Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Исследование нарушений костного метаболизма при нефролитиазе

На правах рукописи

МАКСУДОВ РАСУЛ РУСЛАНОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ НАРУШЕНИЙ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ НЕФРОЛИТИАЗЕ

14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ЛПГ 2015

005561*^

Москва 2015

005561435

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте урологии имени Н.А. Лопаткина - филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук Яровой Сергей Константинович

Официальные оппоненты:

доцент кафедры урологии ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

доктор медицинских наук Саенко Владимир Степанович

профессор кафедры эндоскопической урологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

доктор медицинских наук Шатохин Максим Николаевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (127473, Москва, улица Делегатская, д. 20/1).

Защита состоится «_» сентября 2015г. в_ часов та заседании

диссертационного совета Д.212.203.01, созданного на базе федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научно:* библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат размещен на сайте www.rudn.ru «_ »_201:5г.

Автореферат разослан «_» июля 2015г.

Ученый секретарь

кандидат медицинских наук Марина Георгиевна Лебедева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Мочекаменная болезнь является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний. По оценкам разных исследователей, мочекаменная болезнь (МКБ) отмечается у 1-5% населения индустриально развитых стран (Яненко Э.К. и соавт., 2012, Аполихнн О.И. и соавт., 2013; Knoll Т., 2010).

В последнее время, помимо разработки новых методик избавления больных от камней и профилактики рецидивирования уролитиаза, активно изучаются последствия длительно существующей МКБ, наиболее значимыми из которых являются прогрессирующий нефросклероз с развитием хронической почечной недостаточности, нефрогенная гипертония, а также ренальная остеодистрофия. Проблеме снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) не всегда уделялось должное внимание, однако, в последние годы интерес к ней возрос в связи с социальной значимостью этого патологического процесса (Сивков А.В. и соавт., 2009; Максимов В.А. и соавт., 2012; Quarles L.D., 2013).

Ряд исследований посвящен изучению патогенеза ренальной остеодистрофии. Доказана взаимосвязь этого осложнения с нарушением обмена витамина D в почечной ткани при хронических заболеваниях почек (Шилов Е.М., 2007; Elkoushy М.А. et al., 2014), в связи с чем существенно увеличивается риск кальцификашш сосудов и клапанов сердца (Пигарова Е.А. и соавт., 2010; Celik А., 2010; Ryan L.E. et al., 2012; Ohta H., 2013). Высказывается мнение, что кальцификация сосудов, наблюдаемая при терминальной стадии хронической почечной недостаточности и ренальной остеодистрофии, по некоторым своим механизмам напоминает процесс костеобразования, причем сходство обнаруживается не только на клеточном, но и на молекулярном уровне (Lorenzo Sellares V., Torregrosa V., 2008).

В то же время механизмы развития патологических изменений скелета на фоне рецидивирующего нефролитиаза все еще недостаточно изучены. Сведения в современной литературе по этому вопросу ограничены, во многом противоречивы

и разрозненны (Sakhaee D.K. et al., 2011; Arrabal-Polo М.А. et al., 2012; Stocklin E.,

з

2013). Нет четких данных о распространенности метаболических поражений костного скелета у пациентов с МКБ при разном химическом составе почечных конкрементов. Мало изучен вопрос о влиянии сопутствующих заболеваний на развитие остеодистрофии на фоне МКБ, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, дефицита половых гормонов (ЗЫгшги Н. е! а1., 2014; ^На С., 2014; виг Ь.Н. е1 а!., 2014).

Изучение механизмов развития дистрофических изменений в костной системе пациентов с МКБ может являться базой для разработки новых методик метафилакгаки нефролитиаза.

Цель исследования: выяснение механизмов этиопатогеиеза костных поражений на фоне нефролитиаза.

Задачи исследования:

1. Провести анализ распространенности ренальной остеодистрофии у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.

2. Изучить состояние костного метаболизма у пациентов, страдающих различными формами нефролитиаза.

3. Оценить наличие связи между химической структурой конкрементов и состоянием минеральной плотности костной ткани.

4. Оценить влияние сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет II типа) на минеральную плотность костной ткани и состояние костного метаболизма у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.

Научная новизна. Впервые определена распространенность и расширены представления о патогенезе вторичных поражений костной системы на фоне различных форм нефролитиаза. Получены приоритетные данные о состоянии костного метаболизма у пациентов, страдающих различными формами рецидивирующего нефролитиаза. Выявлена зависимость между химической структурой почечных конкрементов, уровнем тестостерона и паратиреоидного гормона у мужчин, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, и вторичным поражением костной ткани. Показана роль коморбидности (ишемичгской болезни

4

сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД) II типа) в формировании вторичных поражений костной системы у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленная высокая частота развития ренальной остеодистрофии на фоне рецидивирующего фосфатного нефролитиаза (89,0%) является основанием для обязательного комплексного обследования состояния костного скелета (остеоденситометрия, уровень паратиреоидного гормона, тестостерона/эстрогенов) у всех пациентов, страдающих этой формой МКБ. На основании полученных данных о том, что андрогенный дефицит (<7,81 нг/мл) у пациентов с уратным нефролитиазом ассоциируется с ростом риска остеопороза в 1,8 раза (р=0,00027 по сравнению группой пациентов с оксалатным нефролитиазом, р=0,048 по сравнению группой пациентов с фосфатным нефролитиазом), определены показания для назначения препаратов тестостерона. Показано, что ИБС, осложненная недостаточностью кровообращения, является существенным фактором риска поражения костного скелета у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, вне зависимости от его формы, что диктует необходимость включения в схему обследования этих пациентов остеоденситометрию для своевременной диагностики и специализированного лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Уменьшение минеральной плотности костной ткани больных с рецидивирующим нефролитиазом, особенно фосфатным, является следствием активизации процессов костной резорбции, опосредованных повышением уровня паратиреоидного гормона.

2. Выявленная обратная зависимость между уровнями тестостерона и паратиреоидного гормона, сохраняющаяся вне зависимости от формы и тяжести течения нефролитиаза, демонстрирует существенную роль андрогенного дефицита в формировании вторичных поражений костной скелета у мужчин, страдающих мочекаменной болезнью.

3. Развитие сопутствующей ишемической болезни сердца у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, сопровождается усилением процессов костной резорбции.

4. Сахарный диабет II типа у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, сопровождается угнетением процессов костеобразозания.

Апробация работы, впедренпе результатов исследования в практику п лпчный вклад автора. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России. Государственная регистрация 01201166047.

Основные положения работы доложены, обсуждены и одсбрены на: VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии 2012» (Москва, 2012); на VII Национальном конгрессе терапевтов. Сателлитный симпозиум «Остеопороз в клинической практике — междисциплинарный подход» (Москва, 2012); на конференции с международным участием «Мочекаменная болезнь: профилактика, метафилактика» (Москва, 2012); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии — 2013» (Москва, 2013); на Ш Российско-немецком симпозиуме «Фармакотерапия, эндоурология, генитальная хирургия». Секция №5 (Иркутск, 2013); на XI научно-практической конференции урологов Дальнего Востока «Актуальные вопросы урологии» (Китай, Хэйхэ, 2013); на VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); на III Всероссийской школе по детской урологии-андрологии (Москва, 2014); на Восточно-Сибирской межрегиональной научно-практической конференции урологов и нефрологов «Актуальные вопросы нефрологии и урологии» (Красноярск, 2014); на XII Дальневосточной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» (Якутск, 2014); на II Междисциплинарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы врачебной практики» «Толстовская осень» (Тула, 2014). Апробация работы состоялась на заседании Координационного совета ФГБУ «НИИ урологии»

Минздрава России 29 сентября 2014 года, протокол № 12.

6

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГБУЗ ГКБ №57 ДЗ г. Москвы, НИИ урологии им. H.A. Лопаткина - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России.

Автор осуществил планирование исследования, сформулировал его цель и задачи, провел обзор литературы по тематике диссертации. В ходе сбора материала участвовал в обследовании, наблюдении за пациентами. Эффективно применил методы статистической обработки и анализа полученных данных, сформулировал выводы и разработал практические рекомендации. Все научные положения, представленные в диссертации, автором получены лично.

По теме исследования опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, одной главы, отражающей результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, и указателя литературы, включающего 254 источника, из них 42 отечественных и 212 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 29 рисунками.

¡Методология и методы исследования. В основу исследования легли результаты обследования 193 пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, получавших лечение в ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава России (директор — д.м.н., профессор Аполихин О.И.) за период с 1 октября 2009 г. по 1 июня 2014 года.

Критерием включения был определен рецидивирующий нефролитиаз (оксалатный, уратный, фосфатный, смешанный, состоящий из указанных солей) у пациентов старше 18 лет. Камни относили к монокомпонентным, если содержание основного компонента по результатам спектрального анализа составляло 71% и более. Многокомпонентные камни с содержанием основного компонента 70% и менее считали смешанными.

Критерии исключения: впервые выявленный нефролитиаз, симптоматический нефролитиаз на фоне первичного гиперпаратиреоза, цистиноза

7

и цистинурии, оксалоза, генетически обусловленных нарушений обмена пуринов, наследуемых по моногенному типу, дисфункций почечных канальцев, хронической обструкции и нейрогенной дисфункции мочгвых путей, гиподинамии вследствие тяжелых неврологических дефектов; нефрокальциноз; костные метастазы злокачественных новообразований; детский возраст; беременность.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в Таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по пол}7 и возрасту

Возраст Мужчины Женщины

Кол-во, абс. числа Удельный вес, % к итогу Кол-во, абс. числа Удельный вес, % к итогу

До 30 лет 6 7,0 13 12,1

31-40 лет 20 23,3 14 13,1

41-60 лет 45 52,3 64 59,8

Старше 61 года 15 17,4 16 15,0

Всего 86 100,0 107 100,0

Среди пациентов изучаемой когорты преобладали (71,0%) больные с камнями почек (Таблица 2).

С целью объективной оценки активности процесса камнеобразования было введено понятие «тяжесть нефролптпаза». В группу с тяжелой формой заболевания вошли 125 пациентов с одно- или двусторонними коралловидными конкрементами, двусторонним некоралловидным нефролитиазом, камнями единственной или единственной функционирующей почки, нефролитиазом, осложненным хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <80 мл/мин). Остальные 68 больных были отнесены в группу с легкой формой МКБ — односторонний нефролитиаз, не осложненный

хронической почечной недостаточностью, односторонние камни мочевых путей.

8

Таблица 2

Распределение больных по локализации камней

Локализация Односторонние Двусторонние Всего

камней Кол-во, % к Кол-во, %к Кол-во, %к

абс. числа итогу абс. числа итогу абс. числа итогу

Почки 92 64 45 92 137 71

Лоханочно- 4 3 0 0 4 2

мо четочн ико в ы й

сегмент

Мочеточник 25 17 0 0 25 13

Камни почки и 15 10 4 8 19 10

мочеточника

Состояние после 8 6 0 0 8 4

удаления камней

Всего: 144 100 49 100 193 100

Оперативное лечение перенесли 87,0% больных: перкутанная нефролитолапаксия выполнена у 50,2% пациентов, дистанционная литотрипсия — у 23,8%, контактная литотрипсия - у 5,7% пациентов, другие виды оперативных вмешательств - у 7,3%. Оставшиеся 13,0% пациентов получали консервативную терапию.

Среди лиц, включенных в исследование, преобладали больные с оксалатным уролитиазом (52,0%), реже выявляли фосфатные (24,0%) и уратные камни (17,0%). Смешанный состав камней обнаружен в 7,0% случаев. Химический состав конкрементов определяли методом инфракрасной спектрометрии на аппарате Nicolett iS320 фирмы Thermo Scientific (США).

Отдельно учитывали сопутствующие заболевания, которые могут оказывать значимое влияние на костный метаболизм у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом: ИБС страдали 34 (17,6%) больных, СД II типа в стадии компенсации выявлен у 17 (8,8%) пациентов, андрогенный дефицит - у 36 (18,7%) пациентов.

Количественную оценку МПКТ проводили всем включенным в исследование пациентам методом остеоденситометрии на аппарате DXL Calscan фирмы Lund (Швеция). В качестве стандартной области изучения МПКТ

использовали пяточный бугор, определение минеральной плотности которого по диагностической значимости соизмеримо с результатами комбинированного исследования минеральной плотности тел позвонков и зоны Варда бедра (Родионова С.С., Морозов А.К., 2005; Martini G. et al., 2002; Kullenberg R„ 2002, 2003; Hakulien M. et al., 2003).

Диагностику остеопороза осуществляли на основании методических указаний Международного общества клинической денситометр«!. Диагноз устанавливали по Т-критерию, в стандартных отклонениях от нормативных показателей пиковой костной массы. При этом Т-критерий > -1 рассматривали как норму, < -1, но > -2,5 - как остеопению, < -2,5 - как остеопороз.

Всем включенным в исследование пациентам иммунохемолюмннесцентным методом с применением фирменных наборов реактивов на аппарате ЭЛЕКСИС-2010 Roche (Швейцария) исследовали сывороточные концентрации гормонов, влияющих на костный метаболизм (паратиреоидный гормон, остеокалыцш, мужчинам дополнительно определяли уровень тестостерона), а также маркера деградации коллагена 1 типа костной ткани Cross laps.

Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 с использованием t-критерия Стьюдента, U-критерия Вилкоксона-Манна и коэффициента корреляции Спирмана. Статистически значимыми различия между группами признавали при р<0,05.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты исследования и их обсуждение. В результате оценки состояния костного скелета из 193 включенных в исследование пациентов с рецидивирующим нефролитиазом нормальная МПКТ (Т-критерий > -1) отмечена в 69 наблюдениях (36,0%). Умеренное снижение МПКТ, соответствующее остеопении (-2,5 < Т-критерий > -1), выявлено у 107 пациентов (55,5%), выраженное снижение (остеопороз, Т-критерий<-2,5) - у 17 (8,5%).

У пациентов, страдающих рецидивирующим оксалатным нефролитиазом,

снижение МПКТ было отмечено суммарно в 36,0% наблюдениях - у 30,0%

остеопения, у 6,0% - остеопороз. Достоверно чаще, чем в обшей выборке,

10

отмечалась нормальная МПКТ (64,0% против 36,0%, р<0,05). Среднее значение Т-критерия составило -1,06±0,09, что соответствует минимальным проявлениям остеопенин.

При рецидивирующем фосфатном нефролитиазе лишь у 11,0% пациентов обнаружена нормальная МПКТ, у 58,0% больных выявлена остеопения, у 31,0% пациентов - остеопороз. Среднее значение Т-критерия (-1,67±0,15) оказалось достоверно меньше, чем при оксалатном нефролитиазе (р=0,05) и соответствовало остеопении.

В группе больных, страдающих рецидивирующим уратным нефролитиазом, остеопороз был выявлен у 10,0% больных, остеопения - у 23,0% пациентов, нормальная МПКТ - у 67,0%. Среднее значение Т-критерия (-0,62±0,17) соответствовало норме и достоверно превышало аналогичный показатель при фосфатном и оксалатном нефролитиазе (р<0,0043 и р=0,0143 соответственно).

При смешанном составе камней нормальная МПКТ была отмечена у 21,0% пациентов, остеопения - у 50,0% больных, остеопороз - у 29,0% пациентов. Среднее значения Т-критерия составило -1,321±0,15, что достоверно меньше по сравнению со средним значением Т-критерия в группе больных, страдающих рецидивирующим уратным нефролитиазом (р=0,037).

Таким образом, была выявлена группа больных, отличающаяся высоким риском поражения костного скелета на фоне рецидивирующего нефролитиаза -это пациенты с фосфатным нефролитиазом. Пациенты, страдающие рецидивирующим оксалатным и, особенно, уратным нефролитиазом, характеризуются в целом более сохранной костной системой.

Влияние демографических показателей и тяжести МКБ на состояние костного скелета. Анализ взаимосвязи демографических показателей и состояния костной ткани у пациентов с МКБ выявил достоверное уменьшение минеральной плотности костей (Т-критерия) с увеличением возраста больных. Коэффициент корреляции Спирмана г составил -0,366 при достоверности выявленной корреляции р<0,0001.

При анализе влияния половых различий в делом выявлена тенденция к более выраженным нарушениям минеральной плотности костей у женщин по сравнению с мужчинами (Таблица 3). Среднее значение Т-критерия у мужчин составило -1,013±0,118, у женщин -1,222±0,1452.

Таблица 3

Средняя минеральная плотность костной ткани у мужчин и женщин,

страдающих рецидивирующим нефролнтназом

Группы больных Т-критерий

Мужчины -1,013±0,118

Все женщины -1,222±0,1452

Женщины вне менопаузы -1,074±0,145

Женщины в менопаузе -1,583±0,149*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой женщин в менопаузе и по сравнению с группой мужчин.

Выявленное различие обусловлено присутствием в группе женщин 56 (59,9%) пациенток в состоянии менопаузы, которые имеют достоверно более низкую МПКТ по сравнению с женщинами с сохраненным менструальным циклом (Т критерий -1,583±0,149 и -1,074±0,145 соответственно, р<0,()5).

Установлено, что минеральный состав почечных конкрементов на выявленную закономерность камней существенного влияния не оказывает (Таблица 4).

Таблица 4

Средние значения Т-критерия у женщин, страдающих различными

формами нефролитиаза, в зависимости от менопаузы

Состав камней Сохраненный менструальный цикл Менопауза Р

Оксалаты -1,074±0,152 -1,583±0,103 0,008

Фосфаты -0,980±0,194 -1,845±0,176 0,044

Ураты -0,157±0,102 -1,260±0,243 0,037

Тяжелое течение МКБ в целом характеризовалось более выраженной потерей МПКТ по сравнению с пациентами, имеющими легкую форму заболевания (Т-критерий -1,2757±0,093 и -0,8376±0,112 соответственно, р=0,036). При этом достоверно возрастала доля больных с повышенным уровнем Cross laps, характеризующего выраженность резорбтивных процессов в костной ткани (с 18,3% до 41,7%, р=0,038).

Данная зависимость наиболее выражена у больных с фосфатным и уратным нефролитиазом (Таблица 5).

Таблица 5

Выраженность процессов резорбции костной ткани у пациентов с мочекаменной болезнью в зависимости от химического состава

конкрементов

Состав камней Т-критерий Cross laps (мкг/л)

Легкая форма Тяжелая форма Легкая форма Тяжелая форма

Оксалаты -0,989±0,130 -1,123±0,123 0,42±0,05 0,57±0,08

Фосфаты -0.943±0,362 -1,77б±0,133* 0,40±0,04 0,64±0,05*

Ураты -0,377±0,205 -0,805±0,249* 0,41±0,03 0,59±0,05*

* - р<0,05

Состояние костного метаболизма при различных формах нефролитиаза. Исследование взаимосвязи концентрации общего и ионизированного кальция, а также неорганического фосфата в крови со степенью снижения минеральной плотности костей у пациентов с различным химическим составом конкрементов не выявило достоверной корреляции между этими параметрами. Вместе с тем установлена достоверная корреляция между сывороточной концентрацией паратиреоидного гормона, который активирует преимущественно процессы костной резорбции, и степенью уменьшения МПКТ (г=0,4603, р=0,0068), в то время как в отношении остеокальцина, маркера остеобразования, такой зависимости не обнаружено.

При легком течении МКБ корреляция между Т-критерием и сывороточной концентрацией паратиреоидного гормона исчезала, в то время как у пациентов с тяжелым течением заболевания она сохранялась (г=-0,167, р=0,043).

Средняя сывороточная концентрация паратиреоидного гормона в группе пациентов, страдающих фосфатным нефролитназом, составила 7,20±0,68 пг/мл, что достоверно превышает аналогичный показатель в группе пациентов с оксалатным нефролитназом (5.26±0,63, р<0,05). Различия ло средней сывороточной концентрации между группами больных с уратным и фосфатным нефролитназом оказались недостоверными.

Средний уровень остеокальцина, маркера костеобразования, колебался в пределах (8,9-14,5 нг/мл) без достоверных различий между группами пациентов, выделенных согласно химической структуре конкрементов.

При сопоставлении концентрации ионизированного кальцм крови и сывороточной концентрации паратиреоидного гормона, а также остеокальцина выявлена слабая обратная корреляция (г=-0,204 и г=-0,307 соответственно), не достигающая статистически значимых значений (р=0,147 и р=0,299 соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что уменьшение МПКТ больных с рецидивирующим фосфатным нефролитназом является следствием активизации процессов костной резорбции, опосредованных повышением уровня паратиреоидного гормона.

Анализ взаимосвязи МПКТ с уровнем тестостерона у мужчин, страдающих рецидивирующим нефролитназом. В настоящее время дефицит тестостерона расценивается не только как одна из основных причин вторичного остеопороза у мужчин, но и как фактор риска развития нефролитиаза (Аполихин О.И. и соавт., 2011). В группе пациентов, страдающих рецидивирующим уратным нефролитназом, средний уровень тестостерона составил 2,43±0,29 нг/мл, что достоверно ниже, чем в группах мужчин с оксалатным (5,72±0,68 нг/мл) и фосфатным нефролитназом (4,03^0,49 нг/мл; соответственно р=0,00027 и р=0,048). Различия между группами мужчин с

14

оксалатным и фосфатным уролитиазом по среднему сывороточному уровню тестостерона оказались недостоверными (р=0,320).

Среди пациентов с уратным нефролитиазом нормальная МПКТ выявлена лишь в 44,0% наблюдений, что достоверно ниже по сравнению с общей выборкой мужчин, страдающих рецидивирующим уратным нефролитиазом (67,0%, р<0,05). Частота выявления остеопении и остеопопоза при сопутствующем андрогенном дефиците на фоне уратного нефролитиаза возрастала по сравнению с общей выборкой в 1,7-1,8 раза (р<0,05).

С целью более подробной оценки влияния гормонального фона на состояние костного скелета у пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, был выполнен корреляционный анализ между сывороточными концентрациями тестостерона и паратиреоидного гормона в тех же группах мужчин, стратифицированных по химической структуре почечных конкрементов.

У мужчин с рецидивирующим оксалатным нефролитиазом средний уровень паратиреоидного гормона оказался достоверно ниже, чем у мужчин с фосфатными и уратными конкрементами (3,32±0,29, 6,98±0,93 и 7,44±0,87 пг/мл; р=0,0053 при сравнении групп пациентов, страдающих рецидивирующим оксалатным и фосфатным нефролитиазом; и р=0,011 - при сравнении групп пациентов, страдающих рецидивирующим оксалатным и уратным нефролитиазом). Различия по среднему уровню паратиреоидного гормона между группами мужчин, страдающих рецидивирующим фосфатным и уратным уролитиазом не достигли статистической значимости (р=0,385).

Отмечена обратная зависимость между уровнями тестостерона и

паратиреоидного гормона в группах мужчин, страдающих различными формами

рецидивирующего нефролитиаза. У мужчин с оксалатными камнями выявляли

наибольшие значения тестостерона (5,72±0,68 нг/мл) и наименьшие значения

паратиреоидного гормона (3,32±0,29 пг/мл), тогда как при уратном уролитиазе

наблюдали обратную картину: наименьший уровень тестостерона (2,43±0,29

нг/мл) и наивысшие значения уровня паратиреоидного гормона (7,44±0,87 пг/мл).

В группе мужчин с фосфатными камнями значения обоих гормонов были

15

промежуточными (тестостерон - 4,03+0,49 нг/мл, паратиреоидный гормон -6,98±0,93 пг/мл).

При раздельном корреляционном анализе взаимосвязи сывороточных уровней паратиреоидного гормона и тестостерона отмечено отсутствие значимой корреляции между этими показателями в группах мужчин, страдаюших рецидивирующим оксалатным и уратным нефролитиазом (г=0,041 и г=-0,116 соответственно, р>0,05), в то время как у мужчин с рецидивирующим фосфатным нефролитиазом установлена статистически значимая корреляция между этими показателями (г=0,354, р=0,041).

Таким образом, выявлено выраженное негативное влияние пониженного уровня тестостерона на состояние костного скелета пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом вне зависимости от его формы. Одновременное повышение уровня паратиреоидного гормона, закономерно приводящее к активизации процессов костной резорбции (Беневоленская Л.И., 2003), усиливает костные эффекты андрогенного дефицита на фоне нефролитиаза.

Влияние сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний на минеральный состав костной ткани и костной метаболизм при различных формах рецидивирующего нефролитиаза. Согласно современным представлениям, сердечно-сосудистые заболевания являются одним из важнейших компонентов метаболического синдрома, при котором часто развиваются нарушения минерального обмена, в том числе уратннй уролитиаз (Аполихин О.И. и соавт., 2011).

Средние значения Т-критерия (Рисунок 1) у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом и не имеющих сопутствующих сердечнососудистых заболеваний, оказались достоверно больше, чем у аналогичных пациентов с сопутствующей ИБС, осложненной недостаточностью кровообращения (-0,736±0,106 и 1,282±0,084 соответственно, р=0,0002).

Проведенный анализ показал, что у мужчин с рецидивирующим

нефролитиазом и сопутствующей ИБС, осложненной недостаточностью

кровообращения, средний уровень тестостерона крови составил 2,80+0,29 нг/мл,

16

что достоверно ниже, чем у аналогичных пациентов с сохранной сердечнососудистой системой (6,74±0,48 нг/мл, р<0,05).

Рисунок 1. Средние значения Т-критерия в группах больных с различным составом камней в зависимости от наличия или отсутствия сердечнососудистых заболеваний.

При различном химическом составе конкрементов эта зависимость сохранялась (Рисунок 2).

Рисунок 2. Уровень тестостерона у мужчин, страдающих различными формами рецидивирующего нефролитиаза, и имеющих сопутствующую ишемическую болезнь сердца, осложненную недостаточностью кровообращения

** -р<0,01, *** - р<0,001

Сопутствующая ИБС достоверно не влияла на уровень паратиреоидного гормона у пациентов с рецидивирующим оксалатным (4,96±0,87 и 5,71±0,71 пг/'мл соответственно, р>0,05) и фосфатным (7,83±1,09 и 6,96-1,01 пг/мл соответственно, р>0,05) нефролитиазом.

При рецидивирующем уратном нефролитиазе на фоне ИБС, осложненной недостаточностью кровообращения, была отмечена достоверно более высокая сывороточная концентрация этого гормона по сравнению с аналогичными пациентами с сохранной сердечно-сосудистой системой (7,13±0,98 и 3,16±0,41 соответственно, р<0,01). По уровню остеокальцина статистически значимых различий в группах пациентов, разделенных по химическому составу почечных конкрементов и состоянию сердечно-сосудистой системы, выявлено не было.

На фоне ИБС, осложненной недостаточностью кровообращения, уровень Cross laps достоверно повышался в группе больным с фосфатным уролитиазом (0,56±0,02 мкг/л и 0,47±0,02 мкг/л соответственно, р<0,05), тогда как у пациентов с оксалатным и уратным нефролитиазом влияния ИБС на уровень Cross laps не было обнаружено.

Таким образом, сопутствующая ИБС, осложненная недостаточностью кровообращения, является существенным фактором риска снижения МПКТ у больных, страдающих рецидивирующим, особенно фосфатным нефролитиазом. В основе патогенеза снижения МПКТ лежит активизация процессов костной резорбции.

Влияние сопутствующего СД II типа на минеральный состав костной тканн и костный метаболизм при рецидивирующем нефролитиазе. У

больных, имеющих сопутствующий компенсированный СД II типа, по МПКТ, по уровню паратиреоидного гормона и маркера деградации костного коллагена Cross laps не было выявлено достоверных различий по сравнению с пациентами с сохранным углеводным обменом. Средние значения Т-критерия у пациентов без диабета и с диабетом составили -1,04±0,01 и -1,013=0,01 соответственно, концентрация паратиреиодного гормона - 5,33±0,52 и 4,55±0,48 пг/мл

соответственно, Cross laps - 0,54±0,06 и 0,38±0,05 мкг/л соответственно (р>0,05).

18

В то же время уровень маркера костеобразования остеокальцина у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом и сопутствующим компенсированным СД II типа оказался достоверно ниже, чем у аналогичных больных без нарушений углеводного обмена (1,58±0,18 и 4,42±0,49 нг/мл соответственно, р<0,05).

Таким образом, сопутствующий СД II типа, даже находящийся в стадии компенсации, у больных, страдающих рецидивирующим нефролитиазом, сопровождается снижением активности остеобластов и некоторым уменьшением активности костеобразования. Активизации процессов костной резорбции не наблюдается. Несмотря на отсутствие достоверного снижения МПКТ, у этих пациентов можно ожидать развития клинически значимого остеопороза по мере нарастания выраженности нарушений углеводного обмена, длительности заболевания и, особенно, при присоединении почечной недостаточности.

Заключение. Проблема поражения костной системы у больных рецидивирующим нефролитиазом бесспорно актуальна, так как результаты проведенных исследований, свидетельствуют о значительной частоте сочетания нефролитиаза и различной выраженности костной патологии — 64,0%. Рецидивирующий фосфатный нефролитиаз сопровождается более высоким уровнем паратиреоидного гормона, что объясняет более частое развитие и более быстрое прогрессирование ренальной остеодистрофии по типу вторичного гиперпаратиреоза по сравнению с другими формами нефролитиаза - оксалатным и уратным.

Пониженный уровень тестостерона негативно влияет на МПКТ пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом вне зависимости от его формы.

Сопутствующая ИБС, осложненная недостаточностью кровообращения, у больных, страдающих нефролитиазом, является значимым фактором риска вторичного поражения костного скелета. Степень снижения МПКТ выше у больных с фосфатным уролитиазом, по сравнению с больными, имеющими почечные конкременты другого химического состава. В основе патогенеза снижения МПКТ лежит активизация процессов костной резорбции. Сопутствующий СД II типа, даже в стадии компенсации, у больных, страдающих

19

рецидивирующим иефролитиазом, сопровождается снижением активности остеобластов и некоторым уменьшением активности костеобразовання.

ВЫВОДЫ

1. Минеральная плотность костной ткани снижена у 64,0% пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом.

2. У пациентов, страдающих рецидивирующим фосфатным нефролитиазом, минеральная плотность костной ткани в среднем ниже (Т-критерий - 1,7), чем у пациентов с рецидивирующим оксалатным и уратным нефролитиазом (Т-критерий -1 и -0,62 соответственно, р<0,05).

3. У пациентов, страдающих фосфатным нефролитиазом, отмечается более высокая активность костной резорбции по сравнению с пациентами, страдающими оксалатным и уратным нефролитиазом (Cross laps: 0,64±0,05 мкг/л vs 0,57±0,08 мкг/л, 0,59±0,05 мкг/л, р<0,05); активность костеобразовання не зависит от формы нефролитиаза.

4. У пациентов, страдающих рецидивирующим нефролитиазом: ишемическая болезнь сердца, осложненная недостаточностью кровообращения, сопровождается усилением костной резорбции, что проявляется ростом уровня Crosslaps в среднем на 0,09 мкг/л и снижением минеральной плотности костной ткани в среднем на 0,55 по Т-критерию по сравнению с пациентами без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (р<0,05); сахарный диабет И типа в стадии компенсации у этих больных сопровождается подавлением активности костеобразовання, что проявляется уменьшением уровня остеокальцина в среднем на 3,14 нг/мл по сравнению с пациентами без сопутствующего сахарного диабета (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Остеоденситометрию в рамках обследования по поводу

рецидивирующего нефролитиаза целесообразно проводить больным, имеющим

факторы риска развития вторичных поражений костного скелета: возраст старше

60 лет, период постменопаузы, андрогенный дефицит у мужчин, хроническая

почечная недостаточность, ИБС и/или СД II типа, а также при выявлении

20

коралловидного характера почечных конкрементов или двухстороннего некоралловидного нефролитиаза, независимо от химической структуры камней, рецидивирующего фосфатного нефролитиаза независимо от размеров и локализации камней. Тотальное выполнение остеоденситометрии в рамках обследования пациентов по поводу МКБ неоправданно.

2. При выявлении сниженной МПКТ у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом целесообразно расширенное обследование, включающее определение скорости клубочковой фильтрации, почечной экскреции кальция, уратов, оксалатов и фосфатов, уровня паратиреоидного гормона, маркера деградации костного коллагена I типа Cross laps, остеокальцина, половых гормонов, что позволит оценить состояние костного метаболизма и сделать обоснованный выбор лекарственных средств для патогенетической терапии остеодистрофии и метафилактики нефролитиаза.

3. Учитывая выявленную зависимость между МПКТ, составом почечных конкрементов (Т-критерий: -1,7 при фосфатном нефролитиазе, -1,0 при оксалатном нефролитиазе, -0,62 при уратном нефролитиазе, р<0,05) и уровнем андрогенов (тестостерон: 2,43±0,29 нг/мл при уратном нефролитиазе против 5,72±0,68 нг/мл при оксалатном нефролитиазе, 4,03±0,49 нг/мл при фосфатном нефролитиазе, р=0,00027), с целью своевременной диагностики нефролитиаза и вторичного остеопороза при выявлении андрогенного дефицита у мужчин, обратившихся за урологической/андрологической помощью по поводу эректильной дисфункции целесообразно скринпнговое выполнение ультразвукового исследования почек и остеоденситометрии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Яровой, С.К. Эффективность бисфосфонатов (алендроната) при фосфатном нефролитиазе / С.К. Яровой, P.P. Максудов, Н.С. Александров // Рациональная фармакотерапия в урологии - 2012: информ. матер. VI Всеросс. научно-практич. конфер. с международн. участием (Москва, 9-10 февраля 2012г.). — Москва: 2012. -С. 138-139.

2. Основные подходы к диагностике и фармакотерапии метаболических остеопатии при урологических заболеваниях / С.К. Яровой, H.JT. Шимановский, E.H. Карева, P.P. Максудов, Н.С. Александров // Качественная клиническая практика. - 2012. - № 1. - С. 65-70.

3. Яровой, С.К. Метаболические поражения костного скелета на фоне нефролитиаза / С.К. Яровой, P.P. Максудов, Н.С. Александров // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - № 1. — С. 24-27.

4. Фармакотерапия ренальной остеодистрофии у больных с рецидивирующим нефролитиазом / В.А. Максимов, С.К. Яровой, Н.Г. Москалева, P.P. Максудов, Н.С. Александров // Уральский медицпнскпй журнал. - 2012. - № 2. - С. 92-95.

5. Яровой, С.К. Нарушения обмена пуринов в практике врача уролога / С.К. Яровой, P.P. Максудов // Экспериментальная и клиническая урология. -2013. -№3. - С. 88-92.

6. Яровой, С.К. Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов / С.К. Яровой, P.P. Максудов // Лгчащий врач. -2013.-№8.-С. 6-10.

7. Яровой, С.К. Эмпирическая терапия осложненных форм пиелонефрита / С.К. Яровой, P.P. Максудов, Э.Я. Ромазанов // Состояние и пути совершенствования урологической помощи: сб. науч. трудов, поев. 20-летию Республиканского урологического центра. — Махачкала: 2013. - С. 95-97.

8. Яровой, С.К. Результаты применения Роватинекса при мочекаменной болезни / С.К. Яровой, Н.С. Александров, P.P. Максудов // Рациональная фармакотерапия в урологии - 2013: тезисы VII Всеросс. научно-практич. конфер. с международн. участием (Москва, 7-8 февраля 2013г.). -Москва: 2013. - С.141-142.

9. Яровой, С.К. Применение терпенов в комплексной терапии и метафилактике мочекаменной болезни / С.К. Яровой, P.P. Максудов, Э.Я. Ромазанов // Актуальные вопросы урологии: матер. XI научно-практич. конфер. урологов Дальнего Востока (Китай, 19-21 сентября 2013г.). - Хэйхэ: 2013. - С. 145-148.

10. Яровой, С.К. Применение препарата терпенов в комплексной терапии и

метафилактике мочекаменной болезни / С.К. Яровой, P.P. Максудов,

22

Э.Я. Ромазанов // Состояние и пути совершенствования урологической помощи: сб. науч. трудов, поев. 20-летию Республиканского урологического центра. -Махачкала: 2013. - С. 93-95.

11. Место фитотерапии в лечении мочекаменной болезни / В.А. Максимов, С.К. Яровой, Н.С. Александров, P.P. Максудов // Урология. - 2012. - № 3. - С. 5861.

12. .Яровой, С.К. Современное состояние антибиотикорезистентности основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы к новому препарату группы тетрациклинов - тигециклину / С.К. Яровой, Н.С. Александров, P.P. Максудов // Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений: матер. X Научно-практич. конфер. (Москва, 5-6 апреля 2012г.). - Москва: 2012. - С.88-89.

13. Яровой, С.К. Ренальная остеодистрофия на фоне рецидивирующего нефролитиаза / С.К. Яровой, P.P. Максудов // Актуальные вопросы нефрологии и урологии: матер. Восточно-Сибирской межрегиональной научно-практич. конфер. урологов и нефрологов (Красноярск, 26-27 июня 2014г.). Приложение к журналу «Первая краевая». - Красноярск, 2014. - С. 95-98.

14. Яровой, С.К. Лекарственная терапия метаболических поражений костного скелета на фоне хронических заболеваний почек / С.К. Яровой, Н.Г. Москалева, P.P. Максудов // Экспериментальная п клиническая урология. - 2014. - № 2. -С. 88-93.

15. Яровой, С.К. Поражения костного скелета на фоне нефролитиаза / С.К. Яровой, P.P. Максудов // Актуальные вопросы урологии: матер. XII Дальневосточной конфер. урологов (Якутск, 23-25 сентября 2014г.). - Якутск: 2014.-С. 30-34.

16. Яровой, С.К. Нефролитиаз и метаболические остеопатии на фоне соматических заболеваний / С.К. Яровой, P.P. Максудов // Экспериментальная п клиническая урология. - 2015. - № 1. - С. 108-114.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАРУШЕНИЙ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ НЕФРОЛИТИАЗЕ

МАКСУДОВ РАСУЛ РУСЛАНОВИЧ (РОССИЯ)

Работа основана на результатах обследования 193 пациентов, страдающих различными формами нефролитиаза. В ходе исследования определена распространенность вторичных поражений костной системы на фоне различных форм нефролитиаза; показана зависимость между состоянием костного скелета и химической структурой почечных конкрементов; уточнена роль коморбидности (мужского гипогонадизма, ишемической болезни сердца, сахарного диабета II типа) в формировании вторичных поражений костной системы у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом. У пациентов, страдающих рецидивирующим фосфатным нефролитиазом, минеральная плотность костной ткгни в среднем ниже, чем у пациентов с рецидивирующим оксалатным и уратным нефролитиазом, в основе чего лежит повышение активности костной резорбции. Активность костеобразования не зависит от формы нефролитиаза. Сопутствующие ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет II типа являются существенными факторами риска вторичных поражений костной системы у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом. В основе патогенеза снижения минеральной плотности костной ткани при ишемической болезни сердца лежит активизация процессов костной резорбции; сахарный диабет, не влияя на активность костной резорбции, склонен подавлять костеобразования.

THE STUDY OF VIOLATION OF BONE METABOLISM IN NEPHROLITHIASIS

MAKSUDOV RASUL RUSLANOVICH (RUSSIA)

The work is based on a survey of 193 patients suffering from various forms of nephrolithiasis. The study determined the prevalence of secondary bone lesions on the background of the various forms of nephrolithiasis; It shows the relationship between the state and chemical skeletal structure of kidney stones; clarify the role of comorbidity (male hypogonadism, ischemic heart disease, type II diabetes) in the formation of secondary bone lesions in patients with recurrent nephrolithiasis. In patients with recurrent nephrolithiasis phosphate, bone mineral density is lower on average than in patients with recurrent oxalate and urate nephrolithiasis, which basedon increasing of activity of bone resorption. Activity of bone formation does not depend on the form of nephrolithiasis. Concomitant coronary heart disease and type II diabetes are significant risk factors for secondary bone lesions in patients with recurrent nephrolithiasis. The pathogenesis of decreasing mineral density in bones in the ischemic heart disease is activation of the processes of bone resorption, diabetes, without affecting to activity of bone resorption are not inclined to suppress bone formation.