПВП увеличилась на 78% (р<0,001) При моделировании холестериновой дислипидемии ОХ снижался на 11% (р<0,05), ТГ - на 34% (р<0,05), 13-ЛП - на 50% (р<0,001), ХсЛПОНП - на 32% (р<0,05) и ХсЛПНП - на 69% (р<0,05) При этом наблюдался рост величины антиатерогенной фракции холестерина -ХсЛПВП на 171% (р<0,001) и снижение индекса атерогенности на 87% (р<0,001) (рис 2) По сравнению с мексидолом в изученных дозах на фоне введения актовегина в условиях данной модели дислипидемии был отмечен более выраженный рост ХсЛПВП (р<0,05) и снижение ИА (р<0,05) Коррекция акто-вегином при аллоксан-холестериновой дислипидемии привела к увеличению ХсЛПВП и снижению ТГ в 2 раза (р<0,001), уменьшению ХсЛПОНП на 48% (р<0,005), (3-ЛП - на 33% (р<0,05), ИА -на 72% (р<0,001) (рис 2)

Актовегин в условиях моделирования аллоксановой гипергликемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии не предотвращал роста содержания глюкозы в плазме крови, а в условиях холестериновой дислипидемии приводил к повышению ее уровня на 56% (р<0,05)

300

"27Т

□ Модель №1

250

□ Модель №2 ■ Модель №3

200

150

100

50

0

Рис 2 Влияние актовегина на некоторые показатели липидного обмена в плазме крови при моделировании нарушений углеводного и липидного обмена (в % к данным соответствующей контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля

Введение инфезола в изученной дозе не оказало существенного влияния на структуру печени в условиях аллоксановой гипергликемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии уменьшалось только плазматическое пропитывание стенок сосудов и выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации, но повреждение балочной структуры печени и самих гепатоцитов не предотвращалось, прослеживались очаговые центролобулярные и парциальные некрозы, не снижалась полиморфность ядер

Следует отметить, что позитивным эффектом при курсовом введении инфезола явилось значительное снижение уровня гликемии в условиях аллок-санового диабета - на 40% (р<0,01), в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии - на 62% (р<0,001) Кроме того, введение инфезола привело к снижению активности AJIT и ACT на 41% и 32% (р<0,05) при аллоксановой гипергликемии и AJIT на 47% (р<0,001) при аллоксан-холестериновой дислипидемии Уменьшалась и выраженность эндогенной интоксикации Так, на фоне аллоксановой гипергликемии повышался уровень резерва связывания альбуминов на 88% (р<0,001), снижался индекс токсичности на 87%(р<0,001) и уровень мочевины в плазме крови - на 42% (р<0,005) При моделировании сочетанных метаболических нарушений увеличился резерв связывания альбуминов на 25% (р<0,05), снижалась концентрация мочевины на 11% (р<0,01)

Введение инфезола оказало значительное влияние на показатели липидного обмена на фоне аллоксановой гипергликемии снижались не только ОХ, ТГ, Р-ЛП, ХсЛПОНП (р<0,001) и ХсЛПНП 0X0,05)), но и антиатерогенная

фракция - ХсЛПВП - на 43% (р<0,05) Рост индекса атерогенности при этом не предотвращался (рис 3) Более благоприятным оказалось влияние препарата на показатели липидного обмена плазмы крови при моделировании аллоксан-холестериновой дислипидемии, где на фоне снижения ТГ (р<0,001), Р-ЛП (р<0,001), ХсЛПНП (р<0,05), ХсЛПОНП (р<0,001) наблюдался рост ХсЛПВП в 2,8 раза (р<0,001), что привело к достоверному снижению индекса атерогенности на 84% (р<0,001) (рис 3) 300

250 200 150 100 50

27а

□ Модель №1 Ш Модель №3

57

47*28*

53*40*

57'

ГЗ

48*42 *

66 60"

7716

ох

в-лп

ХсЛПВП ХсЛПОНП ХсЛПНП

НА—

Рис 3 Влияние инфезола на некоторые показатели липидного обмена в плазме крови при моделировании нарушений углеводного и липидного обмена (в % к данным соответствующей контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля

Однако, при этом на фоне введения инфезола не снижалось накопление вторичных продуктов ПОЛ в ткани печени, а при моделировании сочетанных метаболических нарушений, напротив, отмечался рост уровня ТБК-реагирующих продуктов (р<0,05) Активность каталазы в ткани печени на фоне аллоксановой гипергликемии при этом снижалась на 54% (р<0,001), АОА увеличилась в 2,8 (р<0,001), а РЛПО - в 5,5 (р<0,05)

На следующем этапе исследования мы оценили эффекты сочетанного применения препаратов на фоне моделирования метаболических нарушений Комбинированное введение актовегина и мексидола в значительной степени предотвращало повреждение структуры печени, что проявилось в сохранности дольковой и балочной структуры печени и уменьшении дистрофических изменений гепатоцитов в условиях всех трех моделей При этом развитие некрозов гепатоцитов на фоне аллоксановой гипергликемии предотвращалось, а в условиях холестериновой дислипидемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии количество некротизированных гепатоцитов значительно уменьшалось, огра-

ничивался полиморфизм их ядер и выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов

При комбинации актовегина и мексидола на фоне аллоксановой гипергликемии несомненно позитивным моментом явилось усиление гипогликемиче-ского эффекта мексидола на 23% (с 8,06+0,42 до 6,22+0,40 ммоль/л, р<0,05) (рис 4) Кроме того, в отличие от монотерапии мексидолом, в большей степени снижалась активность AJ1T, ACT и содержание креатинина (р<0,05) (рис 4)

120 100 80 60 40 20 0

100#

* в г S/s У/> ВЗ* 69* И 66 66

60 ко *Л Я 55*# ? *# Ф

i 40 V// У// V/V V/V £ У/ У/ У/ У/ У/. У/V $ Я "У/. 'У/. 41 '/У/ V// •//s У/7 * "/У. 'SS. Я® -

19* 11*.......

£ fpFtpi £ V

Глюкоза

ИТ

Мочевина Креатинин

АЛТ

ACT

ОМексидол

□ Мексидол+актовегин

□ Мексидол+инфезол

Рис 4 Влияние комбинированного применения мексидола с актовегином и ин-фезолом на содержание глюкозы и некоторые показатели эндотоксикоза в плазме крови белых крыс при аллоксановой гипергликемии (в % к данным соответствующей контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля, #- по сравнению с показателями монотерапии мексидолом

Антиоксидантное действие мексидола в печени при комбинации с актовегином не повышалось изученные в данной работе показатели ПОЛ и анти-оксидантной защиты печени не отличались от результатов с монотерапией мексидолом Не было достоверных отличий и в показателях липидного обмена (рис 7), а также в величине индекса токсичности (рис 4) и резерва связывания альбумина, хотя общая и эффективная концентрация альбумина были ниже на 48% (р<0,05) и 47% (р<0,05) соответственно.

В условиях моделирования холестериновой дислипидемии при комбинированном введении актовегина и мексидола активность трансаминаз, а также показатели свойств альбумина не отличались от данных монотерапии мексидолом, но наблюдалось более высокое (на 30%, р<0,005) содержание глюкозы в плазме крови подопытных животных по сравнению с введением только мексидола Но при этом, в отличие от монотерапии, предотвращалось развитие ги-перкалиемии (4,28±0,19 ммоль/л по сравнению с 5,35+0,32 ммоль/л при введении мексидола, р<0,05) В условиях этой модели использование комбинации препаратов повышало эффективность липидкорригирующего действия мекси-

дола по сравнению с монотерапией еще больше увеличивалось содержание ХсЛПВП (на 56%, р<0,05), снижалось содержание ХсЛПНП (в 5 раз, р<0,001) и ИА (в 5 раз, р<0,001) (рис 5) Следует особо подчеркнуть, что при этом содержание ХсЛПНП и величина ИА была достоверно ниже и показателей при монотерапии актовегином на 71% и 49% соответственно (р<0,05)

350 300 250 200 150 100 50 0

Рис 5 Влияние комбинированного применения мексидола с актовегином на некоторые показатели липидного обмена плазмы крови при холестериновой дислипидемии (в % к данным контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля, #- по сравнению с показателями монотерапии мексидолом

Комбинированное применение актовегина и мексидола на фоне холестериновой дислипидемии по сравнению с монотерапией производным 3-оксипиридина привело к повышению РеМДА на 69% (р<0,05), активности ка-талазы - на 62% (р<0,05), АОА - на 133% (р<0,001) и РЛПО - в 2,5 раза (р<0,001) Причем, активность каталазы и АОА превышали и данные с введением актовегина на 29% и 47% соответственно (р<0,05)

Наиболее интересным с точки зрения перспектив для дальнейшего клинического применения было комбинированное введение актовегина и мексидола в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений В отличие от монотерапии мексидолом наблюдалось уменьшение активности АЛТ на 37% от уровня контрольной группы (р<0,05)

Кроме того, при комбинированном использовании актовегина и мексидола в большей степени, чем при монотерапии мексидолом, повышалась альбумин-синтетическая функции печени общая концентрация альбумина возросла на 20% (р<0,05) (рис 6) А также уменьшалась степень эндогенной интоксикации наблюдалось более выраженное снижение индекса токсичности (в 2 раза, р<0,05) и более значительный рост эффективной концентрации альбумина - на

в-лп

ХсЛПВП

ХсЛПНП

36% (р<0,05), резерва связанного альбумина - на 12% (р<0,05) по сравнению с монотерапией производным 3-оксипиридина В отличие от использования с целью коррекции только мексидола, комбинированное применение препаратов позволило снизить уровень креатинина (на 36%, р<0,05) и калия (на 9%, р<0,05), полностью предотвратив развитие гиперкалиемии (рис 6)

ВМексидол □ Мексидол+актовегин □ Мексидол+инфезол

Рис 6 Влияние комбинированного применения мексидола с актовегином и инфезолом на некоторые показатели эндотоксикоза плазмы крови при моделировании сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена (в % к данным контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля, #- по сравнению с данными монотерапии мексидолом

Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в ткани печени при этом в основном не отличались от данных монотерапии мексидолом, ниже был только уровень РеМДА на 24% (р<0,05) Потенцирования гипогликемического эффекта также не наблюдалось содержание глюкозы в плазме крови не отличалось от данных группы с введением только мексидола Но при этом на фоне комбинированного использования мексидола и актовегина в условиях моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена, по сравнению с мо-нотерапей мексидолом, снижалось содержание ТГ на 43% (р<0,05), ХсЛПОНП на 46% (р<0,05) В большей степени (на 89%) возрастал уровень ХсЛПВП (р<0,01) и снижался индекс атерогенности (р<0,001) рис 6)

Таким образом, комбинированное применение актовегина и мексидола оказывает значительное корригирующее воздействие на ряд биохимических показателей при сочетанных метаболических нарушениях

В отличие от комбинации с актовегином, сочетанное использование инфе-зола и мексидола не привело к усилению гепатопротекторного эффекта мексидола В условиях моделирования аллоксановой гипергликемии только несколько ограничивалось нарушение балочной структуры печени, не предотвращались дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, не ограничивал-

ся полиморфизм их ядер и лимфогистиоцитарная пролиферация В условиях аллоксан-холестериновой диелипидемии нарушение балочного строения печени не предотвращалось, регистрировались крупные очаги некрозов Наблюдался выраженный полиморфизм ядер гепатоцитов, кариолизис, сохранялась лимфогистиоцитарная инфильтрация

При этом в изменении лабораторных показателей наблюдались отдельные позитивные эффекты Так, комбинация инфезола и мексидола в условиях моделирования аллоксановой гипергликемии в большей степени снижала активность ACT, чем монотерапия мексидолом (р<0,05), и не влияла на гипоглике-мический эффект производного 3-оксипиридина (рис 3) Но содержание МДА в печени при этом было в 2,5 раза (р<0,001), а РеМДА - на 75% выше, чем на фоне монотерапий (р<0,05) Содержание мочевины снижалось в большей степени (р<0,05), но уровень креатинина оказался выше (р<0,05) (рис 3) Менее выраженным, чем при монотерапии мексидолом, оказалось и влияние комбинации препаратов на показатели свойств альбуминов общая концентрация альбуминов была на 27% (р<0,05), эффективная концентрация - на 44%, резерв связанного альбумина - на 27% (р<0,05) ниже, чем при монотерапии производным 3-оксипиридина

Следует отметить, что позитивным эффектом применения комбинации инфезола и мексидола, по сравнению с введением только мексидола, в условиях модели №1 явилось более значительное снижение содержания ОХ (на 36%, р<0,05), ТГ (на 57%, р<0,05) 13-ЛП (на 57%, р<0,05) Но одновременное снижение содержания ХсЛПВП (р<0,05), свидетельствующее об угнетении холесте-ринсинтетической функции печени, привело к росту ИА и ХсЛПНП по сравнению с введением только производного 3-оксипиридина (рис 7)

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Рис 7 Влияние комбинированного применения мексидола с актовегином и ин-фезолом на показатели липидного обмена плазмы крови при аллоксановой гипергликемии (в % к данным контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля, #- по сравнению с показателями монотерапии мексидолом

ОХ ТГ

| И Мексидол

В-ЛП ХсЛПВП ХсЛПОНП ХсЛПНП ИА

□ Мексидол+инфезол "|

□ Мексидол+Актовегин

В условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии на фоне введения комбинации инфезола и мексидола по сравнению с монотерапией мексидолом, несмотря на рост ОХ (на 89%, р<0,001) и р-ЛП (на 23%, р<0,05), содержание ТГ и ХсЛПОНП снижалось на 23% (р<0,05), индекс атерогенности - на 69% (р<0,001) за счет роста ХсЛПВП на 150% (р<0,001) (рис 8) Положительным моментом по сравнению с монотерапией мексидолом был рост общей концентрации альбуминов на 48%, а также дальнейшее снижение выраженности эндогенной интоксикации (рис 6) за счет повышения ЭКА на 74% (р<0,01), РСА -на 13% (р<0,001) и снижения содержание мочевины на 22% (р<0,05) В отличие от введения мексидола (р<0,05) не наблюдалось и роста содержания калия в плазме крови (рис 6)

j__Я Мексидол_D Мексидол+актовегин_D Мексидол+инфезол_|

Рис 8 Влияние комбинированного применения мексидола с актовегином и инфезолом на некоторые показатели липидного обмена плазмы крови при моделировании сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена (в % к данным контрольной группы), * - достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля, #- по сравнению с показателями монотерапии мексидолом

Однако, негативным эффектом при использовании комбинации инфезола и мексидола на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии явился рост активности цитолитических ферментов не только по сравнению с монотерапией мексидолом, но даже с данными контроля АЛТ более, чем в 2 раза (р<0,001) и ACT на 14%. В гомогенатах печени при этом отмечался рост МДА и РеМДА также не только по сравнению с монотерапией (р<0,001), но и по сравнению с контролем (на 41% и 62% соответственно, р<0,005) Активность каталазы и АОА не отличались, а РЛПО был ниже серии с применением производного 3-оксипиридина на 65% (р<0,005)

Таким образом, наибольшую эффективность на фоне моделирования со-четанных метаболических нарушений показала комбинация актовегина и мек-сидола

ВЫВОДЫ

1 При моделировании нарушений липидного обмена актовегин (40 мг/кг) оказывает гиполипидемическое действие, ограничивает структурные повреждения печени и уменьшает выраженность эндогенной интоксикации

2 В условиях моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена актовегин в изученной дозе проявляет гиполипидемическое, гипогликемическое, цитопротекторное, дезинтоксикационное и ан-тиоксидантное действие и уменьшает структурные повреждения печени

3 Комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепа-топротекторный, гиполипидемический и дезинтоксикационный эффект мексидола при моделировании нарушений липидного, углеводного обмена и сочетанных метаболических нарушений В условиях моделирования аллоксановой гипергликемии потенцирует гипогликемическое, ан-тиоксидантное действие мексидола и предупреждает гиперкалиемию

4 Инфезол в изученной дозе в условиях аллоксановой гипергликемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии не ограничивает структурные повреждения печени, но снижает холестеринсинтетическую функцию печени, оказывает гипогликемическое, дезинтоксикационное действие и снижает активность цитолитического синдрома

5 Комбинированное применение инфезола и мексидола снижает антиок-сидантный эффект мексидола в ткани печени и его гепатопротекторное действие, уменьшает холестеринсинтетическую функцию печени при аплоксановом диабете и повышает содержание холестерина липопротеи-дов высокой плотности и общего холестерина при сочетанных нарушениях липидного и углеводного обмена

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно дальнейшее клиническое исследование комбинированного применения мексидола и актовегина для коррекции сочетанных метаболических нарушений липидного и углеводного обмена и повышения гиполипидеми-ческого и гепатопротекторного эффекта мексидола Целесообразно дальнейшее экспериментальное исследование гепатопротекторного, гиполипидемического и гипогликемического действия инфезола, а также липидрегулирующего эффекта комбинированного применения инфезола и мексидола при сочетанных нарушениях липидного и углеводного обмена

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Хоронеко С Е , Артюкова M M Морфологические аспекты адаптации организма в условиях гиперхолестеринении // Материалы XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» - «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» ~ Пенза - 20 октября 2006 г - С 305-307

2 Артюкова M M , Ершкова H Г , Горожанин С В , Киселева О M , Зорькина А В Влияние мексидола и актовегина на некоторые метаболические показатели при нарушении углеводного обмена в эксперименте //XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) - Москва 2007 - С 794

3 Зорькина А В , Хоронеко С Е , Артюкова M M Влияние мексидола и актовегина на структуру печени белых крыс при моделировании аллоксан - холестериновой дислипидемии // Медицинские науки- №4 (16) - 2006 - С 30-31

4 Ивлиева Е H , Бин Хатабин X А А , Артюкова M M Коррекция метаболических нарушений лекарственными препаратами и соединениями с анти-оксидантным типом действия при экспериментальных дислипидемиях // Медицинские проблемы жизнедеятельностим организма в норме, патологии и эксперименте материалы XII научной конференции молодых ученых аспирантов и студентов медицинского факультета Мордов гос ун-та Выпуск 7 - Саранск Изд-во Мордов Ун-та, 2007 - С 40-42

5 Зорькина А В, Ямашкина Е И Артюкова M M, Столярова В В Влияние мексидола и актовегина на некоторые биохимические показатели при индуцированном метаболическом синдроме //Материалы научно-практической конференции, «Современная кардиология наука и практика»-Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова -2007, №2 (2), Приложение - С 66-67

6 Зорькина А В , Артюкова M M , Бин Хатабин X А , Юдина H Д Новые возможности в регуляции метаболического синдрома // Вестник восстановительной медицины -2007, №4 - С 41-45

7. Артюкова M M , Зорькина А В Исследование влияния мексидола и актовегина на некоторые биохимические показатели при комбинированном нарушении углеводного и липидного обмена в эксперименте //Медицинские науки - 2007, №4 (22) -С 14-16

Подписано в печать 11 10 2007 Псч листов 1,5 Формат 60x84 1/16 Заказ 159 Тираж 100

Отпечатано в ОАО "Типография "Рузаевский печатник" 431440, г Рузаевка, ул Трынова, 67а

Несмотря на достигнутые успехи клинической медицины, метаболический синдром, включающий дислипидемию, сахарный диабет, ожирение и артериальную гипертонию, представляет собой одну из актуальнейших проблем общественного здравоохранения (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Кобаллава Ж.Д., Толкачева В.В., 2005; Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., 2006; Haffner S.M., 2000) и значительно повышает риск, развития фатальных сердечнососудистых осложнений (Смирнова Е.Н, 2000; Титов В.Н., 2001; Панферова Е.А., 2005; Laasko М., Lehto S., 1997).

Большой интерес клиницистов в последнее время привлекает проблема патогенеза и лечения неалкоголыюго стеатогепатоза печени (Мансуров Х.Х. с соавт., 2005, Подымова С.Д., 2006; Буеверов А., 2006; Crespo J. et al., 2001; Angulo Р., 2002), который диагностируется при метаболическом синдроме (Кор-неева О.Н с соавт., 2005; Кобалова Ж.Д, Толкачева В.В., 2005; Буеверов А., 2006). При этом поражение печени является и следствием и одной из существенных причин дальнейшего усугубления нарушения обмена веществ (Подымова С.Д., 1993; Арутюнов А.Г. с соавт., 2005; Ройтберг Г.Е. с соавт., 2005).

Учитывая существенный вклад в патогенез метаболического синдрома оксидативного стресса (Балаболкин М.И. с соавт., 2004; Аметов A.C. с соавт., 2005; Суслова Т.Е. с соавт., 2005; Руяткина Л.А. с соавт., 2005; Memisogullari R. et al., 2003; Schrauwen Р. et al., 2006), выступающего одним из наиболее значимых факторов поражения печени (Ройтберг Г.Е. с соавт., 2005; Poli G. 2000; G. Robertson et al., 2001), представляется целесообразным применение лекарственных препаратов антиоксидантного действия уже на ранних этапах формирования метаболического синдрома.

Одним из перспективных лекарственных средств является производное 3-гидроксипиридина сукцинат, проявляющий липидснижающее и антиокси-дантное действие при сахарным диабете (Клебанова Е.М. с соавт., 2006). В то же время недостаточно изученным остается влияние на метаболические процессы в условиях их нарушения препаратов, действующих преимущественно на белковый обмен.

Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации темы 01200004103.

Целью работы явилось исследование влияния мексидола, актовеги-на, инфезола и их комбинированного применения на некоторые биохимические показатели и структуру печени при моделировании нарушений липидно-го и углеводного обмена в эксперименте.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучить влияние актовегина, инфезола и мексидола на некоторые показатели обмена веществ и структуру печени при моделировании дислипидемии и гипергликемии в эксперименте.

2. Исследовать гепатопротекторное действие комбинированного применения мексидола и актовегина в условиях моделирования дислипидемии и гипергликемии.

2. Изучить влияние комбинированного применения мексидола и инфезола на некоторые биохимические показатели и структуру печени в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений.

Научная новизна:

Впервые показано, что в условиях моделирования нарушений углеводного и липидного обмена актовегин оказывает гиполипидемическое, дезинтокси-кационное, антиоксидантное и гепатопротекторное действие.

Отмечено, что комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепатопротекторный эффект мексидола, потенцирует его липидкор-ригирующее и дезинтоксикационное действие в условиях моделирования нарушений липидного и углеводного обмена, а также потенцирует гипогликеми-ческий эффект мексидола при аллоксановом диабете.

Показано, что инфезол в условиях аллоксанового диабета и аллоксан-холестериновой дислипидемии оказывает гипогликемический, гиполипидеми-ческий, дезинтоксикационный эффект, снижает выраженность цитолитическо-го синдрома.

Впервые продемонстрировано, что комбинация инфезола и мексидола при аллоксановой гипергликемии уменьшает гепатопротекторное действие мексидола и в большей степени, чем монотерапия оксипиридина сукцинатом, угнетает холестеринсинтетическую функцию печени, снижает содержание триглицеридов и р-липопротеидов, ограничивает цитолитический синдром, но снижает антиоксидантный и дезинтоксикационный эффект мексидола.

Отмечено, что комбинированное применение мексидола и иифезола в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии снижает гепатопротекторный и антиоксидантный эффект мексидола, моделирует его липидрегулирующее и повышает дезинтоксикационное действие, в отличие от монотерапии мексидо-лом стимулирует альбуминсинтетическую функцию печени и предупреждает развитие гиперкалиемии.

Практическая ценность работы:

Полученные результаты открывают перспективу использования актовегина и инфезола в комплексной коррекции метаболического синдрома, обосновывают целесообразность комбинированного использования актовегина и мексидола при нарушениях липидного и углеводного обмена в клинике и являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего изучения эффектов инфезола при метаболических нарушениях в эксперименте.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Актовегин оказывает гиполипидемическое, цитопротекторное, дезии-токсикационное, антиоксидантное и гепатопротекторное действие при моделировании нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте.

2. Инфезол оказывает гипогликемическое, гиполипидемическое, цито-проекторное,, дезинтоксикационное действие при моделировании метаболических нарушений в эксперименте.

3. Комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепатопротекторный и липидкорригирующий эффект мексидола при моделировании нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте, а также потенцирует гипогликемический эффект мексидола при аллоксановом диабете и дезинтоксикационный при аллоксановой гипергилкемии и аллоксан-холестериновой гипергликемии.

4. Комбинированное применение инфезола и мексидола при моделировании нарушений углеводного обмена и сочетанных метаболических нарушений уменьшает гепатопротекторный эффект мексидола, угнетает холесте-ринсинтетическую функцию печени при аллоксановом диабете и повышает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности при сочетанных метаболических нарушениях.

Апробация работы. Материалы работы были представлены на XII межрегиональной научно-практической конференции ГОУДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» - «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета ГО-УВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» -«Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2007); научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им.И.И.Мечникова «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. Основные положения диссертационного исследования представлены в 7 печатных работах, в том числе 1 в журнале, рекомендуемом ВАК.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного набора, состоит из введения, главы материалы и методы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 165 отечественных и 118 иностранйых источника, иллюстрирована 23 таблицами, 49 рисунками.

выводы

1. При моделировании нарушений липидного обмена актовегин (40 мг/кг) оказывает гиполипидемическое действие, ограничивает структурные повреждения печени и уменьшает выраженность эндогенной интоксикации.

2. В условиях моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена актовегин в изученной дозе проявляет гиполипидемическое, гипогликемическое, цитопротекторное, дезинтоксикационное и антиоксидантное действие и уменьшает структурные повреждения печени.

3. Комбинированное применение актовегина и мексидола повышает гепатопротекторный, гиполипидемический и дезинтоксикационный эффект мексидола при моделировании нарушений липидного, углеводного обмена и сочетанных метаболических нарушений. В условиях моделирования аллоксановой гипергликемии потенцирует гипогликемическое, антиоксидантное действие мексидола и предупреждает гиперкалиемию.

4. Инфезол в изученной дозе в условиях аллоксановой гипергликемии и аллоксан-холестериновой дислипидемии не ограничивает структурные повреждения печени, но снижает холестеринсинтетическую функцию печени, оказывает гипогликемическое, дезинтоксикационное действие и снижает активность цитолитического синдрома.

5. Комбинированное применение инфезола и мексидола снижает антиоксидантный эффект мексидола в ткани печени и его гепатопротекторное действие, уменьшает холестеринсинтетическую функцию печени при аллоксановом диабете и повышает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности и общего холестерина при сочетанных нарушениях липидного и углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно дальнейшее клиническое исследование комбинированного применения мексидола и актовегина для коррекции сочетанных метаболических нарушений липидного и углеводного обмена и повышения гиполипидемического и гепатопротекторного эффекта мексидола. Целесообразно дальнейшее экспериментальное исследование гепатопротекторного, гиполипидемического и гипогликемического действия инфезола, а также липидрегулирующего эффекта комбинированного применения инфезола и мексидола при сочетанных нарушениях липидного и углеводного обмена.