Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Исследование клинической эффективности и мембранопротекторного действия кордипина-ретард у больных гипертонической болезнью

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МВД.'ДОНСКИХ НАУК НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИИСТИПТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

<»з правах руюпяся

АБАТУРОЗА ОЛЬГА ВИКТОРОВ!« ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ЫЕМБРАШПРОТЕКТОРНОГО 4 ДЕЙСТВИЯ КОРДИПИНА - РЕТАРД У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14. СО. 05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских иаук

Томск - 1992

Работа выполнена. в НИИ кардиологии Тюменского научного Центра Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук Л. И. Гапон

Официальные оппоненты: доктор медицинских каук

В. <i. Мордовии доктор медицинских наук, профессор ¡0'.А.Кулаков

Ведущая организация:. Новосибирский государственный медицинский институт

Защита состоится ~_" ___1992 года

в __ час. на заседании специализированного

совета НИИ кардиологии Томского научного центра

Адрес: 634050, г.Тоиск, ул.Киевская,111. С диссертацией коша ознакомиться а библиотеке НИИ нардиологии Томского научного центра Автореферат разослан * - 992г.

Ученый секретарь специализированного совета,доктор медицинских наук,

А.Т.Тепляков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЗ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ: В современных условиях артериальная гипертония рассматривается как заболевание сердечно - сосудистой системы .характеризующееся повышенным крозшзым давлением, с преимущественным поражением ¿осудов головного мозга .сердца,почек и глазного дна. Не своевременное и нг системное лечение этого заболевания осложняется , зачастув , инфарктом миокарда, инсультсл4гнефросклерозоит-сердечной недостаточностью и другими неблагоприятными явлениями..

На начальном этапе изучения патогенеза гипертонической болезни основное внимание было сосредоточено па сократительной ' способности гладко - икшечдых клеток,которые рассматривались в причинной связи с'повышенны* артериальным давлением. Позднее , благодаря работай С. В. Постноиа и С. Н. Орлова '/ 1966/ било выявлено,что в основе патогенеза этого заболевания ленат более глубокие механизмы .связанные с нарушением катионтранспортной функции клеточных мембран. Для лечения этого заболевания в настоящее время предложено значительное количество лекарственных средств. Из них предпочтение отдается препаратам из группы антагонистов кальция. Препараты из группы, блокаторов кальциевых каналов отличаются высокой гипотензивной эффективностью, отсутствием неблагоприятных метаболитических сдзигов, положительным влиянием на мозговой , почечный, коронарный кровоток,и предполагаемым антиатерогенным действием, и в силу этого широко применяется при лечении гипертонической болезни /А.К. Керзон и др.,1988; А.И.Бекетов, И.В.Полезхк, 1990;ЬеасЬ,..

1537/.Кроме этого они асе чаще используются для монотерапии и первой ступени лечения артериальной гипертензии , превосходя по своей эффективности ряд других антигинертензишшх средств / Dzurik,1990; Swales,1989; »idimsky 1990/

За последние годы на основе существующих блокатороз кальциевых каналсз разработаны новые препараты, обладающие пролонгированным дейстЕиея. Их васокая гипотензивная эффективность,узкая специфичность действия в отношении гладко - мькечных клеток сосудов и отсутствие противопоказаний к назначению выгодно отличает их от других лекарственных средстз / Zusman е.а.,1987; Heide.а., 1989; Triggie, 19S9; Kimura, Kishida, 1991/. В то же время поддержание постоянной концентрации препаратов из группк антагонистов кальция пролонгированного действия з крови пациентов в течение суток ставит вопрос о раззитии к ним толерантности / Opia,Jennings,1986/

Несмотря на широкое применение блокаторов кальциевого тока в клинике, многие зопросы остаются не зьысненными.В частности требуют уточнения дози препаратов,применяемых для стабилизации АД у больных с различными стадиями ГБ, а также при различных типал гемодинамики.Ке до конца выяснены зопросы молекулярно -

клеточного механизма дейстзия данных лекарственных средств.3 »

литературе практически отсутствуют данные о воздействии недавно применяемых актагонистоз кальция на активный транспорт ионов, требует уточнения зопросы о наличии у них антиатерогенных свойств,а также возможности развития привыкания к блокаторам кальциевых каналов продленного действия.Антагонисты кальция используется с различных регионах мира .однако, вопрос об осо-

бенносткх действия препаратов в зависимости от климато - географической зоиы проживания пациентов остается так же слабо освещением.

На основании вышеизложенного мы сочли целесообразным определить цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - Изучить кликико - биохимическую эффективность новых антагонистов кальция кордишна- ретард и форидона.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клиническую эффективность, переносимость,побочные эффекты,мембрапопротенторные свойства новых антагонистов кальция /кордипина: - ретард и форидона/ з сразнении с коринфа-рсм.

2. Уточнить показания к назначению кордипина - ретард у больных ГБ в зависимости от исходного типа гемодинамики.

Изучить клиническую эффективность и мембранопротекторное действие кордипина - ретард у больных ГБ в зависимости от кли-матогеографической зоны проживания пациентов з условиях Тюменской области.

3'. Изучить в сравнительной аспекте клиническую эффективность никотиновой кислота и исследуемых антагонистов кальция .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в отечественной литературе проведено изучение клинической эффективности, переносимости, длительности гипотензивного действия и кембранспротекториих свойств нового- антагониста кальция продленного действия кордипина-ретард.Установлена высокая гипотензивная активность препарата при всех типах гемодинамики. Сцепслп оссбешссти действия препарата у боль-

ных,проживающих в разки климато-географическкх зонах. Показано, что при длительном приеме тердипина- ретард сохраняется высокая гипотензивная эффективность препарата . Частота развития толерантности к кордипику-'ретард остается невысокой.

Проведено .сравнительное исследование клинической эффективности и мембраностабилизкрующего действия антагонистов кальция кордипина- ретард ,коркнфара и форидоза.Уточнен коле-кулярно-клеточныйхеханизм действия новых блокаторев кальциевых каналов. Впервые в отечественной литературе дана оценка влияния монотерапии никотиновой кислоты на комплекс показателей структурно- функционального состояния клеточных мембран у больных гипертонической болезнью. Сопоставление клинико- биохимической эффективности, кальцийблокирузощих свойств антагонистов кальция и никогинозой кислоте позволило высказать предположение о сходном колекуяярно- клеточном механизме действия данных групп препаратов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенными исследованиями установлена высокая клиническая эффективность .хорошая переносимость нового антагониста кальция кордипина-ретард при одно- двукратном его приеме в течение суток у больных гипертонической болезнью всех типов гемодинамики.

Высокая гипотензивная эффективность . отсутствие отрицательного инотропногодействия,хороший мембраноцротекторнк.й эффект, наличие антиатерогенных свойств в отношении клеточных ыекбран,редкие случаи возникновения толерантности к препарату при длительном приеме позволяют рекомендовать кордипкн - ре-

гард для широкого примензнкя в клинике,б том числе для моноте-запикк тгерзой ступени лечения больных гипертохшчесчой бо-..езнью.

высокая клиника- биохкмичэс.чая активность кордипипэ-ретарду пацяэнтов,проживающих в южных к северных районах Тюменской области указывает ла возможность его использования длп больных,проживающих в различных климзто- географических зонах страны .Форило;:,применяемый в дозе 30 кг в сутки,оказывает очень низкое мембранопротекторное дейстзиэ, в результате -чего назначение его в этой дозе нецелесообразно. Уточнена доза фо-ридона, оказывающая достаточный гипотензивный эффект к хорошее мембранопротекторнос действие.

Исследованиями установлено сравнительно гысокое стабили-зирувщее действие никотиновой ккелоты в отношении биомемб-ран,что мояет служить оенозой. для рекомендаций по использованию никотиновой кислоты в качестве мембранопротектора у-больных гипертонической болезнью.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЯЕНИЯ , ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

З.Кордипкн- ретрад обладает высокой гипотензивной эффективностью, значительной продолжительностью действия,хорошей переносимостью. Препарат не оказывает отрицательного воздействия на прозздягую систему сердца. Высокая клиническая эффективность препарата сохраняется при длительном /6-мескчном / лечении. Частота развития толерантности к препарату в нашем исследовании составила 15% .

2.Установлено равнозначное гипотензивное действие корйнфараикордипина - ретард, используемых в дозе 33 и 20-40

мг в сутки соответственно и более слабое действие форидона, применимого в дозе 6кЗ иг в сутки.

3.Кордтш: - ретард, кориафар и форадон оказывают различное влияние на тонус симпатической нервной системы у больных ГБ. Корннфар зазывает явления гиперсимпатккотонии у всех пациентов с гипер- и части большое с эукннетнческик типом гемодинамики . Норидипин - ретард активировал си^патическув нервную систему только у части больных с гипгркинетическии типок циркуляции. Форидон не вызывал явлений гиперсикпатикотонии.

4.Антагонисты кальция коринфар,кордипин-ретард,форидон оказывают высокое мембранопротекторное действие.Основными составляющими меибранопротектарного эффекта препаратов являшт-ся:"нормализация " процессов активного транспорта ионов и положительные сдвигие электролитном гомеостазе клеток,снижение проницаемости мембраны для кальция, интенсивности процессов перекисного окисления липидов и ловшения содеряаяия в мембранах кислых фосфолипядов,связывающих кальций цетозоия клеток.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЕ • Результаты работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами V , VI курсов и с клиническими ординаторами на кафедре Тюменского медицинского медицинского институте

Материалы диссертации доложены на Всесоюзной научно-практической конференции "Медицинские , социальные, экологиче с-кие проблемы при добыче,транспортировке и переработке газа" /Надым,1991/,краевой конференции "Актуальные проблемы кардиологии на Дальнем Востоке"/ Биробиджан, 1990/,республиканской

конференции"Актуальные проблемы кардиология..-Севера и Сиби-ри'/Кргсноярск,1991/, 1 научном конгрессе России"Человек и де-карство"/Москва, 19.92/

ПУБЛИКАЦИЯ: 1Го теме- диссертации.опубликовано 8 работ.

ОБЪЕ» И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

диссертация наложена на 146 страницах машинописи,состоят из зведения.сбзора литературы,5 глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов,практических рекомендаций и списка литературы, вкличашега 127 отечественных я ИЗ иностранных источников.Работа содержит- 45 таблиц и 6 рисунков.

МАТЕРИАЛ 1Г МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 исследование вошло 113 больных гипертонической болезньп мужского пола а возрасте от 18 да 45 лет без избыточной массы тела и сопутствующих заболеваний, находившихся на обследовании а отделении артериальной гипертонии НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АНН России. Из них 97 - пациенты , проживающие в пжных районах Твменской области, и 26 - жители районов-Тшенского Севера. Распределение по стадиям заболевания составило :Г5 1 - 53; ГБ11 - 55 человек. В_ группу контроля вошло 46' практически здоровых лиц : из них 35 - иктелет г.Темени,11 - северных районов области.

Диагноз ГБ верифицировался на основания критериев ВОЗ.С: целью исключения симптоматическом генеза гипертонии обследование проводили по Зх - ступенчатой схеме * предложенной ВКНЦ." По рекомендации Фармакологического комитета из исследования были исключены пациенты с С ради — и. тахикардией, а-» блокадами*синдромом ИР* а другими наруоениями ритма.

До назначения терапии кроме общеклинического исследовали« проводили ЭКГ,ЗХОКГ , пробу с дозированной физической нагрузкой на зедоэргсметре.Тип гемодинамики определяли используя клинические критерии и ЗХОКГ параметры. Одновременно забирали кровь для изучения структурно - функционального состояния клеточных меморак Забор крови для исследования у больных а здсровых луц "северной" групиь: проводился з первые 12 часов после перелета. Исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран включало:изучение актизности транспортных АТФаз /На!" — К—, — , Са - /калориметрическим методом А.М.Хазенноаа и др. /1964 /, определение фракций фосфолипицоз /ЛФХ, ФС , СФЦ. 4X. ФЭА/, холестерина иэфиров холестерина методом тонкослойной хроматографии на силуфоле /З.Зталь,1965/,определение уровня внутриклеточного натрия и калия методом пламенной фотометрии.кальция с использованием стандартных наборов фирмы "Лахема" /в модификации метода Т. Д. йуравлевой и др./ 1989/,исследование активности процессов ПОЛ по содержанию в мембранах ДК.ОДК.ТК / И.Д.Сталь-/

ная.1977/.определение индекса деформируемости эритроцитов по методу З.Д.Федоровой и др ./1969/, исследование проницаемости мембран для кальция методом исследования кинетики взаимодействия флюоресцентного зонда хлортетрациклина с клеточными мембранами / В.А.Владимиров,Г.Е.Добрецов,1980/

После предварительного обследования больным назначали курс ионотерапии одним из исследуемых лекарственных средств: корди-син- ретард -производство "КРКА", СФРЮ; корянфар - производство ГДР;форндон - производстве Латвийской ССР, никотиновая кислота -производство СССР.йзученае кяшшко - биохимической эффективное-

■га препаратов проводили при однократном приеме и курсовом лечении , продолжавшемся а среднем 2 нздели .Лрт<: завершении курса ионотерапии эффективность лечения оценивалась на основания контроля АД, данных 3КГ, ЗХСКГ.Оценку эффективности лекарственных средств проводили в сравнении с препаратом плацебо.

'Терапия антагонистами кальция проведена 113 пациентам.Из них 50 пролечены кордаяшюм - ретард,з суточной дозе 20-40 иг в сутки,40 - кориифарои з дозе 30 мг в сутки,21- форидояом в дозе 30-60 мг в сутки.10 больным была назначена никотиновая кислота , которая вводилась внутримышечно по схеме з возрасташей дозе от 2 до В мл с последутерга снижением. Терапия препаратом плацебо проведена23 лицам.Часть пациентов была госпитализирована повторно и пролечена несколькими препаратами.

Полученные результата оЛпаботаны статистически на ЭВИ с использованием программы .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследованием фармакодинакики кордипина - ретард а остром тесте установлено .что препарат начинает действовать уна через 15 минут,достигая максималышой эффективности, я 5 часу. 7 половины пациентов продолжительность гипотензивного действия достигала 24 часов,При однократном приеме наибольшее гипотензивное действие оказывал коринфар/снивение. систолического АД составило 15.4Ж/наимеяыиее форидон- 5.6Х,ноодотшг - ретард а никотиновая кислота занимали промежуточное положение / 13.5% я 10.6% соответственно /. Гипотензивный эффект никотиновой кислоты проявлялся уже через & минут .достигая максимальной выраженности к 30 минуте бистро уменьшаясь к Г часу я сохранялся ва яротя-

ДИНАМИКА АД. и чсгс: V вольных гчз ГТ ПРИ KVJPG0I30I-! ЛЕЧЕНИИ КОРИНФАРОМ. КОРДИПИНОН-РЕТЛРД - ФОРИДОНОН. никотинотзои кислого«

женин 3 часов.

При курсовом лечении так же выявлена примерно равнозначная высокая клиническая эффективность коркнфара , кордипина - ре-:арди никотиновой кислоты и более слабое действие форидона /рис.1/.Причем форкдон , назначаемый в дозе 30 мг в сутки практически не оказывал гипотензивного действия Увеличение доза препарта приводило к нарастанию гипотензивного отзета.Существенных изменений в динамике пульса при лечении форидоном,корди-ппном - ретард и никотиновой кислотой не установлено , коринфар же вызывал значительное нарастание ЧСС.Под влиянием коринфара наблюдали значительное актквмрчЕапие симлато - адрепаловой системы в виде тахикардии и нарастьниЕ пульсового АД у лиц с гг-пер - и эукинетическкм типом геусдинамики.Кордишн; - ретард гораздо реже вызывал явления гиперсимпатикотонии ,что проявлялось у 25 лиц с гиперкинетическим типом циркуляции только в виде тахикардии. Явлений гиперсимпатикотонии при лечении форидоном и никотиновой кислотой не отмечал!'. Терапия препаратом плацебо не вызывала изменения АД и ЧСС.

Переносимость препаратов была з основном удовлетворительной . Однако наблюдали к побочные эффекты , выражапщиеся в виде головных болей,сердцебиений,ощущения чувства "жара."гиперемии кожных покровов лица и верхнего плечевого пояса, тошнота, отеков лодыжек.Так при приеме коринфара неприятные ощущуенкя отмечались у 37.9Хлиц,кордипина - ретард -20.7%, к "приеме фо-ридона - у 23.9% пациентов.

Одновременно с изучением клинической эффективности препаратов нами прозедено исследование нх мембрапопротект'орЕкх свойств.

Показатели структурно мембран у больных ГБ

таблица 1

функционального состояния клеточных

исследуемые контроль показатели пг25

Г51

ГБП л=16

А"Фазы/ имоль Рн час 1 мл Эр /

7.55 0.24 4.45+1.70* 12.63+ 1.08 13.77+1.37 Са - 22.01+1.14 20.20+2.46-

лисиды / «моль/л /

На*- Кг*

1>ЭА

хс

эхе

эхе/

ФЛ/Х

0.53+0.05 1.0 +0.07 0.15 +0.02 0.14 2.0

0.37+0.03 1.07+0.13 0.21+0.05 0.19 1.8

3.50*0.28* 16.18+1.08* 26.60+1.12

0.34+0.05 1.42+0.27 0.23+0.04 ' 0Л6 1.3

электролиты /ммоль/л/ натрий ' ^22.53+1.50 81.65+2.02 0.057+0.02 39.30+4.80 34.69+5.03

29.25+1.85* .30.76+1.65* 74.53+1.86 * 72.19+2.67* , 0.1^0.001' 0.138+0.007* 33.96+0.95* . 32.45+0.43* 48.56+4.93 56.23^6.80 *-Р<0.05 показатель достоверности отличий в сравнении с контроле В этой связи нами проведено изучение структурно - функцио Бального состояния клеточных мембран у больных ГБ .Основные показатели этих исследований представлены в таблице 1

калий кальци ВДЭ ДК

M К t-

S S C

t- к s

S 0 P

s с. и

s b 0

с с £

e 0 k-•b

r С

s S

b с s

e ï 0 <

S fr L и

s 0

s S ►г я

* S 2

e M IM

i и e 7 5 0 и

Йз таблицы 1 следует ,что отклонения в структурно - функциональном состоянии клеточных мембран прогрессировали по мере нарастания тяжести ГБ и касались активности ферментов трансмембранного транспорта ионов / ингибирование На - К -АТФа-

г*

зы,тенденция к повышению активности Ий - и Са -АТФазы/,электролитного гомеостаза клеточных мембран / повышение содержания внутриклеточного кальция , тенденция к накоплению в клетках натрия и обеднение их калием/.липидного спектра клеточных мембран/ накопление ХС клеточных мембран,снижение уровня фракций кислых ФЛ,повышение вязкости эритропитарных мембран, снижение индекса зстерификации ХС/,реологических сзойств крови/ снижение индекса деформируемости эритроцитов/. активности процессов ПСИ / накопление в мембранах уровня ДК/.

Исследование выраженности мембранных нарушений у больных ГБ при различных тинах гемодинамики еыявило их нарастание от гипер

к гипокинетическому типу кровообращения и наибольшие отклонения ✓ -

в структурно- функциональном, состоянии клеточных мембран при гипокинетическом типе гемодинамики. Так из рис2 следует , что при данном типе циркуляции наблюдали более низкий индекс деформируемости эритроцитов /р< 0.05/,накопление холестерина в клеточных мембранах /р< 0.05/,нарастание ингибирования На* - К*-АТФазы/р>0.05/ , повышение уровня внутриклеточного кальция /р>0.05/а вязкости клеточных мембран.снижение индекса эстери-фикации холестерина Сиомембран.

Ззученке структурно - функционалы;«; го состояния клеточных хембдан у больных ГБ различных климата - географических зон об-2£сти. выяекло б опыт/и зараженность мембранных нарушений у пади-

таблица 2

Показатели структурно - функционального состояния клеточных мембран у больных Г5 различных климате - географических зон проживания пациентов.

исследуемые ГБ1 показатели южная гр. _и—11

северная гр. л=13__

Яа-К -

Са-

4.45+0.17* 13.77+1.37 20.2+2.46 электролиты/ммоль/л/ натрий 29.25+1.85* калий 74.53+1.86* кальций 0.120+3. 001 * липиды / ммоль/л/ ХС 1.07+0.13

ЭХС 0.21+0.05

ЯЭХ 0.19

ФЛ/ХС 1.3

ГВЦ

шная гр. северная гр. п=13 п=10

АТФазы / мкмоль ?н час мл Эр /

3.57+0.19 * 12.88+1.21 23.1+2.99

3.50+0.28* 3.15+0.26* 15.18+1.08* 14.78+1.56 26.6+1.10 24.03+1.83

31.04+1.62* 71.71+3.39* 0.134+0.06*

1.39+0.10 0.24 +0.36 ■3.17

30.76+1.65* 72.19+2.67* 0.138+0.07*

1.42+0.27 0.23+0.040.16 1.3

33.46+2.42* 70.53+2.39* 0.144 »-0.09*

1.63+0.21 0.25+0.0? 3.15 1.1

* - р <0.05 - показатель достоверности различий а сравнении с контзолем

"* -р<0.05 показатель достоверности.отличай иежду пациентами мшой и северной грушш.

ентов,проживавшихв районах Крайнего Севера Результата ассле-

- ffi -

дозаний представлены в таблиц'' 2

Кз таблиц:: 2 следует , что у пациентов районов Крайнего Севера установлена достоверно более низкая активность Na"--АТФазы при I стадии заболевания и тенденция к ее снижению при ГБП .В отличие от пациентов Вга области у больных ГБП районов Крайнего Севера не выявлено повышения активности Mg1- и Сгг+-АТФгз .Другими мембранными тестами .характеризующими большую выраженность мембраняк:: нарушений у пациентов северных районов явились : уровень внутриклеточного кальция, холестерина, ЭХС /отмечена тенденция к повышению/га так же индекс эстерификашш холестерина клеточных мембран.У больных северных районов области уетановлекабелее высокая проницаемость мембран для каль-дия .Так при исследовании кинетики взаимодействия

флворесцектногс зонда хлортетрацккяина с клеточными мембранами бсльнызс южных районов области выявлено удлинение периода достижения временного пика к повышение интенсивности флюоресценции зонда/рис .3/. У пациентов, лрояшвгющкх в районах Крайнего Севера данные нарушения были более выраженными.

Анализ структурно - функционального состояния клеточных мембран у больных Го приполярных районов в зависимости от сезона года выявили следующие особенности / рис.4/: б период " полярной ночи "наблюдали ухудшение геологических свойств крови и достоверное снижение деформируемости эритроцитэЕ, тенденцию к повышению уровня внутриклеточного кальция и активности Са - АТ-Фазы , изменения в липкдном составе клеточных мембран в виде тенденции к повышению .уровня ФЗА.ухудшению вязкости эритроци-тарннх мембран в сравнении с показателями данных тестов в пери-

о го

а

Сч1

Sr-çr

»

.су

s

с г s е

"г?

г-

h

O

O <o

Q

К S ¥

í

0 H l? с и

о ü о

X

£ <

s с £

С tí

S « &

с С

s >* 1

ft G

t S с

р* р* С 5

p.

с № >

**

s

s; >

¿ é a

L t- f-

it e¡ V

ti ti

ß ¡¡

a V * s

0 С ^

E Г* te

С

и с

ш-

С -и

в в

s <

a и £

0

X

.. 2 2 < ï

Г! О <

X S

о ç

С * •

de О&ПГ» 4ÍTOWMW

Р

I

од "светового дня".Выявлена тенденция к более высокому уровню ОПС во время"полярной ночи",что было обусловлено сникение« ударного объ ма и урежением пульса

Таким образом .результатами проведенного исследования выявлена большая выраженность мембранных нарушений у пациентов районов Крайнего Севера .Установлено, что отклонения в структурно - функциональном состоянии клеточных мембран зависят от явлений фотопериодичности.Отклонения структурно - функционального состояния клеточных мембран расценены нами как проявление недостаточности компенсаторно - приспособительных механизмов, регуляции АД и указывают на необходимость включения в гипотензивную терапию мекбраиопротекторов уже на ранних стадиях заболевания.

Нами выявлено высокое кембранопротекторнон дс-йстБие коркн-фара,кордипина - ретард ,никотиновой кислота и форкдона, используемого в дозе 63 мг в сутки.Доза форэдона 30 мг в сутки практически не оказывала ме-мОранопротекторпого действия.

Отмечен более выраженный кембранопрогекторпый эффект кардигана - ретард у больных .проишваящих в оайопах Крайнего Севера, что по-видимому, связано с более выраженными исходными мембранными нарушениями/ рис .5 / .

Установлено ,чго наряду с кальцийблокирухщей .способностью /рис.6/и высоким антиоксвдантным эффектом /таб.3/ .большое значение в мекбраностабилизирующем действии препаратов принадлежит положительным сдвигам в электролитном гомеостазе натрия и калия вследствие "нормализации " процессов активного транспорта ионов, снижению уровня внутриклеточного кальция,повышению в мембранах кислых ФЛ / ФЭА/,свпзызаадих кальций цитозоля.улучсения

X

ч

Я

г

a

Г s

0

s

a. с

0 г

а E* £

s X й

к S

ч г» u X

с. С 2

с. 2. ¡E

t £

s 0 С

m С-

< И

î a 2

3 ш £

s r >

0 а >

с £ ft

с * i-

Л в.

S» < X

с b С

0 а I

5 о. ft

б Ы

S' ? S.

b •в

id % < С

С ы I

с $ s

>, $ с

i fi

ft

s s.

¡? < 0

id I s

л

Ч-

s а к

(4 S

s S

□ I ъ

LJ 25 ü

< s

ft ы

С ч

таблица 3.

Динамика показателей структурно- функционального состояния клеточных мембран у больных ГЕ при лечении антагонистами кальция

исследуемые показатели

коринфар п=13

кордипнн-ретрад п =16

форидон п. =»1й

АТФазы /ммоль Р.н час /мл Эр/ 3.89+0.35 7.14+0.25

К*- К-

не'

Са2-

17.70+0.88 16.63+1.07' 26.32+2.41 21.62+1.30 электролиты/ммоль/л/ -натрий __ 30.71+1.34 26.83+1.83 калий 72.63+3.65

, 76.60+3.09 кальций, 0.144+0.05

' 0.105+0.007 лилиды /ммоль/л/

ФЗА

ХС

Ф£/ХС

ЗХС/ХС

ДК/нмоль/л/

0.40 +0.04 0.47 +0.03 1.32 +0.15 1.18 +0.01 1.5/1.7 0.19/0.21

3.50+0.2& 7.15+0.43* 16.18+1.08 12.52+0.85 26.6 +1.12 22.63+1.90

30.76+1.65 26.66-2.74 72.19+2.67 75.73+1.58 0.138+0.007 0.099+0 -.И05'

0.34+0.05 0.52+0.07 1.42+0.27 1.14+0.19 1.3/1.8 0.16/0.2?. 56.23+6.80 37.89+3.5,0-

3.6.5+0.32 6.55+0.30* 15.78+1.5?

13.44H.70 26.6+-1.12. ; 22.58+2,77

29.86+2.34 27.40+3.34 71.86+3.43 75.0+2.99 0.128+0.008 0.090+0.01"

0.34+0.05 0.44+0.06 1.52+0.29 1.45+0.27 1.2/1.3 0.14/.15 56.23+6.80 47.98+10.02

' — р<2.ЕГ5 показатель достоверности раглячий до и. после лечения актагоанстгами кальция

реологических свойств крове и микрошгркуляции в тканях в связи с шзышениек способности эритроцитов к деформации Высокий гипотензивный и меибранопротекторшй эффект корди-пина - ретард сохранялся и при проспективном /6 - месячном/ наблюдении.Нами не зыявлено аятиатерогенного действия кордилина - ретард как при курсовом , так и длительном лечении. Уровень холестерина клеточных мембран существенно не меняйся / таб.3/, однако зыявлено повышение индекса эстерификация холестерина биомембран , что позволяет на сегодня только предполагать наличие антиатерогенного действия у антагонистов кальция.

Изменений в Структурно - функциональном состоянии клеточных мембран при лечении больных препаратом плацебо не наблюдали.

ВЫВОДЕ

1 Кордипнн - ретард - новый антагонист кальция пролонгированного действия обладает высоким гипотензивным действием как при однократном приеме, тая. и курсовом лечении.Клиническая эффективность препарата сохраняется при длительном / 6 месячном/' лечении. Выявлена зкачитльная быстрота наступления и продолжительность действия, хорошая переносимость, небольшой процент развития толерантности к препарату .Кордипин - ретард не оказывает отрицательного воздействия на проводящую систему сердца.

2.Установлен равнозначный гипотензивный эффект кооинфа-ра,кордилина - ретард /назначаемых в дозе 30 и 20-40 мг в сутки соответственно/ и более слабое действие форидона /60 мг в сутки/. Длительность гипотензивного действия кордипича - ретард значительно превышает эффект коринфара в форидона.

- ¿ь -

3.Антагонисты кальция 'нормализует" активность ферментов трансмембрашого транспорта коноз. ъизивают положительные: сдвигу ъ электролитном -смеостаэе кл^ги» и лчлидном спектре биомеьо-ран. снижают прспилаемэсть */см:ра;, для кальция ,поатасавт способность эритроцитов к деаюрмгхж;; .оолалзет актиокевдантныки свойствами.

По мере прогрессировалпя ГБ, хараыер'лзувшьйся увеличением исходных мембранных нарушений возрастает мембранокоррегирувщее действие антагонистов кальция

Меибранопротектоиное действие кэрдипина - ретард сохраняется при длительном / 6 месячном /лечении.

4 Мембраксггрзтекторный эффект коринфара,кордипина - ретард превышает действие форидона.Форидон .назначаемый в дозе 30 кг ь сутк? практически не оказывает ггпотензкзкого и мембраиопро-текториого действия.

5.Более высокая гипотензивная эффективность корднпина - ретард отмечена у пациентов с гипокинетическим типом гемодинамики. Данный тип циркуляции характеризуется наибольшими отклонениями в структурно - функциональном состоянии клеточных мембран.

Коринфар вызывал активирование еимиато - гдреналовой системы;/ всех больных с гипер и части пациентов с эукинетическик типом гемодинамики. Ксрдипйн - ретарл гораздо реже вызывал явления гиперсимпатикотонйЕ,что проявлялось в виде тахикардии только у 25 % лиц с гиперккнетическиу. типом циркуляции.

6. "Вырженность мекбранопротектерного действия кордипина -регард выше у больных Г5,проживавших в районах Крайнего Севера, что связано с большей выраженностью исходных мембранных нару-

шений.В период "полярной ночи" наблюдали наибольшие отклонения в структурно - функциональном состоянии клеточных мембран ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Кордипин - ретгрд - новый антагонист кальция пролонгированного действия обладает выраженной гипотензивной и мембрано-протекторной эффективностью , в связи с чем может быть использован при длительно« лечении больных ГЗ.

2.Назначение антагонистов, кальция больным ГБ следует проводить дифференцированно, с учетом исходного типа гемодинамики,а так же результатов-острого теста.

Коринфгр показан всем бальным ГБ,протекающей с гипокинетическим типом кровообращения,кордипин - ретард - всем пациентам с гипо - и зукинетическим характером циркуляции.При назначении кордипина - ретард больным'с гиперкинетическим типом циркуляции необходимо учитывать результаты однократного приема препарата.

Назначение антагонистов кальция больным приполярных районов должно прозодктся с учетом явлений фотопериодизма.

3. Форидон при лечении больных ГБ следует использовать в дозе не менее 60 иг в сутки.

4.Никотиновую кислоту рекомендуется использовать для енут-римымечноговведения в возрастающей дозе с 2.2 до 8.Р мл спос-ледунцим снижением дозы до 2.0 мл в комплексном лечении Сольных ГВ.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ,ОТРАЖАЮЩИХ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИЙ.

1.Оценка эффективности комплексной терапии при артериальной гипертонии з сочетании с шейным остеохондрозоч//Актуаль-

ные проблемы кардиологии на Дальнем Востоке:Тез.докл.краевой конф. -Биробиджан,1990.-С.88

2.Влияние коринфара на активность ферментов трансмембранного транспорта попов и обмен внутриклеточного кальция у больных гипертонической болезнью//Биохимические и • иммунологические аспекты В1гутранней патологии: Тез. докл. обл. н-практ. конф. -Тюмень, 1990.-С. 11

3.Изменение катионтранспортной функции мембран эритроцитов под влиянием коринфара у больных гипертонической болезнью // Актуальные вопросы общей патологии и патофизиода-гии:Тез.докл.шкалы - конф.молодых ученых.-Новосибирск, 1991-С.42-43.

4.Катионтранспортная функция клеточных мембран у больных гипертонической болезнью в условиях Тюменского Севера Медицинские , социальные, экологические проблемы при добыче, транспортировке и переработке газа :Тез.докл.всес.н-практ.конф.-Тю-

/

мень,1991.-С.77-80.

5.Исследование некоторых особенностей мембранных нарушений у больных начальным стадиями гипертонической болезни в условиях Крайнего Севера// Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири: Тез.докл.конф.-Красноярск,1991-С 19-20.

6.Оценка гипотензивного эффекта :ювого. антагониста кальция кордлшша- ретард//Еопр.кардиологии Тез.докл.1 съезда кардиологов Казахстана. -Алма-Ата, 1991.-С. 20.

7.Кембрапопротекторный эффект антагониста кальция кордии-карегард// "Человек и лекарство" 1 Российский нац. конгресс !?-•* апреля 1992.-JiOCKBa.l992.-C.L52.