Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов

Орлова, Екатерина Владимировна

Диссертации по медицине → Организация фармацевтического дела

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.03) на тему:Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов

ДИССЕРТАЦИЯ

Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов - тема автореферата по медицине

Орлова, Екатерина Владимировна Пермь 2011 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов

На правах рукописи

ОРЛОВА Екатерина Владимировна

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПОСТРОЕНИЮ ИНТЕГРИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВОМ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

14.04.03 - организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

4846991

1 9 МАЙ 2011

Пермь-2011

4846991

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор Олейник Галина Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Кононова Светлана Владимировна, ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

доктор фармацевтических наук, профессор Сафнуллин Рустэм Сафнуллович ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

доктор фармацевтических наук, профессор Быстрицкий Леонид Дмитриевич ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Защита состоится «21» июня 2011 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» по адресу: Пермь, ул. Крупской, 46.

Дата размещения на сайте ПГФА: www.pfa.ru 21.03.2011 г. Автореферат разослан «Ж » апреля 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, . кандидат фармацевтических наук, доцент и,

И.А. Липатникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производство высококачественных медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) в условиях, соответствующих международным стандартам, является одной из важнейших задач здравоохранения России. От успешности решения этой проблемы зависит не только степень обеспечения санитарно-эпидемиологической безопасности населения страны, но и здоровье нации в целом. Одной из приоритетных задач стратегии развития фармацевтической отрасли РФ до 2020 г. является повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств (ЛС) с международными требованиями, что предусматривает обязательный переход отечественных предприятий фармацевтической отрасли на стандарты вМР до 2014 г. (Концепция развития - Программа Фарма 2020). Необходимость такого перехода политически и экономически обоснована, так как многие фармацевтические предприятия в России сертифицированы только по системе ИСО, которая в полной мере не обеспечивает выпуск ЛС надлежащего качества. Так, по данным Росздравнадзора, в 2007 г. в России из 525 зарегистрированных организаций, имеющих лицензию на производство ЛС, только 47 оснащены по стандартам вМР на 80%, еще 127 производителей имеют отдельные линии, соответствующие международным нормам (Вестник Росздравнадзора, 2007).

Исключительную важность для решения этой задачи представляет разработка комбинированных систем управления производством на основе стандартов ИСО и принципов вМР. Такое сочетание систем достаточно распространено. Анализ данных научной литературы позволил выделить наличие систем управления производством ЛС, основанных на принципах ИСО, систем, основанных на принципах вМР и комбинированных систем, использующих сочетание принципов вМР и стандартов серии ИСО. Разработке таких систем посвящены исследования Быстрицкого Л.Д., Иванова А.И., Дьяконовой Е.В., Цыгановой Л.В., Щетининой М. Но такие системы в большей степени подходят для предприятий, выпускающих химико-фармацевтические препараты. Они созданы без учета специфических особенностей производства иммунобиологических препаратов, в них не заложены требования Санитарных правил СП 3.3.2.1288-03 "Медицинские иммунобиологические препараты. Надлежащая

практика производства медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП)".

Таким образом, на предприятиях - производителях МИБП возникает необходимость внедрения интегрированной системы управления производством, основанной на принципах вМР, с учетом Санитарных правил, дополняющих требования вМР, и, кроме того, учитывающей требования ГОСТов серии Р ИСО, особенно в отношении чистых помещений, вентиляции, микробиологического мониторинга.

Проводимые в этом направлении исследования носят фрагментарный характер и посвящены отдельным вопросам производства МИБП, и единых подходов, указаний, рекомендаций по созданию систем на основе сочетания вМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО для производства МИБП нет. Поэтому разработка методологических подходов и рекомендаций по данному вопросу является чрезвычайно значимой и актуальной для предприятий-производителей МИБП. Все это предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка и построение интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов вМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• изучить и теоретически обобщить данные литературы по развитию правил вМР в области производства лекарственных средств, проанализировать требования нормативных документов по производству МИБП, сравнить и представить данные по различным системам;

• определить основные направления формирования и этапы внедрения интегрированной системы управления производством МИБП на примере НПО «Биомед» г. Пермь;

• определить основные структурные элементы системы документирования и направления совершенствования организационной структуры управления качеством, на базе которых создать модель интегрированной системы документации и управления качеством на основе принципов вМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО;

• разработать комплекс организационно-технических мероприятий по модернизации технологических сред и создать модель системы технологических сред, отвечающую Санитарным правилам и требованиям вМР;

• определить основные элементы системы аттестации и направления ее формирования, на базе которых разработать постоянно функционирующую систему аттестации на предприятии - производителе МИБП;

• разработать организационные и научно-методические основы для создания системы обучения, повышения квалификации персонала и формирования кадрового резерва в соответствии с Санитарными правилами и требованиям ОМР;

• проанализировать действующую систему самоинспекции, выявить недостатки и на основе результатов анализа и требований нормативных документов определить организационно-технические мероприятия по совершенствованию системы самоинспекции, а также подготовки квалифицированных инспекторов для аудита на предприятии-производителе МИБП;

• на основе разработанных моделей сформировать концептуальную модель интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов ОМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.

Методологическая основа, объекты и методы исследования. Методологическую основу исследований составили современная теория менеджмента и управления производством, основные тенденции развития отечественной фармацевтической промышленности, теоретические положения системного подхода, международные и государственные стандарты, нормативные и законодательные акты Российской Федерации, а также материалы собственных исследований.

Исследования проводили за период с 2001 г. по 2010 г. Базовым объектом исследования явился филиал Федерального государственного унитарного предприятия Научно-производственное объединение «Микроген» Федерального агентства по здравоохранению (ФГУП НПО «Микроген») в г. Перми -НПО «Биомед». Предметом изучения явились данные по выпускаемой продукции, информация по системе документирования, технологическим средам, по обучению и квалификации персонала, организации самоинспекции, системе аттестации.

Источниками информации служили данные литературы, интернет-данные по развитию систем менеджмента качества, истории и развитию системы GMP, данные результатов аттестации, самоинспекции, результаты обучения персонала и практических внедрений различных систем документирования в НПО "Биомед".

При сборе и обработке информационных данных использовали следующие методы: исторический (исторические аспекты развития GMP), аналитический (исследования результатов аттестации, объема продукции, анализ ассортимента, результаты модернизации технологических сред), графический с использованием программы Power Point, Corel (графики, диаграммы). Математическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Excel.

Научная новизна исследования. Разработана концептуальная модель интегрированной системы управления производством МИБП, основанная на требованиях различных стандартов в области производства лекарственных средств, положения которых противоположны по ряду ключевых позиций, выделены основные направления ее развития, определяющие формирование моделей - систем на этапах ее внедрения.

Разработана модель управления документацией - контролем качества, определены и разработаны ее основные элементы: политика в области качества, руководства по качеству, стандартные операционные инструкции, маршрутные карты, досье на серию выпускаемой продукции, спецификации на основное сырье и материалы. Созданная модель документации и ее элементы явились основой для формирования моделей по другим направлениям интегрированной системы.

Разработана модель системы аттестации, включающая создание элементов для валидации чистых помещений, оборудования, процессов, методик при производстве МИБП. На основе результатов аттестации процессов разработана система мониторинга критических технологических параметров на предприятии.

Определены направления и объекты модернизации технологических сред, сформирована модель системы технологических сред, влияющих на качество производства МИБП.

Изучена эффективность функционирования системы обучения и повышения квалификации персонала. Разработаны модель системы обучения и повышения квалификации персонала организации-производителя МИБП, методологические подходы и требования к разработке рабочих программ по обучению персонала.

На основе результатов анализа действующей системы самоинспекций разработана универсальная система внутреннего аудита производства, вспомогательных и технических служб. Разработаны подходы к формированию рабочих групп внутренних аудиторов, стандартные операционные инструкции, регламентирующие проведение самоинспекции.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований. Практическая значимость научного исследования подтверждается внедрением результатов и предложений выполненной работы.

По результатам исследования разработаны:

- Учебно-методическое пособие «Соблюдение требований «холодовой цепи» при транспортировании и хранении медицинских иммунобиологических препаратов». Утверждено Ученым советом ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» от 23.12.2010, протокол №4. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 24.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ГОУ ВПО « ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010.

- Методические рекомендации «Построение интегрированной системы управления надлежащей практикой предприятия - производителя медицинских иммунобиологических препаратов». Данная система внедрена в практику Филиала ФГУП НПО «Микроген» Пермское НПО «Биомед», на котором успешно апробирована и функционирует, что подтверждено актом внедрения Пермского НПО «Биомед» от 24.01.2011.

«Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; AHO ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.

- Рабочая программа «Организация работы в складской зоне». Акты внедрения: Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; AHO ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.

-Методическое руководство «Системы мониторинга», утверждено первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010, Филиала ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиала ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010.

Материалы диссертации используются при подготовке лекций, а также в учебном процессе со студентами, слушателями курсов повышения квалификации провизоров ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии.

тов», (Томск, 2004); Второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии (Пермь, 2006); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП НПО Микроген Пермское НПО «Биомед» «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», (Пермь, 2008); Международной интернет -конференции «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и развития» (Украина, Одесса, 2009); 4-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медицинские иммунобиологические препараты и их роль в современной медицине» (Уфа, 2009); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Положения, выдвигаемые на защиту. На защиту выносятся:

• разработка методологических подходов и этапы формирования интегрированной системы управления производством МИБП;

• модель системы документация - контроль качества, определяющей создание и развитие других моделей;

• теоретические и организационно-технические подходы к очистке и модернизации основных технологических сред, используемых при производстве МИБП;

• комплексный подход и организационные мероприятия для формирования и функционирования системы аттестации на предприятии-производителе МИБП;

• модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрение системы самоинспекции и подготовка внутренних аудиторов на предприятии-производителе МИБП.

• концептуальная модель интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП на основе моделей систем;

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литературы, изложена на 320 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, 75 рисунков, приложения. Библиография включает 316 источников, в том числе 40 иностранных.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Объем научных исследований, выполненных лично автором 70%. Основные разделы работы (методологические подходы к разработке интегрированной системы, анализ требований нормативных документов по производству МИБП, форми-

рование системы документации и контроля качества, система обучения персонала) разработаны лично автором. Разделы, касающиеся технологических сред и аттестации, выполнены при участии производственно-технологического отдела "НПО "Биомед" (ведущий инженер-технолог к.м.н. Кутковой В.Б.). Раздел, касающийся самоинспекции, выполнен с использованием материалов отдела обеспечения качества "НПО "Биомед" (начальник отдела, к.б.н. Шаронова Е.И.).

Публикации. По теме исследования опубликовано 49 научных работ, в том числе 12 в изданиях списка ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук, авторский вклад. Диссертационная работа соответствует основным направлениям научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Министерства здравоохранения РФ (номер государственной регистрации 01.9.50.007424).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ПРАВИЛ СМР В РОССИИ. АНАЛИЗ ТРЕБОВАНИЙ НОРМАТИВНЫХ ДОКУМЕНТОВ ПО ПРОИЗВОДСТВУ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В основе стандартов вМР лежит принципиально новый подход к обеспечению качества ЛС, а именно, переход от контроля качества готовой продукции к обеспечению ее качества на протяжении всего процесса производства. При этом объектом контроля в первую очередь становятся сам процесс производства и различные производственные факторы (помещения, оборудование, системы, персонал и т.д.). Движение по введению правил вМР в России началось с 1991 г., когда были введены в действие национальные правила йМР (РД 64-125-91). В 1998 г. правила вМР России в виде ОСТа 42-510-98 были утверждены Министерством здравоохранения РФ, а с 1 июля 2000 г. они были введены в действие.

Однако, после принятия ОСТа, возникли две противоположные точки зрения на организацию их внедрения: первая состояла в создании национального специфического проекта, каковым и являлся ОСТ и его дальнейшее развитие, вторая - в прямом введении правил вМР ЕС, без каких-либо изменений и доработок. Постепенно ситуация менялась. Сначала в России стал внедряться стандарт ИСО серии 9000, который представляет собой описание системы

менеджмента качества, включающей планирование, анализ, управление ресурсами и процессный подход, однако он не отвечает на ключевой вопрос - как правильно и качественно производить лекарственные средства.

В связи с этим в 2004 г. Госстандартом РФ был создан специальный технический комитет по стандартизации «Производство и контроль качества лекарственных средств». В этом же году правила вМР ЕС были приняты в качестве национального стандарта России, был введен ГОСТ Р 52249 -2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который полностью идентичен ОМР ЕС со всеми 18 приложениями. Тем не менее, в связи с Федеральным Законом Российской Федерации «О техническом регулировании» от 1 июля 2003 г, данный ГОСТ носил лишь рекомендательный характер и являлся документом для добровольного применения. Иначе говоря, он оказался непригодным в качестве регуляторного инструмента, в частности, он не мог служить основанием для наложения санкций на предприятия, не соблюдающие его. С учетом этого в 2007 г. началась разработка новой версии национального документа по БМР, и с 1 января 2010 г. введен ГОСТ Р 52249-2009, которому придан обязательный характер. Кроме того, в Российской Федерации с 2003 года введены в действие Санитарные правила СП 3.3.2.1288-03, устанавливающие требования к производству медицинских иммунобиологических препаратов. Таким образом, документами, выдвигающими требования к проектированию предприятия, персоналу, оборудованию, помещениям, контролю качества, документации, самоинспекции являются ГОСТ Р 52249 (ОСТ 42-51098) и Санитарные правила 3.3.2.1288-03 и отчасти ГОСТы Р ИСО.

Проведенный нами сравнительный анализ положений и требований этих документов показал, что между ними имеются существенные различия в части общих требований к организации производства, персоналу, системам вентиляции, требований к помещениям, оборудованию и др. В правилах вМР содержится комплекс стандартов, которые отражают общие требования и рекомендации к критическому оборудованию, помещениям, процессам, персоналу и методам их аттестации. Особенностью же нормативных документов по производству МИБП является то, что в них должно быть предусмотрено описание мер предосторожности при производстве, хранении и реализации продукции, имеющей контакт с патогенными биологическими агентами. Поэтому к персоналу, помещениям, оборудованию, системам вентиляции, системе стоков, атте-

стации при производстве МИБП Санитарными правилами установлены требования, учитывающие указанные особенности производства данной группы препаратов. Таким образом, чтобы осуществить организацию производства препаратов, в зависимости от вида продукции (химико-фармацевтические препараты, МИБП) необходимо учесть требования разных стандартов, создав при этом сочетанную систему надлежащей практики.

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПОСТРОЕНИЮ ИНТЕГРИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВОМ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Построение интегрированной системы управления производством МИБП (далее интегрированной системы) осуществляли на основе сравнительного анализа требований нормативных документов: ОСТ 42-510-98, СП 3.3.2.128803, стандарты Р ИСО и ГОСТ Р 52249-2004, ГОСТ Р 52249-2009, которые определили требования вМР для производства МИБП.

В результате были разработаны основные направления построения интегрированной системы управления производством МИБП, главными из которых являются: документирование всех видов деятельности, имеющих отношение к качеству выпускаемой продукции; техническое обеспечение производства; аттестация помещений, оборудования, систем и сред; обучение и повышение квалификации персонала, система организации внутренних аудитов (рисунок 1).

Рис. 1. Направления построения интегрированной системы управления производством МИБП

Исследования по формированию и внедрению интегрированной системы проводили на базе Пермского НПО "Биомед". Как производитель ЛС НПО "Биомед" имеет ряд особенностей, обусловленных спецификой производимой продукции - МИБП: высокая наукоемкость, длительность технологического цикла, необходимость поддержания рабочих коллекций штаммов для работы с патогенными биологическими агентами (ПБА), использование полуфабрикатов животного происхождения для наработки препаратов.

Политика частичной специализации филиалов на выпуске тех или иных препаратов в соответствии с их первоначальной ориентацией и учетом эффективности производства, проводимая ФГУП «НПО «Микроген», привела к снижению ассортимента выпускаемой продукции пермского филиала почти в два раза за счет уменьшения числа наименований химико-фармацевтических препаратов. Ассортимент ЛС в 2003 году насчитывал 98 наименований, а к 2008 году составил 52 наименования. Таким образом, НПО "Биомед" было переориентировано на 90% на выпуск иммунобиологических препаратов: анатоксинов и комбинированных вакцин против столбняка, дифтерии, коклюша и гепатита В, пробиотических препаратов и бактериофагов. Вместе с тем, доля Пермского филиала в общем объеме производства продукции ФГУП НПО «Микроген» увеличилась до 14%.

Основное производство филиала включает в себя цеха по выпуску вак-цинно-сывороточных препаратов, препаратов крови, диагностических препаратов и бактериофагов, пробиотиков, цех фасовки препаратов, а также цех лабораторных животных.

Переход к интегрированной системе производства потребовал проведения детального анализа существовавшей системы управления качеством выпускаемой продукции. Результаты анализа показали, что система контроля качества была представлена отделением биотехнологического контроля, которое осуществляло входной контроль сырья и контроль готовой продукции. Системы обеспечения качества и соответствующих документов, таких как стандартные операционные инструкции, маршрутные карты и др., не было. Технологические среды не обеспечивали производство энергоресурсами требуемого качества. Вода очищенная производилась только при помощи дистилляторов ти-

па "грибок", для дополнительной очистки использовались ионообменные смолы. Контроль качества осуществлялся согласно фармакопейным статьям, однако ежедневный мониторинг системы водоподготовки не проводился. Сжатый воздух производился центральным компрессором, в котором, в качестве среды охлаждения использовалось техническое масло. Система фильтрации сжатого воздуха осуществлялась при помощи ватных фильтропатронов, но качество самого сжатого воздуха не контролировалось ни по одному показателю (частицы, уровень влаги, масла). Пар поступал от котельной к паропотребляющему оборудованию (автоклавы, реакторы, дистилляторы, монжусы). При этом система фильтрации пара, сепараторы пара и конденсатоотводчики отсутствовали, а качество пара (перенасыщенный, сухой, с наличием неконденсируемых газов и др.) не контролировалось. Аналогичная ситуация была и по отводящим средам. Количество оборотной воды не контролировалось, использующаяся оборотная вода для охлаждения не фильтровалась, в результате в «рубашках» емкостного оборудования накапливалась грязь и отложения, которые способствовали ускорению коррозии металла. Система контроля вакуума в сублимационных аппаратах также отсутствовала, а система управления отходами требовала коррекции. Для работы с ПБА использовались специальные боксы биологической безопасности, в которых контролировалась микробная чистота воздуха, но измерения частиц не проводилось, ступенчатой очистки воздуха не было. Отсутствовала система "чистых" помещений. Персонал был обучен только требованиям работы с ПБА, понятие о системе вМР только начинало формироваться. Осуществлялись периодические проверки санитарного состояния и знаний ПБА сотрудниками, но система внутренних аудитов не была разработана и утверждена.

Таким образом, для решения задач по переорганизации существующей системы, были определены взаимосвязанные этапы разработки и постепенного внедрения основных направлений интегрированной системы управления производством МИБП (рисунок 2).

/ этди

Разработка системы документации I контроля качества

1. Разработка политики в области качества на основе единых требований различных систем менеджмента качества.

2. Разработка руководств по качеству, направленных на ключевые звенья обеспечения производства сырьем

3. Разработка системы досье, формирование базы унифицированной .документации для выпускаемых препаратов

4. Создание системы производственных записей - маршрутные карты, протоколы

5. Создание системы стандартных процедур, описывающих всс основные процессы на предприятии, включая административные.

6.Формирование структуры и уровней документооборота

7. Разработка системы контроля качества

8. Организация первого уровня "хололоной" цепи.

2 этац Создание системы обеспечения производства энергоресурсами

,? -Чппп

Формирование системы аттестации

1. Разработка алгоритма управления и модернизации технологических срсд.

2. Модернизация системы вентиляции

3. Модернизации системы получения, хранения, распределения води очищенной и воды для инъекций

4. Модернизация системы производства и распределения сжатого воздуха

5. Модернизация системы очистки пара

6. Формирование сисгемы управления отходами иммунобиологическою производства

-А -V

1. Аттестация оборудования

2. Аттестация комплексных линий

3. Аттестация чистых помещений

4. Аттестация процессов

5. Системы мониторинга

4 этап Система подготовки персонала

-А

1. Обучение персонала требованиям вМР и Санитарных правил

2. Повышение квалификации персона.]а

3. Разработка специализированных профамм и видов обучения

5 эмап Формирование системы внутренних аудитов (самоинспскции)

Л -V

1. Подготовка внутренних аудиторов

2. Разработка нро1-раммы самоинснекции

3. Проведение проверок и формирование документов (актов, отчетов)

4. Контроль самоинспскции, план корригирующих мероприятий

Рис. 2. Этапы по разработке и внедрению интегрированной системы управления производством МИБП

Глава 3. ФОРМИРОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА СИСТЕМЫ ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА НА ПРЕДПРИЯТИИ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕ МИБП

Разработку системы документации проводили в рамках первого этапа построения интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП. Первоначально разработали политику в области качества, основной целью которой явилось производство продукции в рамках нормативных и законодательных документов (ГОСТ Р 52249, СП 3.3.2.1288-03, ГОСТы Р ИСО) в соответствии с номенклатурой и ассортиментом выпускаемых препа-

ратов надлежащего качества, удовлетворяющего требования и ожидания потребителей.

Далее разработали комплекты документов, направленные на обеспечение контроля качества на всех этапах производства МИБП (рисунок 3).

При разработке руководств по качеству определили структуру и систему управления документацией на предприятии в рамках правил надлежащей производственной практики, которая распространяется на все подразделения предприятия, обеспечивающие производство и контроль качества МИБП. Основными руководствами по качеству явились:

1. Комплексная система управления качеством.

2. Управление несоответствующей продукцией.

3. Контроль качества материалов, процесса производства и готовой продукции.

4. Требования к отделению биотехнологического контроля.

5. Положение о системе планово-предупредительного ремонта оборудования.

6. Обслуживание контрольно-измерительного оборудования.

7. Организация самоинспекции на предприятии.

Далее разработали систему досье, направленную на паспортизацию технологического процесса и включающую досье на участок, досье на серию, регистрационные досье на ЛС для государственной регистрации.

Рис. 3. Основные элементы системы документирования

Досье на участок включает: структуру участка, перечень выпускаемых препаратов, нормативные документы, списки используемых стандартных операционных инструкций (СОИ), инструкций по охране труда, данные по обучению персонала участка, сведения о квалификации руководителя и специалистов участка. Всего было разработано 30 досье на все производственные участки.

Досье на серию были разработаны на все серии выпускаемых препаратов, каждое из которых включает заполненную маршрутную карту, паспорт готового препарата, разрешение на реализацию, протокол реализации.

Регистрационное досье на лекарственный препарат формируется на предприятии - производителе данного препарата из документов, необходимых для государственной регистрации лекарственных средств. В него входят административные документы (опись документов, заявление о регистрации ЛС или о внесении изменений, название ЛС, в том числе и международное непатентованное, перечень компонентов, входящих в состав препарата, описание ЛС, сертификат качества ЛС, ценовая политика и др.), общие документы (описание свойств ЛС, состав вспомогательных веществ, краткая технологическая схема производства, документы контроля исходных веществ), результаты внутрипроизводственного контроля, квалификация и аттестация процесса, опытно-промышленное основание производства ЛС, данные по фармакокинетике, токсичности, механизму действия, отзывы по клиническим испытаниям, безопасности и эффективности препарата. Кроме того, в досье входят первоначальный текст фармакопейной статьи, методы контроля качества ЛС, валидация аналитических процедур, результаты серийного анализа, спецификации, образцы ЛС для проведения экспертизы, макеты этикеток и вторичной упаковки, наличие рекламаций на препарат. Всего было составлено 41 регистрационное досье, из которых 30 на МИБП - иммуноглобулины, пробиотики, анатоксины (комбинированные вакцины), коклюшную суспензию, алюминия гидроксид, сыворотку нормальную лошадиную; и 11 на химико-фармацевтические препараты (кокар-боксилазы гидрохлорид, натрия хлорид, лидаза, проспидин, АТФ, рибоксин, пирацетам, кальция хлорид, тимоген, диклофенак, платифиллин).

Система маршрутных карт (МК) состоит из документов, фиксирующих все основные показатели и стадии технологического процесса в соответствии с регламентом и СОИ, заполняющихся в режиме реального времени.

Проверка МК методом прослеживаемое™ на соответствие данных с регламентом и СОИ позволила выявить слабые стороны и недостатки технологических процессов. В связи с этим были ужесточены требования к написанию маршрутных карт, которые отражены в СОИ «Требования к содержанию и разработке маршрутной карты и протокола на серию продукции». В результате были созданы маршрутные карты, включающие все звенья, с единой нумерацией страниц: стадия производства полуфабриката, стадия розлива и укупорки, стадия маркировки и упаковки. Полученные результаты совершенствования МК позволили избежать перепутывания документов при формировании досье на серию. Всего разработано 136 маршрутных карт, из них 94 по группе МИБП.

Система стандартных операционных инструкций включает внутренние документы, пошагово описывающие порядок проведения чего-либо: технологического процесса, контроля препаратов, организационные аспекты, управления деятельностью и др. Нами создана система СОИ, которая охватывает все области, включая технологию, экологию, оборудование, контроль качества, складское хозяйство и др., а также порядок разработки СОИ (рисунки 4,5).

Рис. 4. Схема разработки и утверждения инструкций

О Административные

□ Технологии процесс. Сан-эпид режим. Персонал

□ Склад

■ Должностные инстр

□ Эксплуатация оборуд

■ Водоподготовка

□ ООК. ПТО

Рис. 5. Виды и направленность инструкций

Наибольший сектор системы СОИ (42,9%) - составляют технологические инструкции; 18,04% приходится на сектор с должностными и функциональными инструкциями. СОИ по эксплуатации оборудования, в том числе и контрольно-измерительных приборов - составляют 15,5%. СОИ по контролю качества, обеспечению качества и административные инструкции составляют в сумме 18,19%. Всего система СОИ насчитывает 2300 инструкций по различным направлениям деятельности и областям приложений. Все документы в структуре системы документирования распределили по четырем уровням (рисунок 6).

Рис. 6. Структура системы документооборота предприятия

На первом уровне располагаются общеорганизационные документы, описывающие процедуры и определяющие деятельность предприятия в целом. Документы второго уровня описывают необходимые производственные действия, требования к ресурсам производства и подтверждающие выполнение указанных действий. К документам третьего уровня относятся документы, содержащие фактические данные, подлежащие анализу, но не подлежащие изменениям, и документы, не получившие к данному времени статуса стандартных процедур. К документам четвертого уровня относятся законодательные, нормативно-правовые и информационные документы, используемые для разработки документов 1-Ш уровней. С целью контроля изменения документов периодически проводится их ревизия и ежегодно составляется график пересмотра и утверждения документов.

Одновременно изменили организационную структуру системы управления качеством, которую привели в соответствие с ГОСТ Р 52249, ранее функционировавшую на основе Санитарных правил. Были созданы новые структурные подразделения, определены их функции и взаимосвязи со смежными отделами. В структуру системы управления качеством вошел отдел контроля качества (ОКК), включающий производственную контрольно-аналитическую и экологическую лабораторию (ПБКАЭЛ), микробиологическую лабораторию и отдел обеспечения качества (ООК).

На этом же этапе разработали стандартные операционные инструкции, определяющие порядок приемки, хранения, отгрузки МИБП, действий при чрезвычайных ситуациях, поскольку в соответствии с СП 3.3.2.1248-03, производитель МИБП должен организовать первый уровень "холодовой цепи" - от склада производителя до аптечных складов и складов центров Роспотребнадзо-ра в субъектах Российской Федерации. С этой целью в НПО "Биомед" организовано хранение произведенных полуфабрикатов в холодильных камерах непосредственно в подразделениях и, при выходе готового продукта, в холодильных камерах складской зоны. Транспортировка осуществляется рефрижераторами и авиатранспортом. Контроль соблюдения требований "холодовой цепи" осуществляется ежедневно по данным установленных контрольно-измерительных приборов и один раз в год выполняется плановая проверка комиссией по самоинспекции.

Таким образом, результаты исследования явились основой для формирования концептуальной модели системы документации и управления качеством - рисунок 7, из которого видно, что система документации и контроля качества

основаны на базовых требованиях нормативных документов: ГОСТ Р 52249, ГОСТов серии ИСО, комплекта Санитарных правил. На основании их взаимодействия сформированы принципы, функции и задачи службы качества.

Руководство организацией -производителем МИБП

Санитарные правила 3.3.2.1288-03, Санитарные правила по работе с ПБА 1-П, ГП-1У групп патоген-ности

Выполнение входного, операционного и приемосдаточного контроля по микробиологическим показателям. Работа с рекламациями.

Выполнение входного, операционного и приемосдаточного контроля по химическим и биохимическим показателям. Контроль воды очищенной и инъекционной.

Контроль промышленных стоков.

Склад и зона

карантина

Организация

системы

холодовой

цепи.

Создание системы документирования всех видов деятельности, имеющих отношение к качеству. Проведение аттестации процессов, чистых помещений, оборудования, аналитических методик. Организация и проведение самоинспекции.

Система СОИ

А.

Система МК

Руководства по качеству

Производственно технологический отдел

Досье производственного участка

Аналитические методики

Регистрационное досье

Спецификации

Рис. 7. Концептуальная модель системы документации и управления качеством

Глава 4. РАЗВИТИЕ И ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ПОДГОТОВКИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СРЕД НА ПРЕДПРИЯТИИ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕ МИБП

Дальнейшее построение интегрированной системы было направлено на модернизацию технологических сред (ТС) - систем, обеспечивающих фармацевтическое предприятие необходимыми энергетическими ресурсами (пар, сжатый воздух, вода, вентиляционный воздух, электричество) для производства лекарственных средств. Технологические среды должны обеспечивать непрерывность процесса производства ЛС, гарантировать условия стерильности производства и не являться источником загрязнения, должны быть удобны в обслуживании и при проведении ремонтных работ. На рисунке 8 представлены основные элементы системы ТС.

Все технологические среды классифицируются на подводящие (вода питьевая, вода очищенная, вода для инъекций, чистый пар, сжатый воздух, вентиляционный воздух) и отводящие (оборотная вода, вакуум, конденсат от паропроводов, вытяжной вентиляционный воздух, стоки, отходы); на контактирующие с продуктом (сжатый воздух в реакторах, пар в автоклавах) и не контактирующие с продуктом (оборотная вода, вытяжная вентиляция).

К наиболее значимым ТС относятся вода (очищенная, для инъекций), сжатый воздух, пар, система вентиляции. Проведенный анализ состояния ТС на соответствие требованиям нормативных документов (ГОСТы серии Р ИСО, стандарты ЕМЕА, ТБРЕ) выявил необходимость в повышении уровня их каче-

Рис. 8. Основные элементы технологических сред

ства путем модернизации с использованием рекомендаций, указанных в стандартах, в рамках интегрированной системы. Так как ТС не обеспечивали производство ресурсами требуемого качества, то нами был разработан методологический подход, включающий комплекс организационно-технических мероприятий (рисунок 9).

Рис. 9. Комплекс организационно-технических мероприятий по модернизации ТС

Согласно методологическому подходу оценивали текущее состояние и степень влияния среды на качество технологического процесса. Затем анализировали эффективность существующей системы фильтрации среды, по результатам которой выдвигались предложения о срочной или поэтапной модернизации.

Наиболее эффективным способом повышения уровня качества ТС явилось использование принципа каскадности, который заключается в создании системы многоступенчатой очистки среды.

Вторым способом улучшения качества ТС является принцип зонирования, который использовали при создании чистых помещений.

Сочетание принципа зонирования для чистых помещений (соблюдение определенной последовательности расположения для создания зон с наибольшей степенью чистоты) и принципа каскадности для систем воздухоподготовки позволило создать необходимые чистые помещения с минимальной концентрацией частиц и микроорганизмов - помещения асептического производства для МИБП.

Третий способ предусматривал последовательную очистку среды от различных загрязнителей. Данный способ применили для очистки сжатого воздуха, пара, при создании систем водоподготовки. Модернизация системы сжатого воздуха была направлена на устранение непосредственного контакта среды с продуктом или полупродуктом в реакторах (гоновакцина, коклюшная суспензия, гель алюминия гидроксида) путем последовательного отсечения загрязняющих фракций: конденсат, масло - первая ступень - влаго и маслоотделители в зоне выработки среды (компрессорная); частицы размером 10-20 мкм -вторая ступень - фильтр грубой очистки (вход в цех, корпус); частицы размером 2-5 мкм - третья ступень - фильтр средней очистки (этаж, комплекс); частицы размером 0,1-1 мкм - финишный фильтр непосредственно перед реактором.

При анализе системы получения пара провели проверку его качества в автоклавах специализированными тестами Бови-Дик. Результаты исследования показали повышенную влажность и повышенную конденсацию пара, что оказывало отрицательное влияние на качество процесса стерилизации. Диагностика паропотребляющего оборудования (реакторы, дистилляторы) показала, что в процессе производства и передачи по трубопроводам пара, в рубашке емкостного оборудования скапливалось значительное количество ржавчины и окалины с труб. Для устранения этого загрязняющего фактора на все оборудование, потребляющее пар (автоклавы, реакторы, ферментеры, пищеварочные котлы) установили механические фильтры с размером пор 25 мкм. Кроме того, на автоклавы установили сепараторы пара и конденсатоотводчики, отделяющие водную фазу "острого" пара и повышенную конденсацию. Результатом модернизации явилось создание последовательной системы очистки пара, которая включала: установку сепараторов для удаления водной части пара, механических очистных фильтров для удаления окалины из труб, конденсатоотводчиков для удаления избытка влаги из камеры.

Модернизация системы водоподготовки заключалась в поэтапной замене устаревшего оборудования на современные комплексы с использованием каскадного принципа очистки питьевой воды: предварительная очистка, умягчение, обессоливание методом обратного осмоса, деионизация с применением ионообменных смол и многоколоночная дистилляция, а также в четком зони-

ровании систем водоподготовки для производства МИБП и готовых лекарственных средств.

Из отводящих сред наибольшее значение имеет система управления отходами иммунобиологического производства. Для этого были разработаны и сформулированы правила обращения с опасными отходами для подразделений предприятий, созданы четкие алгоритмы утилизации отходов исходя из принципа экологической безопасности, без сжигания и прямого слива в канализацию. Благодаря построенной системе утилизации особо опасные отходы классов Б и В не оказывают вредоносного влияния на атмосферу, так как весь процесс обеззараживания и утилизации происходит в закрытых системах - автоклавах и монжусах. Только после обеззараживания эти отходы подлежат сливу в канализацию или отправке на полигон твердых отходов.

Таким образом, проведенная модернизация вышеуказанных ТС, с использованием различных принципов очистки, позволила добиться соответствия сред требованиям стандартов (рисунок 10).

Глава 5. ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ АТТЕСТАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА МИБП

Целью создания системы аттестации явилось документальное подтверждение соответствия проектов, производственных процессов, технологического оборудования, "чистых" помещений и других объектов, установленным требованиям нормативной документации, а также обеспечение стабильного выпуска готовой продукции требуемого качества, произведенной в соответствии с правилами вМР и Санитарными правилами.

Методологию формирования системы аттестации помещений, оборудования, систем и сред основывали на разработке комплекта документов: методик выполнения измерений, инструкций по проведению аттестации, форм протоколов аттестации аналитических методик, проектов, производственных процессов, технологического оборудования, систем водоподготовки и вентиляции, "чистых" помещений и др. На основе этих документов провели аттестацию 145 аналитических методик и процессов, 254 единиц оборудования (автоклавы, холодильные камеры, автоматические линии розлива, сухожаровые шкафы, центрифуги, термостаты и др.), 26 "чистых" помещений.

Рис. 10. Модель формирования системы технологических сред

Следующим этапом исследования явилась аттестация проектов. При планировании "чистых" помещений и последующей установкой в них коммуникаций с технологическими средами (вода, вентиляция, сжатый воздух и др.), для аттестации проектов привлекли специалистов различных уровней - ведущих технологов по вопросам, связанным с изменением технологии и оборудования, специалистов отдела обеспечения качества для согласования планировок, главного эколога по вопросам чистоты выбросов и др. Аттестации подвергли 5 проектов на реконструкцию имеющихся "чистых" помещений: новый участок производства химико-фармацевтических препаратов, линия наполнения и укупорки для бактериофагов, участок коклюшной суспензии, участок питательной среды и линии ультрафильтрации для бактериофагов.

Аттестацию оборудования проводили по типовым стадиям 10, 00, РО.

Для термостатируемого технологического оборудования разработали принципиально новую программу аттестации методом измерения плюсового и

минусового температурного поля, с учетом требований нормативных документов: ГОСТ Р ИСО 11140-1 «Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы. Часть 1. Общие требования»; ГОСТа Р ИСО 11134 «Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом»; ГОСТа Р 51935-2002 "Стерилизаторы паровые большие". Объектами аттестации явились автоклавы, сухожаровые шкафы, термостаты, стерилизационные туннели - плюсовое температурное поле, холодильные камеры (Фриго), низкотемпературные лари, холодильные установки - минусовое температурное поле. В результате проведенной аттестации выявили недостатки в работе систем подвода пара, конден-сатоотвода у автоклавов, нарушения в работе системы воздухообмена у сухо-жаровых шкафов.

Важным этапом в аттестации технологического оборудования явилось моделирование аварийных ситуаций при нарушении электроснабжения. Наличие аварийного электроснабжения для обеспечения бесперебойной работы оборудования в помещениях производства МИБП регламентировано СП 3.3.2.01594, СП 3.3.2.1288-03. Нами была смоделирована аварийная ситуация по отключению электропитания на примере холодильных камер, аттестованных по стадиям 1(3, 00, РО. Исследование температурного поля внутри камер проводили при плановом отключении электропитания на 6 часов в 2 периода с различной степенью загрузки материалом (полуфабрикатами препаратов, субстанциями). Согласно полученным данным, температура начинает превышать нормативные значения (5±3°С) через 2 -2,5 часа после отключения электропитания. После 6-часового отключения электропитания восстановление показаний температуры до нормативных значений происходит через 2-2,5 часа. В результате эксперимента было установлено, что минимальная (20%) и средняя загрузка (50%) обеспечивают наименьшие колебания температурного поля внутри камеры. При загрузке на 80% размах колебаний составляет более 2 °С. Допустимые отклонения температурного поля (± 2 °С) находятся в диапазоне загрузки материалом от 50 до 79%. Данные исследования послужили основой для формирования системы мониторинга камер Фриго в системе "Холодовой цепи".

Сложным видом оборудования, подвергнутого аттестации, явились комплексные линии, состоящие из моечных машин, стерилизационных туннелей, разливо - запаячных (обкаточных) комплексов. Моечные машины атгестовыва-ли по стадиям 10, 00, Р0, разливо-запаечные комплексы - по стадиям 10, О0 и РУ, стерилизационные туннели аттестовывали методом измерения температурного поля.

Нормативными документами - ГОСТом Р 52249 и СП 3.3.2.1288-03 предусмотрен контроль основных технологических процессов. С учетом их требо-

ваний, в рамках реализации программы аттестации оборудования, была разработана методология систем мониторинга, позволяющих контролировать и отображать критические параметры технологических процессов в течение всего времени его протекания. Методология формирования системы мониторинга представлена на рисунке 11.

В качестве технической составляющей мониторинга выбрали приборы -регистраторы - Альфалог и Технограф, а также компьютерное сопровождение процесса на основе программ Бсаск. Все контролируемые параметры от датчиков приборов - регистраторов записываются в памяти компьютера, ежедневно система формирует отчет, архивирует полученные данные и хранит их, помимо этого контролируемые параметры постоянно отображаются на мониторе у оператора в режиме реального времени.

Рис. 11. Уровни и процессы мониторинга

В результате многие процессы и технологические среды оказались под постоянным контролем, что позволило своевременно обнаруживать ошибки, выявлять недостатки и в последующем улучшать качество технологических процессов.

По результатам исследований были созданы системы мониторинга для таких критических процессов, как: карантинизация плазмы доноров, контроль параметров термостатов, реакторов, камер Фриго, процесса сублимации, а также для таких технологических сред, как: вода очищенная и вода для инъекций.

Таким образом, в результате проведенных исследований нами определены основные элементы системы аттестации производства МИБП (рисунок 12).

Рис. 12. Основные элементы системы аттестации

На базе сформированных основных элементов была предложена модель системы аттестации, которая представлена на рисунке 13.

Рис. 13. Модель формирования системы аттестации

Глава 6. ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ОБУЧЕНИЯ КАДРОВ

В соответствии с действующими нормативно-правовыми актами предприятие-производитель ЛС должно иметь "достаточное количество компетентного персонала, обладающего соответствующей квалификацией и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества, обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества, а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции" (ГОСТ Р 52249). Каждый сотрудник должен быть ознакомлен с основными положениями Правил вМР, непосредственно относящимися к его производственной деятельности (ГОСТ Р 52249, ОСТ 42-510-98).

В связи с этим, важной проблемой явилось создание системы обучения кадров, для решения которой поставлены задачи, касающиеся разработки и утверждения положения о системе обучения кадров; разработки единой вводной обучающей программы для сотрудников всех производственных подразделений, инженерно-технической и вспомогательных служб; разработки обучающих программ по разделам вМР; разработки специальных рабочих программ по отдельным производственным участкам; выбора форм обучения; разработки положения об аттестации инженерно-технического персонала; разработки положения о тарифно-квалификационной комиссии. Основные элементы системы обучения персонала представлены на рисунке 14.

Персонал

Рис. 14. Составляющие элементы системы обучения и повышения квалификации персонала

В рамках формирования первого этапа разработали положение о системе подготовки кадров на предприятии, как системы взаимосвязанного внешнего и внутреннего обучения. В положении указана цель подготовки кадров, порядок и формы обучения, взаимосвязи персонала в процессе ее функционирования, порядок разработки и утверждения рабочих программ.

На следующем этапе разработали единую вводную обучающую программу на основе внешней нормативной документации ОСТ 42-510-98 и СП 3.3.2.1288-03 «Правила организации производства и контроля качества вМР» для сотрудников всех производственных подразделений, инженерно-технической и вспомогательных служб. Программа содержит информацию об организационной структуре предприятия, общие требования к поведению персонала, независимо от должности, вида выполняемых работ и рабочего места, основные понятия надлежащего производства и контроля качества.

Далее разработали специальные рабочие программы для отдельных производственных участков, в которых подробно рассматриваются вопросы организации производства и контроля качества, подготовка персонала к работе, требования к личной гигиене, правила поведения в производственной зоне, правила санитарии, организация асептического производства, изучение технологического процесса и сопроводительной документации.

Одновременно разработали положение об аттестации инженерно-технического персонала и положение о тарифно-квалификационной комиссии. Основной целью создания этого этапа явилось формирование системы мотивации персонала на изучение, и что еще важнее, на соблюдение правил и требований ОМР при осуществлении ими своих функциональных обязанностей.

Основными формами внешнего обучения являются участие в семинарах, учебных курсах, которые проводятся внешними организациями на основе договоров с НПО «Биомед»; учеба в высших учебных заведениях (ГОУ ВПО ММУ им. И.М. Сеченова, ГОУ ВПО «СПХФА Росздрава» г. Санкт-Петербург, ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава»), и в специализированных организациях (РМЦПК и ЦНТИ г. Пермь, ФГБУ ГИСК им. Л. А. Тарасевича Минздравсоц-развития России», г. Москва и др.), а также изучение опыта других предприятий посредством перекрестных аудитов и обучение в рамках совещаний и заседаний.

К формам внутрифирменного обучения относятся курсы занятий, проводимые специально подготовленными руководителями и специалистами самого предприятия, а также проведение обучения групп работников, сформированным по выполняемым функциям, а также изучение накопленного опыта. За период с 2001 по 2009 гг. обучено правилам СТЛР 539 сотрудников предприятия.

Система внутрифирменного обучения включает следующие этапы:

- первичное обучение - проводится по вводной обучающей программе с вновь принятыми на предприятие сотрудниками с целью подготовки персонала к выполнению обязанностей в полном объеме, а также формирование понимания специфики производства лекарственных средств и воспитание ответственности каждого работника за качество лекарственных средств;

- обучение на рабочем месте - представляет собой углубленное освоение принципов и требований ГОСТ Р 52249-2009 применительно к операциям, выполняемым в подразделении, детальное изучение стандартных операционных инструкций, требований санитарной программы и правил по заполнению маршрутных карт; постоянное поддержание и обновление знаний сотрудников по основам микробиологии и правилам работы с ПБА;

- специальное обучение организованно в соответствии с требованиями нормативных документов, проводится при утверждении новых инструкций и отраслевых стандартов;

- экстренное обучение проводится с отдельными сотрудниками или всеми сотрудниками подразделения, в работе которых выявлены ошибки, повлекшие изменения качества выпускаемого продукта, остановку оборудования или аварию на рабочем месте.

Порядок проведения обучения и контроля знаний на всех этапах регламентирован стандартными операционными инструкциями.

Важной составной частью обучения явились методические рекомендации по разработке рабочих программ, в которых представлены наиболее значимые программы для персонала предприятия-производителя лекарственных средств, а также сформированы требования, направленные на решение следующих задач:

1. Ранжировать и определить темы по технологическим процессам, выполняемым в подразделениях.

2. Определить приоритетные направления в тематике обучения

3. Определить категории персонала, подлежащие обучению

4. Сформулировать основные вопросы, подлежащие рассмотрению

5. Разработать обучающие программы

Наиболее важные из программ разработаны в виде учебно-методических пособий (рекомендаций), в которых отражена организация складской зоны и системы "холодовой" цепи, а также особенности деятельности персонала группы складской логистики и подразделений предприятия, занятого в этих системах.

Таким образом, созданная система обучения персонала подробно рассматривает вопросы организации производства и контроля качества, подготовку персонала к работе, освещает требования к личной гигиене, к правилам поведения в производственной зоне, к санитарии, к организации асептического производства, организует изучение технологического процесса и сопроводительной документации в процессе производства.

Модель формирования системы обучения персонала представлена на рисунке 15.

Глава 7. РАЗРАБОТКА И ВНЕДРЕНИЕ СИСТЕМЫ САМОИНСПЕКЦИИ

Одним из важнейших инструментов системы менеджмента качества предприятий - производителей лекарственных средств является самоинспекция (внутренний аудит), к задачам которой относятся установление уровня соответствия организации производства ЛС и МИБП нормативным документам, выявление недостатков и устранение причин их возникновения. Элементы самоинспекции представлены на рисунке 16.

Анализ действующей к моменту проведения исследований системы самоинспекции на основе изучения результатов и эффективности инспекционных проверок, показал, что проверки проводились только в отношении подразделений основного производства. Подразделения, осуществляющие хранение исходного сырья и готовой продукции; контроль качества, техническое обеспечение производства самоинспекции не подвергались, что не позволяло в полном объеме проводить оценку эффективности внедрения требований вМР и системы качества в целом.

Проверки осуществлялись по опросным листам, составленным на основе ОСТ 42-510-98, и включали требования к персоналу, помещениям, технологическому оборудованию и санитарно-гигиенические требования. Форма и содер-

жание опросных листов были единые для всех подразделений, без учета особенностей различных технологических процессов.

-обучение, которое проводится руководителями и специалистами самого предприятия;

-проведение обучения на рабочих местах, изучение накопленного опыта;

-участие в семинарах или учебных курсах, которые проводятся внешними организациями;

-учеба в специализированных высших учебных заведениях;

-изучение опыта других предприятий посредством перекрестных аудитов;

-обучение в рамках совещаний и заседаний

Документы, регулирующие порядок организации системы обучения и взаимосвязи персонала в процессе ее функционирования:

- система обучения персонала;

- порядок проведения вводной обучающей программы «Правила организации производства и контроля качества вМР»;

- положение о тарифно-квалификационной комиссии;

Составление графика аттестации. Подтверждение и повышение разрядов. Карточки обучения персонала. Оценка эффективности обучения ^

Внешнее обучение специалистов и руководителей Специальное обучение - но работе с патогенными биологическими агентами, по системам ИСО, правилам ОМР Рабочие программы, методические рекомендации, санитарные программы, охрана труда, технологические инструкции.

Разработка базовой документации, основанной на правилах ГОСТ Р 52249, ОСТ 42510-98, ГОСТах серии Р ИСО, Санитарных правилах.

СОИ "Система обучения персонала", "Порядок проведения вводной обучающей программы", "Порядок организации и периодичности проведения инструктажей по охране труда персонала" " ; . Внеплановые инструктажи и проверки знаний.

Рис. 15. Модель системы обучения и повышения квалификации персонала

В результате они оказались недостаточно эффективными в плане оценки соответствия объектов проверки нормативным документам. Самоинспекцией в качестве инспекторов занимались только сотрудники контролирующих подразделений (Отдел контроля качества, производственно-технологический отдел), поэтому она воспринималась инспектируемыми как дополнительная проверка, что нивелировало саму идею самоинспекции.

7Т

Повышение квалификации ИТР и рабочих

Рис. 16. Элементы системы самоинспекции

Выявляемые несоответствия, требующие принятия управленческих решений руководства, чаще всего оставались в разряде неустранимых несоответствий, что снижало эффективность внутреннего аудита. Все это требовало совершенствования системы самоинспекции на предприятии. По результатам проведенного анализа определили направления совершенствования системы самоинспекции, к которым относятся кадровое обеспечение, регламентация и документирование, планирование и контроль процесса самоинспекции.

Первоочередной задачей явилась подготовка внутренних аудиторов из числа специалистов производственных подразделений. Цель такой подготовки - получение специалистов, способных качественно и профессионально провести проверку соответствия различных подразделений предприятия требованиям нормативной документации. Для решения этой задачи сформировали группу специалистов из числа микробиологов, технологов, начальников структурных подразделений, которые прошли обучение с привлечением сотрудников Центра консалтинга и обучения Всероссийской организации качества (ЦКО ВОК) г. Москва по специально разработанной программе. Всего было подготовлено 26 инспекторов (внутренних аудиторов). Одновременно с этим с целью формирования единого подхода к проведению внутреннего аудита разработали порядок проведения, программы и формы документов (акты, отчеты) по самоинспекции с участием сотрудников ООК. На этом этапе разработали стандартные операционные инструкции, регламентирующие организацию самоинспекции: «Порядок проведения самоинспекции», «Распределение обязанностей участии-

ков самоинспекции», «Документация по самоинспекции, требования к оформлению», «Требования к инспекторам».

В процессе создания системы самоинспекции сформировали рабочие группы внутренних аудиторов и создали постоянно-действующую комиссию в составе заместителя директора по производству, главного инженера, главного технолога, начальника ООК (рисунок 17). Комиссия определяет планирование мероприятий по самоинспекции, программу самоинспекции, в которой определены сроки, объекты проверки и критерии оценки.

Критериями оценки при проведении внутренних аудитов являются требования нормативных документов ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», ГОСТ Р 52550 -2006 «Система обеспечения качества», ГОСТ Р 52535-2006 «Организационно-техническая документация», СП 3.3.2.12-88-2203 «Надлежащая практика производства и контроля качества медицинских иммунобиологических предприятий», а так же внутренние стандарты предприятия и технологическая документация.

Из состава членов постоянно действующей комиссии на каждую проверку формируются рабочие группы, и определяется руководитель группы, которым является инспектор, непосредственно участвующий в проверке одного из подразделений цеха.

Рис. 17. Формирование рабочей группы

В обязанности руководителя рабочей группы входит координация работы группы, контроль сроков проведения проверок, своевременное оформление и предоставление результатов проверок, согласование их с членами постоянно-действующей комиссии, урегулирование возможных конфликтов между инспекторами и инспектируемыми, предоставление результатов инспекции на заключительное совещание.

Самоинспекция проводится один раз в год, одновременно на всем предприятии, продолжительностью не более трех месяцев, при этом период проверки одного подразделения составляет до 5 дней.

Для проведения внутреннего аудита специально разработали процессно-ориентированные опросные листы для конкретных подразделений, отражающих специфику процесса с одной стороны и возможность стандартизации однотипных процессов проводимых в разных подразделениях с другой. Опросный лист представляет собой сформулированные в вопросительной форме требования нормативных документов ГОСТ Р 52249 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», ГОСТ Р 52550 -2006 «Система обеспечения качества», ГОСТ Р 52535-2006 «Организационно-техническая документация», СП 3.3.2.12-88-2203 «Надлежащая практика производства и контроля качества медицинских иммунобиологических предприятий».

Число структурных подразделений, вовлеченных в процесс самоинспекции, было расширено за счет включения в план мероприятий по проведению самоинспекции отделений, осуществляющих контроль качества, хранение исходных материалов и готовой продукции, подразделений технической службы, обеспечивающей техническое сопровождение производства и подготовку технологических сред, службу качества, что обеспечило практически полный охват подразделений различной направленности системой внутреннего аудита (рисунок 18).

2003 г

Производственные подразделения

2005 г

Производственные подразделения

Отделение биотехнологического контроля

Склады отдела материально-технического снабжения

Склад готовой продукции

2006-2009 гт

Производственные подразделения

Отделение биотехнологического контроля

Склады отдела материально-технического снабжения

Склад готовой продукции

Отдел обеспечения качества

Технические службы

Рис. 18. Расширение числа структурных подразделений, охваченных внутренним аудитом

Таким образом, в результате проведенных исследований с 2006 года на предприятии была сформирована и внедрена система самоинспекции (внутреннего аудита), модель которой представлена на рисунке 19.

Руководство по качеству

Регламентация и

Стандартные операционные инструкции регламентирующие процесс самоинспекции

документирование самоинспекции

(внутреннего аудита)

Матрица ответственности

Контроль выполнения корректирующих мероприятий .

Рис. 19. Модель формирования системы самоинспекции (внутреннего аудита) организации-производителя ЛС и МИБП

Анализ работы данной системы показал, что консолидация усилий рабочих групп инспекторов и постоянно действующей комиссии по самоинспекции, позволила не только проводить детальный анализ функционирования системы качества в подразделениях каждого цеха, но оценивать и планировать мероприятия по устранению выявленных несоответствий на предприятии в це-

лом. На основе сформированных моделей систем, разработали единую интегрированную систему. Взаимодействие всех моделей в рамках интегрированной системы представлено на рисунке 20.

Рис. 20. Концептуальная модель интегрированной системы. Взаимодействие моделей и основных элементов между собой.

Как видно из рисунка 20, модели систем формируют между собой взаимосвязь через систему стандартных операционных инструкций, руководств по качеству и других документов. Самой значимой из них является система документации - контроль качества, которая определяет уровень документов для других систем. Интегрированная система основывается на требованиях основных стандартов, применяемых для производства лекарственных препаратов -ГОСТ Р 52249 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», Санитарные правила СП 3.3.2.1288-03 «Надлежащая практика производства и контроля качества медицинских иммунобиологических предприятий». В процессном подходе управления элементами и моделями систем используются принципы ГОСТов серии Р ИСО для постоянного улучшения системы. На основании систематического анализа состояния элементов и моделей планируется изменение системы документации, через которую актуализируется вся интегрированная система.

ВЫВОДЫ

1. Представлен обзор основных систем менеджмента качества в сфере управления фармацевтическим производством. Сформулированы и отражены аспекты и положения систем управления производством лекарственных препаратов, освещены основные преимущества, недостатки и разночтения между системами.

2. Разработаны перспективные этапы построения концептуальной модели интегрированной системы. Определены стратегические направления деятельности интегрированной системы управления на предприятии-производителе медицинских иммунобиологических препаратов в виде моделей систем.

Представлена характеристика объекта - предприятия - производителя медицинских иммунобиологических препаратов, в которой отражено состояние предприятия до и после формирования интегрированной системы.

3. Представлена модель системы документации и контроля качества, в которой определена организационная структура, разработаны основополагающие критерии и документально оформлены в базовые документы: стандартные операционные инструкции - СОИ (разработано 2300 инструкций); маршрутные карты (разработано 136 МК, из них 94 по МИБП); руководства по качеству, досье на участок (создано 30 досье); регистрационное досье для регистрации препаратов (создано 41 досье); управление "холодовой" цепью на первом уровне.

4. Разработанные теоретические и организационно-технические подходы к модернизации сред технического обеспечения привели к созданию модели системы технологические среды. В результате созданы современные системы водоподготовки, разработана и внедрена система распределения воды для инъекций; ступенчатые системы очистки сжатого воздуха; системы очистки пара, которые значительно улучшили качество стерилизации в автоклавах. Разработана современная каскадная система очистки вентиляционного воздуха, установлены современные HEPA и ULPA фильтры, созданы и внедрены системы кондиционирования в ЧП для создания и поддержания оптимальных условий микроклимата. Проведены организационно-технические мероприятия по очистке выбросов вентиляционного воздуха, стоков, создана комплексная программа по управлению и утилизации опасных отходов производства, разработаны алгоритм и регламент по управлению отходами производства и потребления, управлению несоответствующей и забракованной продукцией.

5. На основе систематического анализа и комплексных методологических подходов сформирована, внедрена и постоянно совершенствуется модель системы аттестации, затрагивающая основные направления развития системы: аттестация чистых помещений, оборудования, систем и сред с использованием мониторинга процессов, аналитических методик, процессов асептического розлива; созданы протоколы по оборудованию на 208 единиц -525 протоколов аттестации; чистые помещения -25 паспортов, включая 5 комплексных линий БОШ; процессы - 23 протокола; аналитические методы - 101 протокол по 40 препаратам, из них 25 МИБП

6. На основе организационных и научно-методологических подходов создана модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрены программы обучения. Изучены основные тенденции и закономерности в подготовке и повышении квалификации персонала на отечественных фармацевтических предприятиях. Исследованы существующие подходы к организации системы обучения и выявлены основные проблемы предприятий-производителей ЛС, связанные с подготовкой кадрового состава. Стандартизованы подходы к обучению персонала иммунобиологических предприятий и к разработке обучающих программ. Отмечена высокая результативность обучения при использовании контрольно-информационных материалов в виде экза-

менационных билетов, тестов разработанных на основе тематических вопросов рабочей программы.

7. На основе разработанных организационно-технических мероприятий сформирована модель системы внутреннего аудита (самоинспекции), подготовлен квалифицированный инспекторат. Путем внедрения комплексного подхода получены результаты, определяющие политику, цели и задачи самоинспекции, разработан порядок проведения и документирования проверок, создания постоянно-действующей комиссии, в состав которой входит ключевой персонал предприятия. Разработан ряд документов, регламентирующих организацию самоинспекции на филиале: «Порядок проведения самоинспекции на филиале», «Распределение обязанностей участников самоинспекции», «Документация по самоинспекции, требования к оформлению», «Требования к инспекторам». Определены требования к внутренним инспекторам и сформированы рабочие группы из инспекторов для конкретных подразделений.

8. На основе взаимодействия моделей систем - "Документация - контроль качества", "Технологические среды", "Аттестация", "Персонал", "Самоинспекция" впервые создана концептуальная модель интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов, апробированная и успешно внедренная на филиале ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

Основные работы, опубликованные по материалам диссертации:

1. Орлова, Е.В. Развитие научного и производственного потенциалов Пермского НПО "Биомед" / Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Вакцинопрофи-лактика в XXI веке : Материалы науч.-практ. конф. Зап.-Урал, региона. -Пермь, 2000. - С. 18-22.

2. Казьянин, A.B. Внедрение стандартов GMP в практику НПО «Биомед» / A.B. Казьянин, Е.В. Орлова, О.Ю. Соснина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы : Материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образования на Урале: -Пермь, 2001.-С. 10-12.

3. Орлова, Е.В. Формирование на предприятии системы самоинспекции. / Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина // Актуальные проблемы фармацевт, науки и образования, итоги и перспективы : Материалы межвуз. науч.- практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образования на Урале: - Пермь, 2001.-С. 12-13

4. Несчисляев, В.А. Пробиотики: экономические и технологические аспекты производства / В.А. Несчисляев, Е.В. Орлова, A.B. Казьянин //Тез. докл. междунар. науч.-практ. конф. памяти Гончаровой Г.И.: сб. материалов конф. - М., 2002. - С. 13.

5. Соснина, О.Ю. Система внутреннего аудита предприятия / О.Ю. Со-снина, Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Человек и лекарство : тез. докл. IX Рос. нац. конгр. - М, 2002. - С. 764.

6. Валидация процедуры очистки оборудования / Е.В. Орлова [и др.] //Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке: сб. Всерос. науч. конф. НПО «Биомед». - Пермь, 2003. - С. 354-357.

7. Соснина, О.Ю. Условия производства лекарственных средств в соответствии с требованиями GMP / О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Рациональное использование лекарств : Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2004. - С. 43^44.

8. Разработка методологии системы обеспечения качества в условиях существующего производства лекарственных средств / Е.В. Орлова [и др.] // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: Материалы Всерос. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня основания Том. НПО «Вирион». - Томск, 2004.-С. 25-27.

9. Оценка эффективности обучающих программ / Е.В. Орлова [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. XI Рос. нац. конгр. - М., 2004. - С. 746.

10. Кутковой, В.Б. Валидация термостатируемого технологического оборудования методом измерения температурного поля / В.Б. Кутковой, О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова // МИБП в XXI веке: разработка, производство и применение: Материалы Всерос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию филиала "Иммунопрепарат". - Уфа, 2005. - С. 51-53.

11. Соснина, О.Ю. Валидация процессов производства препаратов крови / О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова, С.А. Басалгина // Перспективы и проблемы развития промышленной биотехнологии в рамках единого экономического пространства стран СНГ : Материалы науч.-практ. конф. - Минск, 2005. - С. 229-230.

12. Опыт подготовки провизоров для работы на современных промышленных предприятиях / Е.В. Орлова [и др.] // Пути и формы совершенствования фармац. образования: Материалы 2-й Всерос. науч.-метод. конф. «Фармобразование 2005». - Воронеж, 2005. - С. 101-103.

13. Опыт совместных разработок в сфере технологии лекарственных форм пробиотиков / Е.В. Орлова [и др.] // II съезд фармацевтических работников: [5-7 июня 2005 г., г. Сочи]: сб. материалов. - Сочи, 2005. - С. 78.

14. Семченко, A.B. Маркетинговая стратегия развития производства МИБП в условиях объединения предприятия / A.B. Семченко, Е.В. Орлова // Материалы 2-nd Russian-Chinese intern, scientific conf. on pharmacology. -Пермь, 2006.-С. 146-147.

15. Опыт применения программы валидации автоклавов на предприятии / Е.В. Орлова [и др.] // Материалы международной научной конференции "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий". -Томск,2006.-С. 386-387.

16. Соснина, О.Ю. Использование контрольных карт для анализа процесса производства лекарственных средств / О.Ю. Соснина, С.А. Басалгина, Е.В. Орлова // Материалы междунар. научн. конф. "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий",- Томск, 2006. С. 434-435.

17. Семченко, A.B. Мотивы применения стратегии слияния для предприятий-производителей медицинских иммунобиологических препаратов и ее результаты / A.B. Семченко, Е.В. Орлова // Перм. мед. журн. - 2007. -№4.-С. 124-127.

18. Совершенствование способа получения пробиотических препаратов/ Е.В. Орлова [и др.] // Матер, конф. "Фундаментальные исследования" 2007. №12, - Москва - Пермь, - С. 350.

19. Семченко, A.B. Изучение рынка пробиотиков. / A.B. Семченко, Е.В. Орлова //Тезисы докл. Матер, конф. "Фундаментальные исследования" 2007. №12, - Москва - Пермь, - С. 351.

20. Разработка обучающей программы по организации "холодовой цепи"/ Е.В. Орлова [и др.] // Вести. ПГФА. - 2007. - № 3. - С. 334-336.

21. Орлова, Е.В. Организация системы "холодовой цепи" / Е.В. Орлова, Г.А. Олейник, O.A. Красильникова // Вестн. ПГФА. - 2007. - № 3. - С. 96-99.

22. Соснина, О.Ю. Организационные аспекты применения методов статистического анализа при модернизации производства/ О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова, С.А. Басалгина // Вестн. ПГФА. - 2007. - № 2. - С. 373-376.

23. Шильникова, C.B. Выбор оптимального метода краткосрочного прогнозирования реализации препаратов / C.B. Шильникова, Е.В. Орлова, Г.А. Олейник // Фармация. - 2007. - № 6, - С. 28-29.

24. Шилышкова, C.B. Анализ устойчивости реализации ассортимента филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед» за 2004 - 2006гг. / C.B. Шильникова, Е.В. Орлова, Г.А. Олейник //Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. посвящ. 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Пермское научно-производственное объединение «Биомед». - Пермь, 2008. - С. 166-168.

25. Орлова, Е.В. Ретроспективный анализ рынка пробиотических лекарственных средств / Е.В. Орлова, Е.В. Шилова // Человек и лекарство: тез. докл. XV Рос. нац. конгр. - М., 2008. - С. 679.

26. Шаронова, Е.И. Практика проведения самоинспекции на филиале ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед» / Е.И. Шаронова, Е.В. Орлова, В.В. Залесов| // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: Материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Пермское научно-производственное объединение «Биомед». - Пермь, 2008. - С. 152-153.

27. Кутковой, В.Б. Влияние показателей качества ампул на процесс ампулирования при производстве инъекционных препаратов / В.Б. Кутковой, Е.В. Орлова, Е.Б. Тиунова // Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов: Материалы Всерос. науч. -практ. конф., посвящ. 110-летию филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Пермское научно-производственное объединение «Биомед». - Пермь, 2008. - С. 155-157.

28. Орлова, Е.В. Аттестация холодильных камер методом измерения температурного поля при моделировании аварийной ситуации / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой, С.А. Басалгина // Сб. научн. трудов по материалам между-нар. науч.-практ. конф. "Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития" Одесса, 2009. С. 3-7

29. БАД - пробиотики: виды, формы выпуска / Е.В. Орлова [и др.] // Новая аптека. - 2009. - № - С. 33-35.

30. Орлова, Е.В. Аттестация термостатируемого оборудования / Е.В. Орлова // Вестн. РУДН. - 2009. - № 4. - С. 644-645.

31. Орлова, Е.В. Опыт применения программы аттестации автоклавов / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Фармация. - 2009. - № 8. - С. 31- 34.

32. Орлова, Е.В. Опыт проведения самоинспекции на фармпредприя-тии / Е.В. Орлова, Е.И. Шаронова. // Ремедиум. - 2009,- № 6 - 7. - С. 62-63.

33. Орлова, E.B. Опыт проведения аттестации стерилизационного и низкотемпературного оборудования / Е.В. Орлова, С.А. Басалгина // Медицинские иммунобиологические препараты и их роль в современной медицине : Материалы 4-й Всерос. науч. конф. молодых ученых. - Уфа, 2009. - С. 27-29.

34. Несчисляев, В.А. Универсальный режим сублимационного высушивания пробиотиков./ В.А. Несчисляев, Е.В. Орлова, И.А. Бахтин // Сиб. мед. журн. - 2009. - № 4. - С. 74-75.

35. Орлова, Е.В. Аттестация термостатируемого оборудования / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой, С.А. Басалгина П Ремедиум. - 2009. - Январь. - С. 52-55.

36. Орлова, Е.В. Интегрированная система управления производством медицинских иммунобиологических препаратов / Е.В. Орлова // Фармация. -2010,-№7.-С. 29-32.

37. Орлова, Е.В. Система обучения персонала на фармацевтическом предприятии. / Е.В. Орлова // Вестник РУДН. - 2010.- № 3. - С. 119-122.

38. Орлова, Е.В. Использование контрольных карт Шухарта для аттестации иммунобиологических препаратов // Вестник РУДН. - 2010. - №4. -С. 383-385.

39. Орлова, Е.В. Создание системы документирования на филиале в соответствии с правилами GMP / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Человек и лекарство: тез. докладов на XVII Рос. нац. конгр., г. Москва, 16 апр. 2010 г. -М., 2010.-С. 534-535.

40. Орлова, Е.В. Оптимизация процесса лиофилизации в производстве лекарственных средств / Е.В. Орлова, В.А. Несчисляев, И.А. Бахтин II Человек и лекарство: тез. докладов на XVII Рос. нац. конгр., г. Москва, 12-16 апр. 2010 г. - М„ 2010. - С. 694.

41. Ренева, JLB. Опыт освоения метода автоматического афереза с целью получения сырья для производства иммуноглобулинов человека / Л.В. Ренева, Л.В. Волкова, Е.В. Орлова // Человек и лекарство, тез. докладов на XVII Рос. нац. конгр, г. Москва, 12 - 16 апр. 2010 г. - М, 2010. - С. 710.

42. Несчисляев, В.А. Универсальная защитная среда для лиофилизации пробиотических препаратов / В.А. Несчисляев, Е.В. Орлова, И.А. Бахтин // Казан, мед. журн. - 2010. - Т. 91,№ 1. - С.122-124.

43. Бахтин, И.А. Технологические аспекты оптимизации процесса лиофилизации в производстве лекарственных препаратов/ И.А. Бахтин, Е.В. Орлова, В.А. Несчисляев // Технологии лекарственных препаратов и БАД:

поиски и решения. Науч.- практ. конф. в Пятигорской фарм. акад. 2010. — С.170-171.

44. Сравнительная оценка стабильности и показателей специфической активности лекарственных средств на основе штамма Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ./ Е.В. Орлова [и др.] // Технологии лекарственных препаратов и БАД: поиски и решения. Науч.- практ. конф. в Пятигорской фарм. акад. 2010. С.484-485.

45. Социальная характеристика доноров крови и плазмы./ Е.В. Орлова [и др.] // Технологии лекарственных препаратов и БАД: поиски и решения. Науч.- практ. конф. в Пятигорской фарм. акад. 2010. С.621-623.

46. Орлова, Е.В. Системы очистки основных технологических средств при производстве медицинских иммунобиологических препаратов / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Биотехнология и биомедицинская инженерия. Сб. трудов III Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием / Курск. 2010. -С. 129-131.

47. Орлова, Е.В. Организация системы контроля хранения и транспортирования вакцин на первом уровне "холодовой цепи" в филиале ФГУП НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед" / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Перм. мед. журн. - 2010. - Т. 27, № 2. - С. 114-117.

48. Бактериофаги: опыт производства и применения / Е.В. Орлова [и др.] // Фармация. 2010. - № 3 - С. 36-37.

49. Опыт внедрения метода карантинизации в технологию производства препаратов крови/ Е.В. Орлова [и др.] // Актуальные вопросы трансфу-зиологии и клинической медицины: сб. тр. Всерос. науч.-практ. конф. - Киров, 2010.-С. 125-126.

Автор выражает признательность и благодарность за сотрудничество, и помощь в работе директору филиала ФГУП "НПО Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед", д.м.н., профессору Казьянину A.B., а также сотрудникам филиала: начальнику отделения бактериотерапии, д.м.н. Несчисляеву В.А., начальнику отделения бактериофагов, к.м.н. Ефимовой М.Г., ведущему инженеру-технологу производственно-технологического отдела, к.м.н. Кутко-вому В.Б., начальнику отдела обеспечения качества, к.б.н. Шароновой Е.И., главному экологу, к.м.н. Пленкиной C.B., начальнику отдела маркетинга Семериковой С.М., главному метрологу Давлетову А.Н.

ОРЛОВА Екатерина Владимировна

ПРЕПАРАТОВ

14.04.03 - организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Отпечатано: Типография ЗАО «Полиграфкомплект» г. Пермь, ул. Солдатова, 16 Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 044/04 Печать цифровая

Оглавление диссертации Орлова, Екатерина Владимировна :: 2011 :: Пермь

1.1. 1.2.

Глава

2.1. 2.2.

Глава 3.

Глава 4.

Оглавление

История развития правил GMP в России. Анализ тре- 13 бований нормативных документов по производству медицинских иммунобиологических препаратов История развития стандартов GMP в зарубежных стра- 15 нах и в России

Взаимосвязь стандартов в GMP

Этапы построения интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов 26 Сравнение системы трех стандартов, применяющихся в фармацевтической промышленности

Основные элементы интегрированной системы на 31 предприятии-производителе МИБП

Характеристика объекта исследования

Состояние систем на предприятии до перехода на GMP

Этапы разработки элементов интегрированной систе- 67 мы управления надлежащей практикой производства МИБП

Формирование и разработка системы документации и 71 контроля качества на предприятии-производителе МИБП

Структура системы документирования и функции 83 службы качества

Организация первого уровня "холодовой" цепи

Развитие других элементов системы документации

Развитие и формирование системы подготовки техно- 105 логических сред на предприятии-производителе МИБП Обоснование необходимости в модернизации

Результаты модернизации технологических сред на 112 предприятии — производителе МИБП Создание ступенчатой системы очистки вентиляционного воздуха

Построение системы водоснабжения, организация во- 118 доподготовки

Подготовка и модернизация системы сжатого воздуха

Системы очистки пара, получение чистого пара для па- 132 ропотребляющего оборудования

4.6. Отводящие среды. Система управления отходами на 134 предприятии - производителе МИБП

4.7. Рациональное использование вакуума и оборотной во- 154 ды на производстве

Глава 5. Формирование системы аттестации производства 158 МИБП

5.1. Аттестация проектов чистых помещений

5.2. Аттестация технологического оборудования и ком- 162 плексных линий

5.3. Аттестация комплексов чистых помещений

5.4. Аттестация систем и технологических сред

5.5. Аттестация технологических процессов

5.6. Аттестация аналитических методик для МИБП

5.7. Аттестация персонала, занятого в производстве МИБП

Глава 6. Формирование системы обучения кадров

6.1. Система обучения персонала предприятия-производителя МИБП

6.2. Рекомендации по проведению обучения персонала

6.3. Результаты апробации рабочих программ обучения

Глава 7. Разработка и внедрение системы самоинспекции

7.1. Этапы и программа самоинспекции

7.2. Опросные листы для проведения самоинспекции в 269 подразделениях

7.3. Формирование выводов проверки

7.4. Оценка результативности функционирования системы 277 обеспечения самоинспекции на предприятии

Выводы

Введение диссертации по теме "Организация фармацевтического дела", Орлова, Екатерина Владимировна, автореферат

Актуальность темы. Производство высококачественных медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) в условиях, соответствующих международным стандартам, является одной из важнейших задач здравоохранения России. От успешности решения этой проблемы зависит не только степень обеспечения санитарно-эпидемиологической безопасности населения страны, но и здоровье нации в целом. Одной из приоритетных задач стратегии развития фармацевтической отрасли РФ до 2020г. является повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств (ЛС) с международными требованиями, что предусматривает обязательный переход отечественных предприятий фармацевтической отрасли на стандарты вМР до 2014 г (Концепция развития — Программа Фарма 2020). Необходимость такого перехода политически и экономически обоснована, так как многие фармацевтические предприятия в России сертифицированы только по системе ИСО, которая в полной мере не обеспечивает выпуск ЛС надлежащего качества. Так, по данным Росздравнадзора, в 2007 г. в России из 525 зарегистрированных организаций, имеющих лицензию на производство ЛС, только 47 оснащены по стандартам ОМР на 80% , еще 127 производителей имеют отдельные линии, соответствующие международным нормам (Вестник Росздравнадзора, 2007).

Исключительную важность для решения этой задачи представляет разработка комбинированных систем управления производством на основе стандартов ИСО и принципов ОМР. Такое сочетание систем достаточно распространено. Анализ данных научной литературы позволил выделить наличие систем управления производством ЛС, основанных на принципах ИСО, систем, основанных на принципах ОМР и комбинированных систем, использующих сочетание принципов ОМР и стандартов серии ИСО. Разработке таких систем посвящены исследования Быстрицкого Л.Д., Иванова А.И., Дьяконовой Е.В., Цыгановой Л.В., Щетининой М. Но такие системы в большей степени подходят для предприятий, выпускающих химико-фармацевтические препараты. Они созданы без учета специфических особенностей производства иммунобиологических препаратов, в них не заложены требования Санитарных правил СП 3.3.2.128803 "Медицинские иммунобиологические препараты. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП)".

Таким образом, на предприятиях — производителях МИБП возникает необходимость внедрения интегрированной системы управления производством, основанной на принципах ОМР, с учетом Санитарных правил, дополняющих требования ОМР, и, кроме того, учитывающей требования ГОСТов Р ИСО, особенно в отношении чистых помещений, вентиляции, микробиологического мониторинга.

Проводимые в этом направлении исследования носят фрагментарный характер и посвящены отдельным вопросам производства МИБП, и единых подходов, указаний, рекомендаций по созданию систем на основе сочетания ОМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО для производства МИБП нет. Поэтому разработка методологических подходов и рекомендаций по данному вопросу является чрезвычайно значимой и актуальной для предприятий-производителей МИБП. Все это предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка и построение интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов ОМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• изучить и теоретически обобщить данные литературы по развитию правил ОМР в области производства лекарственных средств, проанализировать требования нормативных документов по производству МИБП, сравнить и представить данные по различным системам;

• определить основные структурные элементы системы документирования и направления совершенствования организационной структуры управления качеством, на базе которых создать модель интегрированной системы документации и управления качеством на основе принципов ОМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО;

• На основе разработанных моделей сформировать концептуальную модель интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов ОМР, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.

Разработана модель управления документацией — контролем качества, определены и разработаны ее основные элементы: политика в области качества, руководства по качеству, стандартные операционные инструкции, маршрутные карты, досье на серию выпускаемой продукции, спецификации на основное сырье и материалы. Созданная модель документации и ее элементы явились основой для формирования моделей по другим направлениям интегрированной системы.

По результатам исследования разработаны:

- Методические рекомендации «Построение интегрированной системы управления надлежащей практикой предприятия — производителя медицинских иммунобиологических препаратов». Данная система внедрена в практику Филиала ФГУП НПО «Микроген» Пермское НПО «Биомед», на котором успешно апробирована и функционирует, что подтверждено актом внедрения Пермского НПО «Биомед» от 24.01.2011.

- «Методические рекомендации по разработке рабочих программ для персонала предприятий по производству лекарственных средств», утверждены первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Меди-сорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; AHO ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены, обсуждены и представлены на: Научно-практической конференции Западно-Уральского региона «Вакцинопрофилактика в XXI веке», (Пермь, 2000); Межвузовской научно - практической конференции, посвященной 85летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001); IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002); Всероссийской научной конференции, посвященной 105-летию НПО «Биомед» (Пермь, 2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке. Рациональное использование лекарств», (Пермь, 2004); Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию со дня основания Томского НПО "Вирион" «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов», (Томск, 2004); Второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии (Пермь, 2006); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП НПО Микроген Пермское НПО «Биомед» «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», (Пермь, 2008); Международной интернет - конференции «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и развития» (Украина, Одесса, 2009); 4-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медицинские иммунобиологические препараты и их роль в современной медицине» (Уфа, 2009); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Положения, выдвигаемые на защиту. На защиту выносятся:

• модель системы документация - контроль качества, определяющей создание и развитие других моделей;

• модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрение системы самоинспекции и подготовка внутренних аудиторов на предприятии-производителе МИБП;

• концептуальная модель интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП на основе моделей систем.

Заключение диссертационного исследования на тему "Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов"

ВЫВОДЫ

1. Представлен обзор основных систем менеджмента качества в сфере управления фармацевтическим производством.

Сформулированы и отражены аспекты и положения систем управления производством лекарственных препаратов, освещены основные преимущества, недостатки и разночтения между системами.

2. Разработаны перспективные этапы построения концептуальной модели интегрированной системы.

Определены стратегические направления деятельности интегрированной системы управления на предприятии-производителе медицинских иммунобиологических препаратов в виде моделей систем.

В результате созданы современные системы водоподготовки, разработана и внедрена система распределения воды для инъекций; ступенчатые системы очистки сжатого воздуха; системы очистки пара, которые значительно улучшили качество стерилизации в автоклавах.

Разработана современная каскадная система очистки вентиляционного воздуха, установлены современные HEPA и ULPA фильтры, созданы и внедрены системы кондиционирования в ЧП для создания и поддержания оптимальных условий микроклимата.

Проведены организационно-технические мероприятия по очистке выбросов вентиляционного воздуха, стоков, создана комплексная программа по управлению и утилизации опасных отходов производства, разработаны алгоритм и регламент по управлению отходами производства и потребления, управлению несоответствующей и забракованной продукцией.

5. На основе систематического анализа и комплексных методологических подходов сформирована, внедрена и постоянно совершенствуется модель системы аттестации, затрагивающая основные направления развития системы: аттестация чистых помещений, оборудования, систем и сред с использованием мониторинга процессов, аналитических методик, процессов асептического розлива; созданы протоколы по оборудованию на 208 единиц -525 протоколов аттестации; чистые помещения -25 паспортов, включая 5 комплексных линий БОШ; процессы — 23 протокола; аналитические методы - 101 протокол по 40 препаратам, из них 25 МИБП.

6. На основе организационных и научно-методологических подходов создана модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрены программы обучения.

Изучены основные тенденции и закономерности в подготовке и повышении квалификации персонала на отечественных фармацевтических предприятиях.

Исследованы существующие подходы к организации системы обучения и выявлены основные проблемы предприятий-производителей ЛС, связанные с подготовкой кадрового состава.

Стандартизованы подходы к обучению персонала иммунобиологических предприятий и к разработке обучающих программ.

Отмечена высокая результативность обучения при использовании контрольно-информационных материалов в виде экзаменационных билетов, тестов разработанных на основе тематических вопросов рабочей программы.

Путем внедрения комплексного подхода получены результаты, определяющие политику, цели и задачи самоинспекции, разработан порядок проведения и документирования проверок, создания постоянно-действующей комиссии, в состав которой входит ключевой персонал предприятия.

Разработан ряд документов, регламентирующих организацию самоинспекции на филиале: «Порядок проведения самоинспекции на филиале», «Распределение обязанностей участников самоинспекции», «Документация по самоинспекции, требования к оформлению», «Требования к инспекторам».

Определены требования к внутренним инспекторам и сформированы рабочие группы из инспекторов для конкретных подразделений.

8. На основе взаимодействия моделей систем - "Документация - контроль качества", "Технологические среды", "Аттестация", "Персонал", "Самоинспекция" впервые создана концептуальная модель интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов, апробированная и успешно внедренная на филиале ФГУТТ "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Орлова, Екатерина Владимировна

1. Адлер, Ю.П. Методы постоянного совершенствования сквозь призму цикла Шухарта-Деминга / Ю.П. Адлер, Е.И. Хунузиди, B.JL Шпер // Методы менеджмента качества. 2005. - N 3. - С. 29-36.

2. Аладышева, Ж.И. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом предприятии / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, А.П. Мешковский (и др.) // М.: Изд. дом. "Русский врач". 2005. - 186 с.

3. Активированные угли. Адсорбционные фильтры. Электрон, дан. Режим доступа: http // www.water.ru

4. Александров, A.B. Построение интегрированных систем менеджмента фармпредприятия (I часть) / Ремедиум. -№12. -2007. С. 58-60.

5. Александров, A.B. Построение интегрированных систем менеджмента фармпредприятия (II часть) / A.B. Александров, Н.В. Люлина, В.Д. Ба-рабанова // Ремедиум. -№1 2008. - С. 51-54.

6. Алексашина, О.Ф. Напольные поливинилхлоридные покрытия для чистых помещений. // Чистые помещения и технологические среды. № 4. -2003.-С. 33-37.

7. Астафьева, Л.И. Внедрение Правил GMP / Л.И. Астафьева // Технология чистоты. 2002. - №2. - С. 13-14.

8. БАД пробиотики: виды, формы выпуска / Е.В. Орлова и др. // Новая аптека. - август 2009. - С. 33-35.

9. Бактериофаги: опыт производства и применения / Е.В. Орлова и др. //

10. Фармация. 2010. № 3 - С. 36-37.

11. Бахтин, И.А. Универсальный режим сублимационного высушивания пробиотиков./ И.А. Бахтин, Е.В. Орлова, В.А. Несчисляев. // Сиб. мед. журн. 2009. - № 4. - С. 74-75.

12. Бахтин, И.А. Технологические аспекты оптимизации процесса лиофи-лизации в производстве лекарственных препаратов/ И.А. Бахтин, Е.В. Орлова, В.А. Несчисляев // Науч.-практ. конф. в Пятигорской фарм. академии. 2010. - С. 170-171.

13. Безмаслянные поршневые компрессоры. Электрон, дан. — Режим доступа: http //www.boge-compressors.ru.

14. Береговых, В.В. Управление качеством в фармацевтической промышленности / В.В. Береговых, Н.В. Иващенко, И.П. Рудакова (и др.) // М.: 2004. - 400 с.

15. Береговых, В.В. Нужны профессионалы /Еженедельник Фармперсонал №4 25.02.2003г. Электрон, данные. режим доступа: http // rmj.ru -Русский медицинский журнал, рубрика фармперсонал.

16. Быстрицкий, Л.Д. Научно-методическое обеспечение стратегического развития фармацевтического предприятия в современных условиях. /Автореферат докторской дисс., Пермь. 2005. — 40 с.

17. Валидация процедуры очистки оборудования / Е.В. Орлова и др. //Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке: сб. Всерос. науч. конф. НПО «Биомед». Пермь. - 2003. — С. 354—357.

18. Валь, Е.В. Аттестация кадров: обмен опытом / Ремедиум. 2006. - №4.1. С. 59-61.

19. Вензек, Я. Высокоэффективные воздушные фильтры (HEPA и ULPA) —тестирование и классификация. / Чистые помещения и технологические среды. 2004. №1- С. 20-22.

20. Версан, В.Г. Стандартизация и сертификация в области менеджмента качества: обсуждаем новый вектор / Сертификация. 2006. - N 2. - С. 14-17.

21. Вихарева, Е.В. Непригодные к использованию лекарственные средства: научно-методологические основы утилизации. / Автореферат докторской дисс. Пермь.-2009. — 42 с.

22. Гандель В.Г. Назад в будущее: привьется ли философия правильного производства в России? Некоторые промежуточные итоги реализации правил GMP в России / В.Г. Гандель, И.В. Сударев. // Ремедиум. № 2. — 2009.-С. 8-12.

23. Генцлер, А.Г. Чистые помещения для фармацевтическиз производств // Фармацевтические технологии и упаковка №6. 2009. - С. - 14-15.

24. Горбашко, Е.А. Модели управления качеством на предприятиях: достоинства, недостатки, перспективы использования. / Е.А. Горбашко, K.M. Туманов // Ремедиум. -№5. 2007. - С. 61-63.

25. Господинов, A.B. Егоров A.A. Валидация процессов. / A.B. Господи-нов, A.A. Егоров // Фармацевтические технологии и упаковка №1. -2008. С. 26-27

26. Господинов, A.B. Валидация фармацевтического производства / A.B. Господинов, Е.А. Зубакина // Фармац. технологии и упаковки. 2007. -№ 1. - С. 28-29.

27. ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", ИПК, М.: Изд. Стандартов

28. ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", М.: Стандартинформ, 2009.

29. ГОСТ Р 50431-92 «Термопары. Номинальные статические характеристики преобразования»

30. ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000. Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования

31. ГОСТ 25051.2-82 «Система государственных испытаний продукции. Камеры тепла и холода испытательные. Методы аттестации»

32. ГОСТ Р 8.563-96. Государственная система обеспечения единства измерений. "Методики выполнения измерений"

33. ГОСТ Р ИСО 10011-1 -93. Руководящие указания по проверке систем качества. Часть 3. Руководство программой проверок. -Введ. 1994.01.07, -М.: Издательство стандартов, 4с. -Группа Т 58.

34. ГОСТ Р ИСО 19011-2003. Руководящие указания по аудиту систем менеджмента качества и/или систем экологического менеджмента.

35. ГОСТ Р ИСО 9000-1-1994. Стандарты на менеджмент качества и обеспечение качества. Часть 1. Руководящие указания по выбору и применению. -Введ. 1995.01.07, -М.: Издательство стандартов, 1996 32 с. -Группа Т59.

36. ГОСТ Р ИСО 14644-1-2000. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Ч 1. Классификация чистоты воздуха. Госстандарт России, 2000.

37. ГОСТ Р ЕН 13779-2007. Вентиляция в нежилых зданиях. Технические требования к системам вентиляции и кондиционирования. Госстандарт1. России, 2007.

38. ГОСТ 12.1.005-88. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны, 1988.

39. ГОСТ Р ИСО 14644-4 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию. Госстандарт России.

40. ГОСТ Р ИСО 14644 —3 Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды Часть 3. Методы испытаний. Госстандарт России

41. ГОСТ Р 50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Общие требования.

42. ГОСТ Р 50779.42-99 (ИСО 8258-91). Статистические методы. Контрольные карты Шухарта

43. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения

44. ГОСТ Р ИСО 14001-98. Системы управления окружающей средой. Требования и руководство по применению

45. ГОСТ Р ИСО 14031-2001. Управление окружающей средой. Оценивание экологической эффективности. Общие требования.

46. ГОСТ Р ИСО 14012-98. Руководящие указания по экологическому аудиту. Квалификационные критерии для аудиторов в области экологии

47. ГОСТ Р ИСО 14011-98. Руководящие указания по экологическому аудиту. Процедуры аудита. Проведение аудита систем управления окружающей средой

48. ГОСТ Р 51251-99. Фильтры очистки воздуха. Классификация. Маркировка. М. 1999 г.

49. ГОСТ 1743-80. Промышленная чистота. Сжатый воздух. Классы загрязненности.

50. ГОСТ Р ИСО 8537 "Сжатый воздух". Части 1-8.

51. ГОСТ Р ИСО 9000-2001. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь.

52. ГОСТ Р ИСО 9000-2001. Системы менеджмента качества. Требования

53. ГОСТ Р ИСО 9004-2001. Системы менеджмента качества. Рекомендации по улучшению деятельности

54. ГОСТ Р ИСО 11140-1 «Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы. Часть 1. Общие требования»

55. ГОСТ Р ИСО 11134 «Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю.

56. ГОСТ Р 51935-2002 "Стерилизаторы паровые большие" Госстандарт Москва 2002 г.

57. ГОСТ Р 52537-2006 "Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования." Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии. М. 2006 г.

58. ГОСТ Р 52550-2006. Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая документация

59. Грин, X. Аэрозоли пыли, дымы, туманы, пер. с англ. /Х.Грин, В. Лейн // Л. Химия. - 1969. - 428 с.

60. Гурьева, Н. Фармацевтическое производство: дефицит кадров растет. Еженедельник Фармперсонал №21. 01.11.2005. Электрон, данные. -режим доступа: http // rmj.ru Русский медицинский журнал, рубрика фармперсонал.

61. Данные портала Фармвестник. Электрон, данные. Режим доступа: http // www.pharmvest21ik.ru

62. Дворкин, Л.С. Вопросник аудитора / Методы менеджмента качества.-2002 .-№2.-С.26-27.

63. Дворкин, Л.С. Вопросник аудитора / Методы менеджмента качества.-2002 -№1. С. 19-25.

64. Дремова, Н. Б. Маркетинговый анализ состояния и перспектив развитиямирового фармацевтического рынка // Маркетинг в России и за рубежом. — 2005. — N 1. — С. 87-96.

65. Дулькис, М.Д. Московская фармацевтическая фабрика — от галеновых препаратов к высокотехнологичному производству / Медицинский бизнес. №6 (168).-2008. - С. 18-20.

66. Дьяконова, Е.В. Организационные и методические подходы к созданию системы менеджмента качества на предприятии-произвордителе лекарственных средств /Дисс. к.ф.н. Томск. 2005. -131 с.

67. Ефимов, В.В. Интегрированные системы менеджмента /В.В. Ефимов //Средства и методы управления качеством: учебное пособие /М.: ЬСНО-РУС, 2007. Гл. 7. - С. 147 - 156.

68. Ельфимов, A.C. Валидация методов микробиологического мониторинга в производстве лекарственных препаратов / Фармация. №4. - 2008. — С. 33-35.

69. Заикин, А. А. Маркетинг в оптовой торговле// Маркетинг в России и за рубежом. 2003. -№1. - С.60-70.

70. Закотей, М.В. Качество воды один из важных факторов успешной работы фармацевтического предприятия. // Провизор. - 2004. - №5 - С.13-14

71. Зворыкин, Н.М. Реализация процессного подхода на промышленном предприятии // Методы менеджмента качества. 2004. - № 1. - С. 35-40.

72. Иващенко, А.А Уровень развития фармацевтики показатель инновационное™ всей экономики государства. АиФ от 22.05.2007г

73. Иванов, А.И. Управление процессами фармацевтического предприятия в рамках требований GMP как бизнес системы. / А.И. Иванов, И.В.

74. Сударев // Фармация. №6. - 2007. - С. 37-39.

75. Иванов, А.И. Организация производства, обеспечения и контроля качества лекарственных средств в соответствие с правилами GMP/ А.И. Иванов, И.В. Сударев, В.Г., Гандель (и др.) // Под. ред. Н.П. Миронова, Р.У. Хабриева. М.: - 2007. - 193 с.

76. Иванов, А.И. Основы теории и принципы создания элементов систем менеджмента качества на отечественных фармацевтических предприятиях./ Автореферат дисс. д.ф.н. Москва, 2008.

77. Иванов, C.B. ОАО "Мосхимфармпрепараты" им. Н.А.Семашко": этапы реконструкции / Медицинский бизнес. № 10 (97). — С. 28-29.

78. Инструкция по применению тест-пакета Бови-Дик-Винар одноразового для испытания на удаление воздуха из камеры паровых форвакуумных стерилизаторов № 154.213.09 ИП. Утверждена ООО НПФ "Винар" 02.11.09.

79. Инструкция о порядке уничтожения лекарственных средств, пришедших в негодность, лекарственных средств с истекшим сроком годности и лекарственных средств являющихся подделками лекарственных средств, зарегистрированными в РФ от 15.12.2002 № 382.

80. Инструкция 796. Порядок проведения самоинспекции на филиале. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

81. Инструкция 925. Требования, предъявляемые к инспекторам для проведения самоинспекции. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

82. Инструкция 2182. Система обучения персонала. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

83. Инструкция 2049. Порядок проведения вводной обучающей программы. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

84. Инструкция 822. Порядок проведения аттестации технологических процессов. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

85. Инструкция 2449. Порядок эксплуатации системы автоматизированного мониторинга термостатируемых объектов отделения бактериофагов цеха диагностических препаратов. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

86. Инструкция 2180. Порядок эксплуатации системы автоматизированного мониторинга термостатируемых помещений отделения иммуноглобулинов цеха препаратов крови. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

87. Инструкция 1165 Порядок кодирования инструкций, спецификаций, маршрутных карт, аттестационных протоколов. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

88. Инструкция 2026. Порядок проведения аттестации проекта. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".2007.

89. Инструкция 1779. Порядок проведения аттестации оборудования. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед".

90. Инструкция 1593. Инструкция по правилам сбора, хранения, обезвреживания и удаления отходов. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

91. Инструкция 1636. Инструкция по разбавлению рабочих растворов дез-средств "Ника-Дез", "Биодез-Экстра", "Эффект-Форте". Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

92. Инструкция 1935. Инструкция по условиям хранения и транспортирования готовой продукции. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

93. Инструкция 1656. Формирование и хранение досье на участок. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

94. Инструкция 486. Требования к содержанию и разработке маршрутной карты и протокола на серию продукции. Филиал ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед"

95. Иньков, А. П. Особенности проектирования систем вентиляции и кондиционирования воздуха для объектов здравоохранения // АВОК. — 2002. № 4. - С. 24-27.

96. Казьянин, A.B. Социальная характеристика доноров крови и плазмы./ A.B. Казьянин, Е.В. Орлова, JI.B. Волкова (и др)// Науч.-практ. конф. в Пятигорская фарм. академии. 2010. - С.621-623.

97. Калечиц, В.И. Приборы для контроля частиц аэрозолей // Технология чистоты. 1997. - № 2. - С. 10-17.

98. Калечиц, В.И. Компьютерные системы контроля параметров чистых производственных помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2003. - № 4. - С. 23-31.

99. Калечиц, В.И. Контроль аэрозольных микрозагрязнений в чистых помещениях // "Чистые помещения" под ред. Федотова А.Е. М., 1998. — С. 136-177.

100. Каннобио, M-JI. Инспектирование и соблюдение надлежащей производственной практики GMP: по материалам журн. "Notiziario Chimico

101. Farmacéutico": пер. с итал. // Фармац. технологии и упаковка. 2008. — №6.-С. 24-26.

102. Караджи, В.Г. Оценка аэродинамической эффективности вентиляционных систем // В.Г. Караджи, Ю.Г. Московко // АВОК. 2008. - № 7. -С. 62-68.

103. Касакин, И. Внедрение стандартов GMP и ISO на ОАО "Нижфарм" / Ремедиум. -2003. №1. - С. 82-83.

104. Кляйне, Р. Обеспечение санитарной безопасности систем водоподго-товки /Чистые помещения и технологические среды. №2 (апрель-июнь). - 2006. - С. 31-35.

105. Колпиков, Ю.Г. Автоматизированные системы контроля и управления параметрами микроклимата для чистых производственных помещений / Ю.Г. Колпиков, М.Д. Лернер // Чистые помещения и технологические среды. -2000. №1- С. 16-21.

106. Колышкин, В.М. Некоторые аспекты транспортировки и хранения медицинских иммунобиологических препаратов в системе «холодовой цепи» / В.М. Колышкин, С.Ю. Балдин, В.Т. Ночевный // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. № 5. — С. 59—63.

107. Колышкин, В.М. Стандарты ISO 9000 как составная часть внедрения GMP на предприятии по производству МИБП // Технология чистоты. — 2004.-№2.-С. 9-10.

108. Колышкин, В.М. Референтные модели производственно-технологических процессов при создании системы менеджмента качества на основе стандартов семейства ГОСТ Р ИСО 9000-2001. /В.М. Колышкин и др. //Технология чистоты. — 2005. — № 1. — С. 18—22.

109. Костер, Р. Очистка воздуха в вентиляционных системах общего назначения: {пер. с англ.) II Чистые помещения и технол. среды 2004. — № 3. — С. 21-25.

110. Кошелев, Ю.М. Алтайвитамины: приближаясь к GMP / Фармацевтические технологии и упаковка. № 6. -2008 - С.28-30.

111. Кравченко, К. Менеджмент качества и корпоративное управление // Стандарты и качество. 2008. - № 3. - С. 84-87.

112. Краснопольский, Ю.М. "Биотехнология иммунобиологических препаратов" / Ю.М. Краснопольский, М.И. Борщевская // Харьков. — 2008.-312 с.

113. Кутковой, В.Б. Опыт применения программы валидации автоклавов на предприятии /В.Б. Кутковой, О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова (и др). // Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий. Матер, межд. науч. конф. Томск, 2006. — С. 386-387.

114. Левшин, Л.М. Синергизм интегрирования системы менеджмента качества // Методы менеджмента качества. 2008. - № 4. — С. 20-22.

115. Линейный вакуумный датчик-вакуумметр Пирани APG серии Active. Электрон, дан. — Режим доступа: www.bocedwards.com

116. Луничева, О. Внедряем интегрированную систему менеджмента: Ря-зан. нефтеперераб. компания (РНПК). // Стандарты и качество. 2007. -№ 5. - С. 104-106.

117. Люлина, Н.В. Рекомендации по проведению валидации на предприятии. // Производство лекарств по GMP: сб. ст. М., 2005. - С. 16-19.

118. Майер, М. Практика проведения квалификации стерилизаторов. / GMP-экпертиза Фармаплан, Германия // по материалам сайта GMP интернет-клуб.

119. Мельниченко, А.П. Фармстандарт-Лексредства — 85 лет производства лекарств / Фармацевтические технологии и упаковка №5. -2007.- С. 911.

120. Мембранные технологии подготовки питьевой воды. Обратный осмос. Электрон, дан. Режим доступа: http // www.profiltra.com.

121. Методические указания МУ 64-04-001-2002. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения. Утвержд. и введены распоряжением Минпромнауки России от 15.04.2003.

122. Методические указания МУ 64-04-002-2002. Производство лекарственных средств. Документация. Введены в действие распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий РФ от 15.04.2003. М. 2003. 15 с.

123. Методические указания МУ 42-51-1-93. Подготовка и нормирование чистоты вентиляционного воздуха для производственных помещений.

124. Утв. начальником управления по стандартизации и контролю качества лекарственных средств и изделий медицинской техники с инспекцией по качеству с инспекцией по качеству Минздрава РФ 08.02.1993

125. Методические указания МУ 3.3.2.1121-02 "Организация контроля за соблюдением правил хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов" Дата введения 01.07.2002. Утверждены главным государственным санитарным врачом РФ 04.04.2002.

126. Методические указания МУ 3.3.2.2437-09. Применение термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе "хо-лодовой цепи". МЗ РФ. 2009.

127. Методические указания. МУК 4.2.734-99. Микробиологический мониторинг производственной среды. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999.

128. Мешковский, А.П. Правила организации производства и контроля качества ЛС (ОМР): ОСТ 42-510-98: сравнение с междунар. стандартами ОМР // Фарматека. 1998. - № 5. - С. 39-41.

129. Мешковский, А.П. Гармонизация требований ОМР — необходимое условие вхождения фармацевтической отрасли в мировую экономику / А.П. Мешковский // Фарматека. 2000. - №6. - С. 4-10

130. Мешковский, А.П. Переход к GMP: что обсуждается и что остается за кадром. / Вестник Росздравнадзора. №1. - 2008. С. 20-23.

131. Михайленко, В.А. Опыт валидации систем водоподготовки // Технология чистоты. 2001. №2. - С. 21-23.

132. Михайленко, В.А. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях / Фармац. технологии и упаковка. № 5. - 2008. - С. 47-49.

133. Мовсесов, С.Р. Вопросы обеспечения водой фармацевтических предприятий. / Чистые помещения и технологические среды. 2004.- №8. -С. 3-7.

134. Мотина, Г.А. Система подготовки воздуха для чистых помещений фармацевтических производств, организованных по GMP / Г.А. Мотина, A.A. Абрамов // АВОК. 2000. - № 6. - С. 18-22.

135. Мустафиев, Ю.К. Квалификация оборудования для подготовки воды и валидации систем водоподготовки // Мед. бизнес. — 2002. -№11 (101) — С. 24-27.

136. Найденов, А.Я. Проблемы внедрения правил GMP в России / А.Я.Найденов, А.Е. Федотов // Экон. вестн. фармации. — 2002. — № 3. — С. 59-62.

137. Несчисляев, В.А. Пробиотики: экономические и технологические аспекты производства / В.А. Несчисляев, Е.В.Орлова, A.B. Казьянин. Междунар. науч.-практ. конф. памяти Гончаровой Г.И //Тез. докл.: сб. матер, конф. М., 2002. - С. 13.

138. Несчисляев, В.А. Универсальная защитная среда для лиофилизации пробиотических препаратов / В.А. Несчисляев, Е.В. Орлова, H.A. Бахтин // Казан, мед. журн. 2010. - Т. 91,№ 1. - С.122-124.

139. Нифантьев, O.E. Надлежащая производственная практика в вопросах и ответах. III. Самоинспекция Выпуск 3 / O.E. Нифантьев. М.: 2003.144 с.

140. Нифантьев, O.E. Самоинспекция на фармацевтическом предприятии / О.Е.Нифантьев, Е.О. Нифантьев // Фарматека. 2000. - № 2. - С. 38-43

141. Нифантьев, O.E. Основные принципы разработки программы создания стандартных операционных инструкций (СОП) / O.E. Нифантьев, Е.О. Нифантьев, А.П. Коротовских // Фарматека. 2000. - №5. - С. 38-43.

142. Новицкий, А. JI. Идентификация процессов СМК. Создание модели процессов / А. JI. Новицкий, Т. Э. Болотина // Методы менеджмента качества. 2005. - N 5. - С. 18-21

143. Оборудование для орбитальной сварки. Электрон, дан. — Режим доступа: http // www.arcmachines.com.

144. Опыт подготовки провизоров для работы на современных промышленных предприятиях / Е.В. Орлова и др. // Пути и формы совершенствования фармац. образования: Материалы 2-й Всерос. науч.-метод. конф. «Фармобразование — 2005». Воронеж, 2005. - С. 101-103.

145. Орлова, Е.В. Аттестация термостатируемого оборудования / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой, С.А. Басалгина // Ремедиум. — 2009. № 1. - С. 52— 55.

146. Орлова, Е.В. Опыт применения программы аттестации автоклавов / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Фармация. 2009. - № 8. - С. 31- 34.

147. Орлова, Е.В. Организация системы контроля хранения и транспортирования вакцин на первом уровне холодовой цепи в филиале ФГУП "НПО "Микроген" МЗ РФ "Пермское НПО "Биомед'У Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Перм. мед. журн. 2010. - Т. 27, № 2. - С. 114-117.

148. Орлова, Е.В. Аттестация термостатируемого оборудования. // Вестн. РУДН. 2009. - № 4. - С. 644-645.

149. Орлова, Е.В. Использование контрольных карт Шухарта для аттестации иммунобиологических препаратов. // Вестн. РУДН. 2010 - № 4. -С. 383-385.

150. Орлова, Е.В. Система обучения персонала на фармацевтическом предприятии. // Вестн. РУДН. 2010.- № 3. - С. 119-122.

151. Орлова, Е.В. Создание системы документирования на филиале в соответствии с правилами GMP / Е.В. Орлова, В.Б. Кутковой // Человек и лекарство: тез. докладов на XVII Рос. нац. конгр., г. Москва, 16 апр. 2010 г. М., 2010. - С. 534-535.

152. Орлова, Е.В. Анализ ассортимента и территориальных рынков сбыта продукции НПО "Биомед" / Е.В. Орлова, Г.А. Олейник. A.B. Казьянин // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 587.

153. Орлова, Е.В. Оптимизация структуры маркетинговой службы как одного из направлений адаптации предприятия к рыночным условиям./ Е.В. Орлова, Г.А. Олейник // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. нац. конгр. М., 2000. С. 587

154. Орлова, Е.В. Развитие научного и производственного потенциалов Пермского НПО "Биомед" / Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Вакцинопро-филактика в XXI веке: Материалы науч.-практ. конф. Зап.-Урал. региона. Пермь, 2000. - С. 18-22.

155. Орлова, Е.В. Подготовка персонала как определяющий элемент обеспечения качества лекарственных средств / Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина // Человек и лекарство: тез. докл. ЕХ Рос. нац. конгр. М., 2002.-С. 764.

156. Орлова, Е.В. Система документирования в производстве лекарственных средств./ Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002.

157. Орлова, Е.В. Система внутреннего аудита предприятия / Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. С. 764.

158. Орлова, Е.В. Методология комплексного развития основных направлений GMP на предприятии./Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина (и др.) // Ремедиум Приволжье. 2004. - С. 46.

159. Орлова, Е.В. Эффективность маркетинговой политики предприятия в условиях рыночной экономики/ Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, Г.А. Олейник (и др.) // сб. науч. трудов НПО «Иммунопрепарат». Уфа, 2000. -С. 208-211.

160. Орлова, Е.В. Опыт проведения самоинспекции на фармпредприятии / Е.В. Орлова, Е.И. Шаронова. // Ремедиум. 2009 - № 6 - 7. - С. 62-63.

161. Орлова, Е.В. Оценка эффективности обучающих программ./ Е.В. Орлова, A.B. Казьянин, О.Ю. Соснина (и др.). //Человек и лекарство: Тез. докл. XI Рос. нац. конг. Москва, 2004. - С. 746

162. Орлова, Е.В. Организационные аспекты применения методов статистического анализа при модернизации производства // Е.В. Орлова,

163. О.Ю. Соснина, С.А. Басалгина // Вестник Пермской госуд. фармац. академии. № 2. -2007. -С. 373-376.

164. Особенности рекрутинга в фармкомпании. 2007. /Сообщество кадровиков и специалистов по управлению персоналом. 1Ж-.^а. Электрон, данные. режим доступа: Ьйр// www.hrliga.com

165. Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (ОМР)". Утвержден Минздравом России 03.12.1999 г. Введен в действии 07.01.2000. М. Государственный научный центр по антибиотикам. 37 с.

166. Оценка эффективности обучающих программ / Е.В. Орлова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. — М., 2004. — С. 746.

167. Пашутин, С.Б. Особенности российского фармацевтического рынка // Маркетинг в России и за рубежом. 2004. - № 5. - С. 117-128.

168. Пашутин, С.Б. Как построить эффективный фармбизнес. //Издательство деловой литературы «Вершина», Беларусь. Минск. 2005. - 256 с.

169. Пашутин, С.Б. Особенности Российского фармацевтического рынка // Маркетинг в России и за рубежом. №5.- 2004. С. 22-25.

170. Пашутин, С.Б. Мифы фармацевтического рынка: инвестиционная привлекательность // Московские аптеки — 2002 -№2(100)- С.4-17.

171. Пашутин, С.Б. Использование правила Парето для повышения качества бизнеса на примере российского фармацевтического рынка. // Маркетинг в России и за рубежом. 2002 - №5 — С.31

172. Пашутин, С.Б. Импортозамещение с позиций экономического прагматизма (особенности национального фармрынка). // Медицинский Вестник. 2002. -№22(221) - С.7

173. Пашутин, С.Б. Маркетинг Фарминдустрии. //Издательство деловой литературы «Вершина», Беларусь. Минск. -2005. 200с.

174. Пекина, С.С. Повышение результативности процесса "внутренний аудит" системы менеджмента качества машиностроительного предприятия: дисс. канд. техн. наук / С.С. Пекина. — М., 2007. — 237 с.

175. Пенькова, М.В. ОАО "Верофарм" — мировой стандарт качества / Медицинский бизнес. № 8 (170). - 2008. - С. 8-9.

176. Перская, В.В. Глобализация и государство. // М.: Издательство РАГС. -2005. С. - 22-36.

177. Петухов, В.Г. Проблемы внедрения системы GMP в практику предприятий по производству медицинских иммунобиологических препаратов // Технология чистоты. 2002. — № 2. — С.6-9.

178. Постановление Правительства РФ № 500 от 04.07.2002 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств". В ред. Постанов. Правительства РФ

179. Постановление Правительства РФ № 15 от 06.07.2006 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств" Утвержд. председателем Правительства РФ в ред. Постанов. Правительства РФ

180. Постановление Правительства РФ № 684 от 03.09.2010 "Об утверждении Положения о лицензировании производства лекарственных средств". Утвержд. председателем Правительства РФ в ред. Постанов. Правительства РФ

181. Попов, А.Ю. Система анализа рисков (НАССР) как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP) / А.Ю. Попов, А.П. Мешковский // Фарматека. -2002. №4. - С. 62-64

182. Попов, А.Ю. Система анализа рисков. Как наиболее эффективно соответствовать требованиям GMP? // Фармац. пром.— 2005. — № 2 — С. 4043.

183. Попов А.Ю. Валидация что, где, когда? // Чистые помещения и тех-нол. среды. - 2003. -№3. - С. 34-37.

184. Попов, А.Ю. Система анализа рисков: опыт практ. применения. // Чистые помещения и технол. среды. 2004 № 2. - С. 30—31.

185. Попов, А.Ю. Внедрение GMP в России: взгляд на проблему // Фарматека. -2002. № 2/3. - С. 76-77.

186. Положение об исходных данных для проектирования. Утвержд. министерством промышленности, науки и технологий 27.03 02. Москва, 2002 г. 12 с.

187. Препьялов, А. Внедрение стандартов GMP в Российской федерации: обратная сторона медали. // Ремедиум. №5. -2010.- С. 34-37.

188. Приходько, А.Е. Предварительная подготовка и получение воды очищенной. / А.Е. Приходько, A.A. Пантелеев И Мед. бизнес. 2005 № 2 -З.С. 26-30.

189. Приходько, А.Е. Методы предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей (обзор). / А.Е. Приходько, А. Валев-ко // Хим-фармац. журнал. 2002. - Т.36. -№10 - С. 31-40.

190. Приходько, А.Е. Современные требования к качеству воды для фарм-целей / Чистые помещения и технологические среды. №4. -2005. — С. 21-27.

191. Проект «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года.» / М-во промышленности и торговли Рос. Федерации. М. июль 2009. - 70 с.

192. Производство воды для инъекций (ВИ) без дистилляции / Й. Шмидт-Наврот и др.. // Фармац. технологии и упаковка. — 2010. — № 2. С. 32-46.

193. Пузакова, С.М. Московский эндокринный завод внедрение GMP: от теории к практике / Фармац. технологии и упаковка. - № 1. - 2007. — С. 18-21.

194. Рекомендации по организации пневмосистем Friulair. Электрон, дан. -Режим доступа: http // www.pnevmo.com.

195. РД 64-116-90. Система организации оценки технического уровня и качества продукции микробиологической подотрасли Минмедпрома СССР. Дата введения 1 июля 1991 г. -М. Минмедпром СССР: 1991.21 с.

196. РД 64-125-91. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств / GMP. М. 1991 г. Утвержд. Мин-вом здравоохранения иМин-вом мед. пром. 03.03.1994.

197. РДИ 42-501-98 Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств. Утвержд. Управлением Гос. контроля лекарственных средств и медицинской техники. 27.07.1998. — М. 1998- 19 с.

198. РМГ 29-99. Рекомендации по межгосударственной стандартизации. Метрология. Основные термины и определения. Утвержд. Межгоссоветом по стандартизации, метрологии и сертификации 26.05.1999 г. Начало действия 01.01.2001. Издательство стандартов. 53 с.

199. СанПиН 2.1.7.728-99. Санитарные нормы и правила сбора, хранения и удаления отходов лечебно-профилактических учреждений. Дата введения 22.03.1999. Введены постановлением главного государственного санитарного врача РФ. 1999,- 9 с.

200. Семченко, А.В. Маркетинговая стратегия развития производства МИБП в условиях объединения предприятия / А.В. Семченко, Е.В. Орлова // Материалы на 2-nd Russian-Chinese intern, scientific conf. on pharmacology.-Пермь, 2006. С. 146-147.

201. Семченко, А.В. Мотивы применения стратегии слияния для предприятий-производителей медицинских иммунобиологических препаратов и ее результаты / А.В. Семченко, Е.В. Орлова // Перм. мед. журн. -2007. Т. 24, № 4. - С. 124-127.

202. Сепараторы центробежного типа S25. Электрон, дан. — Режим доступа: http // www.teplo.

203. Семченко, A.B. Изучение рынка пробиотиков. / A.B.Семченко, Е.В. Орлова // Тезисы докл.: Материалы конф. "Фундаментальные исследования" 2007. №12, Москва — Пермь, - С. 351.

204. Симонова, Т. Г. Организация деятельности ОКК фармацевтического производства // Мед. бизнес. 2001. - № 6-7. - С. 25-32.

205. Системы с компьютерным управлением. Счетчики частиц // Технология чистоты. 2005. - № 2. - С. 32.

206. Системы GMP и ISO. Аудиты и самоинспекции. / Электронная газета -Аптека online. UA. №12. (583). 26.03.2007.

207. Совершенствование способа получения пробиотических препаратов/ Е.В. Орлова и др. // Материалы конференции "Фундаментальные исследования" 2007. №12, Москва — Пермь, - С. 350.

208. Соснина, О.Ю. Условия производства лекарственных средств в соответствии с требованиями GMP / О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Рациональное использование лекарств : Матер. Рос. науч.-практ. конф. Пермь, 2004. - С. 43-44.

209. Соснина, О.Ю. Система внутреннего аудита предприятия / О.Ю. Соснина, Е.В. Орлова, A.B. Казьянин // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. -М.: 2002. - С. 764.

210. СП 3.3.2. 015-94. Производство и контроль медицинских иммубиоло-гических препаратов для обеспечения их качества Дата введения 12.08.94. Введено постановлением Госкомсанэпидназора России. М.:

211. Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора России. -1994. 48 с.

212. СП 534-65 Санитарные правила проектирования, оборудования и содержания складов для хранения сильнодействующих ядовитых веществ (СДЯВ) Утвержд. зам. главного санитарного врача СССР 24.06.1965. — 8 с.

213. СП 3.3.2.1288-03 Санитарные правила "Медицинские иммунобиологические препараты. Надлежащая практика производства МИБП" от 25.06.2003 г. Утверждены главным государственным санитарным врачом РФ. M. Минюст РФ. 26 с.

214. Спицкий, O.P. Документирование квалификации оборудования. / Фармация. -№4. -2008. С. 28-32.

215. Спицкий, O.P. Проведение анализа рисков при проектировании и вали-дации фармацевтического производства // Фармац. технологии и упаковка. 2009. - № 1. - С. 24-29.

216. Спицнадель, В.Н. Системы качества (в соответствии с международными стандартами 180 семейства 9000) : разработка, сертификация, внедрение и дальнейшее развитие: учеб. пособие / В.Н. Спицнадель. -СПб.: Бизнес-пресса, 2000. — 335 с.

217. Сравнительная оценка стабильности и показателей специфической активности лекарственных средств на основе штамма Lactobacillus planta-rum 8Р-АЗ./ E.B. Орлова и др. // Науч.-практ. конф. в Пятигорской фарм. академии. 2010. С.484-485.

218. Стандарты ИСО серии 9000 новые соображения // Фарматека. - 2001. - №1. - С. 10-13.

219. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года / М-во промышленности и торговли Рос. Федерации. М. 2010. - 70 с.

220. Сударев, И.В. Документация предприятия гарантия качества лекарственных средств / И.В. Сударев, Д. Д. Шоболов. //Ремедиум. - апрель 2002. —С. 62-65.

221. Сударев, И.В. Новые аспекты качества при производстве лекарственных средств / И.В. Сударев, В.Г. Гандель // Фармац. технологии и упаковки. №6 - 2008. - С. 60-63.

222. Тэйлор, Дж. Правила производства (GMP) и дистрибуции (GDP) лекарственных средств в фармацевтической промышленности // Фармац. пром-сть. 2005. - № 2. - С. 6-11.

223. Терентьев, М.А. Песнь о воде и фильтрах Cuno, помогающих сделать еечище // Мед. бизнес. 2004. - № 2. - С. 42-46.

224. Правила GMP: закономерность или временное явление? // Технология чистоты. 2010. - № 2. - С. 3-8.

225. Толстова, Е.В. Состояние оптовой и розничной реализации лекарственных средств и механизм государственного регулирования этих видов деятельности // Новая аптека. — 2006. — №7. — С. 56—69.

226. Топников, А.И. Модульные чистые помещения // Чистые помещения и технол. среды. 2004. - № 4. - С. 30-34.

227. Трапкова, A.A. Валидация аналитических методик // Фармац. технологии и упаковка. 2008. - № 3. - С. 32-34.

228. ТУ У 02071045-001-98 Смолы ионообменные. Катиониты. Требования к качеству катионитов производства компании Rohm and Haas. Ут-вержд. первым зам. министра энерг. Украины 26.02.1998. Изд. Одесский центр по стандартизации и метрологии. 1998.- 14 с.

229. Туманов, K.M. Формирование системы управления качеством на фармацевтическом предприятии на основе GMP. /Цикл статей, посвященных конкурентоспособности фармацевтических предприятий и инновационным конкурентным преимуществам // ФАРМ-индекс. №212 -2006.

230. Уайт, В. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний, эксплуатации / В. Уайт. М., 2002. - 296 с.

231. Умнова, O.A. Организационно-экономические основы развития регионального рынка фармацевтической продукции / O.A. Умнова, В.А. Савченко. Ставрополь: б. и., 2004. - 241 с.

232. Управление качеством продукции: аудит в системе качества / C.B. Пономарев и др.. — Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, 2006. 96 с.

233. Установка электродеионизации Е-Се11. Электрон, дан. Режим доступа: http // www.geawater.com.

234. Фармацевтическая статья ФС 42-2619-97 "Вода очищенная". Введена в1997 г. взамен ФС 42-2619-89. / Минзрав РФ, фармакопейный государственный комитет. 1997. Зс.

235. Фармацевтическая статья ФС 42-2620-97 "Вода для инъекций". Введена в 1997 г. взамен ФС 42-2620-89. / Минзрав РФ, фармакопейный государственный комитет. 1997. — 2с.

236. Федорович, В.Ю. Валидация процессов стерилизации: (на примере стерилизации влажным теплом) // Фармац. технологии и упаковка. 2008. - № 4. - С. 50-54.

237. Федотов, А.Е. Изменения в правилах GMP. Пересмотр ГОСТ Р 522492004 // Технология чистоты. 2008. - № 2. - С. 3-5.

238. Федотов, А.Е. Уполномоченные лица. Что нового? // Технология чистоты. 2005. - № 2. - С. 12-16.

239. Федотов, А.Е. Внедрение правил GMP ЕС в России // Технология чистоты. 2006. - № 2. - С. 8-13.

240. Федотов, А.Е. Техническое регулирование и производство лекарственных средств // Технология чистоты. 2005. — № 2. - С. 5-6.

241. Федотов, А.Е. Правила GMP ЕС в России // Технология чистоты. 2004. -№ 1.-С. 3-10.

242. Фильтры для сжатого воздуха, газов и вакумные фильтры. Электрон, дан. Режим доступа: http // www.zander.com.

243. Фильтр механической очистки Honeywell. Электрон, дан. — Режим доступа: http // www.at-water.ru.

244. Федеральный закон № 184 "О техническом регулировании" от 27.12.2002. принят ГД ФС РФ 15.12.2002.

245. Фирсенко, Н. П. Формы государственного регулирования фармацевтического рынка на региональном уровне / Н. П. Фирсенко, Н. А. Бал-трушайтене, Н. А. Беляева // Науч. вестн. Тюмен. мед. акад. 2000. - N 4.-С. 38.

246. Формтрэйд. Оборудование для фильтрации и обеззараживания воды с обратной промывкой. Системы Kinetico. Электрон, дан. — Режим доступа: http // www Formtrade.ru

247. Фурсов, С.Н. Квалификация чистых помещений и зон // Чистые помещения и технол. среды. 2003. - № 2. — С. 30—36.

248. Центр водных технологий. Ионообменные смолы. Электрон, дан. — Режим доступа: http // www.water.ru

249. Цыганова, JT. В. Разработка интегрированной системы менеджмента качества (ISO 9001:2000 и GMP) биотехнологического предприятия: Дисс. к. т. н.- Москва, 2007.- 260 с.

250. Цыганова, JI.B. Комбинированный аудит интегрированной системы менеджмента фармацевтических предприятий / JI.B. Цыганова, О.И. Тихомирова, В.А. Дриняев // Ремедиум. 2006. - №12 - С. 51-54.

251. Чечин, К. Валидация систем подготовки воды // Технология чистоты, -2001.-№2.-С. 18-20.

252. Чистые помещения / под ред. Хаякавы И. М., Мир. - 456 стр.

253. Шарахова, Е.Ф. Организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств. // Сибирское медиц. обозрение. №3. 2010.- С. 57-62.

254. Шарипов, C.B. Система менеджмента качества: разработка и внедрение на основе международного стандарта ISO 9001:2000 / С. В. Шарипов, Ю. В. Толстова. СПб.: Питер, 2004. - 189 с.

255. Шилова, C.B. Внедрение правил GMP в России. /Государственный научный центр по антибиотикам/. Москва. Фармацевтическое производство №1 (21) январь/февраль, 2002 г.

256. Шилова, C.B. Валидация на фармацевтических предприятиях России: анализ и перспективы // Медицинский бизнес. № 2. — 2003. — С. 26-27.

257. Шилова, C.B. Процесс очистки производственного оборудования и его валидация. / Государственный научный центр по антибиотикам/. По данным GMP интернет -клуб. Электрон, дан. Режим доступа: http // www.gmp-club.com.

258. Шильникова, C.B. Выбор оптимальной методики краткосрочного прогнозирования реализации для медицинских иммунобиологических илекарственных препаратов / С.В. Шильникова, Е.В. Орлова, Г.А. Олей-ник // Пермский мед. журнал. №6. 2010. - Том 27. - С. 85-90.

259. Шихт, Г.Г. Фильтрация воздуха /Чистые помещения под редакцией А.Е. Федотова. // М. Асинком. -1998. С. 86-106.

260. Штарк, К. Концепция установок для получения воды очищенной и воды для инъекций / статья руководителя отдела фирмы Christ Pharma Life & Science AG // Медицинский бизнес №6. (130) 2005. -С. 17-19.

261. Щетинина, М. Грамотное сочетание систем качества по ISO 9000 и GMP в силах обеспечить безопасность продукции и эффективность бизнеса // По материалам сайта GMP интернет слуб. Электрон, дан. — Режим доступа: http //www.gmp-club.com

262. Щукин, О.С. Самооценка в малом бизнесе // Методы менеджмента качества. 2003. - № 2. - С. 22-25.

263. Энциклопедический словарь терминов фармакологии, фармакотерапии и фармации / Г.Я Шварц. М.: Литера, 2008. - 576 с.

264. Ясинский, А.А. Организация "холодовой цепи" в России / Бюллетень "Вакцинация". 2000. - №3.

265. British standard BS: Sodium flame test for air filters. 1969

266. Federal Standard U.S. 209E: Airborne particulate cleanliness classes for cleanrooms and clean zones. 1992. 120 p.

267. GMP — новый образ мышления. / Еженедельник Фармперсонал №4 25.02.2003г. Электрон, данные. режим доступа: http // rmj.ru - Русский медицинский журнал, рубрика фармперсонал.

268. Forte, D. Pharmaceutical Water storage and distribution design // European

269. J. Parent. Science. 2002/ - Vol. 7 -1. - P. 21-26.

270. Gingerich, K. CleanRooms. / April 2003. P. 12-22.

271. GMP EC. Guide to Good Manufacturing Practice for Medical Products.: пер. с англ. M.: Асинком, 1998. - 116 с.

272. Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products: main principles/ World Health Organization - WHO Technical Report Series, 2003. -N 908 -P. 36-89.

273. Good Manufacturing practices — The rules governing medical products in the European Union — Volume 4 -Medical products for human and veterinary use European Comission — 1998. — 130 p.

274. СРМР/QWP/848/99 and EMEA/CVMP/598/99. Note for Guidance on Process Validation. London, 1 March 2001.

275. Перевод с англ. CPMP/QWP/848/96 и EMEA/CVMP/598/99. Руководящие указания по валидации процессов. Лондон, 1 марта 2001.

276. Green, J.M. Practical guides to analytical method validation / J.M. Green // Anal. Chem. News and Features. 1996. - May 1. - P. 305A-309A.

277. Gross, H. New testing procedure for standart absolute (HEPA) and high performance absolute (ULPA) filters. Swiss Contamination Control. 3. 1990., p. 262-264

278. IES Contamination Control Division/ Recommended practice. IES-RP-CC023.1. Microorganisms in Cleanrooms. Institute of Environmental Sciences. 1993. p. 23

279. Maier, P. Чистые комнаты для фармацевтических изделий P. Maier, В. Metzner // АВОК. 2000. - № 2. - С. 10-13.

280. Study on airflow distribution in a line type clean room system / T. Fujita etal. Proc. the 11th International Symposium on Contamination Control. // Westminster, London, September 21-25, 1992. P. 37-42.

281. Schneider, R.K. Системы кондиционирования воздуха для чистых комнат // АВОК. 2000. - № 5. - С 38-42.

282. Schicht, Н. Towards world standards on cleanroom technology. Proceedings of the 4th ASENMCO Conference, St. Peterburg. 7-9 June 1994.

283. US FDA, Guidelines for submitting samples and analytical data for method validation, Rockville, MD, Center for Drugs and Biologies Departmentof Health and Human Services , Feb. 1987

284. Validation of comedian methods. General Chapter -1225- : United State Pharmacop. XXIII. Nation. Formulary, XVIII, Rocville, MD - The United State Pharmacop. Convent. -1995.- P. 1710-1712.

285. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. GMP for Pharmaceutical Products/ Technical report series № 823. WHO Geneva, 2003

Оглавление диссертации Орлова, Екатерина Владимировна :: 2011 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Организация фармацевтического дела", Орлова, Екатерина Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Орлова, Екатерина Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций