Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата, мексидола и их комбинаций с омепразолом, мизопростолом и ранитидином на фоне аллоксанового диабета (экспериментальное исследование)

На правах рукописи

Ивянская Елена Валерьевна

ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМАТА, МЕКСИДОЛА И ИХ КОМБИНАЦИИ С ОМ ЕГ1РАЗОЛОМ, МИЗОПРОСТОЛОМ И РАНИ'ГИДИНОМ НА ФОНЕ АЛЛОКСАНОВОГО ДИАВЕТА

(экспериментальное исследование)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна - 2010

004604890

Работа выполнена на кафедре поликлинической терапии и функциональной диагностики ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева»

Научный руководигель:

доктор медицинских наук, профессор Зорькина А.В.

Научный комеул 1.1:1м г:

доктор оиологических наук, профессор Шилова Е.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Березовская И.В.

доктор медицинских наук, профессор Козлов И.Г.

Ведущая органшаиня: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « 19» мая 2010 года в 10'" часов на заседании Диссертационного совета Д 217.004.01 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (142450, Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ по адресу (142450. Московская область, пос. Старая Купавна, ул. Кирова. 23) и на сайте www.vncbav.ru

Автореферат разослан « » ¿УПРед? 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.б.н. профессор

Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальное п. ге.мы. Наиболее популярным классом лекарственных средств, который повсеместно используется в качестве анальгетика первой линии, являются неетероидиые противовоспалительные препараты (НПВП). Их несомненными достоинствами является хорошо доказанная эффективность, простота использования и финансовая доступность (Clark J.D.. 2002: Насонов Е.Л.. 2000; Насонов и соавт. 2006). Однако применение НПВП ограничивает серьезная опасность развития клаесепецифических побочных эффектов, наиболее частым из которых является патология желудочно-кишечного тракта, характеризующаяся развитием эрозий, язв и опасных осложнений - кровотечения и перфорации (Сороц-кая В.П., 2005; Fries J et а!, 2004; Singh G 1998; Lain L„ 2004.)

В настоящее время в большинстве стран мира растет заболеваемость сахарным диабетом (СД). По оценкам Всемирной организации здравоохранения, число больных с сахарным диабетом в мире в 2000г. составило 151.млн. к 2010г. их будет 239 млн., а к 2025 - 300 млн., что позволяет говорить о «глобальной эпидемии» диабета (King Н. et al„ 1998; Bloomgarden Z.T.. 2006). Это обусловливает повышенное внимание к СД специалистов в различных областях медицинской науки. В связи с увеличением продолжительности жизни больных вследствие появления эффективных сахароснижаюших препаратов сосудистые поражения, которые прежде просто не успевали развиться у больного, стали одной из характерных черт современного течения сахарного диабета. Если патология сердца, сосудистого русла, почек при СД изучена достаточно полно, то гастроэнтерологический аспект диабета освещен в литературе недостаточно, хотя частота патологии желудка у больных диабетом выше по сравнению с общей популяцией. Так. в группе больных СД I и 2 типа частота встречаемости гастродуоденальных язв составляет 9,1%. (Геллер Л.И. 1975). Тогда как их распространенность среди населения России, не страдающего диабетом, составляет от 1.5 до 5,5%. (Федорченко ЮЛ. 2003).

Терапия диабетической гастропатии в настоящее время направлена исключительно на уменьшение диспепсии и носит симптоматический характер. Для более эффективной борьбы с патологией желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете требуется дальнейшее изучение особенностей его патогенеза, а также новых подходов к его терапии (Калинин А.П.. 1997). Имеющиеся в литера iy ре указания на важную роль процессов перекисного окисления липидов в развитии диабетической полинейропатии при СД (Ефимов A.C., 1985; Санина О.Л.. 1986; Кондратьев Я.Ю., 1998; Волчегорекий И.А., 2003; Levine R.T.. 1990; Strokov I.A., 2003) обосновывают важное место антиоксидантов в комплексном лечении диабета, как средств, способствующих снижению окислительного стресса при данном патологическом процессе (Brovvnlee М. 2001).

Работа является разделом комплексной программы исследований ГОУВ-ПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» «Огпимиза-

ция фармакологической терапии соматической и психической патологии» (номер государственной регистрации темы 01.2.00704781).

Цель работы: сравнительное исследование антиульцерогенной эффективности деанола ацеглумата и мексидола. а также их комбинированного применения с омепразолом. мизопростолом и ранитидином в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индомета-цина на фоне аллоксанового диабета в эксперименте.

В ходе выполнения работы решались следующие линчи:

1. Изучение антиульцерогенного действия деанола ацеглумата (50 мг/кг. 100 мг/кг, 250 мг/кг) при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением индометацина животным без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета в эксперименте.

2. Изучение антиульцерогенного действия мексидола (5 мг/кг. 10 мг/кг, 25 мг/кг) при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением индометацина животным без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета.

3. Сравнительное исследование влияния деанола ацеглумата (100 мг/кг) и мексидола (10 мг/кг) на антиульцерогенную активность омепразола. мизопростола и ранитидина в условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина на фоне аллоксанового диабета и у животных без метаболических нарушений.

4. Изучение влияния деанола ацеглумата и мексидола на некоторые биохимические показатели и процессы перекисного окисления липидов крови и тканей при введении индометацина на фоне аллоксанового диабета.

Научная пошипи работы. Выявлен достоверный гастро- и энтеропро-текторный эффект у деанола ацеглумата и мексидола при моделировании поражения желудочно-кишечного тракта иидомегацином в условиях аллоксанового диабета.

Отмечено повышение ульнерогенного действия индометацина в условиях аллоксанового диабета и снижение эффективности базовых антиульцерогенны., препаратов - омепразола и мизопростола. Показано повышение гастропротек-торной и энтеропротекторной активности омепразола при его комбинированном введении с деанола аиеглуматом и мексидолом на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного индометацином, при аллокса-новом диабете.

Установлено отсутствие влияния дополнительного применения деанола ацеглумата или мексидола в условиях аллоксанового диабета на антиульцерогенную активность мизопростола при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина в огличие от животных без метаболических нарушений.

Выявлено повышение антиульцерогенного эффекта ранитидина при его комбинированном применении с деанола аиеглуматом или мексидолом. по срав-

нению с .ионотерапией ранитидином на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином в условиях аллоксанового диабета.

Основные положения, вмноси.ммс на защиту:

1. Деапола ацеглумат и мексидол оказывают аитиульцерогенное действие в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацимом на фоне аллоксанового диабета и не приводят к росту маркеров цитолитического синдрома.

2. Гастро- и энтеропротекторное действие деапола ацеглумата более выражено по сравнению с мексидолом в изученных дозах на фоне эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацимом при аллок-сановом диабете в отличие от животных без метаболических нарушений.

3. Эффект базовых антиульцерогенных препаратов омепразола и мизо-простола снижается в условиях язвенного поражения желудочно-кишечного тракта на фоне аллоксанового диабета.

4. Дополнительное применение деанола ацеглумата и мексидола повышает гастро- и энтеропрогекгорный эффект омепразола и ранитидина и не влияет на эффект мизопростола при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометаципа на фоне аллоксанового диабета.

Практическая ценность:

Полученные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности комбинирования стандартных средств антиульцерогенной терапии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными средствами на фоне диабета, с деанола ацег-луматом и мексидолом.

Апрооацмя район,i. Результаты проведенного исследования и основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина (Саранск, 2005); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П.Огарева (Саранск, 2007); на XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2007); на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007); на Юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2007); на научно-практической конференции ГОУВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальном) развитию» «Актуальные вопросы современной хирургии» (Красноярск, 2008).

По теме диссертации опубликовано 9 работ, том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК, подана заявка на изобретение.

Структура п обье.м работы

Диссертация изложена на 196 страницах текста компьютерного набора, вклк, чает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, пять глав результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 172 источниками, в том числе 44 зарубежными, приложение. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 32 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИИ

В качестве объектов исследования были выбраны следующие лекарственные препараты:

Индометацин - 1-(пара-Хлорбепзоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксус-ная кислота - относится к производным индолуксусной кислоты. Является одним из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибитор биосинтеза простагландииов. Форма выпуска таблетки по 25 мг производства БОРНАЯМА АЭ.

Деанола анеглумат - 1\'-ацетил-Ь-глютамат 2 (диметиамино) этанола -создан специалистами Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ГУП ВНЦ БАВ). Препарат по своей химической структуре близок к естественным метаболитам мозга (ГАМК, глутаминовая кислота). обладает церебропротективными свойствами с отчетливым ноотроп-ным. антиастеническим, антидепрессивным, гепатопротективным. психостимулирующим и психогармонизирующим действием. Деанола ацеглумат оказывает положительное влияние при невротических состояниях у лиц пожилого и старческого возраста, развившихся на фоне органической недостаточности головного мозга, при алкогольно-абстинентном синдроме, при астении (Александровский Ю.А. с соавт.. 2004: Попов Ю.В., 2006). Обладает антиульцероген-ным действием (Кияйкина О.VI.. 2009). В эксперименте использовался 20% раствор деанола ацеглумата. производство ВНЦ БАВ.

Мексндод - (2-этил-б-метил-З-гидроксипиридина сукцинат) - относится к гетероароматическим антиоксидантам-аналогам соединений группы витамине; В(6). Имеет широкий спектр фармакологической активности: является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим. стрееспротективным, ноогропным. прогивоеудорожным и анксиолитическим действием, резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, к кислородозависимым патологическим состояниям (шок. гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)), улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Оказывает антиульцерогенное действие (Ямашкина Е.И.. 2005: Гришкина О.П., 2006). Форма выпуска таблетки 125 мг, производство ООО «НПК «Фармасофт»», г. Москва.

Омепразол - (5-метокси-2-[[(4-метокси-3.5-диметил-2-пиридил)-.метил сульфинил] бензи.мидазол|), ингибитор Н+~К+~АТФазы - лекарственное средство, обладающее противоязвенным эффектом. Уменьшает повреждающее действие киелотно-пептичеекого фактора - основного фактора агрессии в патогенезе эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ (Дроздов В.Н., 2005). Форма выпуска: капсулы по 20 мг омепразола производства Dr. REDDY's Laboratories, Индия. Препарат вводился в дозе З7.мг/кг, рассчитанной с учетом межвидового переноса доз 2% от LDi(| (37мг/кг) (Гришкина О.П., 2006).

Мизопростол - метиловый эфир (11альфа,13Е)-(+)-11,16-дигидрокси-16-метил-9-оксопрост-13-ен-1-овой кислоты, синтетический аналог простагландина Е|. Специфический патогенетический антагонист ульцерогенного влияния НПВП на слизистую оболочку ЖКТ (Насонов Е.Л., Каратеев А.Е.. 2003). Обладает антисекреторной активностью, стимулирует секрецию бикарбоната и слизи, оказывает цито-протекторное действие. Форма выпуска: таблетки по 200 мкг мизопростола. Производство SEARLE, США. В работе использован внутрижелудочно в дозе 2% (0,09 мг/кг) от LD5().

Ранитидин - Г\-2-5-(Диметиламино) метил фурфурил-тио-этил-М'-метил-2-нитро-1,1- тиленднамин. Противоязвенное средство, относится к группе бло-каторов гиста.миновых Hi-рецепторов, размещённых в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Подавляет базальную и стимулированную гиста-мино.м, пентагастрипом и пищей продукцию соляной кислоты, снижает продукцию пепсина. Форма выпуска - таблетки по 150 мг производства SOPHARMA AD.

Индукция язвенных дефектов в слизистой оболочке желудка и кишечника осуществлялась путем 5-дневного курсового введения индометацина в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно зондовым способом после двух часов без пищи и воды (Зорькина А.В. с соавт., 2004).

В работе омепразол, мизопростол и ранитидин вводились в дозах 37мг/кг; 0,09 мг/кг, 25 мг/кг, условно составляющих 2% от LD5(> (Куняева Т.А., 2005; Гришкина О.П., 2006) при пероральном введении. Деанола ацеглумат вводился в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 250 мг/кг, условно принятых как 1%, 2% и 5% от LD5l). Мек-сидол вводился в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, условно принятых как 1%, 2% и 5% от LD,(I. Исследуемые препараты вводились внутрижелудочно зондовым способом за 60 минут до введения индометацина один раз в день в течение 5 дней. При исследовании антиульцерогенного эффекта комбинированного введения препаратов омепразол, мизопростол и ранитидин вводились за 60 минут, а деанола ацеглумат и мексидол - за 30 минут до введения индометацина.

Эксперименты выполнены на 332 белых нелинейных крысах обоего пола массой 200-250 г. (табл. 1, табл. 2). Контрольную группу №1 составили 14 животных. Летальность в контрольной группе составила 7% (I животное из 14). Интактную группу составили 10 животных.

Таблица 1. Структура эксперимента_

№ п/п Название группы п

I Контроль 1. Индо.метацин 5 мг/кг внутрижелудочно 5 суток 13

2 Индометацин 5 мг/кг +Деанола ацеглумат 50 мг/кг 10

3 Индометацин 5 мг/кг +Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12

4 Индометацин 5 мг/кг + Деанола ацеглумат 250 мг/кг 10

5 Индометацин 5 мг/кг +Мексидол 5 мг/кг 10

6 Индометацин 5 мг/кг + Мексидол 10 мг/кг 10

7 Индометацин 5 мг/кг + Мексидол 25 мг/кг 10

8 Индометацин 5 мг/кг + Омепразол 37 мг/кг (2% от 10

9 Индометацин 5 мг/кг + Омепразол 37 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12

10 Индометацин 5 мг/кг + Омепразол 37 мг/кг +Мексидол 10 мг/кг 10

11 Индо.метацин 5 мг/кг + Мизопростол 0.09 мг/кг(2% от 10

12 Индометацин 5 мг/кг + Мизопростол 0,09 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12

13 Индометацин 5 мг/кг+ Мизопростол 0.09 мг/кг+Мексидол 10 мг/кг 10

14 Индометацин 5 мг/кг + Ранитидин 25 мг/кг (2% от ЬОч)) 6

15 Индометацин 5 мг/кг + Ранитидин 25 мг/кг + Деанола ацеглумат 100м г/кг 12

16 Индо.метацин 5 мг/кг+ Ранитидин 25 мг/кг +Мексидол 10 мг/кг 10

Во второй серии опытов развитие диабета достигалось однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг (И.А. Волчегорский, 1997) (табл. 2). Через 15 дней животным моделировалось ульцерогенное поражение желудочно-кишечного тракта индометацином по вышеописанной методике. Введение исследуемых препаратов проводилось аналогично первой серии опытов. В контрольную группу №2 были включены 10 животных, летальность составила 20% (2 животных из 10) В опытных группах летальность отсутствовала.

Животные содержались в стандартных условиях вивария МГУ им. Н.П.Огарёва. Экспериментальные исследования проводились в соответствии с требованиями нормативных правовых актов, регламентритующих проведение исследований безопасности и эффективности фармакологиячееких веществ в Российской Федерации (Федерального закона «О лекарственных средствах» Л"^86-Ф3 от 22.06.1998. Приказа МЗ РФ «Об утверждении правил лабораторной практики» №267 от 19.06.2003) и международными правилами правовых и этических норм использования животных.

Таблица 2.

Структура эксперимента на фоне моделирования аллоксанового диаоега

№ п/п Название группы п

1 Контроль 2. Аллоксан 135 мг/кг внутрибрюшинно (однократно)+ индометацин 5 мг/кг внутрижелудочно (через 15 суток) 10

2 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Деанола ацеглумат 50 мг/кг 10

3 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 10

4 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Деанола ацеглумат 250 мг/кг 10

5 Аллоксан 135 мг/кт + Индометацин 5 мг/кг +Мексидол 5 мг/кг 8

6 7 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кт + Мексидол 10 мг/кт Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кт +■ Мексидол 25 мг/кг 8 8

8 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Омепразол 37мг/кг 10

9 Аллоксан 135 мг/кт + Индометацин 5 мг/кт +0.мепразол 37мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 10

10 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кт + Омепразол 37мг/кт + Мексидол 10 мг/кт 10

11 Аллоксан 135 мг/кг+Индометацин 5мг/кг+Мизопроетол 0.09мг/кг 10

12 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кт +Мизопростол 0.09 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кт 10

13 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг -нМизопростол 0,09 мг/кт + Мексидол 10 мг/кг 10

14 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Ранитидин 25 мг/кг 10

15 Аллоксан 135 мг/кг + Индомегацин 5 мг/кг + Ранитидин 25 мг/кг + Деанола ацеглумат 100мг/кг 10

16 Аллоксан 135 мг/кг + Индометацин 5 мг/кг + Ранитидин 25 мг/кг + Мексидол 10 мг/кг 10

Выведение животных из эксперимента осуществлялось под общим обезболиванием (тиопентал натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно). После дека-питации забиралась кровь для биохимических методов исследования. При вскрытии оценивалась картина слизистой оболочки желудка и кишечника (количество и площадь язвенных дефектов, наличие признаков кровотечения, перфораций). При проведении оценки язвенного поражения слизистой оболочки желудка использовали клинико-эндоскопическую характеристику (Чернехов-ская Н.Е. с соавт., 2006).

Для гистологического исследования забирали материал из стенки желуд-

ка. тонкого и толстого кишечника. Кусочки ткани фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Окраску парафиновых срезов осуществ ляли гематоксилином и эозином. При микроскопическом исследовании свето-оптическим способом срезы подвергали микрофотосъёмке.

У интактных животных и животных опытных групп в плазме крови определялась активность аспарагиновой (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминогрансфе-раз методом Райт.мана-Френкеля (Reitman S.. Frankel S., 1957), активность лак-татдегидрогеназы (ЛДГ) оптимизированным кинетическим методом с использованием набора реактивов LDH "E-D", содержание общего билирубина унифицированным методом Ендрассика-Грофа, с использованием набора реактивов серии "Витал-Европа", содержание глюкозы определяли портативным экспресс-измерителем концентрации глюкозы в крови ПКГ-02-«Сателлит» и электрохимическими полосками однократного применения ПКГЭ-02.

В плазме, эритроцитах и гомогенатах тканей печени, желудка, тонкого и толстого кишечника определяли активность каталазы (Королюк М.А., 1988), уровень малонового диальдегида (МДА) при спонтанном и железоиндуциро-ванном окислении (РеМДА) (Конюхова С.Г., 1989) с последующим расчетом резерва липидов для перекисного окисления [РЛПО=(Ре-МДА-МДА)/МДА) усл. ед.| (Кузьменко Д.И., Лаптев Б.И., 1999), отражающего относительную величину антиокислительной активности среды.

Статистическую обработку результатов экспериментальных исследовании проводили на персональном компьютере IBM PC / Pentium с использованием пакета прикладных программ Excel 7.0 и Biostat 4.03. Результаты представлены в виде средней арифметической и ошибки её среднеквадратичного отклонения (М±т), или в виде процента от численности анализируемой группы. Для оценки достоверности различий независимых переменных между группами использовали критерий Стьюдента и х~- В случае ненормального распределения для оценки достоверности различий между независимыми переменными использовался непараметрический критерий Крускала-Уоллиса. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне введения индометацина в группе животных без метаболических нарушений в 100% определялось поражение желудка, что проявлялось в образовании язв слизистой оболочки, а также в наличии признаков внутрижелудоч-ного кровотечения. Отмечалось истончение и разрыхление слизистой оболочки желудка. Общее количество язвенных дефектов в желудке составило 11.8±3,29 на одно животное, из них в среднем 3.6±0.61 были глубокими, общая площадь язв составила 32.2+4,13 мм".

В опытной группе с аллоксановым диабетом на фоне введения индометацина у всех животных определялось поражение желудка, у 100% наблюдались признаки внутрижелудочного кровотечения, кроме того, отмечалась гибель 2

животных на 17 сутки эксперимента. Общее количество язвенных дефектов в желудке составило 25.0±3.6 на одно животное, из них 15.5±2,1 были глубокими. Соотношение глубоких язи к общему количеству язвенных дефектов в желудке составило 55.3±3.9%. Общая площадь язв составила 37.5±3.7мм~ на одно животное. Площадь глубоких язв - 23,0±2,7м\Г, это 60.0±4.1% о г обшей площади язвенных дефектов. Площадь поверхностных язв составила 4.5±2.13мм", то есть 40% от общей площади язв. По сравнению с животными без метаболических нарушений, введение индометацина на фоне аллоксанового диабета приводило к более выраженным изменениям слизистой оболочки желудка: отмечалось увеличение общего количества язв более чем в 2 раза, количества глубоких язв в 4,3 раза, а также в 1.5 раза возрастала доля глубоких язв по количеству.

Тонкая кишка на фоне введения индометацина в группе без метаболических нарушений поражалась у 40% животных, у 20% из них наблюдались признаки кровотечения, общее количество язв составило 5.6±2,51. общая площадь - 9,2±1,41 мм". В кишечнике язвообразовапие отмечалось преимущественно в дистальных отделах. При введении индометацина на фоне аллоксанового диабета слизистая оболочка кишечника была подвержена ульцерогенному процессу в 100% случаев. Язвообразовапие. как и в модели без аллоксана. преимущественно наблюдалось в дистальных отделах тонкой кишки. У 50% животных наблюдались признаки кровотечения. Стенки кишечника были истончены до прозрачности, у двух животных определялась перфорация. В тонкой кишке общее количество язв на одно животное составило 10.8±1.59 (р>0.05). Площадь язвенного поражения достигла 16,50±2,31 м\г (р<0,05).

Наличие язв в толстой кишке наблюдалось у 80% животных без метаболических нарушений, признаки кровотечения были у 20% из них. общее количество язв составило 8,4±2,98, общая площадь 29,8+3,52 мм". На фоне аллоксанового диабета общее количество язв на одно животное при введении индометацина составило 14.7+1.53 в толстой кишке (р>0,05), а площадь язвенного поражения - 41,7+3,47мм" (р<0,05). Признаки кровотечения также отмечались у 20% животных.

Таким образом, в условиях моделирования аллоксанового диабета повышается ульцерогенный эффект индометацина, что проявляется в увеличении количества и площади язв как в желудке, так и в кишечнике, а также появлением перфораций кишечной стенки. Полученные результаты предопределяют целесообразность дополнительного исследования антиульцерогенной активности корригирующих препаратов в условиях метаболических нарушений.

Введение деанола ацеглумата во всех исследуемых дозах на фоне аллоксанового диабета ограничивало процессы язвообразования в слизистой оболочке желудка (рис. I), индуцированные иидометацином. и сокращало количество и площадь язв в кишечнике (рис 2, 3), уменьшало количество животных с кровотечением. Необходимо отметить, что при увеличении дозы препарата с 50 до 250 мг/кг уменьшалось общее количество язв в 3,4 раза (р<0.001), общая пло-

щадь язв в 5.1 (р<0,()()1). количество и площадь поверхностных язв - в 2.9-3 раза (р<0.001). При сравнении эффекта деанола ацеглумат в дозах 100 и 250 мг/к. отмечено уменьшение общего количества и количества поверхностных язв в 2.5 (р<0,001) и 2.4 (рсО.ООП раза соответственно, а общая площадь и площадь поверхностных язв - в 3.1 (р<0.0()1) и 3.7 (рсО.ОО!) раза соответственно.

50

40 30 20 10

36

37

29

20 20

26

12 12

О.

ríl

Í1

28 29

32

28

22

iü

ДА М 100 10 мг/кг

ДА М

100 10мг/кг

ДА М

100 10мг/кг

ДА М

100 10мг/кг

Общ. Э язв Э глубоких язв Общее кол-во язв Кол-во глуб. язв

□ Без метаболических нарушений □ На фоне аллоксанового диабета

ДА М ДА М ДА М ДА М

250 25мг/кг 250 25мг/кг 250 25мг/кг 250 25мг/кг

Общ. Э язв Э глубоких язв Общее кол-во язв Кол-во глуб. язв

□ Без метаболических нарушений ПНа фоне аллоксанового диабега

Рис. I. Антиульцерогенная активность деанола ацеглумата (ДА) и мексидола (¡VI) при язвенном поражении жел уд к а индоме гацином у животных без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета (в % к данным соответствующего контроля); *- достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными контроля. # - по сравнению с соответствующими данными с мексидолом.

В тонкой кишке применение деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг позволило достоверно снизить общее количество и площадь язв и полностью предотвратить язвообразованне в дозе 250 мг/кг (рис.2). В толстой кишке препарат во всех изученных дозах снижал количество и площадь язв (рис.3).

В качестве препарата сравнения на данном спектре моделей был выбран мексидол. проявляющий выраженную ангиульцерогенную активность при индукции язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением иеетеро-идных противовоспалительных препаратов (Ямашкина Е.И.. 2003). В наших исследованиях применение мексидола в дозе 5 мг/кг на фоне поражения ЖКТ ин-дометацино.м у животных без метаболических нарушений позволило достоверно сократить общую площадь язв желудка, а в дозе 10 мг/кг - общее количество и общую площадь, а также количество и площадь глубоких язв в желудке. Увеличение дозы мексидола до 10 и 25 мг/кг позволило улучшить все исследуемые параметры в желудке по сравнению с контрольной серией.

В условиях индукции язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индомегацином на фоне аллоксанового диабета применение мексидола в дозе 5 мг/кг привело к сокращению общего количества и площади язв в желудке, количества и площади глубоких язв, количества поверхностных язв и доли глубоких язв по количеству. Мексидол в дозе 10 мг/кг и в большей мере в дозе 25 мг/кг позволил сократить количество и площадь язвенного поражения желудка. В тонкой и толстой кишке мексидол привел к сокращению площади язв только в дозе 10 и 25 мг/кг. В толстой кишке мексидол во всех изученных дозах приводил к сокращению количества и площади язв.

Таким образом, при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина в условиях аллоксанового диабета деанола ацеглумат в изученных дозах проявляет более выраженную ангиульцерогенную активность в желудке и кишечнике.

Следует отметить, что на фоне моделирования аллоксанового диабета ан-тиульцерогенный эффект препаратов в целом снижался, причем в большей степени у мексидола. Так, при использовании деанола ацеглумата в дозе 50 .мг/кг в условиях алолоксанового диабета в желудке в меньшей степени ограничивалось общее количество язв и количество поверхностных язв, в дозе 100 мг/кг - общая площадь язв, площадь и количество поверхностных язв по сравнению с животными без метаболических нарушений.

При использовании мексидола в дозе 5 и 10 мг/кг снижение антиульцеро-генного эффекта на фоне аллоксановго диабета проявлялось в ограничении степени снижения общей площади язвенного поражения желудка, площади и количества глубоких и поверхностных язв. общего количества язв.

В дозе 250 мг/кг антиульцерогенный эффект деанола ацеглумата в желудке на фоне аллоксанового диабета сохранялся. В то время как при введении мексидола в соответствующей дозе наблюдалось увеличение общей площади и количества язв, площади и количества глубоких и поверхностных язв. доли глу-

боких язв по площади и по количеству по сравнению с эффектом препарата у животных без метаболических нарушений. В тонкой кишке также наблюдалось снижение антиульцерогенного эффекта мексидола на фоне аллоксанового диабета. Антиульцерогенное действие деанола ацеглумата в изученных дозах сохранялось. При гистологическом исследовании отмечено, что оба препарата ограничивали глубину и распространенность повреждения желудка и кишечника, уменьшали степень выраженности воспалительной лимфогистиоцитарной инфильтрации.

100 80 60 40 20 0

23

24

-50-

85

□ Без метаболических нарушений

□ На фоне аллоксанового диабета

"28~

21 *#

ТГ

68

ДА 100мг/кг Мексидол 10мг/кг Общее количество язв

ДА 100мг/кг Мексидол 10мг/кг Общая площадь язв

50 40 30 20 10

43

35

□ Без метаболических нарушений

□ На фоне аллоксанового диабета

35

32

ДА 250мг/кг

Мексидол 25мг/кг

Общее количество язв

ДА 250мг/кг Мексидол

25мг/кг Общая площадь язв

Рис. 2. Антиульцерогенная эффективность деанола ацеглумата (ДА) и мексидола при язвенном поражении тонкой кишки индометацино.м у животных без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета (в % к данным соответствующего контроля): *- достоверность различия р<0.05 по сравнению с данными контроля. # - по сравнению с соответствующими данными с мексидо-лоч.

Важным моментом применения лических нарушений является их в. ность коррекции или дальнейшего

лекарственных средств в условиях метаоо-¡лияние на гомеостаз организма и возмож-прогрессирования возникших нарушений.

Деанола ацеглумат в дозе 250 мг/кг достоверно снижал активность трансами-наз. ЛДГ и содержание билирубина.

120 ! 100 80 60 40 20

90 80 70 60 , 50 40 30 20 10

0

54*#

16*

100

□ Без метаболических нарушений

□ На фоне аллоксанового диабета

56*

22'

33*

19*

ДА 100мг/кг Мексидол 10мг/кг ДА 100мг/кг Мексидол 10мг/кг Общее количество язв Общая площадь язв

-7-9

□ Без метаболических нарушений

□ На фоне аллоксанового диабета

-"35*

27*

ДА 250мг/кг Мексидол 25мг/кг Общее количество язв

ДА 250мг/кг Мексидол 25мг/кг Общая площадь язв

Рис. 3. Антиульцерогенная эффективность деанола ацеглумата (ДА) и мексидо-ла (М) при язвенном поражении толстим кишки индо.метацином у животных без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета (в % к данным соответствующего контроля); *- достоверность различия р<0.05 по сравнению с данными контроля. # - по сравнению с соответствующими данными с мекс идолом.

Содержание глюкозы снижалось на фоне введения препарата в дозах 100 мг/кг и 250 мг/кг. Мексидол снижал активность трансаминаз у животных с ал-локсановым диабетом на фоне введения индометацина в дозе 25 мг/кг. Активность ЛДГ. а также содержание глюкозы и билирубина снижались при использовании доз Ю и 25 мг/кг.

В отличие от животных без метаболических нарушений, у которых на фоне введения индометацина наблюдалось снижение содержания вторичных продуктов I ЮЛ в плазме крови, ткани желудка, тонкой кишки и рост - в эритроцитах, печени, толстой кишке на фоне активации катал азы в плазме крови, ткани желудка, печени, тонкой и толстой кишки, на фоне аллоксанового диабета отмечался рост содержания МДА в плазме крови, эритроцитах и в тканях всех ис-

следуемых органов. Активность каталазы возрастала только в тканях печени и толстой кишки.

На фоне аллоксанового диабета применение деанола ацеглумата в минимальной из исследуемых доз (50 мг/кг) привело к снижению уровня МДА в плазме. РеМДА, РЛПО в плазме и эритроцитах и росту МДА в эритроцитах. Применение препарата в дозе 100 мг/кг позволило снизить содержание продуктов ПОЛ в плазме крови, эритроцитах и в тканях всех исследованных органов, уровень МДА возрастал только в эритроцитах. Активность каталазы повышалась в тканях желудка, печени и тонкой кишки и снижалась в плазме, РЛПО возрастал в тканях толстой кишки. При введении деанола ацеглумата в дозе 250 мг/кг на фоне аллоксанового диабета отмечалось снижение содержания МДА и РеМДА в исследуемых тканях, за исключением плазмы крови, где наблюдался рост МДА. Активность каталазы повышалась в тканях желудка, печени и тонкой кишки.

Применение мексидола в дозе 10 мг/кг на фоне индукции язвообразова-ния в условиях аллоксанового диабета позволило снизить содержание продуктов ПОЛ в плазме крови, отмечалось снижение содержания РеМДА в эритроцитах, в ткани желудка, печени, тонкой и толстой кишки. Уровень МДА возрастал только в эритроцитах. Активность каталазы повышалась в эритроцитах, тканях желудка и тонкой кишки. При введении исследуемого препарата в большей из изученных доз (25 мг/кг) отмечалось снижение содержания МДА и РеМДА во всех исследуемых тканях. Активность каталазы возрастала в эритроцитах, тканях желудка, печени, тонкой и толстой кишки. Показатель РЛПО снижался во всех исследуемых органах.

Важными аспектами практического применения лекарственных средств в клинических условиях является их эффективность при комбинированном использовании. Базовыми антиульцерогенными препаратами, использующимися для лечения НПВП-индуцированного поражения желудочно-кишечного тракта, являются ингибиторы протонной помпы, синтетические аналоги простагланди-нов и, в меньшей степени, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов. В качеств, представителей групп были использованы омепразол, мизопростол и ранити-дин.

Следует отметить, что в условиях аллоксанового диабета наблюдалось снижение антиульцерогенной активности базовых препаратов, проявившееся на фоне введения омепразола или мизопростола в росте общей площади, площади глубоких и поверхностных язв. На фоне введения ранитидина антиульцероген-ный эффект, как и в серии без метаболических нарушений, был менее выражен, чем у омепразола и мизопростола. но не снижался на фоне аллоксанового диабета (рис. 4).

Комбинированное применение омепразола с мексидолом и деанола ацег-луматом позволило повысить антиульцерогенную активность базового препарата как у животных без метаболических нарушений, так и в условиях аллокса-

нового диабета (рис. 5). Так. в группе без моделирования метаболических нарушений комбинированное применение деанола ацеглумата и омепразола привело к уменьшению общего количества язв в желудке на 61% (р<0,05). количества глубоких язв - на 71% (р<0.()5). площади глубоких язв - на 54% (р<0.()5) и количества поверхностных язв - на 53% (р<0,05) по сравнению с данными монотерапии омепразолом. На фоне аллоксанового диабета комбинация омепразола с деанола ацеглуматом способствовала снижению общего количества язв на 33% (р<0,05), количества глубоких язв - на 46% (р<0.05). площади глубоких яз - на 45% (р<0.05). количества и площади поверхностных язв в желудке по сравнению с монотерапией омепразолом.

60 -,

40

20

51*1 1

14*#

45' £

ю*

27 *#

26'#

Омепразол Мизопростол Ранитидин Площадь глубоких язв

Омепразол Мизопростол Ранитидин Общая площадь язв

□ Без метаболических нарушений □ На фоне аллоксанового диабета

Рис. 4. Сравнительная эффективность базовых антиульцерогенных препаратов в желудке при индукции ульцерогенеза индометацином у животных без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета (в % к данным соответствующего контроля); *- достоверность различия р<0.05 по сравнению с данными контроля, # - по сравнению с данными в группе без метаболических нарушений.

При комбинации омепразола с мексидолом в условиях аллоксанового диабета снижалась площадь глубоких язв желудка на 39% по сравнению с мо-ногерапией омепразолом (рис5).

В тонкой кишке у животных без метаболических нарушений комбинация омепразола с деанола ацеглуматом привела к снижению общего количества язв и общей площади язв. комбинация омепразола с мексидолом - к снижению общей площади язв по сравнению с .монотерапией омепразолом. В условиях аллоксанового диабета комбинация омепразола с деанола ацеглуматом позволила снизить общее количество язв с 8.2±1.8 до 4.0±1.0 (р<().()5) и общую площадь язвенного поражения в тонкой кишке на 50% (с 10.5±2,0 до 5.6±1.2 мм". р<0.05), комбинация с мексидолом в изученной дозе (10 мг/кг) не повлияла на показатели (6.3±0.98 и 9.3±2.1 мм "соответствен но. р>0,05).

В толстой кишке у животных без метаболических нарушений комбинация омепразола с деанола ацеглуматом снижала общее количество язв, комбинация с мексидолом не оказывала достоверного влияния по сравнению с монотерапией омепразолом. На фоне же аллоксановго диабета комбинация омепразола с деанола ацеглуматом позволила снизить общее количество язв в толстой кишке на 68% (с 7.4+1,2 до 2,4±0.2, р<0,01), площадь язв - на 82% (с 18,1+2.1 до 3,2±0.9 мм", р<0,001), а комбинация с мексидоло\| - общую площадь язв (до 10,1+0.75 мм", р<0,001).

При комбинации мизопростола с деанола ацеглуматом или с мексидолом в условиях аллоксанового диабета в желудке не наблюдалось усиления анти-ульцерогенной активности в отличие от животных без метаболических нарушений, где снижалось общее количество язв и количество поверхностных язв при комбинации с деанола ацеглуматом и сокращалось общее количество язв при комбинации с мексидолом по сравнению с данными введения мизопростола в виде монотерапии. В тонкой кишке также не наблюдалось достоверной разницы показателей по сравнению с данными, где мизопростол вводился в виде монотерапии. В толстой кишке на фоне комбинации с деанола ацеглуматом уменьшалась только общая площадь язв на 58% (р<0,01).

При комбинации ранитидина с деанола ацеглуматом или с мексидолом в изученных дозах у животных без метаболических нарушений по сравнению с монотерапией ранитидином снижалось количество язв в желудке, количество и площадь глубоких язв (рис. 5). Применение комбинации ранитидина и деанола ацеглумата уменьшало количество и площадь язв в тонкой кишке, площадь язв в толстой кишке по сравнению с введением ранитидина. Комбинированное применение ранитидина и мексидола сокращало количество язв в тонкой кишке.

При комбинации ранитидина с деанола ацеглуматом в условиях аллоксанового диабета рост антиульцерогенной активности по сравнению с монотерапией ранитидином проявился в снижении количества язв. количества глубоких язв и площади глубоких язв желудка, в сокращении количества с 6,5±0,9 дг 3,2+0,5 (р<0,05) и площади язв с !0,1±1,2 до 6,1+0,8 мм" (р<0,05) в тонкой кишке и количества с 7,8+1,1 до 3,5±0,9 (р<0,05) и площади язв с 18,1+2,1 до 9,1±1,1 мм" (р<0,05) в толстой кишке по сравнению с данными серии монотерапии ранитидином. Комбинированное применение ранитидина и мексидола сокращало общее количество язв и количество глубоких язв, площадь глубоких язв в желудке, площадь язв в толстой кишке (с 18,1 ±2,1 до 7,8+0.75 мм", р<0,05).

Комбинированное применение деанола ацеглумата с омепразолом на фоне диабета, вызванного аллоксаном. привело к снижению активности АЛТ на 33% (р<0.01) по сравнению с данными .монотерапии омепразолом. Содержание билирубина и глюкозы не отличались от контроля и серии сравнения.

20 --

38'

гЬ

73

г-

100

fr^9^

66

\h

il

71

7-0

54'

гг

43*

45

.55*

rf]

61'

О+ДА О + М О+ДА О+М О+ДА О+М О-ьДА О+М Общ.кол-во язв Общ.площадь язв Кол-во глуб.язв Площадь глуб.

язв___ _

□ Без метаболических нарушений ОНа фоне аллоксанового диабета

.......................................94 100 .............................. Я7 т

Г -ir Sí J_ fid* 65

56' ЯП* rb- 56' 56' ЧП« Г5! !

и Г*4 pE-i 231 гп -i- 30"

Р+ДА Р+М Р+ДА Р+М Р+ДА Р+М Р+ДА Р+М Общ.кол-во язв Общ.площадь язв Кол-во глуб.язв Площадь глуб. язв

□ Без метаболических нарушений ОНа фоне аллоксанового диабета

Рис.5. Повышение антиульцерогенной активности омепразола (О) и ранитидина (Р) в желудке при комбинации с деанола ацеглуматом (ДА) и мексидолом (М) (в % к данным соответствующей серии при введении базового препарата в виде .монотерапии): * - достоверность различия р<0.05 по сравнению с данными соответствующей серии при введении базового препарата в виде моногера-пии.

Наблюдалось снижение содержания МДА и РеМДА в плазме крови на 25% (р<0.05) и 44% (рсО.ОО!) соответственно. РЛПО снизился на ЗГ% (pcO.OOl). а активность кагалазы уменьшилась на 27% (р<0.()()1) по сравнению с серией, где омепразол вводился в виде монотерапии. Кроме того, наблюдалось снижение содержания продуктов ПОЛ в эритроцитах на 27% (р<0.01). возрастание активности катал азы в ткани желудка на 80% (р<(),05). снижение содержания РеМДА в ткани печени на 26% (р<0.05) и рост активности кагалазы на

32% (р<0,01), снижение содержания РеМДА в ткани тонкой кишки на 26% (р<0,001) и рост активности каталазы на 50% (р<0,05), снижение содержания вторичных продуктов ПОЛ в тканях толстой кишки в среднем на 22% (р<0,05) по сравнению с серией, где омепразол вводился в виде монотерапии.

На фоне комбинации омепразола с мексидолом в изученных дозах в условиях аллоксанового диабета не наблюдалось изменения показателей цитолити-ческого синдрома по сравнению с данными на фоне введения омепразола в виде монотерапии. В плазме крови при этом активность катал азы возрастала на 30% (р<0,05), содержание МДА и РеМДА снижалось на 48% и 57% соответственно (р<0,001), в эритроцитах активность каталазы возрастала на 18% (р<0,05), содержание продуктов ПОЛ снижалось (МДА - на 38%, а РеМДА - на 20%) (р<0,05), в тканях желудка отмечалось снижение содержания РеМДА на 21% (р<0,05), в печени возрастала активность каталазы на 77% (р<0.001) и снижалось содержание РеМДА на 47% (р<0,01). В тонкой кишке активности каталазы повышалась на 40% (р<0,001), а содержание РеМДА снижалось на 45% (pcO.OOl). В толстой кишке содержание продуктов ПОЛ снижалось (МДА - на 34%, РеМДА - на 65%. р<0,05) по сравнению с данными серии, где омепразол вводился в виде монотерапии.

Комбинации мизопростола и деанола ацеглумата на фоне аллоксанового диабета также не приводила к росту маркеров цитолитического синдрома в плазме крови, кроме того, позволяла снизить содержание продуктов ПОЛ в тканях желудка, тонкой и толстой кишки. Комбинированное применение мексидо-ла и мизопростола привело к снижению активности ACT по сравнению с монотерапией мизопростолом, отмечалось снижение содержания МДА и РеМДА в печени в среднем в 1,5 раза (р<0,05). в тонкой кишке - в 2 раза (р<0,01), индекс РЛПО снижался в желудке и тонкой кишке в 1,7 раза (р<0.05), в толстой кишке - в 2,6 раза (р<0,001) по сравнению с монотерапией мизопростолом.

Комбинированное применение ранитидина и деанола ацеглумата у животных с аллоксановым диабетом позволило повысить активность каталазы в тканя:. печени и толстой кишки в 1,3 раза (р<0,05), снизить содержание МДА и РеМДА в среднем в 1,5 раза в большинстве исследуемых тканей по сравнению с показателями монотерапии ранитидином (р<0,05). Использование комбинации ранитидина и мексидола у животных с аллоксановым диабетом привело к повышению активности каталазы в плазме, печени и толстой кишке в среднем в 1.5 раза (р<0.05), а в тонкой - в 4,2 раза (р<0.001). содержание продуктов ПОЛ снижалось в крови и толстой кишке в 2 раза (р<0.05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о более высокой антиульцерогенной активности деанола анеглумага по сравнению с мексидолом в изученных дозах в условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином на фоне аллоксанового диабета, в отличие от животных без метаболических нарушений, и о перспективе комбинации омеп-

разола и ранитидина с деанола ацеглуматом или мексидолом для повышения антиульцерогенной активности базовой терапии на фоне нарушения углеводного обмена.

ВЫВОДЫ

1. В условиях аллокеанового диабета мексидол (5, 10, 25 мг/кг) при внутрижелудочном введении при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометаципом проявляет аптиульцерогенную активность, уменьшает выраженность цитолиза и способствует снижению содержания продуктов ПОЛ в исследуемых тканях.

2. Деанола ацеглумаг (50, 100, 250 мг/кг) проявляет более выраженную гастро- и энтеропротекторную активность при индукции язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометаципом на фоне аллокеанового диабета, в отличие о г животных без метаболических нарушений, чем мексидол в изученных дозах, уменьшая количество и площадь язв желудка, тонкой и толстой кишки, снижая частоту язвообразования и кровотечения на фоне уменьшения активности маркеров цитолиза и содержания вторичных продуктов пере-кисного окисления липидов во всех исследуемых тканях.

3. В условиях аллокеанового диабета в эксперименте наблюдается рост ульцерогенного действия индометацнна и снижение антиульцерогенной эффективности омепразола и мизопроетола.

4. Комбинация омепразола с .мексидолом снижает содержание продуктов ПОЛ в плазме крови, эритроцитах, желудке, печени, тонкой и толстой кишке в условиях введения индометацина на фоне аллокеанового диабета. Комбинация с деанола ацеглуматом снижает маркеры цитолиза, содержание вторичных продуктов ПОЛ в крови, печени, тонкой и толстой кишке и в большей степени, чем с мексидолом в изученных дозах, повышает ангиульцерогенный эффект омепразола.

5. Комбинированное применение мизопроетола с деанола ацеглуматом или мексидолом в изученных дозах в условиях аллокеанового диабета не приводит к повышению антиульцерогенной активности мизопроетола в отличие от эффекта препаратов у животных без метаболических нарушений, но ограничивает цитолиз и снижает содержание вторичных продуктов ПОЛ в тканях.

6. В условиях аллокеанового диабета комбинированное применение ранитидина с деанола ацеглуматом или мексидолом при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометаципом способствует повышению антиульцерогенной активности ранитидина, снижению активности процессов перекисного окисления липидов в крови и тканях.

Г1 РА КТ И Ч FX К И Е Р Е КО М Е Н Д А Ц И И Полученные результаты обосновывают целесообразность дальнейших экспериментальных исследований антиульцерогенного действия деанола ацег-лумата и мексидол а в условиях нарушений углеводного обмена при воздействии других нестероидных противовоспалительных препаратов.

Выявленный гастро- и энтеропрогекторный эффект деанола ацеглу.мата в условиях моделирования нарушения углеводного обмена является экспериментальным обоснованием дальнейшего клинического исследования его антиульцерогенного действия в комплексной профилактике и лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта у больных диабетом на фоне приема индометацина.

Для усиления гастро- и энтеропротекторного эффекта омепразола и рани-тидина на фоне нарушений углеводного обмена целесообразно их комбинированное применение с деанола ацеглумагом.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная характеристика ульцерогенного влияния бутадиона на желудочно-кишечный тракт в различных возрастных группах в эксперименте / A.B. Зорькина. Ю.А. Захватова. О.М. Кияйкина, Е.В. Назарова (Ивянская) // Тезисы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П.Огарева. - Саранск. - 2007. - С. 60-61.

2. Исследование антиульцерогенного действия глютабианца / О.М. Кияйкина. Е.В. Ивянская. С.Я. Скачилова. A.B. Зорькина. Ю.А. Захватова // Тезисы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2007. - С. 114.

3. Влияние некоторых нестероидных противовоспалительных средств на процессы липопероксидации в эксперименте / Ю.А. Захватова. В.В. Ведяшки-на. О.М. Кияйкина. Е.В. Ивянская //Тезисы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2007. - С. 824-825.

4. Влияние глютабианца и мексидола на процессы индуцированного ульцеро-генеза при аллоксановом сахарном диабете / Е.В. Ивянская, Е.И. Ямашкина. О.М. Кияйкина, Т.А. Куняева// Материалы XVI Российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии». - Саранск. - 2007. - С. 92-93.

5. Исследование антиульцерогенного действия глютабианца при моделирова нии язвенного поражения желудка бутадионом / Зорькина A.B., Скачилова С.Я.. Кияйкина О.М.. Стеньшина A.B.. Куняева Т.Н.. Ивянская E.B. II Материалы Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина. - Санкт-Петербург. -2007.-С. 39-40.

6. Антиульцерогенность некоторых антиоксидантов / Зорькина A.B., Захватова Ю.А.. Кияйкина О.М.. Назарова (Ивянская) Е.В. // Казанский медицинский журнал. Т. 88. -№4. - 2007. - С. 94-95.

7. Влияние глютабианца и мексидола на процессы индуцированного ульцеро-генеза при аллоксановом сахарном диабете / Ивянская Е.В.. Ямашкина Е.И., Кияйкина О.М.. Куняева Т.А. И Материалы XVI Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. - Саранск. - 2007.-С. 92-93.

8. Исследование ульиерогеииого действия индомегацина в условиях аллокса-нового диабета в эксперименте / Захватова 10.А., Кияйкина О.IV!.. Ивяиская Е.В. // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета. Вып. 7. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та. 2007,- С. 33-34.

9. Исследование гасгропротекторного действия мексидола на модели язвенного поражения желудка, индуцированного индометацином / Зорькина A.B.. Захватова 10.А.. Зорькин М.В.. Кияйкина О.М.. Ивяиская Е.В. // Весишь Росснпск'ого университет дружбы народов. Серия Медицина. - Л« 6. -2007. - С. 145-149.

10. Гастро- и энтеропротективные свойства деанола ацеглумата. комбинированные лекарственные формы на его основе / Серпов Л.Н.. Зорькина A.B.. Назарова (Ивяиская) Е.В.. Скачилова С.Я., Шилова Е.В., Митрохин Н.М., Ермакова Г.А. // Зая вка на патент № 2010103415 от 03.02.2010.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ксерографии. Подписано I) печать 15.04.2010. Усл. печ. л. 1.5. Тираж 100 жз. Заказ № 881 Типография "Прогресс" 430000. г. Саранск, ул. В.Хмельницкого. 33. оф. 412. 414

Актуальность темы. Наиболее популярным классом лекарственных средств, который повсеместно используется в качестве анальгетика первой линии, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их несомненными достоинствами является хорошо доказанная эффективность, простота использования и финансовая доступность (Clark J.D., 2002; Насонов Е.Л., 2000; Насонов и сотр. 2006). Однако несомненные достоинства НПВП ограничивает серьезная опасность развития классспецифических побочных эффектов. Врачам всех специальностей, которые используют в своей практике НПВП, хорошо знакома т.н. «НПВП-гастропатия» - патология верхних отделов ЖКТ, связанная с системным негативным воздействием НПВП (и поэтому возникающая независимо от фармакологического пути введения - перорально, ректально или парентерально) и характеризующаяся развитием эрозий, язв и опасных осложнений - ЖКТ-кровотечения и перфорации (Насонов E.J1. 2000). У пациентов, регулярно принимающих НПВП, риск развития этой патологии возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза (примерно 0,5—1 случай на 100 пациенто-лет). Больные, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в 2-3 раза чаще, чем лица, не получающие каких-либо НПВП и/или низких доз ацетилсалициловой кислоты (Fries J et al, 2004, Singh G, 1998; Сороцкая B.H., 2005; Laine L; 1996).

Препараты для терапии НПВП-индуцированных гастропатий включают в себя три основные группы лекарственных средств - синтетические аналоги простагландинов (мизопростол), ингибиторами протонной помпы и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Graham D. et all, 2002). Однако антиульцероген-ная эффективность омепразола зависит от инфицированности слизистой оболочки H.pylori (Ekstrom P. et al., 1996; Hawkey С.J., 1998; Yonemans N.D. et al., 1998; Scheiman J. et al., 2004). Экономические аспекты, побочные эффекты и неудобная схема применения ограничили широкое использование мизопросто-ла (Муравьев Ю.В., 2000; Каратеев А.Е., 2005). Эффективность ингибиторов

Н2-гистаминовых рецепторов при НПВП-гастропатиях невысока. Кроме того, эти препараты наиболее эффективны в профилактике развития язв двенадцатиперстной кишки (Robinson М. et al., 1991). В то время как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта при воздействии НПВП развивается чаще в верхних отделах.

В настоящее время в большинстве стран мира растет заболеваемость сахарным диабетом (СД). По оценкам Всемирной организации здравоохранения, число больных с сахарным диабетом в мире в 2000г. составило 151 млн. к 2010г. их будет 239 млн., а к 2025 - 300 млн., что позволяет говорить о «глобальной эпидемии» диабета (King Н. et al., 1998; Bloomgarden Z. Т., 2006).

Это обусловливает повышенное внимание к СД специалистов в различных областях медицинской науки: эндокринологов, нефрологов, гастроэнтерологов, морфологов и др. В связи с увеличением продолжительности жизни больных вследствие появления эффективных сахароснижающих препаратов сосудистые поражения, которые прежде просто не успевали развиться у больного, стали одной из характерных черт современного течения сахарного диабета. Если патология сердца, сосудистого русла, почек при СД изучена достаточно полно, то гастроэнтерологический аспект диабета освещен в литературе значительно хуже. По данным различных исследований, частота патологии желудка у больных диабетом выше по сравнению с общей популяцией. При сахарном диабете I и II типов гастродуоденальные язвы встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. При этом у больных диабетом I типа язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявляются» с одинаковой частотой, а у больных диабетом II типа преобладают язвы тела желудка. В группе больных СД типов 1 и 2 частота встречаемости ГДЯ составляет 9,1%. (Геллер Л.И. 1975). Тогда как распространенность ГДЯ среди населения-России, не страдающего диабетом, составляет от 1,5 до 5,5%. (Федорченко Ю.Л, 2003).

Терапия диабетической гастропатии в настоящее время направлена исключительно на уменьшение диспепсии и носит симптоматический характер (Калинин А. П., 1997). Для более эффективной борьбы с патологией желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете требуется дальнейшее изучение особенностей его патогенеза, а также новых подходов к его терапии.

Имеющиеся в литературе указания на важную роль процессов перекис-ного окисления липидов в развитии диабетической полинейропатии при СД (Ефимов A.C., 1989, Кондратьев Я. Ю, 1998, Levin М.Е., 1998, Волчегорский И.А., 2003., Санина O.JL, 1986, Строков И.А., 2000) и в патогенезе гастродуо-денальных осложнений (Воронина Т.А., 1997; Цибулькина В.Н., 1999; Ямаш-кина Е.И., 2002; Зорькин В.И., 2003; Куняева Т.А., 2005; Гришкина О.П., 2006) обосновывают важное место антиоксидантов в комплексном лечении диабета и поражений ЖКТ, как средств, способствующих снижению окислительного стресса при данных патологических процессах. (Brownlee М, 2001).

Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева» «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии» (номер государственной регистрации темы 01.2.00704781).

Цель работы: сравнительное исследование антиульцерогенной эффективности деанола ацеглумата и мексидола, а также их комбинированного применения с омепразолом, мизопростолом и ранитидином в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индоме-тацина на фоне аллоксанового диабета в эксперименте.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Изучение антиульцерогенного действия деанола ацеглумата (50 мг/кг, 100 мг/кг, 250 мг/кг) при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением индометацина животным без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета в эксперименте.

2. Изучение антиульцерогенного действия мексидола (5 мг/кг, 10 мг/кг,

25 мг/кг) при язвенном поражении желудочно-кишечного тракта, вызванном введением индометацина животным без метаболических нарушений и на фоне аллоксанового диабета.

3. Сравнительное исследование влияния деанола ацеглумата (100 мг/кг) и мексидола (10 мг/кг) на антиульцерогенную активность омепразола, мизопро-стола и ранитидина в условиях моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина на фоне аллоксанового диабета и у животных без метаболических нарушений.

4. Изучение влияния деанола ацеглумата и мексидола на некоторые биохимические показатели и процессы перекисного окисления липидов крови и тканей при введении индометацина на фоне аллоксанового диабета.

Научная новизна работы.

Выявлен достоверный гастро- и энтеропротекторный эффект у деанола ацеглумата и мексидола при моделировании поражения желудочно-кишечного тракта индометацином в условиях аллоксанового диабета.

Отмечено повышение ульцерогенного действия индометацина в условиях аллоксанового диабета и снижение эффективности базовых антиульцеро-генных препаратов - омепразола и мизопростола. Показано повышение гастро-протекторной и энтеропротекторной активности омепразола при его комбинированном введении с деанола ацеглуматом и мексидолом на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного индометацином, при аллоксановом диабете.

Установлено отсутствие влияния дополнительного применения деанола ацеглумата или мексидола в условиях аллоксанового диабета на антиульцерогенную активность мизопростола при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина в отличие от животных без метаболических нарушений.

Выявлено повышение антиульцерогенного эффекта ранитидина при его комбинированном применении с деанола ацеглуматом или мексидолом, по сравнению с монотерапией ранитидином на фоне язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином в условиях аллоксанового диабета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Деанола ацеглумат и мексидол оказывают антиульцерогенное действие в условиях индуцирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином на фоне аллоксанового диабета и не приводят к росту маркеров цитолитического синдрома.

2. Гастро- и энтеропротекторное действие деанола ацеглумата более выражено по сравнению с мексидолом в изученных дозах на фоне эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином при аллок-сановом диабете в отличие от животных без метаболических нарушений.

3. Эффект базовых антиульцерогенных препаратов омепразола и мизо-простола снижается в условиях язвенного поражения желудочно-кишечного тракта на фоне аллоксанового диабета.

4. Дополнительное применение деанола ацеглумата и мексидола повышает гастро- и энтеропротекторный эффект омепразола и ранитидина и не влияет на эффект мизопростола при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введением индометацина на фоне аллоксанового диабета.

Практическая ценность:

Полученные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности комбинирования стандартных средств антиульцерогенной терапии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, индуцированного нестероидными противовоспалительными средствами на фоне диабета, с деанола ацеглуматом и мексидолом.

Апробация работы

Результаты проведенного исследования и основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В.Костина (Саранск, 2005); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П.Огарева (Саранск, 2007); на XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007); на Юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2007); на научно-практической конференции ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. Проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» «Актуальные вопросы современной хирургии» (Красноярск, 2008). По теме диссертации опубликовано 9 работ, том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК, подана заявка на изобретение.

ВЫВОДЫ

1. В условиях аллоксанового диабета мексидол (5, 10, 25 мг/кг) при внутрижелудочиом введении при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином проявляет антиулыдерогенную активность, уменьшает выраженность цитолиза и способствует снижению содержания продуктов ПОЛ в исследуемых тканях.

2. Деанола ацеглумат (50, 100, 250 мг/кг) проявляет более выраженную гастро- и энтеропротекторную активность при индукции язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином на фоне аллоксанового диабета, в отличие от животных без метаболических нарушений, чем мексидол в изученных дозах, уменьшая количество и площадь язв желудка, тонкой и толстой кишки, снижая частоту язвообразования и кровотечения на фоне уменьшения активности маркеров цитолиза и содержания вторичных продуют тов перекисного окисления липидов во всех исследуемых тканях.

3. В условиях аллоксанового диабета в эксперименте наблюдается рост ульцерогенного действия индометацина и снижение антиульцерогенной эффективности омепразола и мизопростола.

4. Комбинация омепразола с мексидолом снижает содержание про- ' дуктов ПОЛ в плазме крови, эритроцитах, желудке, печени, тонкой и толстой кишке в условиях введения индометацина на фоне аллоксанового диабета. Комбинация с деанола ацеглуматом снижает маркеры цитолиза, содержание вторичных продуктов ПОЛ в крови, печени, тонкой и толстой кишке и в большей степени, чем с мексидолом в изученных дозах, повышает антиульцероген-ный эффект омепразола.

5. Комбинированное применение мизопростола с деанола ацеглуматом или мексидолом в изученных дозах в условиях аллоксанового диабета не приводит к повышению антиульцерогенной активности мизопростола в отличие от эффекта препаратов у животных без метаболических нарушений, но ограничивает цитолиз и снижает содержание вторичных продуктов ПОЛ в тканях.

6. В условиях аллоксанового диабета комбинированное применение ранитидина с деанола ацеглуматом или мексидолом при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином способствует повышению антиульцерогенной активности ранитидина, снижению активности процессов перекисного окисления липидов в крови и тканях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты обосновывают целесообразность дальнейших экспериментальных исследований антиульцерогенного действия деанола ацег-лумата и мексидола в условиях нарушений углеводного обмена при воздействии других нестероидных противовоспалительных препаратов.

Выявленный гастро- и энтеропротекторный эффект деанола ацеглумата в условиях моделирования нарушения углеводного обмена является экспериментальным обоснованием дальнейшего клинического исследования его антиульцерогенного действия в комплексной профилактике и лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта у больных диабетом на фоне приема индометацина.

Для усиления гастро- и энтеропротекторного эффекта омепразола и ра-нитидина на фоне нарушений углеводного обмена целесообразно их комбинированное применение с деанола ацеглуматом.