Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Исследование показателей липидного обмена у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией в зависимости от характера течения патологического процесса

V 7 Ъ г \ м»

БЕЛОРУССКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

У Л К" 616 5-002.525 2 +616 5-004 ! ] о 10-008 '>39 155

САВЧЕНКО Марина Александровна

Пссле/шианне покажи елей линплно! о обмени у больных системной красной волчанкой п системной склеродермией в твнспмоетп от характера течения патологического процесса

14.0039 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

Лиссертацни ма (.'.шикание уюной степени каилнлата медицинских наук

г. Минск, 1997

Работа выполнена в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте

Научный руководитель

заслуженный деятель науки Республики Беларусь, доктор медицинских наук, профессор Г.П.Матвейков

Научный консультант

доктор биологических наук, профессор Н.АЮсипова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.И.Гончарик

доктор биологических наук, профессор В.К.Кухта

Оппонирующая организация

Гродненский государственный медицинский институт

Защита состоится 1997г. ь'>• часов на заседании Совета

по защите диссертаций Д 03.08.01 Белорусского научно-исследовательского института кардиологии (220036, г.Минск, ул. Р.Люксембург, 110).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского научно-исследовательского института кардиологии.

Автореферат разослан 2 £ марта 1997 г.

Ученый секретарь Совета по защите диссертаций, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Л.Г.Гелис

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Лк-iya.iumcii. проблемы. Несмотря на шачигельные достижения медицинской науки в изучении этиологических и патгепетческих особенностей различных заболеваний, до сегодняшнего дня сохраняется множество не изученных, не понятых, либо не осошинных изменений, связей, соопкниений, возникающих в организме человека и проявляющихся в форме болезни. Проблему первой величины в настоящее время представляют собой аутоиммунные заболевания человека в связи с постоянным увеличением числа больных, отсутствием четких представлений о конкретных этнологических факторах, значшельным количеством нерешенных вопросов патогенеза и адекватного лечения этих заболеваний.

Системная красная волчанка (СКВ) н системная склеродермия (ССД), являющиеся патологическими состояниями с установленной аутоиммунной природой и относящиеся к диффузным болезням соединительной ткани (ДБСТ), приобретают все большую значимость не только для ревматологии, но и для медицины в целом, в связи с телденциями к неуклонному росту количества больных, поражению лиц молодого, трудоспособного возраста, ранней ннвалилизацией больных и высокой смертностью (Карчова Т.Ю , Демин A.A., 1989 ; Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Главинская Т А., 1994 ).

Основная роль в патогенезе СКВ п ССД принадлежит нарушениям иммунного roMcociasa ( Елисеева М.Р., Гарно Ф IO., 1992: Сперанский А П., Насонова В.А., Иванова С,М.. 1992; Jacob L., Viard J.P., 1990 ). Известно, чю в биохимических механизмах иммуногенеза важная роль принадлежит липпдам.

Нарушение липидного обмена приводит к снижению адаптационных возможностей организма ( Колосов В.А., Ступаков Г.П., 1992 ). Отмечено, что гиперлнпндемня - общее повышение копией грации липидов в тканях и биологических жидкостях - оказывает влияние на функции практически всех систем, тканей и органов, в том числе и лейкоциты крови, и проявляется в иммунопатологическом процессе, который может быть обозначен, как метаболическая иммунодепресспи ( Днльман В.М.. 19S7; Огурцов Р.П., П узы рева В.П., Ковалева И.Г.,1994 ). Факт наличия значительных изменении иммунитета при ССД и , особенно, при СКВ , является широко известным ( Сигидип Я.А., Гусева Н.Г , Иванова М.М., 1994 )

Липпды, в частности фосфолппиды (ФЛ) и холестерин, являются основными структурными элементами мембран клеток. При СКВ и ССД широко распространены мембранодеструктивные процессы, как следствие появления аутоантител к различным элементам клетки, а также к различным молекулам ее

мембраны, в частности ФЛ, что также делает важным изучение липидного гомеостаза с точки зрения поиска возможностей ранней диагностики данных патологических состояний.

Обмен липидов, их превращения а организме происходят практически во всех органах, однако интенсивность этих процессов не одинакова. Так, значительное влияние на метаболизм липидов в организме оказывают печень, легкие, почки, т.е. те органы, которые с большой частотой поражаются при СКВ и ССД.

Кроме множества нерешенных вопросов, касающихся патогенеза и диагностики СКВ и ССД в ранней стадии, немаловажной представляется проблема оптимизации глюкокортикоидной терапии.

Казалось бы, что единая морфологическая структура локализации поражений (соединительная ткань) и признание аутоиммунной природы данных нозологических форм, предполагает схожесть подходов к лечению СКВ и ССД. Вместе с тем, базисная и патогенетическая терапия заболеваний во многом неоднозначны: если для СКВ "золотым стандартом" являются глюкокортикостероидные гормоны, то при ССД их непосредственная эффективность не столь разительна, и на сегодняшний день определены строгие критерии для включения в терапию больных ССД этих препаратов. Следовательно, сопоставление изучаемых фактов у этих групп больных дает возможность не столько подтвердить их принадлежность к одной группе заболеваний, сколько выявить различия в механизмах повреждений органов и систем.

В последние годы значительное количество исследований посвящено расшифровке роли антифосфолипидного синдрома ( АФЛС ) в генезе ряда заболеваний и состояний, определены его клинические и лабораторные критерии. В значительном числе случаев черты АФЛС присущи больным СКВ и объясняют атипичный характер течения и прогрессирования данного заболевания, что и обусловливает огромный интерес ревматологов и иммунологов к данной проблеме.

Происходящие глобальные изменения окружающей среды, имеющие особую актуальность для Республики Беларусь, оказывающие значительное модифицирующее воздействие на характер обменных процессов здорового и больного организма, диктуют необходимость изучения новых аспектов развития и прогрессирования СКВ и ССД в современных условиях.

Диссертационная работа является составной частью научно-исследовательской программы , выполняемой на базе ревматологического центра Республики Беларусь.

Целью работы является выяснение характера и клинического значения дислипидемии при различных вариантах течения СКВ и ССД, в зависимости от органной патологии, а также влияния на липидный гомеостаз различных терапевтических комплексов, используемых в лечении СКВ и ССД.

Для достижения поставленной цели нами определены следующие задачи:

1. Исследовать уровни общих липидов (ОЛ), общих фосфолипидов (ОФЛ), лизофосфатиднлхолина (ЛФХ), фосфашдилхолина (ФХ), сфингомиелина (СФМ), фосфатидплэтаноламина (ФЭА), общего холестерина (ОХ), этерифицированного холестерина (ЭХ), свободного холестерина, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и триглпцеридов (ТГ) в сыворотке крови у больных СКВ и ССД в зависимости от особенностей н характера течения заболевании.

2. Исследовать данные показатели в ¡ависимости от характера проводимого лечения, а также до его начала (у больных с впервые установленным диагнозом).

3. Исследовать изменения содержания основных липидных фракций сыворотки крови в зависимости от вовлечения в патологический процесс различных органов.

4. Изучить показатели липидных фракций сыворотки крови у больных с клинической картиной АФЛС.

Научная новизна. Впервые в изменившейся экологической ситуации в Республике Беларусь, при СКВ и ССД проведено комплексное исследование липидных фракций сыворотки крови на различных этапах развития заболеваний, что позволило выявить присущие данным нозологическим формам изменения, а также характер влияния течения заболеваний на содержание основных липидных показателей. Обнаружены значительные изменения в липндном спектре сыворотки крови при СКВ и ССД, в большей степени присущие СКВ, и предложено использование исследования данных показателей в диагностическом и дифференциально-диагностическом процессе, в особенности на ранних стадиях заболеваний.

Выявлены значительные изменения, происходящие в липидном спектре сыворотки крови больных СКВ под действием глюкокортикоидной терапии, носящие дозозависимый характер, и отсутствие связи данных изменений с длительностью патогенетической терапии. Показано отсутствие гиперлиппде-мического эффекта у других иммунодепрессантов, а также незначительное влияние базисной терапии ССД на содержание основных липидных фракций в сыворотке крови больных.

Установлено влияние на содержание основных липидных фракций сывороткпкровп больных СКВ вовлечения в патологический процесс различных органов, в большей степени почек, причем показана зависимость глубины этих изменений от степени поражения почек.

Впервые изучены основные показатели обмена липидов у больных с клинической картиной АФЛС, отобранных при помощи математических рассчетов, принятых в теории вероятности, причем обнаружены характерные для данных больных биохимические изменения.

Выявлено, что на ранних стадиях заболеваний, у больных с впервые установленным диагнозом СКВ и ССД, не получавших ранее патогенетическую терапию, имеются различия в изменениях липидного спектра сыворотки крови, по некоторым показателям разнонаправленные.

Практическая значимость работы. По результатам проведенных исследований обоснована актуальность изучения липидного спектра сыворотки крови у больных СКВ и ССД на ранних стадиях развития патологического процесса, что в дополнение к другим тестам позволит облегчить диагностический и дифференциально-диагностический поиск при этих заболеваниях.

Предложено использовать изучение данных показателей для контроля применения кортикостероидных препаратов больными СКВ, что является важным при решении диагностических и экспертных вопросов.

Исследование содержания в сыворотке крови больных СКВ основных липидных фракций может быть использовано для определения вовлечения в патологический процесс почек, а также определения прогрессирования данного состояния, что позволит провести своевременную коррекцию проводимого лечения с учетом выявленных изменений.

Обнаружение у больных с СКВ клинических и биохимических черт, присущих АФЛС, позволит оптимизировать проводимое им лечение, начать необходимую гипокоагулянтную и дезагрегационную терапию на ранних стадиях патологического процесса, а следовательно, улучшить прогноз жизни данных больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При СКВ и ССД наблюдаются нарушения липидного обмена, проявляющиеся в изменении содержания основных липидных фракций в сыворотке крови.

2. Изменения липидного обмена более выражены при СКВ, появляются на ранних этапах развития заболевания и отличаются от изменений при ССД.

3. Глюкокортикостероидные препараты оказывают значительное влияние на содержание основных липидных фракций в сыворотке крови у больных СКВ и ССД, причем увеличение дозы препаратов вызывает более выраженное нарастание их содержания.

4. Вовлечение в патологический процесс почек оказывает значительное воздействие на уровни основных липидных фракций в сыворотке крови.

5. Больным СКВ с клиникой АФЛС присущи изменения содержания липидов в сыворотке крови, отличные от характерных для общей группы больных СКВ.

Диссертационная работа выполнена на базе ревматологических отделений 9-ой и 2-ой клинических больниц г.Минска и лаборатории биохимических методов исследования ЦНИЛ Минского государственного медицинского института под

руководством заслуженного деятеля науки Республики Беларусь , доктора медицинских наук, профессора Г.П. Матвейкова и доктора биологических наук ,. . -профессора H.A. Юсиповой.

Личным вклад соискателя. Отбор больных в группу исследования, отбор подгруппы контроля, забор, обработка, хранение и транспортировка материала осуществлялась лично соискателем. Выбор методики исследования, выполнение определения биохимических показателей, оценка полученных результатов при помощи спектрофотометра - совместно с сотрудниками лаборатории биохимических методов исследования ЦНИЛ МГМИ. Статистическая обработка, клиническая, теоретическая оценка полученных данных, написание и оформление диссертационной работы выполнены лично соискателем.

Апробация материалов диссертации состоялась на совместном заседании сотрудников 2-ой кафедры внутренних болезней МГМИ, проблемной лаборатории коллагенозов ЦНИЛ МГМИ, с участием врачей терапевтических отделений 9-ой клинической больницы г. Минска , клинических ординаторов , врачей интернов 24 апреля-1996 г.

Опубликовапиость результатов. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ: тезисы в сборнике научных работ МГМИ, тезисы на международном симпозиуме " Достижения в гастроэнтерологии " , двое тезисов на республиканском съезде терапевтов , одна статья в журнале " Здравоохранение ", одна статья в журнале " Медицинские новости ".

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Обмен липидов в организме человека и его связь с патологическим процссом ( обоснованно выбора темы и методов исследования ).

В данной главе представлены современные взгляды на связь иммунопатологических процессов с состоянием мембран клеток, участие в данном взаимодействии различных классов липидов, структурные , функциональные , адаптивные свойства липидов. Отмечена связь изменения липидного гомеостаза с развитием различных патологических состоянии, особенности дислипидемий при использовании различных лекарственных препаратов. Особое внимание уделено анализу изменений состояния внутренней среды организма при появлении антител к различным фосфолипидам - антифосфолипидному синдрому.

Глава 2. Клиническая характеристика больных н методы исследования.

Для выполнения поставленных в работе задач, нами было обследовано 148 человек, из них 71 больной СКВ, 40 больных ССД и 37 здоровых доноров.

Все обследованные больные находились на стационарном лечении в ревматологических отделениях 9 и 2 клинических больниц г.Минска.

В группе больных СКВ преобладали женщины ( 88,7 %), большинство в возрасте до 30 лет. В целом же возрастной диапазон больных СКВ составил от 15 до 67 лет.

Длительность заболевания составляла от 2 месяцев до 18 лет, однако у большинства больных (66,2 %) не превышала 5 лет.

Диагноз СКВ у всех обследованных больных был достоверным, и основывался на полисиндромной клинико-лабораторной картине с обнаружением не менее 4 диагностических критериев СКВ, рекомендованных Американской ревматологической ассоциацией (АРА).

В изучаемой группе присутствовали больные с хроническим и подострым течением СКВ ( 52% и 48%, соответственно).

По длительности заболевания группы больных с подострым и хроническим вариантами течения были неоднородны.

Среди больных с подострым течением СКВ основную массу составили пациенты с длительностью заболевания до 2 лет ( 64,7% ), причем у большинства (15 человек, 68% ) продолжительность не превышала 1 год. Максимальная длительность заболевания в этой группе составила 18 лет, однако только у 3 больных она была более 5 лет.

Среди больных с хроническим течением заболевания значительное большинство наблюдалось с диагнозом СКВ более 5 лет ( 70% ), причем 11 человек (42,3%) из них -более 10 лет. Среди 6 больных с установленным диагнозом менее 1 года назад, у 4 он был установлен впервые.

Среди пациентов как с подострым, так и с хроническим течением заболевания, присутствовали больные с различными степенями активности патологического процесса.

Среди больных с подострым характером течения заболевания только у 1 пациента отмечена 1 степень активности процесса, основную же массу составили больные со П степенью активности ( 58,8% ), значительным было также количество пациентов с Ш степенью активности ( 38,2%).

В группе больных с хроническим течением СКВ также основное количество (22 человека, 59,5% ) составили пациенты со П степенью активности патологического процесса, однако в этой группе значительное место занимали больные с минимальной активностью заболевания ( 35%), что свидетельствует о значительном соответствии тяжести течения заболевания характеру патологического процесса.

Основными клиническими синдромами, наблюдавшимися у исследованных больных, были поражение почек, сердечно-сосудистой системы, кожный, суставной

синдромы, поражение легких, ретикуло-эндотелнальной системы, ЦНС, васкулиты, трофические нарушения. Однако частота встречаемости этих изменений была неодинаковой.

Всем больным СКВ диагноз устанавливался с учетом клинических, а также лабораторных критериев. У всех пациентов наблюдались признаки активного воспалительного процесса (ускорение СОЭ. повышение уровня СРП, серомукоида, диспротеинемия с увеличением содержания альфа-2- и гамма-глобулинов). Признаком высокой активности процесса служило наличие лейкопении ( ниже

д

4x10 /л), наблюдавшейся у 13 человек (18%), и гипохромной анемии (46,5%).

У всех больных, находившихся на стационарном лечении, определялись различные иммунологические показатели, имеющие диагностическое значение при СКВ.

Всем пациентам с установленным диагнозом СКВ проводилась патогенетическая терапия, главным элементом которой являлись глюкокортикоидные гормоны, назначаемые per os. Суточные дозы у обследуемых больных, в пересчете на преднизолон, составили от 2,5 мг до 55 мг.

Отдельно проанализирована группа пациентов, получавших цитостатическне препараты (азатиоприн, 7 человек), и препараты амннохинолинового ряда (делагил, 5 человек).

Для решения поставленных в работе задач о влиянии непосредственно заболевания на показатели липидного спектра больных СКВ, была выделена группа пациентов с впервые установленным диагнозом СКВ (14 человек), составившая 19,7% от общего числа больных с данным диагнозом. Ни один пациент из этой группы в момент исследования и ранее не получал глюкокортикоидную терапию. Большинство пациентов в этой группе составили женщины (12 человек, 85,7% ). Возраст больных колебался от ¡5 до 47 лет, средний возраст составил 25,7 года. Длительность заболевания в данной группе, в среднем, составила 0,8 года, при колебаниях от 3 месяцев до 2 лет. В данной группе у 8 пациентов (57,1% ) наблюдалось подострое течение заболевания, у б из них - с максимальной степенью активности патологического процесса.

Учитывая значительный интерес, проявляемый к изучению АФЛС у больных с диагнозом СКВ, нами была выделена подгруппа пациентов с клиническими признаками данного синдрома (11 человек). В данной группе большинство ( 81,8° о ) составили женщины. Отбор больных в данную группу производился по наиболее характерным клиническим симптомам, присущим антифосфолипидному синдрому.

Для определения достоверности наличия АФЛС у больных СКВ, нами были использованы математические расчеты, применяемые в теории вероятности, с

использованием статистических литературных данных о частоте встречаемости характерных для АФЛС клинических признаков см. таблицу 1.

Согласно положениям теории вероятности, события являются независимыми в том случае, если осуществление одного из них не влияет на вероятность осуществления другого. Таким образом, клинические признаки, отобранные нами для исследования, являются независимыми событиями.

Вероятность суммы независимых событий равна сумме их вероятностей . В то же время, согласно положениям теории вероятности, сумма вероятностей наступления события равна 1. Следовательно,

Р = 1 - Р, где (2.1)

Р - вероятность наступления события,

Р - вероятность ненаступления данного события.

Согласно формуле Де Моргана, если j - изучаемое событие, то

] П Т=^Н0] У 7= V (2.2)

(пересечение j и j представляет собой пустое множество, в то время как объединение их образует совокупность всех возможных исходов).

С учетом всего вышеизложенного, нами была использована формула условной вероятности:

Р = 1-(Ы)х(1-])х(1-к)..., (2.3)

где ¡, к... - вероятности наступления событий, полученные нами из литературных данных, Р - вероятность наступления исследуемого нами генерального события, т.е. вероятность наличия АФЛС у данного больного, которому присущи признаки синдрома (¡, к...).

В группе обследованных больных с диагнозом ССД также основное количество составили женщины (32 человека, 80%), однако возраст этих больных был старше по сравнению с группой больных СКВ. В среднем он составил 45,8 лет, при колебаниях от 18 до 67 лет, причем основное количество больных было старше 40 лет (60%).

Длительность заболевания составила от 2,5 месяцев до 26 лет, в среднем 7,4

года.

У всех обследованных больных диагноз ССД основывался на классификации, разработанной Н.Г.Гусевой в 1975 году и был достоверным.

Среди обследованных пациентов встречались больные с 1 ( 15% ), П ( 77,5% ) и Ш ( 7,5% ) стадиями развития заболевания; с острым (1 человек), подострым (4 человека, 10% ) и хроническим характером течения патологического процесса (35 человек); с I ( 42,5% ), П ( 40% ) и Ш ( 17,5% ) степенями активности заболевания. Основные клинические синдромы , присущие больным ССД , изложены в табл. 2.

Таблица 1

Клинические признаки АФЛС

Клинические признаки Частота встречаемости

абсолютная в исследуемой группе по данным литературы

( в процентах)

1. Люпус - нефриты 10 90,9 95-99

2. Тромбозы ( венозные и артериальные) 9 81,8 92-98

3. Тромбоцитопения 7 63,6 52-64

4. Нормальные титры антител к ДНК 7 63,6 81 - 99

5. Вовлечение ЦНС в патологический процесс 5 45,5 57-84

6. Livedo reticularis 4 36,4 29-68

7. Акушерская патология 3 27,2 30-92

8. Ложноположительная реакция Вассермана 3 27,2 21 -45

Таблица 2.

Основные клинические синдромы у больных ССД

Клинические проявления ССД Количество больных

абсолютное в процентах

1. Поражение кожи: 40 100

- индурация 33 82,5

- атрофия 4 10

-склеродактилия 13 32,5

- симптом "кисета" б 15

-телеангиэктазии 7 17,5

- трофические язвы 3 7,5

2. Остеолиз фаланг пальцев 4 10

3. Синдром Рейно 36 90

4. Суставной синдром 26 65

5. Поражения ЖКТ:

- эзофагит 18 45

- гастрит, дуоденит, язвенная болезнь 8 20

- гепатит 2 5

6. Синдром Шегрена 7 17,5

7. Пневмосклероз 27 67,5

8. Поражение сердца (миокардиосклероз, миокардиодистрофия) 35 87,5

9. Лимфоаденопатия 4 10

10. Поражение почек 6 15

11. Дыхательная недостаточность 7 ¡7,5

12. Недостаточность кровообращения 25 62,5

Лабораторные признаки наличия воспалительного процесса обнаружены у 29 больных (72,5% ), преимущественно с П - Ш степенями активности патологического процесса.

Группу контроля составили 37 здоровых доноров, соответствующих по половым и возрастным характеристикам обследуемым группам пациентов с СКВ и ССД.

В нашем исследовании использовалось несколько методов изучения количественного состава фракций липидов в биологических жидкостях. Все исследуемые показатели определялись в сыворотке крови, взятой из локтевой вены больных и доноров натощак.

Фракция ОЛ выделялась по методу J.Folch-Pi и соавторов. Липиды экстрагировались смесью хлороформ-метанол.Разделение ФЛ на фракции проводилось путем тонкослойной хроматографии на силикагеле.

Разделение нейтральных липидов на фракции проводилось путем восходящей тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе растворителей гексан-эфир-метанол-уксусная кислота (90:20:2:3).

Определдение содержания ФЛ по фосфору проводилось по методу W.R.Morrison и соавторов.

В основу количественного определения холестерина (общего, свободного, этерифицированного) в сыворотке крови была положена цветная реакция Лпбермана-Бурхарда.

Определение ТГ в сыворотке крови осуществлялось с помощью наборов фирмы "Lachema" (Чешская Республика). ТГ омылялись едким кали с образованием глицерина, при окислении которого образовывался формальдегид. Реактив, содержащий ацетилацетон, взаимодействовал с формальдегидом с образованием 3,5-диацетил-1,4-дигидролутидидина, окраску которого измеряли на СФ-4 при длинне волны 410 нм.

Определение НЭЖК в сыворотке крови проводилось по методу W.G.Duncombe. При взаимодействии свободных жирных кислот с медь-триэтанола.миновым реактивом образуются медные соли жирных кислот. Диэтилднтиокарбомат натрия в бутаноле взаимодействует с ними. При этом развивается специфическое окрашивание, интенсивность которого замеряется на СФ-4 при длине волны 445 нм.

Статистическая обработка полученных данных производилась на ПЭВМ с использованием пакета научных статистических программ.

Глава 3. Некоторые показатели обмена лшшдов у больных системной красной волчанкой.

О степени участия липидов в патогенезе, развитии и течении заболевания во многом можно судить по изменению количественного состава их фракций в сыворотке крови.

Выполненные исследования позволяют отметить, что при СКВ наблюдается достоверное увеличение содержания в сыворотке крови ОЛ, СФМ, ФХ, ФЭА, ОФЛ, ОХ за счет фракции свободного холестерина, ТГ, а также достоверное снижение уровня ЛФХ по сравнению с группой здоровых доноров ( от р< 0,001 до р< 0,05 ). Половая принадлежность оказала влияние только на содержание ОЛ, ФХ и холестерина у мужчин и женщин, больных СКВ, остальные отличия повторяли таковые в общей группе больных СКВ и группе контроля.

С увеличением возраста больных отмечено возрастание содержания ОФЛ, ФЭА и ФХ в сыворотке крови больных СКВ, однако не отмечено изменения данных фракций у здоровых доноров при увеличении возраста, что, очевидно, может быть объяснено отсутствием у них заболеваний, приводящих к изменению обмена веществ.

Характер течения заболевания и степень активности патологического процесса оказали заметное воздействие на показатели содержания липидов в сыворотке крови. Оказалось, что торпидный характер течения СКВ, нарастание степени активности процесса, сопровождается развитием дислипидемии, характеризующейся увеличением содержания ОЛ, ФХ и значительным снижением уровней ЛФХ и обеих фракций холестерина в сыворотке крови. Выраженность данных изменений в значительной мере соответствует увеличению активности аутоиммунного процесса при СКВ.

Одним из важнейших органов, влияющих на обмен липидов в организме человека, является печень.

Выявлено, что по уровню ОЛ в сыворотке крови имеются достоверные отличия группы больных с поражением печени с группой пациентов с впервые установленным диагнозом СКВ, не получавшим кортпкостероидную терапию.

У пациентов с поражением печени отмечено увеличение содержания СФМ в сыворотке крови, по сравнению с группой контроля (р< 0,05) и несвязанного холестерина (р<0,01). Также отмечено значительное увеличение данной фракции по сравнению с группой пациентов, не получавших кортпкостероидную терапию (р<0,01). Уровень ЭХ у больных с поражением печени также значительно превышал его содержание в сыворотке крови больных, не получавших патогенетическую терапию.

Значителыюе влияние вовлечение в патологический процесс печени оказало на уровни НЭЖК. Получены достоверные отличия с обшей группой больных СКВ (р<0,05) и с группой пациентов с впервые установленным диагнозом (р<0.01).

Вовлечение в патологический процесс почек при СКВ является неблагоприятным как в отношении успеха лечения, так и в отношении прогноза жизни больных СКВ.

В выделенных подгруппах больных СКВ с поражением почек в виде нефрита, нефрита с нефротическим синдромом и без поражения почек найдено изменение всех лигшдиых фракций, за исключением ФЭА и НЭЖК, хотя и в их уровнях наблюдалась тенденция к росту при утяжелении степени поражения почек. (риС. ■1■,Z).

Так, уровень ОЛ сыворотки крови больных СКВ без поражения почек был достоверно ниже (р<0,01), чем у больных как с люпус-нефритом, так и с нефротическим синдромом. Данный показатель достоверно отличался от контроля как у больных с поражением почек, так и без него.

Получены достоверные отличия в содержании ОФЛ, ФХ, СФМ, ОХ и его фракций между группами больных СКВ без поражения почек, больными с люпус-нефритом и нефротическим синдромом, а также от контрольной группы ( от р<0,001 до р<0,05 ), причем нарастание дислипидемии соответствовало утяжелению поражения почек.

Изменения количественных показа 1елей липидных фракций сыворотки крови оценивались нами в зависимости от дозы ГКС, а также сочетания их с цитостатикамн, в частности, азатпопрнном, и препаратом аминохинолинового ряда -делагилом.

Выраженные достоверные отличия обнаружены в содержании фракций ОЛ, ОФЛ, СФМ, ФХ , ФЭА, ОХ и его фракций \ больных с впервые установленным диагнозом СКВ , по сравнению с нацистами , получавшими гормонотерапию ( от р<0,001 до р<0,05 ), в группах пациентов , получавших различные суточные дозы ГКС и группы контроля по уровню ОЛ, СФМ, ФХ , ОФЛ, ОХ и его фракций. Кроме того, получены достоверные корреляционные зависимости нарастания содержания ОЛ, СФМ, ФХ, ОФЛ, ОХ и обеих фракции с увеличением суточной дозы ГКС ( от р<0,01 до р<0,05 ). Назначение пациентам азашоприна и делагила ни по одному из исследованных показателей не вызвало достоверных изменений.

Длительность терапии ГКС оказала воздействие на увеличение содержания фракции НЭЖК ( р<0,01 ), а также на содержание ФЭА у больных со "стажем" стероидной терапии более 5 лет (р<0,05 ).

АФЛС, в большом количестве случаев присущий пациентам с СКВ, является предметом повышенного интереса многих исследователей в последние годы.

□ без нефрита □ Нефрит ■ Нефрит с нефрот. □Контроль

синдромом

Рис. 1. Липидные фракции сыворотки крови больных СКВ при поражении почек

ЩБез нефрита □ Нефрит □ Нефрит с нефрот. □Контроль

синдромом

Рис. 2. Фосфолипиднын спектр сыворотки крови больных СКВ при поражении почек

При сравнении полученных данных с показателями контрольной группы, общей группы больных СКВ и подгруппы пациентов с впервые установленным диагнозом СКВ, получены следующие ркзультаты.

Фракция ОЛ сыворотки крови больных с клиникой АФЛС была достоверно ниже (р<0,05), чем в общей группе больных СКВ.

Содержание ЛФХ в сыворотке больных с клиникой данного синдрома было достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).

Значения содержания фракции ФХ в сыворотке крови этих больных с достоверностью более 95% были ниже, чем в общей группе больных СКВ.

Содержание в сыворотке крови больных с клиникой АФЛС ОХ, ЭХ и несвязанного холестерина было достоверно выше, чем в группе пациентов с впервые установленным диагнозом СКВ (р<0,05).

Глава 4. Фракционный лншциый состав сыворотки крови больных ССД.

Для выявления влияния, оказываемого ССД на величину липидных фракций сыворотки крови, проведено сравнение изучаемых компонентов у больных ССД с группой контроля.

При сравнении содержания фракций липидов сыворотки крови в общей группе больных с диагнозом ССД, по сравнению с группой контроля, было выявлено достоверное снижение у этих больных уровня ЛФХ (р<0,05), повышение содержания ФЭА (р<0,05) и ТГ (р<0,05).

Учитывая описанное в литературе влияние возраста на содержание в организме человека липидов, а также частое возникновение ССД у пациентов более зрелого возраста, достаточно длительный период развития патологического процесса, продолжительность жизни этих больных, нами проанализирована возможная возрастная динамика фракционного состава липидов сыворотки крови у больных ССД . Между нарастанием возраста больных и содержанием в сыворотке крови фракции ОЛ выявлена достоверная корреляционная зависимость (р<0,05), а также колебания в содержании ЛФХ, СФМ, ФЭА и ОХ в различных возрастных группах.

Анализируя показатели содержания липидных фракций в сыворотке крови больных с хроническим течением ССД в зависимости от стадии развития и степени активности патологического процесса, мы получили следующие результаты.

По уровню ОЛ в сыворотке крови обнаружено «го снижение при П степени активности заболевания, по сравнению с 1, во второй стадии развития ССД (р<0,05), а также высокодостоверное уменьшение этого же показателя по сравнению с группой контроля (р<0,001).

По содержанию ЛФХ, статистически значимым было только снижение данной фракции при 1 стадии развития заболевания по сравнению с контрольной группой (р<0,001).

По содержанию фракции СФМ в сыворотке крови выявлено снижение ее у больных с 1 стадией развития патологического процесса, по сравнению с И и III степенями активности при II стадии развития заболевания (р<0,05).

ФЭА оказался фракцией, в значительной степени реагирующей на степень прогрессирования патологического процесса. Так, отмечено ее значительное снижение при Ui стадии развития заболевания, тогда как в предыдущих стадиях имелась тенденция к увеличению данного показателя. По сравнению с контрольным показателем, содержание данной фосфолипидной фракции было достоверно повышено у больных с III степенью активности заболевания и II стадией развития процесса (р<0,05), и достоверно снижено у пациентов с III стадией развития ССД (р<0,05).

Количество несвязанного холестерина у пациентов с 1 стадией развития

заболевания оказалось достоверно ниже, чем при 11 стадии, как при 1 (р<0,001), так- и при II (р<0,05) и при III (р<0,05) степенях активности патологического процесса.

По содержанию в сыворотке крови у больных ССД фракции ЭХ, выявлено значительное понижение ее у пациентов во II стадии развития патологического процесса при II степени активности, по сравнению как с больными той же стадии с минимальной активностью патологического процесс (р<0,01), так и с максимальной, III степенью активности заболевания (р<0,01), а также с больными с III стадией развития ССД (р<0,001), Эта же группа достоверно (р<0,001) отличалась от здоровых доноров по содержанию в сыворотке крови ЭХ.

По уровню НЭЖК выявлено достоверное снижение его у больных с III стадией развития ССД по сравнению как с контрольной группой (р<0,01), так и с больными во II стадии развития заболевания с 1 (р<0,05) и Ш (р< 0,05) степенями активности патологического процесса.

Основными патогенетическими средствами, применяемые для лечения ССД, являются препараты группы d-пенициллампна, чаще всего купренпл, а также глюкокортикоидные гормоны при высокой степени активности патологического процесса. Достаточно часто применяется также сочетанное назначение препаратов этих лекарственных групп - как для замедления прогрессирования заболевания, так и для снижения его активности.

По уровню ОЛ сыворотки крови достоверные отличия были обнаружены только при сравнении группы пациентов с ССД, получающих терапию ГКС (уменьшение содержания ОЛ) с группой контроля (р< 0,05).

На содержание ЛФХ оказал влияние только прием пациентами купренила, в сравнении также с группой контроля (р<0,001).

По содержанию в сыворотке крови больных ОХ, статистически значимым оказалось только снижение его у пациентов, получающих купренил, по сравнению сгруппой контроля (р<0,01).

Достоверное снижение содержания ТГ в сыворотке крови в группе пациентов, получающих сочетанную терапию купренилом и ГКС было выявлено в сравнении с пациентами, лечившимися только преднизолоном (р<0,001), а также с больными, не получавшими базисную терапию вообще (р<0,01). Также достоверным оказалось увеличение данной фракции в сыворотке крови больных, получавших терапию кортикостероидами, в сравнении как с группой контроля (р< 0,001), так и с получавшими терапию купренилом (р<0,05).

Проведенный нами корреляционный анализ зависимости содержания изучаемых фракций сыворотки крови от длительности патогенетической терапии, не установил достоверных закономерностей ни по одному из исследованных показателей.

Значительный интерес для медицины представляет выявление дифференциально-диагностических признаков патологических состояний, облегчающих установление достоверного диагноза.

СКВ и ССД на начальном этапе развития часто имеют схожие клинические признаки, такие как полиартралгия, синдром Рейно, ускоренная СОЭ, трофические нарушения, что может затруднить быстрое установление диагноза и раннее начало адекватной терапии. С учетом вышеизложенного, определенный интерес представляет сравнение уровней изучавшихся показателей липидных фракций сыворотки крови у больных СКВ и ССД. Так, по уровню ОЛ выявлено достоверное увеличение его у больных с СКВ, по сравнению с пациентами с диагнозом ССД (р< 0,05), причем изменения фракций были разнонаправленными по сравнению с группой контроля.

Содержание ФХ, ФЭА, ОФЛ и ОХ в сыворотке крови больных в общих группах СКВ и ССД достоверно не отличались, однако в подгруппах больных с впервые установленным диагнозом СКВ, не получавшим кортикостероидную терапию, и больных ССД, которым не назначалась базисная терапия, выявлены статистически значимые отличия по содержанию ФХ (1,44 и 1,85 ммоль"Р"/л, соответственно), ОФЛ (2,31 и 2,76 ммоль"Р7л), ФЭА (0,16 и 0,18 ммоль"Р'7л) и ОХ (1,27 и 1,57 г/л),р<0,05.

Содержание несвязанного холестерина в общей группе больных СКВ было достоверно выше такового в общей группе больных с диагнозом ССД.

Величина фракции ЭХ у пациентов с СКВ, не получавших кортикостероидную терапию, была значительно ниже, чем у больных ССД, не получавших базисную терапию <р<0,01)

Содержание ТГ в общей группе больных СКВ с достоверностью более 99% превышало таковое у пациентов в общей группе ССД-

ВЫВОДЫ

1. Комплекс изменений , выявляемый в дипидном спектре сыворотки крови больных с впервые установленным диагнозом СКВ и проявляющийся в снижении содержания общих липидов (ниже г/л ), лизофосфатидилхолина (ниже 0,21 ммслк'Р/л), фосфатидилхолина (ниже ^Змио/ч!^), общих фосфолипидов ( ниже 2,66 ммоль' общего и этерифицированного холестерина (менее 59 гА и -<,20 г/л , соответственно), неэтерифицированных жирных кислот (ниже о, 49 ) и увеличении содержания триглицеридов (выше Н, 40 ®/д ) в сравнении с показателями группы контроля, является характерным для данного заболевания и имеет достоверные отличия по уровню фосфатидилхолина, общих фосфолипидов, фосфатидилэтаноламина, этерифицированного холестерина от пациентов с установленным диагнозом ССД Изменения содержания общих липидов, фосфатидилхолина, лизофосфатиднлхолина и фракций холестерина зависят от степени активности и характера течения патологического процесса.

2. Вовлечение в патологический процесс почек при СКВ вызывает значительное нарастание содержания общих липидов, фракций сфингомиелина, фосфатидилхолина, общих фосфолипидов, общего холестерина и обеих его фракций в сыворотке крови, причем значимость этих изменений зависит от характера и степени поражения почек.

3. У больных СКВ с клиническими чертами АФЛС наблюдается достоверное снижение содержания лизофосфатиднлхолина (менее п0 сравнению с группой контроля, снижение уровней общих липидов (ниже А,О М г/А ) и фосфатидилхолина (ниже Н,22ммоль Р Д), по сравнению с общей группой больных СКВ и увеличение содержания общего холестерина и его этерифицированной и свободной фракций (более ^27 г/л . 0,<Э0 и 0,37 г/л соответственно), в сравнении с пациентами с впервые установленным диагнозом СКВ.

4. Патогенетическая глкжокортикоидная терапия, используемая для лечения СКВ, оказывает значительное дозозависимое воздействие на содержание основных

липидных фракций в сыворотке крови больных, вызывая увеличение содержания общих липидов, общих фосфолипидов, сфингомиелина, фосфатидилхолина, общего холестерина и обеих его фракций, а также повышение до контрольных показателей содержания лизофосфатидилхолина и неэтерифицированных жирных кислот сыворотки крови, в то время как назначение азатиоприна и делагила существенного влияния на липидный состав сыворотки крови не оказывает. Длительность приема ГКС оказывает влияние на изучавшиеся показатели только на ранних (до 1 года) этапах лечения.

5. В сыворотке крови больных ССД наблюдается снижение содержания лизофосфатидилхолина (менее 0,2") мнольТ'Уа ), увеличение уровней фосфатидилэтаноламина(более С)15мчс№%) итриглицеридов (выше -I,-10 гА ), в сравнении с контрольными показателями, достоверные отличия по содержанию общих липидов, свободного холестерина и триглицеридов по сравнению с общей группой больных СКВ. У пациентов с диагнозом ССД, не получавших базисную терапию, по сравнению с больными СКВ с впервые установленным диагнозом, имеются достоверные отличия в содержании фосфатидилхолина, общих фосфолипидов, фосфатидилэтаноламина, общего холестерина и его этерифицированной фракции. Базисная терапия ССД с использованием основных принятых схем (купренил, ГКС, их сочетание) не оказывает воздействия на липидный спектр сыворотки крови больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания основных липидных фракций сыворотки крови у больных с предполагаемым диагнозом СКВ, до назначения им глюкокортикоидной терапии, с выявлением характерных изменений (уменьшение содержания ОЛ, ЛФХ, ФХ, ОФЛ, ОХ, ЭХ, НЭЖК, увеличение содержания ТГ) может служить дополнительным тестом для подтверждения диагноза. При проведении дифференциально-диагностического поиска у больных на ранних этапах развития патологического состояния, между хроническим течением СКВ и ССД, обнаружение характерных изменений в липидном спектре сыворотки крови (нормальный, либо повышенный уровень ФХ, ОФЛ, ФЭА, ЭХ) позволит склониться в пользу ССД, в то время как выявление снижения содержания данных липидных фракций может являться дополнительным аргументом в пользу СКВ.

2. Проведение динамического исследования липидных фракций сыворотки крови в процессе диспансерного наблюдения за больными СКВ позволит выявить

вовлечение в патологический процесс почек уже на ранних стадиях, что откроет возможности адекватного своевременного корректирования проводимой больным - ... терапии, а также позволит провести коррекцию диеты данным больным

3 Изучение количественного состава основных лшшдных фракций сыворотки крови у больных СКВ с момента установления диагноза позволит уточнить как факт приема ГКС этими пациентами, так и примерную получаемую дозу кортикостероидов. что облегчит диспансерное наблюдение за данными больными и решение некоторых диагностических и экспертных вопросов. Учитывая значительные изменения, вызываемые ГКС в липидном спектре сыворотки крови у больных СКВ, целесообразным является подключение в терапевтическую схему цитостатических препаратов (азатиоприна) в сочетании с меньшими дозами ГКС, у больных с люпус-нефритом, что позволит улучшить прогноз жизни пациентов, с учетом негативного влияния гиперлипидемии на функцию нефрона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые показатели обмена липидов у больных системной красной волчанкой с поражением печени // Труды международного симпозиума «Достижения в гастроэнтерологии» Минск, - 1995 - с 121.

2 Некоторые показатели лншшного обмена у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией // «Актуальные проблемы биологии и медицины» . Сб трудов сотрудников МГМИ , Минск,- 1996 - т. 1 -с. 217-218 / соавт. Н.И.Рекашова/.

3. Липидный спектр сыворотки крови больных системной красной волчанкой с клиническими чертами антифосфолипидного синдрома // Тез. яокл IX Республ. съезда терапевтов Минск,- 1996 - с. 488-ЦЗ

4. Фракционный липидный состав сыворотки крови у больных системной склеродермией//Тез. докл. IX Республ. съезда терапевтов Минск, 1996.-е.

5 Антифосфолипндный синдром механизмы развития, клиника, диагностика, лечение //Здравоохранение, 1996 - JVs 11.-е. 6-10 /соавт Н Ф Сорока/

6. Фосфолипиды в патогенезе системной красной волчанки: новый взгляд на проблему //Медицинские новости, 1996-№11 - с 8-12.

РЭЗЮМЭ

Са^чанка Марына Аляксандрауна Даследаванне паказчыкау л|щднага абмену у хворых на астэмовую чырвоную ваучанку I истэмовую склерадэрмио у залежнасщ ад характеру цячэння паталапчнага

працэсу

Остэмовая чырвоная ва^чаика, скеэмовая склерадармЫ, лтады, антыфосфалшщны сшдром.

Аб'ект даследавання: 71 хворы на астэмовую чырвоную ваучанку, 40 хворых на скггэмовую склерадэрмю, 35 практычна здаровых асобау.

Мэта работы: выявление характару 1 клшчнага сэнсу дыслшщэмн пры розных варыянтах цячэння СЧВ 1 ССД, у залежнасщ ад арганнай паталоги, а таксама уплыву на лшины гомеастаз розных тэрапеутычных комплексау, яюя выкарыстоуваюцца у лячэнш СЧВ 1 ССД.

Метады работы: юпшчны, лабараторны, тонкаслойнай храматаграфп, статыстычны.

Выкарыстаная апаратура: лабараторнае абсталяванне, храматаграф1чныя наборы, спектрафатометр, ЭВМ.

Навуковая наввна. Упершыню у змяшушымся зкалапчным станов^шчы у Рзспублщы Беларусь, пры СЧВ 1 ССД выканана комплекснае даследаванне лшщных фракцыяу сыровато крыв! на розных этапах разв'щця хваробау.

Выяулены значныя змяненш, што адбываюцца у лшщным спектры сыровати крыв! хворых на СЧВ пзд уплывам глюкакартыкощнай тэрапи, я гая маюць дозазалежны характер; уплыу В1СцэралЬацьп пры СЧВ на памеры асноуных лшщных фракцыяу. Упершыню даследаваны асноуныя паказчьш абмену лшщау у хворых з юпшчньм праявам АФЛС, дадаткова выяулены хараетэрныя для гэтых хворых б1ях!м1чныя змяненш. Выяулена, што у хворых з упершыню устаноуленым дыягназам СЧВ 1 ССД, яйя раней не атрымл1вал1 патагенетычнай тэрапл, маюцца адрозненш лшщнага спектру сыровато, па пэуных паказчыках рознанаюраваныя.

Практичная вартасць работы: абгруктавана актуальнасць вывучэнкя лшщнага спектру сыровата крыв1 у хворых на СЧВ 1 ССД на пачатковых сгадыях развщця паталапчнага працэсу. Прапанавана выкарыстоуваць вывучэнне гэтых паказчыкау для кантролю за ужываннем ГКС хворым на СЧВ, для высвятлення уцягвання у паталапчны правде нырак, а таксама яго прагрэсавання.

РЕЗЮМЕ Савченко Марина Александровна Исследование показателей лппилпого обмена у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией в зависимости от характера течения

патологического процесса Системная красная волчанка, системная склеродермия, липнды, антифосфолипидный синдром.

Объект исследования : 71 больной сиаемной красной волчанкой, 40 больных системной склеродермией , 35 практически здоровых лиц.

Цель работы: выяснение характера и клинического значения диелмпидемии при различных вариантах течения СКВ и ССД, и зависимости от органной патологии, а также влияния на липидный гомеостаз различных терапевтических комплексов, используемых в лечении СКВ и ССД.

Методы работы: клинический, лабораторный , тонкослойной хроматографии, статистический.

Использованная аппаратура: лабораторное оборудование, хроматографические наборы, спектрофотометр, ЭВМ.

Научная новизна. Впервые в изменившейся экологической ситуации в Республике Беларусь, при СКВ и ССД проведено комплексное исследование липидных фракций сыворотки крови па различных этапах развития заболевании.

Выявлены значшельиые изменения, происходящие и ЛПЛИДПОМ СИСКфС сыворотки крови больных СКВ под действием глюкокортикоидной терапии, носящие дозозависимый характер, влияние на содержание основных липидных фракции сыворотки крови больных СКВ вовлечения в патологический процесс различных органов. Впервые изучены основные показатели обмена липидов у больных с клинической картиной АФЛС. Причем обнаружены характерные для данных больных биохимические изменения. Выявлено, что на ранних стадиях заболеваний, у больных с впервые установленным диагнозом СКВ и ССД, не получавших ранее патогенетическую терапию, имеются различия в изменениях липидного спектра сыворотки крови, по некоторым показателям разнонаправленные.

Практическая значимость работы. Обоснована актуальность изучения липидного спектра сыворотки крови у больных СКВ и ССД на ранних стадиях развития патологического процесса. Предложено использовать изучение данных показателей для контроля применения кортикостерондных препаратов больными СКВ, для определения вовлечения в патологический процесс почек, а также прогрессирования данного состояния.

SUMMARY

Marina A. Savchenko

Research into lipid metabolism in patients with systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma in dependence of variations of progress

Systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, lipids, antiphospholipid syndrome.

Scope of research: 71 cases of systemic lupus erythematosus, 40 cases of systemic scleroderma, 35 apparently healthy people.

The aim of the research: to reveal characteristic features and clinical significance of dislipidemia in different variations of SLE and SSD, in dependence of organic pathology and different therapeutic complexes.

Approaches: clinical practice, laboratory analyses, chromatography, statistics.

Equipment used, labequipment, chromatographic kit, computer.

Scientific novelty: firstly in the modem ecological situation in Republic Belarus a complex research of serum lipid components in the courses of SLE and SSD was fulfilled.

Serious disorders of lipid homeostasis in the patients with SLE were created, in the connection with corticosteroid therapy and its dosage. Drawing into the inflammation of different organs and systems and its impression to the lipid components of serum were studied.

Firstly the main indicators of lipid exchange in patients with clinical features of antiphospholipid syndrome were discussed, and some characteristic biochemical disorders were created.

Essential differences of serum lipid components levels in patients with SLE and SSD without basic corticosteroid treatment in early stages of diseases were studied.

Practical value of work. An urgency of investigation of serum lipid components in patients with SLE and SSD in early stages of pathological process was grounted. It is proposed to use an examination of serum lipid levels to control for taking corticosteroids by patients with SLE, forecast progress of SLE and definition of beginning of lupus nephritis.