Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Витамины-антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты семейства омега-3 в комплексной терапии больных склеродермией

На правах рукописи

БЕЛОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

ВИТАМИНЫ-АНТИОКСИДАНТЫ И ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ СЕМЕЙСТВА ОМЕГА-3 В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ

14.00.11 - кожные я венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2004

Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова М3 РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Данилов Сергей Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Барбинов Вячеслав Витальевич доктор медицинских наук, профессор Зверькова Фаина Александровна

Ведущее учреждение:

ГОУ «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ.

Защита состоится « » МОиЯ на

заседании Диссертационного Совета Д.215.002.01 при Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044/Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВМедА имени С. М. Кирова.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю. И. Ляшенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы наблюдается увеличение числа больных склеродермией (Довжанский СИ., 1991; Кель-цев В. А., 1995; Michet С, 1998; Panchenko M.V., 2000). Заболеваемость системной склеродермией составляет, по литературным данным, от 2,7 до 12 случаев на миллион жителей в год (Pelmear P. et al, 1992; Pelko-nen P. et al, 1994; Denardo B. et al, 1995), а распространенность ограниченных форм составляет 32-45 случаев на 100000 населения (Смирнов А.В., 1997; Дубенский В.В., 2002). При этом отмечается неуклонная тенденция к росту числа больных и преобладанию среди вновь заболевших лиц с ограниченными формами заболевания (Geirsson A. et al, 1994). Преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, частая непредсказуемость течения как системной, так и ограниченной склеродермии с возможностью генерализации процесса либо развития вторичных инвалидизирующих осложнений придает проблеме поиска новых методов лечения важное значение.

Современный уровень знаний определяет склеродермию как заболевание из группы болезней соединительной ткани, включающее комплекс взаимообусловленных патогенетических звеньев, среди которых большое значение придается иммунологическим и обменным нарушениям (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1987; Сокол Е.Б., 1989; Прибытков Ю.Н. с соавт., 1990; Самсонов В.А. с соавт., 1991; Smilei J., 1992; Bulpitt К. et al, 1993; Гусева Н.Г. с соавт., 1995). Между тем, многие вопросы, касающиеся интимных механизмов развития склеродермии, нуждаются в уточнении и конкретизации. Считается, что в реализации основных признаков склеродермии - фиброза и нарушения тканевой микроциркуляции - основное значение имеют метаболиты арахидоновой кислоты (эй-козаноиды): простагландины, лейкотриены, тромбоксан А2, гидропе-рокси- и гидроксиэйкозатетраеновые кислоты. Эйкозаноиды выделяются лейкоцитами, тромбоцитами, эпителиальными клетками под воздействием инфекционных и вирусных агентов, химических (в том числе лекарственных веществ), иммунных стимулов, продуктов свободно-радикального окисления. Представляется возможным достижение эффективного снижения интенсивности фибротического процесса и улучшения тканевой гемодинамики путем угнетения синтеза эйкозаноидов. Снижение синтеза эйкозаноидов можно достигнуть путем замены ара-хидоновой кислоты (АК) на эйкозапентаеновую (ЭПК), метаболиты которой значительно менее активны. Следовательно, препараты полиненасыщенных жирных кислот, содержащие

т

БИБЛИОТЕКА

.CI О»

pec как средства, способные улучшать микроциркуляцию, снижая тканевую гипоксию и уменьшая фиброобразование.

Согласно современным представлениям, в развитии и прогрессиро-вании склеродермии большую роль играет ускорение перекисного окисления липидов, являющегося одним из важнейших механизмов регуляции состояния мембран и клеток. Инициаторами чрезмерной активации свободно-радикального окисления (СРО) могут быть гипоксия, воспаление, иммунологическое повреждение мембран, несостоятельность антиоксидантной системы. Активация СРО приводит к повреждению мембран, усилению метаболизма арахидоновой кислоты и выбросу медиаторов воспаления. Таким образом, процессы СРО поддерживают стойкий сосудистый спазм, гиперпродукцию коллагена и воспаление. Применение антиоксидантов может привести к стабилизации клеточных мембран, повышению клеточной защиты и уменьшению процессов СРО, что способно улучшить микроциркуляцию кожи и внутренних органов.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния препарата полиненасыщенных жирных кислот полнена и антиоксидантов на течение склеродермии (СД).

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние полиненасыщенных жирных кислот и антиок-сидантов на течение склеродермии.

2. Изучить некоторые аспекты механизма защитного действия по-лиена и антиоксидантов при склеродермии.

3. Разработать тактику лечения полиеном и антиоксидантами и определить критерии их эффективности.

4. Выяснить взаимодействие полнена и антиоксидантов при соче-танном применении между собой и с традиционными средствами.

5. Определить возможность использования компьютерной реовазо-графии в качестве критерия адекватности и эффективности терапии полиеном и антиоксидантами.

6. Разработать рекомендации для практического здравоохранения по тактике лечения склеродермии полиеном и антиоксидантами.

Научная новизна результатов исследования. Впервые разработан метод лечения различных форм склеродермии с использованием препарата полиненасыщенных жирных кислот полнена в сочетании с антиоксидантами. Выяснены механизмы положительного терапевтического действия данных препаратов, связанные с нормализацией про-

цсссов свободно-радикального окисления и улучшением показателей антиоксидантной системы у больных с различными формами склеродермии. В качестве критерия адекватности и эффективности данного лечения предложен метод компьютерной реовазографии.

Практическая значимость работы. Разработан и внедрен в практическое здравоохранение метод лечения больных с различными формами склеродермии с применением полнена и антиоксидантов. Установлено, что данная терапия позволяет повысить эффективность лечения, увеличить период ремиссии, уменьшить число госпитализаций, сократить количество больничных листов, выданных в течение года и улучшить качество жизни у больных склеродермией. Обосновано применение комбинации полнена с аевитом и аскорбиновой кислотой. Показано, что дополнение терапии больных склеродермией этими препаратами способствует значительному уменьшению сосудистого спазма, уменьшению плотности очагов склероза и ускорению нормализации состояния пациентов. Метод отличается хорошей переносимостью и малым числом побочных явлений.

Результаты исследования и методические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии в циклах лекций и семинарских занятий для слушателей факультета последипломного обучения, интернов и клинических ординаторов кафедры дерматовенерологии, студентов, а также реализуются в работе районных ЕБ Д.

Апробация работы. Материалы работы доложены на научно-практических конференциях дерматовенерологов Санкт-Петербурга в 2002 и 2003 гг., на научной конференции молодых ученых и студентов СПб ГМА им. И. И. Мечникова (СПб, 2002 г.), на заседании Санкт-Петербургской секции Всероссийского общества дерматовенерологов им. В.М.Тарновского (СПб, 2004 г.), проблемной комиссии СПбГМА им. И.И.Мечникова.

На использование полнена имеется разрешение Комитета по этике при ГОУВПО СПбГМА им. И.И.Мечникова (протокол № 1 от 12.04.2004 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Различные формы склеродермии характеризуются глубокими метаболическими нарушениями в антиоксидантной системе организма.

2. Метод лечения больных с различными формами склеродермии с использованием полнена в сочетании с антиоксидантами обладает вы-

сокой терапевтической эффективностью, позволяет сократить сроки госпитализации и продлить период ремиссии.

3. Клинический эффект терапии полиеном и антиоксидантами сопровождается нормализацией процессов перекисного окисления липи-дов и улучшением состояния антиоксидантных систем.

4. Адекватность и эффективность терапии полиеном и антиоксидантами возможно более достоверно оценить с помощью метода компьютерной реовазографии.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Включает 21 таблицу и 10 рисунков. Список литературы включает 264 источника (189 отечественных и 75 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами исследовалось влияние на течение склеродермии отечественного препарата полнена и витаминов-антиоксидантов (аевит, аскорбиновая кислота). Полиен на 25% состоит из со-3 полиненасыщенных жирных кислот — эйкозапентоеновой (С 20:5) и докозагексаеновой (С 22:6). Полиен выпускается АО «Полиен» города Мурманска в желатиновых капсулах по 0,3 грамма (Сертификат соответствия № POCC.RV.APO4.BOO325).

Больные получали по 4,5 г полнена в течение 3 недель. В результате исследования выявлено, что терапевтический эффект может быть достигнут в меньшей суточной дозе - 3 г полнена при длительности курса 30 дней. Профилактические курсы проводились в том же режиме через месяц и затем 2 раза в год (весной и осенью).

Аскорбиновую кислоту использовали в ампулах 5% раствор. Проводилась отработка доз и длительности лечения. Больные получали аскорбиновую кислоту (АсК) внутривенно в профилактической дозе -250 мг в сутки в течение 10 дней. Затем больные получали АсК per os в той же дозе в течение 2-3 недель.

Аевит (а-токоферол и витамин А) использовали в капсулах по 100 мг. Больные получали по 300 мг препарата в сутки в течение 1 мес.

Было обследовано 118 человек с различными формами склеродермии. В исследование включались больные в возрасте от 18 до 75 лет.

Средний возраст больных составил 38,5 лет. Все больные разделены на 4 группы.

I группа - контрольная, больные получали только традиционное лечение (антибиотики, антифиброзные средства, ангиопротекторы, витамины, ферменты). Обследовано 25 человек, из них: очаговая бля-шечная склеродермия у 20 человек, атрофодермия Пазини-Пьерини у 5 человек. Средний возраст в группе - 38,6 лет.

II группа - больные наряду с традиционным лечением получали полиен. В группе 30 человек: с очаговой бляшечной склеродермией -23 человека, с пятнистыми формами — 5 человек, системная склеродермия - 2 человека. Средний возраст в группе - 40,2 года.

III группа - больные одновременно с традиционным лечением получали аевит и аскорбиновую кислоту. Обследовано 28 человек: с очаговой бляшечной склеродермией - 19 человек, с пятнистыми формами - 7 больных, с системной склеродермей - 2 человека. Средний возраст больных - 39,5 лет.

IV группа - больные, одновременно с традиционным лечением получали полиен, аевит и аскорбиновую кислоту. Обследовано 35 человек: очаговая бляшечная склеродермия — у 26 человек, пятнистые формы СД — у 6 человек, системная склеродермия — у 3 пациенток. Средний возраст больных - 36,0 лет.

При анализе субъективных расстройств у больных склеродермией обращал на себя внимание полиморфизм жалоб, которые являются отражением различных изменений в коже, системе кровообращения и опорно-двигательном аппарате.

Состояние окислительно-восстановительного равновесия (ОВР) оценивали по изменению ферментной (супероксиддисмутаза - СОД, каталаза — КТ, глутатионредуктаза - ГР) и неферментной (тиолдисуль-фидной) антиоксидантных систем, а также по величине хемилюминес-ценции (ХЛ) и по содержанию конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) малоиового диальдегида (МДА).

Методом прямого амперометрического титрования нитратом серебра определяли концентрации низкомолекулярных и белковых сульфгид-рильных (SH-восстановленных) и дисульфидных (вв-окисленных) групп в крови. Для оценки тиолдисульфидной системы определяли соотношение восстановленных и окисленных эквивалентов.

Активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы и каталазы определяли в гемолизате эритроцитов. Метод основан на каталитическом НАДФ-Н зависимом преобразовании окисленной формы глутатио-

на в восстановленную, интенсивность которого оценивается по скорости снижения экстинции проб при длине волны 340 им, на которой раствор НАДФ-Н имеет максимум светопоглощения (тест Варбурга).

Содержание МДА определяли в тесте с тиобарбитуровой кислотой по методу М. Uchiyma, М. Michara (1978) в модификации Э. Н. Коро-бейниковой (1997). Величину ХЛ определяли методом индуцирования ХЛ гидроперекисью третичного бутила и перекисью водорода с сульфатом железа на хемилюминометре.

Для оценки состояния периферического кровообращения в качестве метода контроля за адекватностью терапии применялся метод компьютерной реовазографии. Она позволяет оценить состояние сосудистого тонуса, венозной системы, а также выраженность коллатерального кровообращения. Использование именно этого метода в наших исследованиях было обусловлено тем, что изменения на реовазограммах предшествуют появлению клинических признаков нарушенного функционального состояния изучаемых участков сосудистого русла. Это мокет быть с успехом использовано для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики и своевременного назначения рациональной терапии. Кроме этого, данные реовазограмм достаточно объективно и полно отражали изменения, происходившие с сосудистым руслом, появлявшиеся после назначения различных методов лечения во всех исследуемых группах.

Для разграничения облитерации преиферических артерий и их функционально-тонических изменений, для выявления скрытой (компенсированной) патологии применялась фармакологическая проба с нитроглицерином. Торпидность реакции сосудов на нитроглицерин служит надежным ранним признаком функциональной недостаточности кровообращения.

Для анализа и статистической обработки использовались 10 (из 51) наиболее информативных реографических показателей: амплитуда реограммы (АРГ, Ом), амплитуда артериальной компоненты (ААК, Ом), венозно-артериальный показатель (В/А, %), показатель венозного оттока (ВО, %), индекс периферического сопротивления (ИПС, %), реографический систолический индекс (РИ, у.е.), артериальный дикро-тический индекс (ДКИа, %), артериальный диастолический индекс (ДСИа, %), показатель тонуса сосудов (ПТС, %), венозный отток (ОП-beta, у.е.).

Таким образом, метод РВГ с применением фармакологической пробы позволяет проводить раннюю и качественную диагностику со-

стояния кровообращения в исследуемой области, а также объективно оценивать адекватность и эффективность проводимой терапии.

Для исследования липидного спектра крови определяли триглице-риды, холестерин и липопротеиды. Определение осуществлялось с использованием наборов Ciba Corning на биохимическом анализаторе «Express 550» (США). Липопротеиды крови определяли турбдиметри-ческим методом с использованием фотоэлектрического колориметра КФК-2МП отечественного производства.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты прикладных программ Exel 7.0, Statistica V. 6.0 for Windows (Copyright R Stat Soft Inc), предназначенных для статистического анализа результатов медицинских исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По нашим данным поражение кожи у всех обследованных пациенток имело распространенный характер в виде изменения окраски кожи или наличия склерозированных бляшек при ограниченных формах СД, и в виде диффузного поражения кожи, акроцианоза и акросклероза при системном процессе. У всех больных процесс характеризовался резистентностью к традиционным методам лечения (ангиопротекторы, витамины, пенициллин, купренил, ферментативные препараты, физиотерапевтическое лечение). Кроме этого, у всех этих больных отмечалась нестабильность клинического эффекта, в связи с чем возникала необходимость прохождения двух курсов противорецидивного лечения в течение года. У 15% больных отсутствовали ремиссии в течение трех лет, длительность рецидивов более 1,0-1,5 лет констатирована у 36,6% больных.

При анализе показателей активности антиоксидантных ферментных систем у больных с склеродермией в исходном состоянии выявлено снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) на 21%, глута-тионредуктазы (ГР) - на 39%. Активность каталазы (КТ) оказалась повышенной более чем в 2 раза (табл. 1). При этом резко снижалось соотношение СОД/КТ (до 5,3 против 14,5 в норме). При изучении тиол-дисульфидной системы у больных с СД до начала лечения нами выявлено уменьшение содержания сульфгидрильных групп в общей фракции и, по-видимому, компенсаторный рост количества SH-групп в небелковой фракции. Обнаружено увеличение количества дисульфидных групп, особенно в небелковых фракциях, уровень которых возрос в 3,6-6,2 раза (рис. 1), а коэффициент SH/SS снижался как в общей, так

и в небелковой фракциях (на 46 и 55% соответственно). Для оценки состояния ПОЛ мы определяли МДА и ХЛ в крови и нами обнаружено, что у всех больных СД уровень этих показателей был повышен по сравнению с здоровыми донорами (на 47,7% и 29,3% соответственно), причем это всегда коррелировало с выраженными клиническими проявлениями. Обнаруженные изменения свидетельствовали об усилении повреждающего действия ПОЛ и снижении антиоксидантной защиты у всех больных с СД до начала лечения.

Несмотря на проводимое лечение традиционными средствами, на 20 день лечения положительная клиническая динамика обнаруживалась менее чем у половины больных. У 53,7% сохранялось выраженное уплотнение кожи в очагах склероза, лиловое кольцо периферического роста очагов, а также субъективные ощущения: чувство стягивания кожи, похолодание конечностей, боли в суставах у больных с системным процессом. При этом содержание МДА к 20 дню лечения возрастало на 2,9%, величина ХЛ возрастала на 7,3%. При терапии традиционными средствами еще больше уменьшалась активность ГР (на 62%). Активность СОД возрастала на 14,3% при неизмененной активности каталазы (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют, что терапия традиционными средствами не восстанавливала нарушенного соотношения двух сопряженных ферментов (СОД и КТ), что могло приводить к накоплению перекиси водорода и усилению ее повреждающего действия на ткани. Снижение активности ГР свидетельствовало об угнетении восстановления антиоксидантных систем, что подтверждалось изменениями, выявленными в тиолдисульфидной системе. При терапии традиционными средствами на 20 день лечения нами было обнаружено увеличение содержания вН-групп и уменьшение вв-групп в общей фракции (рис. 1), коэффициент вН/вв возрастал в 1,3 раза. В небелковой фракции выявлено уменьшение количества тиоловых и дисульфидных групп, коэффициент вН/вв при этом уменьшался в 1,3 раза. Терапия традиционными средствами, по-видимому, способствовала восстановлению тиолдисульфидной системы в общей фракции, хотя нормализации показателей не наступало. Однако выявленные изменения в небелковой фракции еще более усугублялись. Таким образом, позитивных биохимических сдвигов при данном лечении получено не было, улучшение клинических показателей наблюдалось менее, чем у половины больных.

Анализируя результаты комбинации терапии традиционными средствами с полиеном, мы наблюдали, что уже на 10 день приема 16 чело-

век (53%) отметили улучшение общего самочувствия, эмоциональный подъем. Применение полнена позволило добиться через 2 недели значительного побледнения ливидных очагов, в том числе периферической зоны вокруг бляшек, частичного исчезновения отека, уменьшения плотности очагов склероза как в области изолированных бляшек, так и на диффузно измененных участках, снижения чувства скованности в мелких суставах, частичного заживления язвенных дефектов у больных с трофическими нарушениями. Однако дополнение терапии поли-еном вызвало увеличение значений МДА и ХЛ на 5,8% и 9,2% соответственно. Увеличение содержания МДА и величины ХЛ у больных контрольной группы и получавших полиен, вероятно, можно объяснить прооксидантным действием антифиброзных средств и самих полиненасыщенных жирных кислот. При исследовании тиолдисульфид-ной системы не выявлено значительных изменений как в общей, так и в небелковой фракциях, хотя обнаружены тенденции, схожие с изменениями в контрольной группе: увеличение количества тиоловых групп в общей фракции и снижение их уровня в небелковой (рис. 1). Коэффициент SH/SS при этом существенно не изменялся. То есть при данном лечении, несмотря на некоторую положительную динамику в течение заболевания, происходило дальнейшее усиление интенсивности ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты.

При дополнении традиционной терапии аевитом и аскорбиновой кислотой на 10 день лечения 14 больных (53,4%) отметили улучшение общего состояния, улучшение аппетита. На 18-20 день у этих больных наблюдалось более быстрое прекращение периферического роста очагов, уменьшение интенсивности окраски пятнистых элементов и некоторое уменьшение плотности очагов склероза. Результаты исследования клинических проявлений течения заболевания, длительности и качества ремиссии показали, что при включении в терапию больных склеродермией аевита и аскорбиновой кислоты также наблюдалась более ранняя нормализация состояния больных, объективное уменьшение сосудистого спазма, увеличение продолжительности ремиссии и улучшение качества жизни. При сравнении с пациентами, получавшими полиен, существенной разницы по всем этим показателям не выявлено. При данном виде лечения нами обнаружено снижение количества МДА и ХЛ в крови на 13,1% и 14,2% соответственно, что способствовало частичному восстановлению нарушенной оксигенации тканей. При этом активность СОД и КТ существенно не изменялась, но нами было выявлено снижение активности ГР на 20% (табл. 1). Сни-

жение активности этого фермента лимитирует процесс восстановления глутатиона, что может привести к падению коэффициента SH/SS небелковой фракции тиолдисульфидной системы. Однако снижение коэффициента SH/SS при исследовании тиолдисульфидной системы нами не выявлено. Следовательно, снижение активности глутатионре-дуктазы происходило в пределах компенсации и не приводило к глубоким нарушениям антиоксидантной защиты. Аевит и аскорбиновая кислота, включенные в терапию больных СД, не приводили к значительному изменению количества SH-групп, однако выявлено достоверное снижение содержания SS-групп в небелковой фракции (рис. 1). Коэффициент SH/SS существенно не менялся, хотя выявлена тенденция к его росту в обеих фракциях. Следовательно, данный вид лечения приводил к некоторому клиническому улучшению, снижению интенсивности ПОЛ и вызывал незначительные положительные сдвиги в работе антиоксидантных систем.

Выявлено, что дополнение традиционной терапии полиеном, аеви-том и аскорбиновой кислотой к 12-14 дню лечения оказывало положительный клинический эффект: симптомы обострения исчезали у большей части пациенток этой группы (62,9%). Наряду с прекращением появления свежих высыпаний, отмечалось более быстрое исчезновение лилового отечного кольца, остановка периферического роста очагов, выраженное смягчение очагов склероза, улучшение сосудистой трофики конечностей, сопровождающееся их потеплением, уменьшение арт-ралгий. К концу 3-ей недели лечения наблюдался дальнейший регресс пятнистых очагов, ускорялась эпителизация и рубцевание эрозивно-язвенных дефектов в области дистальных отделов конечностей у больных с системным процессом.

Включенные в терапию полиен, в комбинации с аевитом и аскорбиновой кислотой, способствовали уменьшению количества МДА на 7,9% и ХЛ на 10,9%. При исследовании ферментных антиоксидантных систем у этой группы больных выявлено, что активность СОД несколько возрастала, а активность КТ частично снижалась. При этом не отмечалось дальнейшего падения активности ГР (табл. 1). Данный вид терапии способствовал нормализации тиолдисульфидной системы. Содержание восстановленных эквивалентов увеличивалось не только в общей, но и в небелковой фракциях (рис. 1). Уровень окисленных форм снижался в общей фракции и практически не изменялся в небелковой. Коэффициент SH/SS общей фракции возрастал в 2,8 раза и достигал нормы. Все эти данные свидетельствуют о целесообразности

применения данной комбинации препаратов, учитывая значительную положительную клиническую динамику, улучшение биохимических показателей таких как снижение продуктов ПОЛ, усиление активности всех антиоксидантных систем.

Рис 1. Изменение тиол-дисульфвдной системы у больных склеродермией после 30-дневной терапии.

Таблица 1

Состояние ферментных антиоксидантных систем у больных склеродермией

Группы Период сод Р КТ Р ГР Р

М±т Шт М±т

Здоровые 42±1,3 3,03±0,05 10,28±6,06

Контроль до лечения 36,3±2,87 0,09 6,8±0,26 0,42 4,10±0,32 0,1

после лечения 40,01±3,65 б,42±0,27 4,02±0,44

Полиен до лечения 36,2±1,79 0,62 6,72±0,56 0,5 4,07±1,01 0,17

после лечения 37,9±2,35 6,57±0,36 5,02±0,87

Аевит + аскорбиновая кислота до лечения 37,4±2,23 0,05 6,39±0,31 0,1 4,04±0,95 0,22

после лечения 39,9±2,04 5,59±0,57 3,97±0,88

Полиен + аевит + аскорбиновая кислота до лечения 37,4±2,21 0,05 5,50±0,52 0,13 4,09±0,47 0,13

после лечения 40,01 ±2,11 4,58±0,61 4,23 ±0,58

СОД - супероксидцисмутаза, ммоль/сек г белка;

КТ— каталаза, м кат/1 л гемолизата;

ГР — глутатионредуктаза, м кат/1 л гемолизата, 10"4.

Анализ состояния больных после выписки из стационара показал, что длительность ремиссии в контрольной группе составила 5-6 месяцев. Включение полнена в терапию склеродермии позволило не только увеличить длительность ремиссии до 8,7 месяца, но и улучшить качество ремиссии. 56,3% больных, получавших полиен, не нуждались в постоянном приеме каких-либо ангиопротекторов. Их лечение проводилось в амбулаторных условиях.

Комбинация традиционных средств с аевитом и аскорбиновой кислотой привела к удлинению сроков ремиссии до 9,3 месяца и улучшению качества ремиссии. 61,3% пациенток данной группы не нуждались в постоянном приеме сосудистых препаратов.

При включении в терапию склеродермии полнена в сочетании с ас-вигом и аскорбиновой кислотой длительность ремиссии составила 11,5 месяца, кроме этого значительно улучшилось качество ремиссии. 70,2% больных, получавших данное лечение, не нуждались в постоян-

ном приеме каких-либо сосудистых препаратов и амбулаторном лечении. Симптомы обострения процесса у части больных имели менее яркую выраженность, причем у пациенток с значительными трофическими нарушениями в прошлом наблюдалось стойкое заживление язвенных дефектов, значительно менее выраженный суставной синдром. Ухудшение состояния происходило реже 2 раз в год и легко купировалось назначением таблетированных ангиопротекторов в сочетании с вазодилататорами и антифиброзными средствами. Таким образом, по всем перечисленным показателям этот вид лечения значительно превосходил терапию с изолированным назначением полнена или витами-нов-антиоксидантов.

По данным литературы препараты полиненасыщенных жирных кислот способствуют улучшению липидного спектра крови: уменьшению содержания общего холестерина и триглицеридов. При изучении липидного спектра крови у больных склеродермией нами не выявлено значительных изменений содержания р-липопротеидов, триглицеридов и холестерина. В литературе у больных СД отмечено нарушение липидного спектра крови. Гиперлипидемию у больных СД можно рассматривать как компенсаторную реакцию на активацию процессов ПОЛ, а с другой стороны - как фактор, оказывающий токсическое влияние на процессы клеточной пролиферации и усугубляющие сосудистый спазм. При терапии как традиционными средствами, так и дополненной полиеном и витаминами-антиоксидантами, существенных изменений уровня Р-липопротеидов, холестерина и триглицеридов в крови не выявлено.

Для оценки адекватности и эффективности проводимой терапии использовался метод оценки функционального состояния сосудов -компьютерная реовазография.

Исследование периферической гемодинамики при помощи метода компьютерной реовазографии позволило выявить сосудистые нарушения, возникающие у пациентов с очаговой бляшечной склеродермией и с системной склеродермией. Обследование этих больных выявило у большинства из них снижение пульсового кровенаполнения различных степеней и нарушение венозного оттока. Нарушения сосудистого тонуса наблюдались в сосудах всех калибров у пациенток с системным процессом, а у больных с очаговой СД в первую очередь обнаруживались изменения в мелких сосудах.

Повышенный артериальный тонус наблюдался у всех больных с системным процессом и у 62,6% больных с очаговой бляшечной скле-

родермией. У этих больных в исходном состоянии наблюдалась статистически достоверная тенденция снижения амплитуды реограммы, амплитуды артериальной компоненты и реографическогого систолического индекса с увеличением длительности заболевания. Эти изменения свидетельствовали об уменьшении кровотока в исследуемых областях.

У пациентов контрольной группы на фоне лечения традиционными средствами наблюдалась некоторая тенденция к увеличению АРГ, ААК. и РИ. Сосуды слабо реагировали на фармакологическую пробу.

У больных, получавших полиен или аевит с аскорбиновой кислотой, отмечалось некоторое улучшение периферического кровообращения, у 35% и 30,2% соответственно. Наблюдались более высокие значения АРГ, ААК и РИ, чем в контрольной группе (табл. 2). При проведении пробы с вазодилататорами кровообращение восстанавливалось у половины больных с очаговой СД. При этом у больных с системным процессом сосуды достоверно меньше реагировали на фармакологическую пробу. Эта пониженная реактивность указывала на преобладание у больных с системной СД органических, а у больных с очаговой бля-шечной СД - функциональных изменений артериального русла.

Таблица 2

Изменения основных реовазографических показателей (% от должной величины)

Группы Период ЛРГ Р ААК Р РИ Р

М±т М±т М±т

Контроль до лечения 56,6±3,6 0,05 64,3±5,7 0,08 42,1 ±4,82

поме лечения 58,9±3,4 67,3±5,2 45,3±3,9 0,09

Полиен до лечения 60,8±4,25 0,05 62,8±4,17 0,06 47,4±4,36

после лечения 67,4±4,01 74,5±4,5 56,3±5,02 0,09

Левит + аскорбиновая кислота до лечения 60,1±4,3 0,05 64,4±5,25 0,07 35,7±3,04

после лечения 70,1±6,3 71,7±5,25 40,7±4,58 0,11

Потиен + аевит + аскорбиновая кислота до лечения 59,8±3,45 0,05 63,8±1,2 0,04 31,9±4Д

после лечения 85,2±5,8 91,8±4,51 66,7±5,32 0,08

АРГ - амплитуда реограммы,

ААК — амплитуда артериальной компоненты,

РИ— реографический систолический индекс.

У больных, получавших сочетание полнена, аевита и аскорбиновой кислоты выявлено более значительное улучшение гемодинамики. Анализ АРГ, ААК и РИ выявил четкую тенденцию повышения кровенаполнения на кистях и стопах. При этом величина РИ достигала средних значений у больных с очаговой СД, что свидетельствовало о компенсированном кровотоке в данной области (табл. 2). Реакция на фармакологическую пробу была положительной у 71,5 % больных с очаговой СД.

Анализ результатов исследования показал, что положительные клинические сдвиги были получены во всех группах больных. Однако наиболее выраженный клинический эффект выявлен у группы пациентов, получавших комплексное лечение с одновременным назначением полнена, аевита и аскорбиновой кислоты.

Таким образом, проведенное нами комплексное исследование позволило установить высокую терапевтическую эффективность назначения полнена в сочетании с аевитом и аскорбиновой кислотой по сравнению с изолированным назначением этих препаратов и по сравнению с традиционными методами лечения больных с различными формами склеродермии. Подводя итоги наших исследований, следует отметить, что сочетание полнена с аевитом и аскорбиновой кислотой не только приводит к значительному улучшению состояния больных склеродермией, дает стойкий положительный эффект, но также удлиняет ремиссии и делает течение последующих рецидивов заболевания менее острым у большинства больных. Это подтверждается положительными биохимическими сдвигами: снижением интенсивности ПОЛ и уменьшением количества его конечных продуктов, нормализацией показателей ферментной и тиолдисульфидной антиоксидантных систем, а также улучшением показателей периферической гемодинамики. Это позволяет объяснить клиническую эффективность метода воздействием на основные звенья патогенеза заболевания.

Особо следует подчеркнуть, что мы не наблюдали осложнений и побочных эффектов, связанных с применением полнена и витаминов-антиоксидантов для лечения больных с различными формами склеродермии.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при всех формах склеродермии снижается активность антиоксидантных систем. Это подтверждается тем, что при этом заболевании происходит снижение активности супероксиддисму-тазы, глутатионредуктазы и повышение активности каталазы, а также

снижается количество восстановленных тиоловых групп и увеличивается количество окисленных дисульфидных групп.

2. Выявлено усиление перекисного окисления липидов, подтвержденное увеличением содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови - малонового диальдегида и величины хемилюминес-ценции, что связано с нарушением гидрофобности фосфолипидного слоя гидрофильными гидроперекисными группировками с последующим повышением проницаемости мембран.

3. Ухудшение периферической гемодинамики у больных с системной склеродермией и с очаговой бляшечной склеродермией подтверждено повышением артериального тонуса, общего периферического сопротивления сосудов, снижением пульсового кровенаполнения, нарушением венозного оттока в периферических сосудах конечностей.

4. Примененная для лечения больных с различными формами склеродермии традиционная терапия с назначением полнена, аевита и аскорбиновой кислоты показала высокую клиническую эффективность. Клиническая ремиссия была достигнута у 17,1% больных, значительное улучшение - у 45,7%, улучшение - у 22,9%. Наблюдалась нормализация биохимических показателей, связанная с выраженным анти-оксидантным действием сочетания препаратов (содержание малонового диальдегида снижалось на 7,9 %, величина хемилюминесценции уменьшалась на 10,9 %, коэффициент SH/SS возрастал в 2,8 раза), происходило улучшение основных показателей периферической гемодинамики (амплитуда реограммы увеличивалась на 25,4 %, амплитуда артериальной компоненты возрастала на 27,9 %, величина реографиче-ского систолического индекса увеличивалась на 34,8 % . К преимуществам метода относится хорошая переносимость, отсутствие осложнений, быстрый регресс клинических признаков дерматоза.

5. Наблюдения за больными СД в течение 1,5-4 лет показали увеличение продолжительности ремиссии на года, ослабление последующих рецидивов, более мягкое течение заболевания в последующем.

6. Целесообразно использовать метод компьютерной реовазогра-фии, основанный на определении функционального состояния периферических сосудов, для оценки адекватности и эффективности предложенной терапии полиеном, аевитом и аскорбиновой кислотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение полнена в сочетании с аевитом и аскорбиновой кислотой рекомендуется использовать в лечении больных с различными формами склеродермии, особенно с системным процессом по типу ак-росклероза с различными ишемическими осложнениями и с очаговой бляшечной склеродермией. Курс лечения составляет 1 месяц. Назначают полиен в дозе 3,0-4,5 г в сутки, разделенной на 3 приема. Принимают пол иен за 10-15 минут до еды, запивая водой комнатной температуры. Одновременно с полиеном назначают аевит по 300 мг препарата в сутки. Аскорбиновая кислота вводится внутривенно в дозе 250 мг в сутки в течение 10 дней, затем больные получают ее перорально в той же дозе еще в течение 2-3 недель. Через месяц курс повторяют. В дальнейшем проводят профилактические курсы лечения полиеном, аевитом и аскорбиновой кислотой 2-3 раза в год.

2. В результате лечения с применением полнена, аевита и аскорбиновой кислоты улучшение наступает у 69 % больных, а клиническое выздоровление наступает у 17 % больных. Продолжительность ремиссии увеличивается на Последующие обострения протекают легко, имеют более мягкое течение, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и в ряде случаев добиться отмены других препаратов.

3. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Целесообразно применять его у больных, которым другие методы лечения противопоказаны или не давали эффекта. Преимуществами назначения полнена и витаминов-антиоксидантов являются: 1) его природное происхождение, безопасность и эффективность; 2) полиен в сочетании с витаминами не изменяет лечебного действия других лекарственных средств, применяемых для лечения склеродермии; 3) хорошая переносимость (в редких случаях в первые дни приема возможна изжога, отрыжка рыбьим жиром, которые исчезают при назначении препарата после еды или при соблюдении рекомендаций по применению). Противопоказан полиен при желчно-каменной болезни, остром холецистите, остром панкреатите, повышенной кровоточивости. Нецелесообразно назначать полиен совместно с глюкокортикоидами, так как последние ослабляют эффект полнена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Белова Е.А О применении витаминов-антиоксидантов в комплексной терапии больных склеродермией / Е.А.Белова, С.И.Данилов, ВАПирятинская, А. М. Лалаева, О. А. Терновская'// Актуальные вопросы лечебной косметики и пластической хириургии: Сб. научных трудов. - СПб, 1998. - С. 38-39.

2. Белова Е.А. Комплексное лечение больных склеродермией в сочетании с гипербарической оксигенацией (ГБО) / Е.А.Белова, ВАПирятинская, С.И.Данилов, О. А .Терновская // Физиотерапевтический метод лечения в дерматокосметологии: Сб. научных трудов. - СПб, 2000. -С. 16-17.

3. Белова Е.А. Использование полнена в комплексной терапии с ви-таминами-антиоксидантами в лечении больных склеродермией / Е.А.Белова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. научных трудов. - СПб, 2001. - С. 23-24.

4. Белова Е.А Витамины-антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты в лечении очаговой бляшечной склеродермии / ЕАБелова, Т.В.Грибанова, ОАТерновская // Материалы 38-й научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей. - СПб, 2003. - С. 87-88.

5. Белова Е.А. Оценка качества стационарного лечения больных хроническими дерматозами / ЕАБелова, О.С.Нечаева, А.МЛалаева, СЛ.Золотова // 1-й Российский конгресс дерматовенерологов: Сб. научных трудов. - СПб, 2003. - С. 45-46.

6. Белова Е.А. Витамины-антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты семейства со-3 в терапии больных склеродермией / ЕАБелова // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2003.-№4.-С. 26-28.

7. Белова Е.А. Применение полнена и витаминов-антиоксидантов в лечении больных склеродермией / ЕАБелова, С.И.Данилов, В.АПи-рятинская, Т.В.Грибанова // Методические рекомендации, утвержд. комитетом по здравоохр. - СПб, 2004. - 6 с.

Белова Елена Алексеевна. Витамины-антиоксиданты и полиненасыщенные жирные кислоты семейства омега-3 в комплексной терапии больных склеродермией // Автореф. дисс.... канд. мед. наук: 14.00.11 -кожные и венерические болезни. - Санкт-Петербург, 2004. - 20 с.

_ЛП .4° 020496_

Подписано в печать 30.03.2004 г. Заказ №_

Формат бумаги 60 84/16. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1.0.

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова 195067, Пискаревский пр., 47

Типография ООО «Берсек» 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, 47

< 8 05 1

Актуальность темы. В последние годы наблюдается увеличение числа больных склеродермией (66, 85, 221, 241). Заболеваемость системной склеродермией составляет, по литературным данным, от 2 до 12 случаев на миллион жителей в год (18, 27, 30, 43, 46,-217), при этом отмечается неуклонная тенденция к росту числа больных и преобладанию среди вновь заболевших лиц с ограниченными формами заболевания (191). Преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, частая непредсказуемость течения как системной так и ограниченной склеродермии с возможностью генерализации процесса либо развития вторичных инвалидизирующих осложнений придает проблеме поиска новых методов лечения важное значение.

Современный уровень знаний определяет склеродермию как заболевание из группы болезней соединительной ткани, включающее комплекс взаимообусловленных патогенетических звеньев, среди которых большое значение придается иммунологическим и обменным нарушениям (42, 137, 146, 155, 160, 163, 168, 203, 245). Между тем, многие вопросы, касающиеся интимных механизмов развития склеродермии, нуждаются в уточнении и конкретизации. Считается, что в реализации основных признаков склеродермии — фиброза и нарушения тканевой микроциркуляции - основное значение имеют метаболиты арахидо-новой кислоты (эйкозаноиды): простагландины, лейкотриены, тромбоксан А2, гидроперокси- и гидроксиэйкозатетраеновые кислоты. Эйкозаноиды выделяются лейкоцитами, тромбоцитами, эпителиальными клетками под воздействием инфекционных и вирусных агентов, химических (в том числе лекарственных веществ), иммунных стимулов, продуктов свободно-радикального окисления (102, 105). Представляется возможным достижение эффективного снижения интенсивности фибротического процесса и улучшения тканевой гемодинамики путем угнетения синтеза эйкозаноидов. Снижение синтеза эйкозаноидов можно достигнуть путем замены арахидоновой кислоты (АК) на эйкозапентаеновую (ЭПК), метаболиты которой значительно менее активны. Следовательно, препараты полиненасыщенных жирных кислот, содержащие ЭПК, могут представлять интерес как средства, способные улучшать микроциркуляцию, снижая тканевую гипоксию и уменьшая фиброобразование.

Согласно современным представлениям, в развитии и прогрессировании склеродермии большую роль играет ускорение перекисного окисления липи-дов, являющегося одним из важнейших механизмов регуляции состояния мембран и клеток (10, 29 56, 86, 90, 135, 177). Инициаторами чрезмерной активации свободно-радикального окисления (СРО) могут быть гипоксия, воспаление, иммунологическое повреждение мембран, несостоятельность анти-оксидантной системы. Активация СРО приводит к повреждению мембран, усилению метаболизма арахидоновой кислоты и выбросу медиаторов воспаления. Таким образом, процессы СРО поддерживают стойкий сосудистый спазм, гиперпродукцию коллагена и воспаление. Применение антиоксидан-тов может привести к стабилизации клеточных мембран, повышению клеточной защиты и уменьшению процессов СРО, что способно улучшит микроциркуляцию кожи и внутренних органов.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния препарата полиненасыщенных жирных кислот полиена и антиоксидантов на течение склеродермии (СД).

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние полиненасыщенных жирных кислот и антиоксидантов на течение склеродермии.

2. Изучить некоторые аспекты механизма защитного действия полиена и антиоксидантов при склеродермии.

3. Разработать тактику лечения полиеном и антиоксидантами и определить критерии их эффективности.

4. Выяснить взаимодействие полиена и антиоксидантов при сочетанном применении между собой и с традиционными средствами.

5. Определить возможность использования компьютерной реовазографии в качестве критерия адекватности и эффективности терапии полиеном и антиоксидантами.

6. Разработать рекомендации для практического здравоохранения по тактике лечения склеродермии полиеном и антиоксидантами.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые разработан метод лечения различных форм склеродермии с использованием препарата полиненасыщенных жирных кислот полиена в сочетании с антиоксидантами. Выяснены механизмы положительного терапевтического действия данных препаратов, связанные с нормализацией процессов свободно-радикального окисления и улучшением показателей антиоксидант-ной системы у больных с различными формами склеродермии. В качестве критерия адекватности и эффективности данного лечения предложен метод компьютерной реовазографии.

Практическая значимость работы.

Разработан и внедрен в практическое здравоохранение метод лечения больных с различными формами склеродермии с применением полиена и антиоксидантов. Установлено, что данная терапия позволяет повысить эффективность лечения, увеличить период ремиссии, уменьшить число госпитализаций, сократить количество больничных листов, выданных в течение года и улучшить качество жизни у больных склеродермией. Обосновано применение комбинации полиена с аевитом и аскорбиновой кислотой. Показано, что дополнение терапии больных склеродермией этими препаратами способствует значительному уменьшению сосудистого спазма, уменьшению плотности очагов склероза и ускорению нормализации состояния пациентов. Метод отличается хорошей переносимостью и малым числом побочных явлений.

Результаты исследования и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии в циклах лекций и семинарских занятий для слушателей факультета последипломного обучения и студентов, реализуются в работе районных KB Д.

Апробация работы. Материалы работы доложены на научно-практических конференциях дерматовенерологов Санкт-Петербурга в 2002 и 2003 гг., на отчетной научной конференции СПб ГМА (СПб, 2002 г.), на заседании Санкт-Петербургской секции Всероссийского общества дерматовенерологов (2004 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Различные формы склеродермии характеризуются глубокими метаболическими нарушениями в антиоксидантной системе организма.

2. Метод лечения больных с различными формами склеродермии с использованием полиена в сочетании с антиоксидантами обладает высокой терапевтической эффективностью, позволяет сократить сроки госпитализации и продлить период ремиссии.

3. Клинический эффект терапии полиеном и антиоксидантами сопровождается нормализацией процессов перекисного окисления липидов и улучшением состояния антиоксидантных систем.

4. Адекватность и эффективность терапии полиеном и антиоксидантами более достоверно возможно оценить с помощью метода компьютерной рео-вазографии.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при всех формах склеродермии снижается активность антиоксидантных систем. Это подтверждается тем, что при этом заболевании происходит снижение активности супероксиддисмутазы, глутатион-редуктазы и повышение активности каталазы, а также снижается количество восстановленных тиоловых групп и увеличивается количество окисленных дисульфидных групп.

2. Выявлено усиление перекисного окисления липидов, подтвержденное увеличением содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови - малонового диальдегида и величины хемилюминесценции, что связано с нарушением гидрофобности фосфолипидного слоя гидрофильными гидропе-рекисными группировками с последующим повышением проницаемости мембран.

3. Ухудшение периферической гемодинамики у больных с системной склеродермией и с очаговой бляшечной склеродермией подтверждено повышением артериального тонуса, общего периферического сопротивления сосудов, снижением пульсового кровенаполнения, нарушением венозного оттока в периферических сосудах конечностей.

4. Примененная для лечения больных с различными формами склеродермии традиционная терапия с назначением полиена, аевита и аскорбиновой кислоты показала высокую клиническую эффективность. Клиническая ремиссия была достигнута у 17,1% больных, значительное улучшение - у 45,7%, улучшение - у 22,9%. Наблюдалась нормализация биохимических показателей, связанная с выраженным антиоксидантным действием сочетания препаратов (содержание малонового диальдегида снижалось на 7,9 %, величина хемилюминесценции уменьшалась на 10,9 %, коэффициент SH/SS возрастал в 2,8 раза), происходило улучшение основных показателей периферической гемодинамики (амплитуда реограммы увеличивалась на 25,4 %, амплитуда артериальной компоненты возрастала на 27,9 %, величина реографи-ческого систолического индекса увеличивалась на 34,8 % . К преимуществам метода относится хорошая переносимость, отсутствие осложнений, быстрый регресс клинических признаков дерматоза.

5. Наблюдения за больными СД в течение 1,5-4 лет показали увеличение продолжительности ремиссии на 0,5 ±0,1 года, ослабление последующих рецидивов, более мягкое течение заболевания в последующем.

6. Целесообразно использовать метод компьютерной реовазогрфии, основанный на определении функционального состояния периферических сосудов, для оценки адекватности и эффективности предложенной терапии полиеном, аевитом и аскорбиновой кислотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение полиена в сочетании с аевитом и аскорбиновой кислотой рекомендуется использовать в лечении больных с различными формами склеродермии, особенно с системным процессом по типу акросклероза с различными ишемическими осложнениями и с очаговой бляшечной склеродермией. Курс лечения составляет 1 месяц. Назначают полиен в дозе 3,0—4,5 г в сутки, разделенной на 3 приема. Принимают полиен за 10-15 минут до еды, запивая водой комнатной температуры. Во избежание изжоги и отрыжки рыбьим жиром рекомендуется принимать горячую пищу не ранее, чем через 15-20 минут или принимать полиен через 20-30 минут после еды. Одновременно с полиеном назначают аевит по 300 мг препарата в сутки. Аскорбиновая кислота вводится внутривенно в дозе 250 мг в сутки в течение 10 дней, затем больные получают ее перорально в той же дозе еще в течение 2-3 недель. Через месяц курс повторяют. В дальнейшем проводят профилактические курсы лечения полиеном, аевитом и аскорбиновой кислотой 2-3 раза в год.

2. Клинический эффект назначения полиена, аевита и аскорбиновой кислоты у больных различными формами склеродермии характеризуется выраженным противовоспалительным, противоотечным, аналгезирующим, ангио-протекторным, антиоксидантным действием. Быстрый регресс высыпаний позволяет сократить сроки лечения больных в среднем на 1,5-2 недели. Клиническое выздоровление наступает у 17 % больных, улучшение у 69 % больных. Продолжительность ремиссии увеличивается на 0,5±0,1 года. Последующие обострения протекают легко, имеют более мягкое течение, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и в ряде случаев добиться отмены других препаратов.

3. Мы не наблюдали осложнений и побочных эффектов, связанных с применением полиена в сочетании с витаминами-антиоксидантами. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Целесообразно применять его у больных, которым другие методы лечения противопоказаны или не давали эффекта. Преимуществами назначения полиена и витаминов-антиокси-дантов являются: 1) его природное происхождение, безопасность и эффективность; 2) полиен в сочетании с витаминами не изменяет лечебного действия других лекарственных средств, применяемых для лечения склеродермии; 3) хорошая переносимость (в редких случаях в первые дни приема возможна изжога, отрыжка рыбьим жиром, которые исчезают при назначении препарата после еды или при соблюдении рекомендаций по применению). Противопоказан полиен при желчно-каменной болезни, остром холецистите, остром панкреатите, повышенной кровоточивости. Нецелесообразно назначать полиен совместно с глюкокортикоидами, так как последние ослабляют эффект полиена.