Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Исследование и разработка Правил GMP для производства лекарственных средств на основе растительного сырья

На правах рукописи

Ногаева Алана Тамерлановна

ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ПРАВИЛ &МР ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ.

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

7 ДПР ?011

Москва-2011

4842094

Работа выполнена в ГОУ ВГЮ Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор технических наук,

член-корр. РАМН, профессор Береговых Валерий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Сорокина Алла Анатольевпа

кандидат фармацевтических наук,

доцент Абрамович Римма Александровна

Ведущая организация:

ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛЛР) Россельхозакадемии.

Защита диссертации состоится _2011 г/^Йшсов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая д.8,строение 1, НИЦ.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан <<^5> 1 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д.208.040.09 доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Для российского рынка лекарственных растительных препаратов характерна тенденция к росту, несмотря пока на небольшой объем этого сегмента в общем объеме рынка фармпрепаратов. В России действуют около ста производителей растительных препаратов.

Стратегия интеграции России в международное экономическое пространство путем вступления в ВТО требует гармонизации нормативного регулирования в сфере производства лекарственных средств. Сегодня международные организации ВОЗ, ICH, PIC/S, а также региональные Европейского союза (ЕМЕА) и стран юго-восточной Азии (АСЕАН) проводят планомерную работу по гармонизации нормативных документов, регулирующих производство лекарственных средств. При общности подхода к государственному регулированию сферы обращения лекарственных средств имеются свои особенности и различия между США и ЕС, ЕС и Японией, США и Японией, а также между нормативами этих стран и ВОЗ. Российские нормативные акты в значительной степени отличаются от нормативных актов сферы обращения лекарственных средств, которые рекомендует ВОЗ, и используются в ЕС, США и Японии.

Правила GMP ВОЗ, ЕС, а так же FDA США содержат, как правило, десять основных требований и около двадцати специфических. Специфические требования Правил GMP учитывают особенности производства различных готовых форм из разных видов сырья и специфических требований производства готовых форм. Среди специфических требований Правил GMP имеются требования по производству лекарственных средств из растительного сырья. Однако, ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства

и контроля качества лекарственных средств» не учитывают специфику как требований к качеству лекарственного растительного сырья (ЛРС), так и к особенностям его переработки при получении готовых лекарственных форм. Разнообразие же видов сырья и специфика производства различных готовых форм на его основе требуют разработки методических документов, отражающих специфику производства лекарственных средств на основе растительного сырья. Принятый Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» поручает Правительству России утвердить правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (Правила GMP).

В связи с этим разработка специфических требований, учитывающих особенности производства и контроля качества препаратов на основе лекарственного растительного сырья, соответствующих современным нормативным документам и учитывающих международный опыт, является актуальной и востребованной отечественной фармацевтической отраслью.

Все вышеизложенное определило цели и задачи исследования. Цель исследования

Разработать проект специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья и применить предложенные методические подходы к созданию системы обеспечения качества реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья. Задачи исследования

1. Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА, PIC/S) нормативные и методические материалы по вопросам производства лекарственных средств на основе растительного сырья.

2. Разработать проект специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья.

3. Используя разработанные методические материалы, разработать методические рекомендации по структуре и составлению досье

предприятия по производству лекарственных средств из растительного сырья.

4. Используя разработанные методические подходы к созданию системы обеспечения качества, для реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья разработать и внедрить систему обеспечения качества производства лекарственных средств. Научная новизна

Впервые разработан проект документа специфических требований в Правилах вМР, эквивалентный международным требованиям к производству лекарственных средств на основе растительного сырья и на его основе предложены методические рекомендации по составлению Досье предприятия и система обеспечения качества фармпредприятий Практическая значимость

1. Разработано приложение № 7 «Производство лекарственных средств растительного происхождения» к проекту «Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» и передано в Минпромторг России.

2. Разработанная система обеспечения качества лекарственных средств на основе растительного сырья в форме 10 стандартов предприятия внедрена на предприятиях ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье»: СТП «Обеспечение качества», СТП «Персонал», СТП «Помещения», СТП «Оборудование», СТП «Документация», СТП «Производство», СТП «Контроль качества», СТП «Рекламация и отзыв продукции», СТП «Самоинспекция» (акт внедрения от 22 ноября 2010г. и 20 декабря 2010г.).

3. По материалам исследования подготовлено учебное пособие для студентов, интернов, аспирантов и специалистов фармацевтической отрасли «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья».

Положения, выносимые на защиту

1. Специфические требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья.

2. Методические рекомендации по составлению досье предприятия по производству лекарственных средств из растительного сырья

3. Система обеспечения качества лекарственных средств из растительного сырья.

Внедрение результатов исследований в практику

1. Разработанные специфические требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья включены Минпромторгом России в проект постановления Правительства Российской Федерации «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».

2. Методические рекомендации по системам обеспечения качества внедрены на ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Работа выполнялась в соответствии с темами «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований (номер государственной регистрации- № 01.2.00606352), а так же «Разработка научных основ технологии, стандартизации, организации производства и фармакоэкономики лекарственных средств» (номер государственной регистрации-№ 01.2.009.07145). Апробация работы

• Результаты диссертационной работы доложены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений» (г.Санкт-Петербург, 2009 г), на научно-практическом

семинаре НИИ фармации Первого МГМУ им. Сеченова «Проблемы стандартизации лекарственного растительного сырья»(г. Москва, 2009 г), XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (г. Москва, 2010 г), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», II Российском фитотерапевтическом съезде (г. Москва, 2010 г).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ (в том числе одна статья в издании, рекомендуемом ВАК РФ), в которых отражено основное содержание диссертации.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 127 страницах текста, включая приложение, содержит 8 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 120 источников, в том числе 50 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Организация производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья (Правила GMP) (Литературный обзор).

Всемирное признание и всемирное развитие GMP нашло в 104 странах мира. Создано ряд региональных организаций, которые разработали Правила GMP - это PIC/S - 28 стран + 11 кандидатов + 4 наблюдателя (ВОЗ, ICH и др.), ASEAN - Юго-Восточная Азия - 11 стран, ЕС - 28 стран. Имеется также ряд национальных Правил GMP, имеющих важное значение для развития идеологии GMP (США, Австралия, Канада, Швеция, Швейцария). Из всемирной системы GMP для производства и контроля качества готовых

форм и субстанций следует выделить основные - GMP США, Европейского союза, Канады, PIC/S, ICH.

Производство лекарственных препаратов во многих странах в течение многих лет осуществляется в соответствии с Правилами GMP. Оно не регулируется стандартами CEN/ISO. Гармонизированные стандарты, принятые европейскими организациями по стандартизации CEN/ISO, могут использоваться по усмотрению промышленности в качестве инструмента для внедрения системы качества в фармацевтическом секторе.

Таким образом, следует отметить, что Правила GMP нашли широкое применение на фармацевтических предприятиях большинства стран мира. Общим для всех Правил GMP является наличие общих и специфических требований к производству лекарственных средств. Лекарственные препараты, которые получают из растительного сырья своей эффективностью обязаны наличием биологически активных веществ, образующихся в растениях в результате фотосинтеза. Для надежного обеспечения соответствующего качества лекарственного растения/ растительной субстанции ВОЗ и ЕС были введены правила по культивированию и сбору лекарственных растений, в которых сформулированы правила надлежащей практики по производству, переработке, упаковке и хранению, требующие жестких условий при сборе, культивировании, уборке урожая и первичной обработке.

Анализ результатов сравнительного сопоставления требований Правил GMP для производства лекарственных средств на основе растительного сырья, мирового опыта и действующих Российских руководств по GMP показал, что ни по требованиям, ни по глубине их рассмотрения, ни по объему, отечественная документация не удовлетворяет аналогичным международным документам.

В связи с изложенным, возникла необходимость в разработке специфических требований к организации производства и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья, соответствующих современным нормативным документам и учитывающие международный опыт.

Глава 2. Методы и объекты исследования.

Исходную методологическую и теоретическую основу исследования составило обобщение результатов исследований нормативных документов и методических указаний по проблемам организации производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья на фармацевтических предприятиях.

Основными методами исследования, использованными в работе, являются: исторический, логический, сравнительный и контент-анализ, методы экспертных оценок, системный подход.

В качестве информационных источников исследования использовались нормативные документы и методические рекомендации Российской Федерации, ВОЗ, ЕС, ICH, FDA, медицинские и фармацевтические сайты сети Интернет.

Объектом исследования явились публикации, нормативные и методические документы России, ВОЗ, ЕС, ICH, США, СССР, а также опыт отечественных и зарубежных фармацевтических производств.

Глава 3. Правила производства и контроля качества лекарственных средств па основе растительного сырья

Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть свежие или высушенные растения, их части, или продукты переработки, которые должны иметь требуемое качество и сопровождаться документацией для производителя лекарственных препаратов.

Применение надлежащих правил организации производства и контроля качества лекарственных препаратов (Правил вМР) из растительного сырья является необходимым инструментом для обеспечения их качества. При этом мы должны учитывать необходимость применения различных текстов Правил ОМР в зависимости от этапа получения или переработки растительного сырья (таблица. 1) так, например:

- надлежащая практика выращивания и сбора (ОАСР) применяется к культивированию и сбору ЛРС, а также сушке ЛРС;

- часть I и часть II Правил распространяется на сушку ЛРС, только в случае, если сушка ЛРС осуществляется производителем лекарственных средств;

- под получением продуктов переработки ЛРС понимаются все стадии производства, за исключением резки, измельчения, просеивания ЛРС.

Таблица 1

Применение надлежащей практики производства к лекарственным

препаратам растительного происхождения.

Виды работ Надлежащая практика выращивани я и сбора (САСР) Часть II Руководства по вМР Часть I Руководства по ОМР

Культивирование и сбор ЛРС

Сушка ЛРС

Получение продуктов переработки ЛРС

Получение лекарственной формы

3.1.Персонал

Производство лекарственных растительных препаратов должно быть под контролем специалистов по качеству, которые имеют специальную

подготовку по фармакогнозии и контролю качества лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов.

3.2.Помещения

Помещения должны быть спроектированы, построены и утверждены таким образом, чтобы в них проводились операции, удовлетворяющие требованиям Правил ОМР. Необходимо принять в расчет особенности производства лекарственных растительных препаратов, особое внимание должно быть уделено обработке продуктов, образующих пыль. Для облегчения уборки и предотвращения перекрестной контаминации, должны быть приняты соответствующие предосторожности в процессе отбора проб, взвешивания, смешивания и обработки лекарственных растений, например, удаление пыли и использование системы управления воздухом для достижения желаемой разности давления и воздушной завесы.

Классификация чистоты помещений, применяемая при производстве лекарственных средств на основе синтетических веществ не применима для производственных помещений, где осуществляются технологические операции с лекарственным растительным сырьем. Должны быть разработаны подробные требования в отношении микробного загрязнения оборудования, воздуха, поверхностей, персонала, а также помещений и систем.

3.3. Оборудование

Так как при переработке ЛРС образуется много пыли, а сырье подвергается воздействию вредителей, микробной и перекрестной контаминации, важнейшее значение имеет очистка оборудования. Оборудование должно легко подвергаться мойке и дезинфекции, содержаться в исправности и подвергаться санитарной обработке в соответствии с графиком. Предпочтительны методы вакуумной или влажной уборки. При использовании влажной уборки оборудование должно быть высушено сразу же после очистки для предупреждения роста микроорганизмов. При использовании деревянного оборудования следует избегать прямого контакта с химикатами и загрязненными материалами.

Использование оборудования и аппаратуры, способных выделять волокна и другие механические частицы во внешнюю среду в чистых зонах, должно быть ограничено. Оборудование, фильтрующие материалы и т.п., используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем-экстрагентом для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции субстанции, которые могут повлиять на продукцию.

3.4.Документация

Спецификации на исходное лекарственное растительное сырье

Производители лекарственных средств растительного происхождения должны гарантировать, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств и регистрационным досье. Следует иметь в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходного ЛРС, проведенных либо самим производителем лекарственных препаратов растительного происхождения, либо по его поручению. Производитель должен гарантировать, что поставщики растительного сырья работают в соответствии с надлежащей практикой выращивания и сбора.

Чтобы соответствовать требованиям, спецификации на растительное сырье/препараты должны содержать:

- научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды/разновидности; при необходимости также следует представить другую имеющую отношение к делу информацию, такую как название сорта и хемотип;

- подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время сбора, методики сбора, возможно используемые пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и

т.д.);

- сведения о том, какая (ие) часть(и) растения используют;

— информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

— описание растительного сырья и его макро- и микроскопической экспертизы;

— сведения о необходимых испытаниях на идентичность, включая при необходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать/подменить, то необходимы специфичные дифференцирующие тесты. Для идентификации в распоряжении должен быть стандартный аутентичный образец;

— содержание влаги в растительном сырье;

— методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости согласно фармакопее, или, при отсутствии в фармакопеях, соответствующий валидированный метод;

— методики испытаний по определению грибковой и/или микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;

— методики испытаний на наличие токсичных металлов;

— методики испытаний на наличие инородных материалов;

— какой-либо другой дополнительный тест.

Любую проведенную обработку для снижения грибковой/микробной контаминации или другой инвазии следует документировать. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе и испытаниях, а также пределы остаточной контаминации.

Технологические инструкции

В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие, как очистка,

сушка, измельчение и просеивание с указанием времени и температур сушки, а также методов, используемых для контроля размеров кусочков или частиц.

Особые указания должны быть для выбора условий сушки с учетом типа обрабатываемого сырья. Они должны учитывать как свойства активных веществ, так и часть используемого сырья (корни, листья, цветки и др.)

Должны быть письменные инструкции и протоколы, которые гарантируют, что растительное сырье проверено с целью обнаружения какой-либо фальсификации/подмены или наличия посторонних материалов, таких как кусочки металла или стекла, части животных или их экскременты, камешки, песок и т.д., либо трухи и признаков гниения.

Что касается производства лекарственных растительных препаратов, то инструкции должны включать подробные сведения о растворителе, времени и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах. 3.5 Производство

Производственные операции

Чтобы обеспечить не только качество, но безопасность и эффективность препаратов на основе лекарственного растительного сырья, необходимо чтобы этапы их производства были четко определены.

Производственные операции должны выполняться и контролироваться обученным и аттестованным персоналом.

Любое обращение с лекарственным растительным сырьем, материалами и готовой продукцией, такое как получение и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, приготовление и распределение, обработка, упаковка и реализация, должно осуществляться в соответствии с письменными инструкциями и протоколироваться.

Поступающие материалы, ЛРС и готовая продукция немедленно после получения или обработки, вплоть до выдачи разрешения на использование или реализацию должны содержаться в карантине посредством раздельного хранения.

Все исходное сырье, материалы и готовая продукция должны храниться в соответствующих условиях, установленных в технологическом регламенте. Там, где это применимо следует придерживаться принципа ротации, так чтобы в начале использовались материалы, поступившие раньше (правило First In/First Out - Первым пришло/Первым ушло).

Необходимо, чтобы при проведении технологических операций были осуществлены проверки выходов и сопоставление количеств, для гарантии того, что нет никаких отклонений, выходящих за пределы регламента.

Работы с различной продукцией не должны осуществляться одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

На каждой стадии обработки продукция, исходное сырье и материалы должны быть защищены от микробной и другой контаминации.

Исходное сырье

Закупка исходного сырья является важной операцией, в которой должен принимать участие персонал отдела контроля качества, и отдел поставок сырья, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.

Исходное сырье должно закупаться только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, при возможности, непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем для исходного сырья, были обсуждены с поставщиками. Полезно, чтобы все аспекты производства и контроля исходного сырья касательно требований к обращению, маркировке, упаковке, а также рекламации и методики отклонения были обсуждены между производителем и поставщиком.

Технологические процессы, оборудование, материалы, характеризующиеся выделением пыли

Технологические процессы, характеризующиеся применением, образованием и выделением пыли, должны быть механизированы и автоматизированы и обеспечивать беспыльную транспортировку материалов.

Перекрестная контаминация должна быть предотвращена с помощью соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

- производство в отдельных зонах или производство группами (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

- организация подходящих воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

- сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

- хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;

- применение методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование является обычным источником перекрестной контаминации;

- применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.

Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их

эффективность должны периодически проверяться в соответствии с установленными инструкциями.

3.6 Контроль качества

Обеспечение надлежащего качества ЛРС во многом зависит от правильной организации контроля, его действенности и эффективности, а также от уровня требований, заложенных в нормативных документах, и используемых методов анализа.

Персонал отдела контроля качества должен иметь навыки и опыт экспертизы растительного сырья, для того, 'чтобы уметь проводить испытания по нормативным документам

Отбор проб

*

Принимая во внимание тот факт, что ЛРС по природе гетерогенно, отбор проб из них должен осуществляться с особой тщательностью. Каждую серию следует идентифицировать по документации именно на эту серию.

3.7 Валидация

В производстве препаратов на основе ЛРС,'если не известны активные компоненты, важнейшую роль приобретают квалификация критического оборудовании, валидация процесса и контроль изменений. Поэтому, однородность производственного - процесса' может помочь обеспечить постоянство качества, эффективности и безопасности от серии к серии.

Письменный протокол валидации должен подробно описывать критические этапы производства (время экстракции, температура, чистота растворителя и др.), принятые критерии и тип проводимой валидации (ретроспективная, перспективная, сопутствующая или повторная) и число протекающих процессов.

Официальная система контроля изменений устанавливается с целью оценки любых изменений, которые могут повлиять на качество лекарственных препаратов на основе растительного сырья, особенно на содержание действующих веществ. Должно быть оценено потенциальное действие предполагаемого изменения. Необходимо определить, какие дополнительные тесты и валидационные процессы приемлемы, чтобы изменение стало валидированным процессом. /

Глава 4. Досье предприятия (производственного участка) по производству лекарственных средств на основе растительного сырья.

Концепция досье предприятия (ДП) (производственного участка) была разработана PIC в 1991 г. (документ РН 6/91) применительно к формату и содержанию протокола обследования производителей лекарственных средств на предмет проверки соблюдения ими Правил GMP. В настоящее время обсуждается вопрос о включении раздела в отношении досье предприятия в Руководство ЕС по GMP в качестве третьей, рекомендательной его части.

ДП подготавливается фармацевтическим предприятием и должно содержать конкретную и подробную информацию, относящуюся к мероприятиям по управлению качеством, производству и контролю качества, выполняемым на поименованной площадке, и любых других тесно связанных операциях в смежных и соседних зданиях. Если на данном участке проводится только часть фармацевтических операций, например, анализ, упаковка и т.д., то ДП должно описывать только эти операции.

ДП представляется в регуляторные органы. С учетом этого оно должно содержать ясную и четкую информацию о мерах предприятия по соблюдению Правил GMP, которые могут быть полезными и для получения общего представления, и для эффективного планирования и проведения инспекций по выполнению Правил GMP.

На основании исследования мирового опыта нами предложены методические рекомендации для производителей лекарственных средств из растительного сырья в подготовке «Досье предприятия», которые учитывают специфику производства лекарственных средств из растительного сырья и могут быть использованы самим предприятием, так и регуляторными органами при планировании и проведении GMP-инспекций.

Данные рекомендации описывают подготовку и содержание ДП и применяются ко всем типам производственных операций, таких как изготовление, упаковка и маркировка, контроль качества, всех видов

лекарственных препаратов. ДП обновляется фармпредприятием перед каждой проверкой (как правило,' не реже 1 раза в 5 лет) и представляется в контролирующий орган до начала инспекционной проверки. При критических для качества изменениях условий производства, в системе менеджмента качества или ее составляющих, необходимо безотлагательно внести соответствующие изменения в ДП. О . значительных изменениях следует сообщить в контролирующий орган по, факту возникновения, не дожидаясь очередной плановой проверки. ^

Методическая разработка для подготовки. ДП представлена в виде двух столбцов, в правом столбце приведены требования Правил СМР, а в левом -рекомендации, поясняющие, что дрлжно быть отражено в ответ на соответствующее требование, т.е. .содержание соответствующего раздела Правил вМР. Там где это возможно, вместо повествовательного изложения необходимо использовать простые планы, обзорные чертежи или схемы

Глава 5. Система обеспечения качества производства лекарственных препаратов

Анализ Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ и вытекающих из него нормативных документов, позволяет сделать вывод, что система локальных актов фармпредприятия должна находиться в логической' связи между разными уровнями этих документов. Поскольку данный Закон предоставляет право Правительству Российской Федерации утверждать Правила производства и контроля качества лекарственных средств и положение о лицензировании лекарственных средств, то представляется возможным построить логическую связь между документами по правилам организации производства лекарственных средств и документами досье на лицензирование производства лекарственных средств. На рисунке 1 дана схема концептуальной модели построения системы 'обеспечения качества производства препаратов.

Как видно из представленной схемы, создание стандартов предприятия по каждому из общих разделов Правил вМР позволит разработать и утвердить положения о структурных подразделениях. Положения о структурных подразделениях являются основой для разработки и утверждения должностных инструкций персонала подразделений. В данном случае из логической связи между стандартом предприятия и положением о структурном подразделении и должностной инструкции вытекает ответственность за разработку соответствующего стандарта предприятия, отвечающего требованиям Правил СМР. Подобная взаимосвязь между стандартами и должностными обязанностями определяет ответственное лицо за разработку соответствующего стандарта. Тем самым определяется ответственный сотрудник за написание соответствующего раздела в «Досье предприятия».

Основой для написания документов но осуществлению технологических процессов и контроля качества сырья, полупродуктов и готовой продукции являются: проект предприятия (участка, цеха), материалы досье на регистрацию, технологический регламент. Информация об указанных документах является основополагающей для рабочих инструкций (технологических, отчистки помещения, оборудования, отбору проб и т.п.) и методик анализа сырья, полупродуктов и готовой продукции. Наличие стандартов предприятия по требованиям Правил вМР и технологического регламента позволяет разработать должностные инструкции для производственного персонала и персонала службы главного инженера.

Совокупность указанных (рис.1) локальных актов позволяет составить досье на лицензирование лекарственного средства. Подготовка материалов с учетом предложенной нами схемы полностью отвечает требованиям ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и постановления Правительства «Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств».

СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА йМР.

Разработчики документов

Дирекция, отдел

Обеспечения качества

Основные стандарты предприятия по 10 разделам СМР

Обеспече Персонал Помещен Докумен Произв Контроль Контрактное Рекламация Валида Самоинс

ние ия и тация ОДСТВО качества производство и отзыв ция пекция

качества оборудов ание продукции

Структурные подразделения предприятия

т

Рабочие инструкции, СОПы, методики и.т.д.

Технолог СОПы по Инструкции по Методики

ические очистке т/б, пожарной анализа сырья,

инструкц помещении, безопасности, материалов,

ИИ оборудования, санитарно- полупродуктов и

подготовке гигиенические готовой

одежды, отбору и.т.п. продукции

проб и.т.п.

Дирекция в соответствии с постановлением правительства №684 от 03.09.2010

Рис.1 Схема концептуальной модели системы обеспечения Качества производства лекарственных растительных препаратов

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА, PIC/S) нормативные и методические материалы по вопросам производства лекарственных средств на основе растительного сырья и показано, что имеются принципиально разные подходы к производству лекарственных средств из растительного сырья в России и других странах мира.

2. Впервые разработан проект документа специфических требований в Правилах GMP, эквивалентный международным требованиям к производству лекарственных средств на основе растительного сырья и передан в Минпромторг России для включения в проект постановления Правительства Российской Федерации.

3. Предложена форма досье для предприятий по производству лекарственных препаратов из растительного сырья.

4. На основании предложенной формы разработано досье предприятий ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО «Здоровье»по выпуску лекарственных

препаратов из растительного сырья для лицензирования предприятий.

/

5. Разработана система обеспечения качества производства лекарственных средств на основе растительного сырья, показывающая взаимосвязь правил организации производства и контроля качества лекарственных средств с технологической документацией предприятия.

6. Разработана и внедрена .на ЗАО «Ст.-Медифарм и ЗАО «Здоровье» система обеспечения качества лекарственных средств на основе растительного сырья (акт внедрения от 22 ноября 2010 г. и 20 декабря 2010 г.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ногаева А.Т. Особенности организации производства и контроля качества при производстве лекарственных средств из растительного сырья // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». - С-Пб., 2009,- С.145-146.

2. Пятигорская Н.В., Ногаева А.Т., Береговых B.B. GMP для производства лекарственных препаратов из растительного сырья // Фармация - 2010. - № 4. - С.34-37.

3. Пятигорская Н.В., Ногаева А.Т. Современные требования к специалистам, работающим в сфере производства лекарственных средств из растительного сырья //Сборник научных трудов Приложение к журналу Традиционная медицина - 2010.- № 3(22). -С.205-210.

4. Пятигорская Н.В., Ногаева А.Т. О единстве в системы обеспечения качества и технологических документов в производстве лекарственных средств // Тезисы XI международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» - М.-, 2010.-С.157.

5. Ногаева А.Т., Береговых В.В. Особенности организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья // Сборник материалов Тезисы докладов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М.-2010 - С.692.

6. Береговых В.В, Пятигорская Н.В., Спицкий O.P., Ногаева А.Т., Пичугин В.В. Досье предприятия (производственного участка) // Фармацевтическая промышленность - 2010. - № 4. - С.68-80.

Подписано в печать:

03.03.2011

Заказ № 5132 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autorcferat.ru

Актуальность темы

Для российского рынка лекарственных растительных препаратов характерна тенденция к росту, несмотря пока на небольшой объем этого сегмента в общем объеме рынка фармпрепаратов. В России действуют около ста производителей растительных препаратов.

Стратегия интеграции России в международное экономическое пространство путем вступления в ВТО требует гармонизации нормативного регулирования в сфере производства лекарственных средств. Сегодня международные организации ВОЗ, ICH, PIC/S, а также региональные Европейского союза (ЕМЕА) и стран юго-восточной Азии (АСЕАН) проводят планомерную работу по гармонизации нормативных документов, регулирующих производство лекарственных средств. При общности подхода к государственному регулированию сферы обращения лекарственных средств имеются свои особенности и различия между США и ЕС, ЕС и Японией, США и Японией, а также между нормативами этих стран и ВОЗ. Российские нормативные акты в значительной степени отличаются от нормативных актов сферы обращения лекарственных средств, которые рекомендует ВОЗ, и используются в ЕС, США и Японии.

Правила GMP ВОЗ, ЕС, а так же FDA США содержат, как правило, десять основных требований и около двадцати специфических. Специфические требования Правил GMP учитывают особенности производства различных готовых форм из разных видов сырья и специфических требований производства различных готовых форм. Среди специфических требований Правил GMP имеются требования по производству лекарственных средств из растительного сырья. Однако, ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» не учитывают специфику как требований к качеству лекарственного растительного сырья (JIPC), так и к особенностям его переработки при получении готовых лекарственных форм. Разнообразие же видов сырья и специфика производства различных готовых форм на его основе требуют разработки методических документов, отражающих специфику производства лекарственных средств на основе растительного сырья. Принятый Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» поручает Правительству России утвердить правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (Правила GMP).

В связи с этим разработка специфических требований, учитывающих особенности производства и контроля качества препаратов на основе лекарственного растительного сырья, соответствующих современным нормативным документам и учитывающих международный опыт, является актуальной и востребованной отечественной фармацевтической отраслью.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явились разработка проекта специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья и применение предложенных методических подходов к созданию системы обеспечения качества реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА, PIC/S) нормативные и методические материалы по вопросам производства лекарственных средств на основе растительного сырья.

2. Разработать проект специфических требований к производству и контролю качества лекарственных средств на основе растительного сырья.

3. Используя разработанные методические материалы, разработать методические рекомендации по структуре и составлению досье предприятия по производству лекарственных средств из растительного сырья.

4. Используя разработанные методические подходы к созданию системы обеспечения качества, для реального фармацевтического производства препаратов из растительного сырья разработать и внедрить систему обеспечения качества производства лекарственных средств.

Научная новизна

Впервые разработан проект документа специфических требований в Правилах ОМР, эквивалентный международным требованиям к производству лекарственных средств на основе растительного сырья и на его основе предложены методические рекомендации по составлению Досье предприятия и системам обеспечения качества фармпредприятий.

Практическая значимость.

1. Разработано приложение № 7 «Производство лекарственных средств растительного происхождения» к проекту «Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» и передано в Минпромторг России.

2. Разработанная система обеспечения качества лекарственных средств на основе растительного сырья в форме 10 стандартов предприятия внедрена на предприятиях ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье»: СТП «Обеспечение качества», СТП «Персонал», СТП «Помещения», СТП «Оборудование», СТП «Документация», СТП «Производство», СТП «Контроль качества», СТП «Рекламация и отзыв продукции», СТП «Самоинспекция» (акт внедрения от 22 ноября 2010г. и 20 декабря 2010г.).

3. По материалам исследования подготовлено учебное пособие для студентов, интернов, аспирантов и специалистов фармацевтической отрасли «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья».

Внедрение результатов исследований в практику

1. Разработанные специфические требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств на основе растительного сырья включены Минпромторгом России в проект постановления Правительства Российской Федерации «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».

2. Методические рекомендации по системам обеспечения качества внедрены на ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО Фирма «Здоровье».

Апробация и публикация результатов исследования.

Результаты диссертационной работы доложены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений» (г.Санкт-Петербург, 2009 г), на научно-практическом семинаре НИИ фармации ММА им. И. М Сеченова «Проблемы стандартизации лекарственного растительного сырья» (г. Москва, 2009 г), XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (г. Москва, 2010 г), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», II Российском фитотерапевтическом съезде (г. Москва, 2010 г).

По материалам диссертационной работы опубликовано 6 работ, из которых 1 работа в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнялась в соответствии с темами «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований (номер государственной регистрации- № 01.2.00606352), а так же «Разработка научных основ технологии, стандартизации, организации производства и фармакоэкономики лекарственных средств» (номер государственной регистрации-№ 01.2.009.07145).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Специфические требования к организации производства и контролю качества лекарственных средств из растительного сырья.

2. Методические рекомендации по составлению досье предприятия по производству лекарственных средств из растительного сырья

3. Система обеспечения качества лекарственных средств из растительного сырья.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит таблицы, рисунки, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), второй главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 120 источников, в том числе 50 на иностранных языках.

Общие выводы

1. Изучены российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА, PIC/S) нормативные и методические материалы по вопросам производства лекарственных средств на основе растительного сырья и показано, что имеются принципиально разные подходы к производству лекарственных средств из растительного сырья в России и других странах мира.

2. Впервые разработан проект документа специфических требований в Правилах GMP, эквивалентный международным требованиям к производству лекарственных средств на основе растительного сырья и передан в Минпромторг России для включения в проект постановления Правительства Российской Федерации.

3. Предложена форма досье для предприятий по производству лекарственных препаратов из растительного сырья.

4. На основании предложенной формы разработано досье предприятий ЗАО «Ст.-Медифарм» и ЗАО «Здоровье» по выпуску лекарственных препаратов из растительного сырья для лицензирования предприятий.

5. Разработана система обеспечения качества производства лекарственных средств на основе растительного сырья, показывающая взаимосвязь правил организации производства и контроля качества лекарственных средств с технологической документацией предприятия.

6. Разработана и внедрена на ЗАО «Ст.-Медифарм и ЗАО «Здоровье» система обеспечения качества лекарственных средств на основе растительного сырья (акт внедрения от 22 ноября 2010 г. и 20 декабря 2010 г.).