Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе

ДИССЕРТАЦИЯ
Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе - диссертация, тема по фармакологии
АВТОРЕФЕРАТ
Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе - тема автореферата по фармакологии
Баландина, Ирина Анатольевна Москва 2005 г.
Ученая степень
доктора фармацевтических наук
ВАК РФ
15.00.02
 
 

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе

На правах рукописи

Баландина Ирнна Анатольевна

Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Институте стандартизации лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ

Научные консультанта: Доктор фармацевтических наук,

профессор Багирова Валерия Леонидовна

Доктор фармацевтических наук Сокольская Татьяна Александровна

Официальные Доктор фармацевтических наук, профессор

Доктор фармацевтических наук Доктор технических наук, профессор, член-корр. РАМН

Муравьева Дарья Алексеевна Даргаева Тамара Дарижаповна

Береговых Валерий Васильевич

Ведущая организация: Курский медицинский университет

Защита состоится « Н » ноября 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина,7

Автореферат разослан « окТзХрЯ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01

к.с.-х.н. М.В.Кирцова

1 ад

2005-4

13705 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Требование Всемирной организации здравоохранения относительно формирования современной стратегии в области лекарственных средств настоятельно призывает к разработке и внедрению унифицированных стандартов качества на лекарственные средства.

Постоянное пополнение Государственного Реестра за счет отечественного и зарубежного лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных средств (ЛС) на его основе, непрерывное возрастание требований к их качеству обуславливает необходимость постоянного совершенствования системы государственной стандартизации. Стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения является гарантией их качества и обеспечивает эффективность и безопасность их применения.

Вопросы стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья, производимых в России, продолжают оставаться весьма актуальными, что объясняется целым рядом причин:

1. Динамика количества лекарственных средств, регистрируемых в Российской федерации за период с 1992-2003 годы, показывает, что растет общее количество как зарубежных, так и отечественных лекарственных средств. По состоянию на 2003 год их число составляет свыше 16 тысяч наименований, при этом значительная их часть, около 30%, является либо лекарственным растительным сырьем, либо препаратами растительного происхождения, либо полученными с использованием компонентов растительного происхождения.

Обращает на себя внимание тот факт, что в Государственных Реестрах Российской Федерации последних лет (1995, 1996, 1998, 2000, 2001, 2002 тг) сохраняется тенденция увеличения отечественных регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения, а также значительно увеличивается количество видов зарегистрированной фасованной продукции из лекарственного растительного сырья.

2. В сферу производства лекарственных средств растительного происхождения вовлекаются предприятия различных форм собственности и организаций, которые ранее не занимались фармацевтическим производством и не имеют опыта работы с лекарственным сырьем.

3. Появляются объединения в сфере производства препаратов растительного сырья, которые включают в себя целые комплексы

■ »'ОС. НАЦИОНАЛЬНА*] 3 I БИБЛИОТЕКА I

! ¿чгрз?!

предприятий, начиная от возделывания культивируемых (или заготовки дикорастущих) растений до переработки растительного сырья, получения различных сборов и фасованной продукции.

4. В медицинскую практику вводятся новые лекарственные растения, новые виды лекарственного растительного сырья, а также препараты на их основе от ранее известных лекарственных растений отечественной флоры и зарубежных стран.

5. Действующая Государственная Фармакопея JT издания устарела, настоятельной задачей является создание Отечественной Фармакопеи 12 издания, включающей Общие и Частные статьи на лекарственное растительное сырье.

Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 "Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения", разработанный Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации на основе Федерального закона "О лекарственных средствах" и с учетом принципов, правил и требований, установленных в стандартах Государственной системы стандартизации Российской Федерации (ГОСТ Р 1.0.-92, ГОСТ Р 1.5.-92), предписывает, чтобы показатели качества, включаемые в нормативные документы (НД) на JIPC, должны быть не ниже уровня требований действующей Государственной Фармакопеи.

В связи с изложенным своевременными и актуальными являются разработка и внедрение методической документации, которая позволит обеспечивать необходимый и достаточный качественный уровень нормативной документации на лекарственное растительное сырье для гармонизации с требованиями Директив Европейского союза, законодательной базой стран СНГ в сфере обращения лекарственных средств.

При этом особое значение приобретает разработка проектов Общих фармакопейных статей (ОФС) и Фармакопейных статей (ФС) для Государственной Фармакопеи 12 издания, повышение фармакопейных требований к качеству препаратов JIPC по таким показателям, как "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные реакции", "Количественное определение", введение в практику анализа лекарственного растительного сырья таких показателей, как "Хроматография", "УФ-спектр", "Микробиологическая чистота", "Масса содержимого упаковки", а также радиационного кошроля.

В современных условиях обеспечение качества лекарственного растительного сырья может быть достигнуто за счет повышения уровня его стандартизации и приведения нормативной базы в соответствие с

л* i « -Uhi

. . - -

постановлением Правительства в Федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», где заложены требования гармонизации нормативно-правовой документации в области производства и реализации медицинской продукции с аналогичной документацией стран - членов Европейского союза.

Все вышеуказанные проблемы явились причиной проведения анализа основных принципов и подходов к проблеме стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является совершенствование стандартизации лекарственного растительного сырья, систематизация требований при разработке нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты из растительного сырья как основы создания раздела по лекарственному растительному сырью в Государственной Фармакопее 12 издания, гармонизированного с зарубежными Фармакопеями и требованиями Директив Европейского союза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести критический анализ уровня требований к качеству отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье, выявить тенденции развития методов оценки его качества.

2. На основе информационно-аналитических исследований сформулировать рекомендации по созданию стандартов качества лекарственного растительного сырья и на их базе разработать макеты нормативных документов для лекарственного растительного сырья различных морфологических групп.

3. Сформулировать рекомендации по установлению сроков годности лекарственного растительного сырья с учетом современных тенденций расширения его ассортимента.

4. Разработать научно-обоснованную методологию в развитии правил приемки и методов отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции в условиях расширения ее номенклатуры.

5. В целях развития требований Федерального закона «О лекарственных средствах», разработать систему отбора проб, позволяющую объективно проводить оценку лекарственного растительного сырья на радиационную чистоту.

6. Разработать методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Поставленные задачи решались путем критического анализа и обобщения литературных данных, а также экспериментальных и

информационно - аналитических исследований при экспертизе отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье.

Научная новизна.

Предложены и обоснованы принципы совершенствования фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья на основе унификации требований в виде ряда Методических рекомендаций, как этапа подготовки общих и частных фармакопейных статей для ГФ 12 издания, обеспечивающих современный уровень требований к качеству ЛРС, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей и Директивами Европейского союза.

В целях обеспечения гармонизации методов и норм при установлении качества лекарственного растительного сырья предложен системный подход разработки нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп в виде Методических указаний. Сформулированы основные унифицированные требования показателей фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей, которые закреплены в предложенных моделях нормативных документов.

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» обоснованы регламентирующие положения и разработаны предложения по проведению радиационного контроля лекарственного растительного сырья, нашедшие отражение в Общей Фармакопейной статье.

В развитии положений ГФ XI ив соответствии с ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (СМР) и документами (требованиями) ВОЗ», разработаны регламентирующие положения по отбору проб ЛРС и фасованной продукции, сформулированные в Общей Фармакопейной статье.

Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Практическая значимость работы.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке:

1. Методических указаний «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья».

2. Методических указаний «Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов».

3. Общей Фармакопейной статьи «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб».

4. Общей Фармакопейной статьи «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов».

5. Методических указаний «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы».

6. Проекта Инструкции «Графическое оформление потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок».

7. Проекта Методических рекомендаций «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».

8. Проекта Методических рекомендаций «Комплекты документов и данных, предъявляемых заявителем для проведения предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».

Основные положения, выносимые на защиту:

- научно - обоснованные методические положения, направленные на повышение уровня стандартизации лекарственного растительного сырья путем унификации и гармонизации требований качества;

- системный подход к оценке качества лекарственного растительного сырья при стандартизации различных морфологических групп цельного и измельченного лекарственного растительного сырья;

- правила приемки и методы определения сроков годности, направленные на унификацию требований качества лекарственного растительного сырья «ангро» и современных форм потребительских упаковок фасованной продукции;

- научно-обоснованные подходы к определению последовательности отбора проб и величины проб при подготовке к проведению анализа лекарственного растительного сырья, в том числе новых методов радиационного и микробиологического контроля,

- методические подходы к разработке национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения как основы для создания раздела по лекарственному растительному сырью Государственной Фармакопеи 12 издания.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на ¿ОД страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы (1 глава),

экспериментальной части (главы 2-6), общих выводов, библиографии и Приложения. В работе имеется 6 схем и 28 таблиц. Список использованной литературы включает 504 источника, в том числе 54 иностранных.

Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цели и задачи исследования, охарактеризована научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В первой главе, посвященной обзору литературы, рассмотрены общие требования Директив ЕС к уровню стандартов качества на ЛРС и ЛС растительного происхождения; качественные и количественные характеристики ЛРС и ЛС растительного происхождения и требования, предъявляемые к контролю исходного ЛРС, в соответствии с положениями вМР. Экспериментальную часть диссертации предваряет описание объектов и методов исследования.

Во второй главе экспериментальной части представлены информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного сырья с целью выявления тенденций развития методов анализа в ведущих Фармакопеях мира, в действующей отечественной ГФ XI, Изменениях к частным статьям ГФ XI.

В третьей главе экспериментальной части приведены результаты исследований по разработке научно-методических основ создания стандартов качества на лекарственное растительное сырье, включая модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье всех морфологических групп.

В четвертой главе экспериментальной части представлены данные по развитию методологии отбора проб ЛРС в свете гармонизации с требованиями ЕС, включающие разработку унифицированных требований к правилам приемки и процедуре отбора проб ЛРС «ангро» и фасованной продукции с учетом введения новых показателей качества.

Глава пятая посвящена исследованиям по применению методик измерения активности радионуклидов в ЛРС «ангро» и потребительских

упаковок в развитии требований Федерального закона «О лекарственных средствах» по контролю безопасности JIC.

В шестой главе представлены результаты исследования по совершенствованию методических основ установления срока годности JIPC, учитывающие расширение ассортимента видов фасованной продукции и сборов.

Апробация материалов диссертации.

Результаты работы были представлены на съездах, симпозиумах и конференциях (IV Всесоюзный симпозиум по фенольным соединениям, Ташкент, 1982), Всесоюзные, всероссийские, республиканские съезды фармацевтов (Казань, 1986; Ярославль, 1987; Узбекистан, 1987), Всесоюзные и республиканские научные конференции (Баку, 1984; Харьков, 1990; Самарканд, 1991), Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004), Международный съезд «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (С.- Петербург. 1997, 1998,1999,2000, 2001,2003).

Публикации.

Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 48 печатных работах, включая монографию, 22 статьи в рецензируемых научных журналах и материалах международных съездов, 3 авторских свидетельства, 3 фармакопейных статьях, 3 методических указаниях.

Содержание работы.

Характеристика основных объектов и методов исследования.

Объектами исследований являлись отечественные и зарубежные Фармакопеи, нормативные документы, стандарты качества на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения, а также образцы зарегистрированного JIPC «ангро» и потребительских упаковок промышленных серий.

Методом исследования являлся критический анализ и обобщение литературных данных, а также результаты собственных экспериментальных разработок и информационно - аналитических исследований отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения.

Информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного сырья

Проведен анализ требований, предъявляемых к качеству лекарственного растительного сырья при значительном расширении ассортимента средств растительного происхождения, как в отечественных, так и в зарубежных нормативных документах с целью выявления тенденций развития методов анализа в отечественной и ведущих зарубежных Фармакопеях. Ведущие Фармакопеи мира включают Общие статьи и Частные статьи, регламентирующие проведение анализа растительного сырья по широкому перечню специфических характеристик и показателей качества, обеспечивающих уровень требований, гармонизированных с Директивами Европейского союза.

Как показывает сравнительный анализ, перечень требований к качеству лекарственного растительного сырья в ведущих фармакопеях мира не имеет существенных отличий от требований ГФ XI. В тоже время следует отметить, что в ГФ XI отсутствуют требования к определению микробиологической чистоты, содержанию пестицидов, афлатоксинов в лекарственном растительном сырье (Таблица 1). Лекарственное растительное сырье, описанное в зарубежных фармакопеях, как правило, предназначено для промышленного производства лекарственных средств из растительного сырья, что является существенным отличием от ГФ XI. Традиционно все Российские Фармакопеи, в том числе действующая ГФ XI, рекомендует лекарственное растительное сырье не только для промышленного производства лекарственных средств, но и для потребительских упаковок, предназначенных для использования больными в домашних условиях для приготовления настоев и отваров.

Массив отечественной нормативной документации на лекарственное растительное сырье складывается из базовых стандартов качества - общих и частных статей ГФ XI, в.2, ряда частных статей ГФ IX и ГФ X, которые не вошли в XI издание Государственной Фармакопеи (солодки корни, лимонника плоды, кориандра плоды и др.), а также свыше 150 фармакопейных статей на отдельные виды лекарственного растительного сырья.

В ГФ XI включены 83 частные статьи на наиболее широко используемые виды ЛРС, в которых, как правило, предусмотрены следующие разделы: "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные признаки", "Количественное определение", "Упаковка", "Срок годности".

Раздел "Внешние признаки" включен в статьи ГФ XI для описания всех видов цельного лекарственного растительного сырья, реже измельченного, и

Таблица I

ПЕРЕЧЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА, ОБЩИХ СТАТЕЙ НА ЛРС В ВЕДУЩИХ ФАРМАКОПЕЯХ

Фармакопея США 24,25 изд. Евр. Фармакопея 4 изд. Брит. Фармакопея 2001 г Немецкая Фармакопея 10 изд. ГФ XI в. 1 и 2

1 2 3 4

Отбор проб Отбор проб Подготовка материала к анализу ОФС Правила приемки ЛРС и методы отбора проб для анализа

Ботаническая характеристика. Ботаническая характеристика Ботаническая характеристика ОФС Листья, Цветки, Трава, Плоды, Семена, Кора, Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы

Измельчеиность ОФС Определение подлинности, измельченное™ и содержания примесей в ЛРС.

Микроскопия Микроскопия Устьица и устьичный тип Микроскопия. Трихомы Микроскопия. ОФС Техника микроскопического и микрохимического исследования ЛРС.

Зола растворимая а воде Зола нерастворимая в HCl Зола нерастворимая в HCl Зола нерастворимая в HCl Зола общая Зола нерастворимая в 10 % НС1

Экстрактивные вещества, извлекаемые водой Экстрактивные вещества, извлекаемые спиртом Экстрактивные вещества ОФС Определение содержания экстрактивных веществ в ЛРС

Сырые волокна Индекс набухания Индекс набухания

Органическая примесь Органическая примесь Органическая примесь Органическая примесь.

1 2 3 4

Минеральная примесь Минеральная примесь Минеральная примесь

Микросублимацих Микросублимация

Определение крахмала.

Гистохимические реакции Качественные реакции Гистохимические реакции Качественные реакции

Хроматография Хроматография Хроматография Хроматография

Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ

Определение эфирных масел Определение эфирных масел. Определение эфирных масел ОФС Масла эфирные ОФС Определение содержания эфирного масла в ЛРС

Определение танина. ОФС Определение содержания дубильных веществ в ЛРС

Содержание воды Содержание воды ОФС Определение влажности ЛРС.

Определение жирных масел.

Определение степени горечи

Микробиологическая чистота Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота

Афлатоксины Афлатоксины

Пестициды Пестициды Пестициды

Хранение Хранение Хранение. ОФС Хранение ЛРС.

ОФС Определение степени зараженности ЛРС амбарными вредителями

ОФС Титрованные растворы, реактивы и индикаторы, используемые при анализе ЛРС.

ОФС Биологические методы оценки активности ЛР и препаратов, содержащих сердечные гликозиды

ОФС Упаковка, маркировка и транспортирование ЛРС

только для небольшого количества видов сырья приведена характеристика порошка.

В разделе "Микроскопия" приводится описание микроскопических признаков для цельного сырья, но отсутствует описание для измельченного сырья; для порошков такое описание приводится только для 7 наименований (Таблица 2).

Следует отметить, что, к сожалению, в действующей Фармакопее не предусмотрено включение рисунков или микрофотографий диагностических признаков сырья под микроскопом, что в значительной степени затрудняет решение вопросов идентификации лекарственного растительного сырья.

Для идентификации ЛРС, кроме разделов "Внешние признаки'^ и "Микроскопия" используются, в ряде статей, качественные реакции или. реже, хроматографические методы анализа.

Таблица 2

Характеристика частных статей ГФ XI по разделам "Внешние признаки", "Микроскопия"__

Раздел частной статьи ГФХ1 Внешние признаки Микроскопия

Цельное сырье Измельченное сырье Порошок Цельное сырье Измельченное сырье Порошок

Кол-во видов сырья Всего 83 83 54 8 78 - 7

В разделе "Количественное определение" для анализа содержания биологически активных веществ используются фармакопейные методики определения эфирных масел и дубильных веществ. В ряд статей включены также титриметрические методики, спектрофотометрические методики 1 определения индивидуальных веществ или сумм биологически активных веществ с использованием стандартов или удельных показателей поглощения (Таблица 3).

Для видов сырья, содержащих сердечные гликозиды, используются методики определения биологической активности. Для некоторых видов сырья, применяемых для приготовления водных извлечений, предусмотрено

определение экстрактивных веществ. Следует отметить, что, к сожалению, для целого ряда видов сырья количественное определение не предусмотрено.

Таблица 3

Характеристика частных статей ГФ XI по разделам «Качественные реакции", "Хроматография", "Количественное определение"_

частных статей ГФ XI Качественные реакции Виды хроматографии Количественное определение

Индивидуальные вещества, сумма веществ Биологи ческая активность Экстрактивные вещества Не предусмотрено

Количест во видов сырья. Всего 83 24 11 54 3 11 15

В разделе "Числовые показатели" приводятся, предусмотренные Общими статьями ГФ XI, показатели и нормы для цельного ЛРС, а также для измельченного и порошка, если они описаны в конкретной частной статье.

Разделы "Упаковка" частных фармакопейных статей Государственной Фармакопеи XI издания распространяется на упаковку "ангро" для цельного, измельченного сырья и порошка в различных упаковочных материалах, указанных в Общей фармакопейной статье "Упаковка". Потребительская упаковка в частных фармакопейных статьях ограничивается фасовкой ЛРС массой по 50, 75, 100, 130 или 200 г в пачки картонные, пачки картонные с внутренним бумажным пакетом, редко в пакеты полиэтиленовые. Для целого ряда видов лекарственного сырья фасовка в потребительские упаковки не предусмотрена (Таблица 4).

Раздел "Срок годности" в частных фармакопейных статьях ГФ XI предусмотрен не для всех видов ЛРС. Отсутствует этот раздел в пяти статьях (цветки бузины черной, корневища и корни девясила и др.).

Раздел "Хранение" введен только для восьми видов ЛРС, относящихся к Списку Б и не предусматривает указания на конкретные условия хранения, фармакологическая группа также отсутствует в целом ряде частных статей.

С момента введения в действие ГФ XI, вып.2 и по 2000 год, в период

Таблица 4

Анализ частных статей ГФ XI по разделу "Упаковка"

Виды упаково к «Ангро» Потребительская упаковка

пачки картонные пачки картонные с внутренним бумажным пакетом пакеты полиэтиле новые не предусмот рена

Количес тво видов сырья Всего 83 83 41 21 4 21

развития новых экономических отношений в Российской Федерации появилось значительное число новых производителей и переработчиков ЛРС, предлагающих новые виды ЛРС, новые упаковочные материалы, отдающйх предпочтение более мелким массам фасовки. Помимо недозироваНных форм'-'■' пачек и пакетов, широкое распространение стали получать ДозированнУё' формы - фильтр-пакеты и брикеты ЛРС.

Фирмы-производители в период с 1992 по 2000 г вносили изменения к действующим частным статьям ГФ XI, вып.2 по различным разделам, в первую очередь тем, которые необходимы для введения в практику новых видов фасованной продукции ЛРС. Так введены в разделы "Внешние признаки" описания измельченного сырья и порошка; впервые включаются иллюстрации (рисунки и микрофотографии) в разделы "Микроскопия" для объективизации диагностических признаков, описанных в разделе. В раздел "Числовые показатели" вводятся требования к качеству измельченного сырья и порошка, ранее отсутствующие, а также впервые приводятся примечания, касающиеся отбора средней и аналитических проб для фильтр-пакетов, поскольку вопросы отбора проб для этой дозированной формы порошкованного сырья не воШли в Общую статью ГФ XI, вып.1 "Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа". Во многие статьи внесены дополнения в разделы "Упаковка" и "Срок годности", а также впервые введены разделы "Микробиологическая чистота", "Маркировка",

"Транспортирование", "Хранение", которые отсутствуют в ГФ XI.

Важное значение имеет тот факт, что в ряд статей для обеспечения качества и повышения уровня стандартизации введены дополнения в разделы "Качественные реакции", "Хроматография" и современные методики

количественного определения биологически активных веществ с использованием физико-химических методов анализа.

Всего за период с 1992 по 2000 год внесено 86 Изменений по всем разделам частных Фармакопейных статей, но наибольшее количество изменений внесено в связи с необходимостью анализа порошков, которые использованы для фасованной дозированной продукции - фильтр-пакетов, что нашло отражение в разделах "Внешние признаки", "Микроскопия", "Числовые показатели", "Упаковка». Необходимость разработки изменений возникла также с введением в документацию новых разделов: "Микробиологическая чистота", "Маркировка", "Транспортирование", "Хранение". Внесение изменений в раздел "Срок годности" связано с включением в статьи анализа порошков и измельченного сырья, для которых устанавливается иной (часто, меньший) срок годности, чем для цельного сырья.

Анализ новых упаковок, включенных в ГФ XI, в виде Изменений к частным статьям, позволяет выявить определенные тенденции в формировании рынка потребительских упаковок. Например, измельченное ЛРС расфасовывают в пачки картонные обязательно с внутренним пакетом, для обеспечения гарантий соблюдения требований микробиологической чистоты и сохранения массы содержимого упаковки, учитывая наличие мелкой фракции в упаковке лекарственного растительного сырья.

Наблюдается появление значительного количества предложений мелкой фасовки по 25, 30, 35, 40, 50 г. Фирмы предлагают расфасовывать недозированное ЛРС в пачки и пакеты с широкой амплитудой масс фасовки с преобладанием более мелкой. В качестве материала упаковки предлагается бумага (многослойная), а также полимерные материалы (полипропиленовые, полиэтиленовые и др). В большинстве случаев упаковка в пакеты полимерные предлагается для цельного и измельченного сырья таких морфологических групп как плоды, семена, подземные органы, коры, что согласуется с практическими результатами исследований стабильности лекарственного растительного сырья (Таблица 5).

Фармацевтические предприятия, используя благоприятные сырьевые возможности, производят традиционные лекарственные средства растительного происхождения (настойки, сиропы, экстракты и др.), а в последние годы разрабатывают новые отечественные препараты на базе лекарственного растительного сырья.

Для обеспечения высокого уровня стандартизации всех традиционных и впервые регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения вводятся объективные, современные методы идентификации и количественного определения биологически активных веществ. Для

идентификации активных веществ в многокомпонентных растительных препаратах, как правило, используются хроматографические методики, для количественного определения - спектрофотометрические методики в сочетании с хроматографией.

Таблица 5

Анализ потребительских упаковок ЛРС, включенных в частные статьи ГФ XI и Изменения к ним

N Потребительская фасовка лекарственного растительного сырья Степень измельчения сырья Масса содержимого упаковки, г

1 2 3 4

I Пачки картонные с внутренним пакетом Цельное, измельченное 15,20,25,30,35,40,50,70, 75,100,130,150,175

2 Пакеты бумажные, полипропиленовые, из пленки «Тетрафан», полиэтиленовые, поливинилхлоридные Цельное, измельченное 15, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 100,130,150,250

3 Пакеты из бумаги ламинированной Порошок 1,3; 2,0; 2,8; 4,0 -по 10, 20, 40 пакетов в пачке картонной или пакете полиэтиленовом

4 Фильтр-пакеты из бумаги термосвариваемой Порошок 1,3; 1,5; 1,6; 2,0; 2,8; 4,0-по 10, 20,30, 40 пакетов в пачке картонной или пакете полимерном

Внедрение современных методик идентификации и количественного определения сдерживается отсутствием достаточного количества стандартных образцов индивидуальных веществ растительного происхождения, маркеров и нормативных документов, характеризующих их качество.

Значительные трудности, возникающие при создании нормативных документов на новые препараты и при включении современных методик анализа на традиционные, давно используемые лекарственные средства из

ЛРС (в том числе, если предприятия-производители начинают модифицировать традиционные технологические регламенты производства) представляется возможным избежать, если использовать принцип сквозной стандартизации ЛРС и препаратов на его основе. С этой целью целесообразно применять одноименные методики обнаружения и количественного определения биологически активных веществ в растительном сырье и экстрактах, полученных из ЛРС, а затем настойках, таблетках и других лекарственных формах из этого сырья.

Лекарственное растительное сырье, имеющее сложный химический состав, представленный различными группами биологически активных веществ, находит широкое применение для получения различных лекарственных средств. На предприятиях по переработке лекарственного растительного сырья производят его сортировку, просеивание, измельчение, купажирование, прессование, фасование и т.п. для получения фасованного цельного, измельченного сырья и порошка «ангро», которое предназначено для дальнейшего использования на фармацевтических фабриках и заводах. Здесь же производят и потребительские упаковки фасованного сырья и сборов в различных видах упаковки - пачках, пакетах, фильтр-пакетах, брикетах. Эти виды продукции предназначены для самостоятельного приготовления больными настоев и отваров в домашних условиях, а лекарственное сырье и сборы «ангро» также и для внутриаптечного приготовления по экстемпоральной рецептуре (Схема 1).

Перечень показателей качества, включаемых в проект нормативного документа, должен определяться в зависимости от путей использования этого лекарственного растительного сырья. В тех случаях, когда данное лекарственное растительное сырье предназначено для приготовления водных извлечений, следует включать в проект НД показатель, характеризующий содержание экстрактивных веществ, а также показатель содержания определенного действующего вещества или группы БАВ, переходящих в водной извлечение. Если лекарственное растительное сырье предназначено для получения индивидуальных веществ, для получения жирных, эфирных масел или отдельных компонентов, то следует именно эти вещества 1 нормировать в НД. Для сырья, предназначенного для производства спиртовых, водно-спиртовых извлечений, экстрактов данный вопрос должен рассматриваться в каждом конкретном случае в зависимости от свойств биологически активных веществ, извлекаемых из ЛРС и переходящих в лекарственную форму (Схема 2). В настоящее время таких нормативных документов на ЛРС разработано очень небольшое количество (левзея сафлоровидная, валериана лекарственная и некоторые другие).

СХЕМА 1

ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ (ЛРС) И ПУТИ ЕГО ПЕРЕРАБОТКИ

w

m §

Системный подход к стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе, позволяет установить научно обоснованные нормы содержания биологически активных веществ в сырье и лекарственном средстве. Для этих целей необходимо разрабатывать современные методики идентификации и количественного определения различных групп биологически активных веществ с использованием инструментальных физико-химических методов, как это предусмотрено для ЛРС в ведущих фармакопеях. При этом актуальными остаются вопросы создания отечественных государственных стандартных образцов для оценки качества растительного сырья и препаратов • на его основе, разработки базы Нормативных документов качества

государственных стандартных образцов.

Разработка научно-методических основ создания стандартов качества на лекарственное растительное сырье

Проведенные информационно-аналитические исследования позволили определить принципы формирования рациональных названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья с учетом отечественной и международной практики, резолюций Всемирной ассамблеи государств-членов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

В Нормативной документации (ГФ, ФС, ФСП, НД) название лекарственного растительного сырья "ангро" образуется из родового названия производящего растения в родительном падеже и названия органа растения во множественном числе именительного падежа (исключения составляют "кора" и "трава" - в единственном числе).

Название сырья следует указывать на русском и латинском языках, в случае, если используется сырье от определенного вида лекарственного растения, то следует указывать также и вид данного растения.

Следует иметь ввиду, что документация на лекарственное растительное сырье "ангро" является базовой, сырье играет роль субстанции для фасованного сырья и препаратов на его основе. Формирование названий фасованной « продукции и препаратов растительного происхождения осуществляется на базе

названий исходного сырья, с обязательной ссылкой на него в частном нормативном документе.

Для фасованной продукции лекарственного растительного сырья в ФСП указывается название сырья на русском и латинском языках, а затем заявляемые виды фасовки сырья в именительном падеже множественного числа, с указанием измельченности для сырья, расфасованного «ангро», в пачки, пакеты и фильтр-пакеты. Следует отметить, что латинские названия

указываются только для индивидуального лекарственного растительного сырья, но не сборов, настоек, экстрактов и др.

Разработанные принципы формирования названий положены в основу методических указаний «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья», явившихся частью «Методических рекомендации по рациональному выбору названий лекарственных средств» и утвержденных Руководителем Департамента Государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники.

На основе опыта экспертизы отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье за последнее десятилетие и в целях совершенствования требований к качеству всех категорий нормативной документации нами обобщены и сформулированы требования к разработке и оформлению нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп, гармонизированные с требованиями зарубежных Фармакопей и с положениями документов ЕЕС.

Определены требования к разработке каждого из разделов Нормативных документов на лекарственное растительное сырье, предусмотренных ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» («Введение», «Внешние признаки», «Микроскопия», «Качественные реакции», «Хроматография», «Спектр», «Числовые показатели», «Масса содержимого упаковки», «Микробиологическая чистота», «Количественное определение», «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование», «Хранение», «Срок годности»).

Для решения задач обеспечения гарантии поступления на рынок только качественных лекарственных препаратов и в плане реализации федерального закона «О техническом регулировании», была проведена работа по созданию базовых моделей Нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп, гармонизированные со стандартами Европейского союза, ВОЗ, другими международными организациями. Разработаны модели нормативных документов на цельное, измельченное растительное сырье и порошок для всех морфологических групп сырья -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы». Разработанные методические указания утверждены и рекомендованы для использования при создании Общих и частных фармакопейных статей на лекарственное растительное сырье при подготовке Государственной фармакопеи 12 издания.

Развитие методологии отбора проб лекарственного растительного сырья

До настоящего времени основным документом, регламентирующим правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора его проб в РФ являлась Общая статья в ГФ XI, в.1. с. 267 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа». С введением, в качестве обязательного, анализа микробиологической чистоты для лекарственного растительного сырья (Изменение № 1, № 2, №3 , № 4 к статье Государственной Фармакопеи XI «Методы микробиологического контроля лекарственных средств») возникла необходимость выделения дополнительной пробы в процедуре отбора проб для анализа, которая не предусматривалась в действующей статье ГФ XI, в.1, с. 267 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа».

С введением в действие Федерального закона «О лекарственных средствах», который обязал проводить контроль любого лекарственного растительного сырья на радионуклиды, возникла ситуация, при которой не определена проба для проведения подобного анализа в действующей ГФ XI.

В связи с вышеизложенным, в развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, ведущих Фармакопей а также опыта практической деятельности, возникла необходимость усовершенствования и унификации требования к проведению отбора проб лекарственного растительного сырья.

В последние годы с расширением номенклатуры потребительских упаковок, в том числе порошка в фильтр-пакетах, возникла еще одна ситуация, при которой в современной нормативной документации отсутствует нормирование массы содержимого фильтр-пакетов, поскольку ОСТ 64-492-85 «Средства лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование» на фильтр-пакеты не распространяется. В связи с этим возникла также необходимость введения указанной нормы в регламентирующий нормативный документ.

В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, ведущих Фармакопей, разработаны унифицированные требования к правилам приемки и проведению отбора проб лекарственного растительного сырья. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и отдельно для фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья - микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля (Таблица 6).

Таблица 6

Объем выборки фасованной продукции ЛРС

Количество транспортных упаковок Объем выборки (транспортных упаковок) Объем выборки потребительских упаковок (шт.)

1-5 Все транспортные упаковки По 2 потребительские упаковки из каждой вскрытой транспортной упаковки при массе фасовки 40 г и более

6-150 5 транспортных упаковок

151-500 10 транспортных упаковок По 4 потребительские упаковки при массе фасовки 35 г и менее

501 и более Рассчитывается по формуле 0,4 а/п

Определено, что для лекарственного растительного сырья «ангро» (серия) методом квартования из объединенной пробы выделяются пробы в следующей последовательности: средняя проба (для выделения аналитических ■ проб); проба для определения микробиологической чистоты; проба для определения радионуклидов (Схема 3).

Определено, что для фасованной продукции лекарственного растительного сырья (серия) из объединенной пробы выделяются в следующей последовательности: проба для определения допустимых отклонений на промышленное фасование; проба для определения микробиологической чистоты; проба для определения радионуклидов; средняя проба (для выделения аналитических проб) (Схема 4).

Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленного фасования лекарственного растительного сырья и сборов («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты) (Таблица 7).

Схема 3

Схема отбора проб фасованного лекарственного растительного сырья

«ангро» (серия)

Схема 4

Схема отбора проб фасованного лекарственного растительного сырья

(серия)

.О^р!лт ЛРС

Г ' г 1 г

Выборга Г

Транспортные упаковки

I 1 1

Потребительские упаковки

Транспортные упаковки

1 1 I

Потребительские упаковки

1. Проба для определения допустимых отклонений на промыш-леиное фасование_

2. Проба для определения микро_биологической чистоты

Таблица 7

Допустимые отклонения массы содержимого упаковки при промышленном фасовании лекарственного растительного сырья и сборов («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты)

Допустимые отклонения ± %

Диапазон измеряемых

масс, г Для одной Для десяти

упаковки упаковок

До 100 5 1,6

Свыше 100 до 200 3 0,9

Свыше 200 до 1000 2 0,6

Свыше 1000 до 10000 1 0,3

Свыше 10000 ОД 0,06

Разработанные унифицированные методические рекомендации сформулированы в виде Общей фармакопейной статьи ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб», которая рекомендована для включения в Государственную фармакопею 12 издания.

Радиационный контроль лекарственного растительного сырья в развитии требований Федерального закона «О лекарственных средствах»

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья и в целях обеспечения безопасности его применения, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов к лекарственному растительному сырью «ангро» и в потребительских упаковках для всей номенклатуры видов лекарственного растительного сырья, производимого в РФ.

Определены пробы, их масса и последовательность их отбора для осуществления анализа всех видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья на содержание радионуклидов (Схема 5).

Для измерения удельной активности цезия-137 рекомендуются использовать гамма-спектрометры со сцинтилляционными и полупроводниковыми детекторами, находящиеся в свинцовой защите, толщина которой должна быть не менее 50 мм. Минимальная измеряемая активность подобных гамма-спектрометров 3-10 Бк.

Схема 5

Порядок отбора проб серии лекарственного растительного сырья , (фасованная продукция)

Для определения цезия-137

Для определения стронция-90

Для измерения удельной активности стронция-90 рекомендуется использовать бета-спектрометры с детектором, установленном в свинцовой защите. Минимальная измеряемая активность должна составлять 0,1-1,0 Бк.

Сформулированные положения и рекомендации положены в основу разработанной впервые Общей фармакопейной статьи - ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций - 90 и цезий - 137. Отбор проб, анализа и оценка результатов», а также ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб».

Разработанная и утвержденная ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций -90 и цезий - 137. Отбор проб, анализа и оценка результатов» рекомендована для включения в 12 издание Государственной Фармакопеи.

Совершенствование методических основ установления срока годности лекарственного растительного сырья

В настоящее время действует ОСТ 42-3-84 «Сырье лекарственное. Порядок установления сроков годности», который не в полной мере удовлетворяет потребности промышленности на современном этапе, поскольку не распространяется на весь современный ассортимент продукции переработки лекарственного растительного сырья (цельного, измельченного, порошкованного «ангро», а также фасованного сырья и сборов в потребительских упаковках - пачках, пакетах, фильтр-пакетах, брикетах).

В соответствии с требованиями Директив ЕЕС, с учетом практического опыта деятельности отечественных производителей продукции переработки лекарственного растительного сырья проведены информационно-

аналитические исследования с целю совершенствования методических основ установления сроков его годности.

Определено, что при установлении срока годности переработанного лекарственного растительного сырья должна быть использована продукция (фасованное цельное, измельченное, порошкованное сырье, фильтр-пакеты и т.п.), изготовленная из лекарственного растительного сырья, со времени заготовки которого прошло не более:

4-х месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности до 2-х лет;

6-и месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности до 3-х лет;

8-ми месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности свыше 3-х лет.

Дополнительно установлено, что допускается использование лекарственного растительного сырья с меньшим остаточным сроком годности,

если срок годности изготовленной из него фасованной продукции не превышает этот остаточный срок годности.

Проведенная работа по совершенствованию методических основ установления сроков годности позволила разработать обобщенные и унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

Разработанные требования нашли отражение в методических указаниях «Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, продуктов его переработки, сборов», которые могут быть использовании для включения в Государственную Фармакопею 12 изданй* '

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов из него как основы для раздела по лекарственному растительному сырью в ГФ 12 издания.

2. Разработаны принципы формирования рациональных названий для лекарственного растительного сырья и лекарственных средств растительного происхождения на основе Федерального закона «О лекарственных средствах» и с учетом отечественной и международной практики.

3. На базе информационно-аналитических исследований отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье разработаны унифицированные требования к стандартам качества на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп.

4. Разработан^ унифицированные модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье морфологических групп - «Цветки», «ЛиСтья», «Трава», «Кора», «Плоды», «Семена», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы»,

5. В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, разработаны унифицированные требования правил приемки и процедуры отбора проб лекарственного растительного сырья.

6. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья

- микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля.

7. Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленной фасовки лекарственного растительного сырья и сборов для всех вариантов упаковки («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты).

8. В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов для лекарственного растительного сырья «ангро» и потребительских упаковок, позволившие разработать единые требования при проведении радиационного контроля лекарственного растительного сырья.

9. Проведенная работа по совершенствованию методических основ установления сроков годности позволила разработать унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

10. Выявлено, что не нашли достаточного отражения в отечественной научной и научно-методической литературы такие важные вопросы фармакогностического анализа, как унификация методик приготовления водных извлечений из лекарственного растительного сырья различной степени измельчения, как разработка методик определения содержания тяжелых металлов, пестицидов, афлатоксинов; требуют дальнейшего совершенствования и унификации методы контроля биологически активных веществ ЛРС и препаратов на его основе с использованием стандартных образцов и современных физико-химических методик.

11. Установлено, что для объективизации методик идентификации лекарственного растительного сырья необходимо предусмотреть включение в Государственную Фармакопею 12 издания Приложения в виде Атласа микрофотографий диагностических признаков зарегистрированных видов лекарственного растительного сырья.

12. На основании проведенных комплексных исследований разработаны и утверждены нормативные документы для включения в Государственную Фармакопею 12 издания:

- ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов»,

- ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб»,

- Методические указания «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья»,

- Методические указания «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп - «Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы»,

- Методические указания «Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов».

Список публикаций:

1. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Эрман Б.И., Андреев B.C., Довженко Л.И., Ткачев А. Т./ Авторское свидетельство СССР. Способ получения рутина. - № 681841, -1979.

2. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Кривут Б.А./ Хроматоспектрофотометрический метод количественного определения рутина //Химико-фармацевтический журнал.-1980. -№10. - С.60-62.

3. Баландина И.А., Глызин В.И., Гринкевич Н.И., Городецкий Л.Ш., Гринкевич Н.И., Кристалл З.Б., Шемерянкин Б.В. / Авторское свидетельство СССР. Способ получения рутина. - № 904709, -1981.

4. Гринкевич Н.И., Баландина И. А. / Проблема получения рутина из отечественного сырья //Материалы IV Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям -Ташкент.-1982. - С.60-61.

5. Баландина И. А., Гарбузова В.М., Сорокина A.A., Отряшенкова В.Э., Дятлова O.A./ Разработка технологии получения биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья. // Материалы Всесоюзной конференции "Современные аспекты создания и оценки лекарственных форм". - Баку. - 1984. - С.37-38.

6. Баландина И.А., Ладыгина Е.А., Кашникова М.В., Енгалычева Е.И., Иванов

B.Д./ К вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья. //Тезисы доклада IV Всесоюзного съезда фармацевтов "Повышение качества лекарственной помощи больным". - Казань. - 1986. - С. 431.

7. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Самылина И.А., Ермакова В.А., Ладыгина Е.Я./ Влияние научно-технического прогресса на развитие фундаментальных исследований в области фармакогнозии. // "Фармация". -№4.-1987.- С. 6-11.

8. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Сокольский И.Н., Рендюк Т.Д., Фирсова

C.B. / Изучение многокомпонентных растительных сборов. // Сборник V Всероссийского съезда фармацевтов. - Ярославль. -1987.- С. 397- 399.

9. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Николаев A.B., Фирсова C.B., Мамедов П.А. / Изучение специфической (противодиабетической) активности многокомпонентного сбора // Сборник "Ресурсоведческое и фармакогностическое изучение флоры СССР", труды ВНИИФ XXV - М: -1987,-С. 109-111.

10. Баландина И.А., Гринкевич Н.И. / Изучение селекционных образцов гречихи посевной на содержание рутина. // Сборник 'Тезисы докладов научной конференции III Съезда фармацевтов". - Узбекистан. - 1987. - С. 120-121.

11. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B./ Некоторые аспекты оценки качества лекарственных средств из растительного сырья // Тезисы докладов международного симпозиума "Экологические аспекты в Фармации". - М: -1990. - С. 54.

12. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B., Орлова Л.П., Большаков Б.А / Использование лекарственных средств растительного происхождения для коррекции микроэлементного обмена при различных заболеваниях // «Микроэлементы в медицине и биологии» Всесоюзная конференция. -Самарканд. - 1т. -1991,- С. 12.

13. Балавдина Й. А., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B. / К вопросу о стандартизации противодиабетического сбора. // Сборник материалов Всесоюзной конференции по технологии лекарственных средств. - Харьков. - 1990.-С. 128.

14. Баландина И. А., Феськов М.Н., Николаев A.B., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B./ Средство для лечения сахарного диабета // Авторское свидетельство СССР.-№ 169820.-1990.

15. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Фирсова C.B. / МИРФАЗИН сбор // ВФС №42-2041-91.

16. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А./ К вопросу об упаковке лекарственного растительного сырья. / Материалы 51-ой Региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Сборник научных трудов. - Пятигорск. -1996, С.3-4.

17. Тюкавкина H.A., Самылина И.А., Багирова В.Л., Баландина И. А., Макаров В.Г., Сокольская Т.А. / Методология стандартизации жидких спиртосодержащих форм многокомпонентных фитопрепаратов // Первый Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов происхождения". - С.-Петербург.-1997.- С.1-11.

18. ИА.Баландина, Н.Г.Богачева, Н.П.Кокушева / Трава гречихи. ТУ 9377-13200482192-96. // НПО ВИЛАР, ММА им. Сеченова И.М. - М: - 1996 - 11 с.

19. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. /О порядке рассмотрения нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения. // Второй международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.-Петербург. -1998. -С.13 -15.

20. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А / О новых лекарственных средствах растительного происхождения. // Международная конференция "Фармация в XXI веке: Инновации и традиции". - С.-Петербург,- 1999.- С. 135-136.

21. Баландина И. А., Самылина И.А., Лобанова И.В., Сорокина A.A.// Стандартизация сбора и сухого экстракта "Мирфазин". // III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.- Петербург. - 1999. - С. 129132.

22. Баландина И. А., Самылина И.А. Девяткина И.А. / К вопросу о стандартизации настоек // III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.Петербург. -1999.- С. 103-106.

23. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Особенности разработки фармакопейных статей предприятия на лекарственное растительное сырье. // IV Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - Н.- Новгород . -

2000. - С. 7-9.

24. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Опыт разработки нормативной документации на спиртосодержащие препараты из лекарственного растительного сырья. // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М: - 2001.- С. 681.

25. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Методологические основы разработки фармакопейных статей предприятия на лекарственное растительное сырье // V Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.Петербург. - 2001.- С. 7-10.

26. Быков В.А., Сокольская Т.А., Богачева Н.Г., Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. Вандышев В.И., Арзамасцев А.П./ Сырье лекарственное растительное. Продукты его переработки, сборы. Порядок установления сроков годности. Проект ОСТа.// Ведомости НЦЭ ГКЛС МЗ РФ. - № 2. -

2001.-С. 31-35.

27. Александрова А.Е., Арзамасцев А.П,.Багирова В.Л, Баландина И.А. и др. Под ред. проф. Багировой В.Л., проф. Северцева В.А./ Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация // Межрегиональный центр "Адаптация". -Санкт-Петербург. - СпецЛит. - 2001.- 222 с.

28. Багирова В.Л., Баландина И.А. и др. / Методические указания. Радиационный контроль. Стронций-90 и цезий-137. Лекарственное растительное сырье. Отбор проб, анализ и оценка результата. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - № 4 (8).- 2001. - С. 25-35.

29. Березовская И.В., Долгова Г.В., Неугодова Н.П., Ситников А.Г., Баландина И.А., Багирова В.Л. // Методические указания по оформлению разделов

биологического контроля безопасности лекарственных средств в отечественной нормативной документации (проект). // Ведомости НЦ ЭСМП МЗ РФ.- № 1 (9). - 2002,- С. 39-41.

30. Багирова B.JI., Ковалева E.J1., Шаназаров К.С., Петрачева О.Н.,. Рышкова Н.Е, Баландина И.А.,.Лякина М.Н./ Проект инструкции по графическому оформлению потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на Российский рынок. // Ведомости НЦ ЭСМП МЗ РФ,- № 2 (10). - 2002. - С. 58-66.

31. Арзамасцев А.П.,.Багирова В.Л,.Самылина И.А, Баландина И.А., Лякина М.Н. / Анализ номенклатуры лекарственных средств, Зарегистрированных МЗ РФ и разрешенных к медицинскому Применению //IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М. - 2002.- С. 734.

32. Баландина И.А.,. Самылина И.А, Девяткина И.А. / К вопросу о причинах образования осадка в настойках. // IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М. - 2002.- С.575- 576.

33. Баландина.И.А., Самылина И.А., Маргвелашвили H.H./ Сравнительная оценка методов анализа лекарственных препаратов семян горчицы.// IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М:. - 2002. - С. 735.

34. Багирова В.Л., Сокольская Т.Л., Лякина М.Н., Баландина И.А./ Номенклатура субстанций для приготовления фитопрепаратов и гомеопатических лекарственных средств. // Медико-фармацевтический Форум. - М:. - 2002. - С. 134.

35. Самылина И.А., Багирова В.Л., Баландина И.А./ Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация. // Седьмой международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». - Санкт-Петербург. - 2003,- С.553-555.

36. Баландина И.А., Ковалева Е.Л., Самылина И.А., Багирова В.Л./ Разработка единых требований к правилам приемки и методам отбора проб лекарственного растительного сырья. // Седьмой международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения».- Санкт- Петербург. - 2003.- С.500-505.

37. Арзамасцев А.П., Самылина И.А., Баландина И.А., Багирова В.Л./ Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья. // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ.- М:. -2003, - С.1-9.

38. Баландина И.А...Ковалева E.JI, Самылина И.А., Бровченко В.И. / Особенности отбора проб лекарственного растительного сырья.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М:. -2003. - С.579.

39. Ковалева E.JI., Багирова В.Л.,.Баландина И.А, Лякина М.Н./ Стандартизация требований к маркировке лекарственных средств.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. - М:. -2003.- С.722.

40. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А. / О потребительских упаковках лекарственного растительного сырья, сборов, разрешенных к реализации в аптечной сети РФ.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М:. - 2003. - С.577.

41. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А., Воробьева О.Н., Алехина Л.Г / Ассортимент лекарственного растительного сырья на фармацевтическом рынке России.// Журнал «Новая аптека». - № 2. -2004. -С.57-63.

42. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Попков В.А. и др./ Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций -90 и цезий -137. Отбор проб, анализ и оценка результатов.// ОФС 42-0011-03.

43. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Ковалева Е.Л., Бровченко В.И. и др./ Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб. // ОФС 42-0013-03.

44. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А, Воробьева О.Н., Алехина Л.Г. / Ассортимент лекарственных сборов на фармацевтическом рынке России. // Журнал «Новая аптека». - № 3. -2004. - С.65-70.

45. Самылина И.А., Баландина И.А. / Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация.// Фармация. -№ 2,- 2004. - С.39-41.

46. Баландина И.А., Багирова И.А., Самылина И.А. / К вопросу о стратегии выбора метода стандартизации препаратов растительного происхождения. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. - М:.- 2004, - С.858.

47. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Вавдышев В.В., Сало Л.П. и др./ Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни,

корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы». // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ. - 2004. 48. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А. и др. / Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, сборов. // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ. - 2004.

»18 4 31

РНБ Русский фонд

2005-4 13705

подписано к печати 8.16.2004 г. Ф. А5 Бум. офс. Печ. ризогр Тираж 100 экз

Научно-исследовательский и учебно-методический Центр БМТ ВИЛАР, 123056, Москва, ул, Красина, 2.

 
 

Оглавление диссертации Баландина, Ирина Анатольевна :: 2005 :: Москва

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1 Общие требования Директив Европейского союза к уровню стандартов качества на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения

1.2 Качественные и количественные характеристики лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения в рамках требований вМР

1.3 Требования, предъявляемые к контролю исходного лекарственного растительного сырья в соответствии с вМР

1.4 Требования, предъявляемые к определению стабильности лекарственного растительного сырья и в процессе производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) 25 Выводы

Экспериментальная часть

Объекты и методы исследований

ГЛАВА II. Информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного сырья

2.1 Требования, предъявляемые к качеству лекарственного растительного сырья в ведущих Фармакопеях

2.2 Анализ требований, предъявляемых к качеству лекарственного растительного сырья в ГФ XI

2.3 Анализ Изменений, утвержденных к частным фармакопейным статьям ГФ XI на лекарственное растительное сырье

2.4 Анализ номенклатуры потребительских упаковок лекарственного растительного сырья, поступающих в аптечную

2.5 Сквозная стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе - важное условие обеспечения качества лекарственных средств 73 Выводы

ГЛАВА III. Разработка научно-методических основ создания стандартов качества на лекарственное растительное сырье

3.1 Разработка принципов формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья

3.2 Информационно-аналитические исследования по разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье

3.2.1 Требования к разработке проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье

3.2.2 Разработка моделей нормативных документов на лекарственное ^растительное сырье различных морфологических групп 114 3.2.2.1 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ЦВЕТКИ»

3.2.2.2 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ЛИСТЬЯ»

3.2.2.3 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ТРАВА»

3.2.2.4 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «КОРА»

3.2.2.5 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ПЛОДЫ»

3.2.2.6 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «СЕМЕНА»

3.2.2.7 Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «КОРНИ, КОРНЕВИЩА, ЛУКОВИЦЫ, КЛУБНИ, КЛУБНЕЛУКОВИЦЫ» 157 Выводы

ГЛАВА IV. Развитие методологии отбора проб лекарственного растительного сырья

4.1 Анализ особенностей отбора проб лекарственного растительного сырья в свете гармонизации требований

4.2 Разработка критериев отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» (партия)

4.3 Разработка критериев отбора проб фасованного лекарственного растительного сырья (серия)

Выводы

ГЛАВА V. Радиационный контроль лекарственного растительного сырья в развитии требований Федерального закона «О лекарственных средствах»

5.1 Стронций - 90 и цезий - 137 как результат загрязнения окружающей среды, особенности их накопления в лекарственном растительном сырье

5.2 Разработка методических подходов к отбору проб лекарственного растительного сырья на содержание радионуклидов 191 Выводы

ГЛАВА VI. Совершенствование методических основ установления срока годности лекарственного растительного сырья

6.1 Оптимизация процедуры установления срока годности лекарственного растительного сырья в процессе исследования его стабильности — гарантия обеспечения качества лекарственных средств

6.2 Совершенствование методических подходов проведения испытаний по подтверждению сроков годности лекарственного растительного сырья, сборов

6.3 Совершенствование методических подходов проведения испытаний по подтверждению сроков годности лекарственного растительного сырья, сборов в производственных условиях

6.4 Совершенствование методических основ контроля условий хранения образцов лекарственного растительного сырья, сборов при испытании стабильности

Выводы

 
 

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Баландина, Ирина Анатольевна, автореферат

Требование Всемирной организации здравоохранения относительно формирования современной стратегии в области лекарственных средств настоятельно призывают к разработке и внедрению унифицированных стандартов качества на лекарственные средства.

Постоянное пополнение Государственного Реестра за счет отечественного и зарубежного лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных средств (ЛС) на его основе, непрерывное возрастание требований к их качеству обуславливает необходимость постоянного совершенствования системы государственной стандартизации. Стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения является гарантией их качества и обеспечивает эффективность и безопасность их применения.

Вопросы стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья, производимых в России, продолжают оставаться весьма актуальными, что объясняется целым рядом причин:

1. Динамика количества лекарственных средств, регистрируемых в Российской федерации за период с 1992-2003 годы, показывает, что растет общее количество лекарственных средств как зарубежных, так и отечественных. По состоянию на 2003 год их число составляет свыше 16 , тысяч наименований, при этом значительная их часть, около 30%, является либо лекарственным растительным сырьем, либо препаратами растительного происхождения, либо полученными с использованием компонентов растительного происхождения.

Обращает на себя внимание тот факт, что в Государственных Реестрах последних лет (1995, 1996, 1998, 2000, 2001, 2002 г) сохраняется тенденция увеличения отечественных регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения, при одновременном значительном увеличении количества видов фасованной продукции лекарственного расти тельного сырья.

2. В сферу производства лекарственных средств растительного происхождения вовлекаются предприятия различных форм собственности и организаций, которые ранее не занимались фармацевтическим производством и не имеют опыта работы с лекарственным сырьем, что противоречит Федеральному Закону «О лекарственных средствах, который запрещает производство лекарственных средств с нарушением правил производства и контроля качества лекарственных средств (вМР).

3. Появляются объединения в сфере производства препаратов растительного сырья, которые включают в себя целые комплексы предприятий, начиная от возделывания культивируемых (или заготовки дикорастущих) растений до переработки растительного сырья, получения различных сборов и фасованной продукции.

4. В медицинскую практику вводятся новые лекарственные растения, а также новые виды лекарственного растительного сырья (ЛРС) и препараты на их основе из ранее известных лекарственных растений отечественной флоры и зарубежных стран.

5. Действующая Государственная Фармакопея XI устарела, настоятельной задачей является создание Отечественной Фармакопеи 12 издания, включающей Общие и Частные статьи на лекарственное растительное сырье.

Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 "Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения", разработанный Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации на основе Федерального закона "О лекарственных средствах" и с учетом принципов, правил и требований, установленных в стандартах Государственной системы стандартизации Российской федерации (ГОСТ Р 1.0.-92, ГОСТ Р 1.5.-92), предписывает, что показатели качества, включаемые в фармакопейные статьи предприятия на ЛРС не должны быть ниже уровня требований действующей Государственной фармакопеи.

В связи с этим своевременными и актуальными являются разработка и внедрение методической документации, которая позволит обеспечивать необходимый и достаточный качественный уровень нормативной документации на ЛРС для гармонизации с требованиями Директив Европейского союза, законодательной базой стран СНГ в сфере обращения лекарственных средств.

При этом особое значение приобретает разработка проектов Общих фармакопейных статей (ОФС) и Фармакопейных статей (ФС) для Государственной Фармакопеи 12 издания, повышение фармакопейных требований к качеству препаратов ЛРС по таким показателям, как "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные реакции", "Количественное определение", введение в практику анализа лекарственного растительного сырья таких показателей, как "Хроматография", "УФ-спектр", "Микробиологическая чистота", "Масса содержимого упаковки", а также радиационного контроля.

В современных условиях обеспечение качества лекарственного растительного сырья может быть достигнуто за счет повышения уровня его стандартизации и приведения нормативной базы в соответствие с постановлением Правительства в Федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», где заложены требования гармонизация нормативно-правовой документации в области производства и реализации медицинской продукции с аналогичной документацией стран - членов Европейского союза.

Все вышеуказанные проблемы явились причиной критического анализа основных принципов и подходов к проблеме стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований является разработка методологии формирования принципов совершенствования вопросов стандартизации, систематизация требований при разработке пакетов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп как основы создания раздела по лекарственному растительному сырыо в Государственной Фармакопее 12 издания, гармонизированного с зарубежными Фармакопеями и требованиями Директив Европейского союза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести критический анализ уровня требований к качеству отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье, выявить тенденции развития методов оценки его качества.

2. На основе информационно-аналитических исследований сформулировать рекомендации по созданию стандартов качества лекарственного растительного сырья и на их базе разработать макеты нормативных документов для лекарственного растительного сырья различных морфологических групп.

3. Сформулировать рекомендации по установлению сроков годности лекарственного растительного сырья с учетом современных тенденций расширения его ассортимента.

4. Разработать научно-обоснованную методологию в развитии правил приемки и методов отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции в условиях расширения ее номенклатуры.

5. В целях развития требований Федерального закона «О лекарственных средствах», разработать систему отбора проб, позволяющую объективно проводить оценку лекарственного растительного сырья на радиационную чистоту.

6. Разработать методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Поставленные задачи решались путем критического анализа и обобщения литературных данных, а также экспериментальных и информационно - аналитических исследований при экспертизе отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье.

Диссертационная работа является фрагментом комплексной темы ИСЛС ФГУА «НЦ ЭСМП» - «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных препаратов» и выполнена в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», «О техническом регулировании» Федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 г.» и по проблеме Научного Совета РАМН № 48 «Фармация». Научная новизна.

Предложены и обоснованы принципы совершенствования фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья на основе унификации требований в виде ряда Методических рекомендаций, как этапа в подготовке общих и частных фармакопейных статей для ГФХ11 издания, обеспечивающих современный уровень требований к качеству ЛРС, гармонизированных с требованиями ведущих зарубежных Фармакопей и Директивами Европейского союза.

В целях обеспечения гармонизации методов и норм при установлении качества лекарственного растительного сырья предложен системный подход разработки нормативных документов лекарственного растительного различных морфологических групп в виде Методических указаний. Сформулированы основные унифицированные требования показателям фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей, которые закреплены в предложенных моделях нормативных документов.

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» обоснованы регламентирующие положения и разработаны предложения по проведению радиационного контроля лекарственного растительного сырья, нашедшие отражение в Общей Фармакопейной статье.

В развитии положений ГФ XI и в соответствии с ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (вМР) и документами (требованиями) ВОЗ», разработаны регламентирующие положения по отбору проб ЛРС и фасованной продукции, сформулированные в Общей Фармакопейной статье.

Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья в развитии закона «О техническом регулировании».

Практическая значимость работы. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке:

1. Методических указаний "Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья".

2. Методических указаний "Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов".

3. Общей Фармакопейной статьи "Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб".

4. Общей Фармакопейной статьи «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов».

5. Методических указаний "Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -"Цветки", "Листья", "Трава", "Плоды", "Семена", Кора", "Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы".

6. Проекта Инструкции «Графическое оформление потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок».

7. Проекта Методических рекомендаций «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».

8. Проекта Методических рекомендаций «Комплекты документов и данных, предъявляемых заявителем для проведения предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».

Основные положения, выносимые на защиту:

- научно - обоснованные методические положения, направленные на повышение уровня стандартизации лекарственного растительного сырья путем унификации и гармонизации требований качества;

- системный подход к оценке качества лекарственного растительного сырья при стандартизации различных морфологических групп цельного и измельченного лекарственного растительного сырья;

- правила приемки и методы определения сроков годности, направленные на унификацию требований качества лекарственного растительного сырья «ангро» и современных форм потребительских упаковок фасованной продукции;

- научно-обоснованные подходы к определению последовательности отбора проб и величины проб при подготовке к проведению анализа лекарственного растительного сырья, в том числе новых методов -радиационного и микробиологического контроля,

- методические подходы к разработке национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения как основы для создания раздела по лекарственному растительному сырью Государственной Фармакопеи 12 издания.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов из него в развитии закона «О техническом регулировании» как основы для раздела по лекарственному растительному сырью в ГФ 12 издания.

2. Разработаны принципы формирования рациональных названий для лекарственного растительного сырья, лекарственных средств из лекарственного растительного сырья на основе Федерального закона «О лекарственных средства» и с учетом отечественной и международной практики.

3. На базе информационно-аналитических исследований отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье разработаны унифицированные требования к стандартам качества на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп.

4. Разработаны унифицированные модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье всех морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Кора», «Плоды», «Семена», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы»,

5. В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, разработаны унифицированные требования правил приемки и процедуры отбора проб лекарственного растительного сырья.

6. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья - микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля.

7. Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленного фасовки лекарственного растительного сырья и сборов для всех вариантов фасовки («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты).

8. В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов для лекарственного растительного сырья «ангро» и потребительских упаковках, позволившие разработать единые требования при проведении радиационного контроля лекарственного растительного сырья.

9. Проведенная работа по совершенствованию методических основ в процессе установления сроков годности позволила разработать унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

10. Выявлено, что не нашли достаточного отражения в отечественной научной и научно-методической литературы такие важные вопросы фармакогностического анализа, как унификация методик приготовления водных извлечений из лекарственного растительного сырья различной степени измельчения, как разработка методик определения минеральных примесей в измельченном сырье, как разработка методик определения содержания тяжелых металлов, пестицидов, афлатоксинов; требуют дальнейшего совершенствования и унификации методы контроля биологически активных веществ лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе с использованием стандартных образцов и современных физико-химических методик.

11. Установлено, что для объективизации методик идентификации лекарственного растительного сырья необходимо предусмотреть включение в Государственную Фармакопею 12 издания Приложения в виде Атласа микрофотографий диагностических признаков зарегистрированных видов лекарственного растительного сырья.

12. На основании проведенных комплексных исследований разработаны и утверждены нормативные документы для включения в Государственную Фармакопею 12 издания:

ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-13 7. Отбор проб, анализ и оценка результатов»,

ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб»,

Методические указания «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья»,

Методические указания «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп - «Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы».

Методические указания "Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов".

 
 

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Баландина, Ирина Анатольевна

1. Аладышева Ж.И., Выровщикова A.B., Корнеева Л.В., Кортовенкова Н.С. Процесс экспертизы и регистрации лекарственных средств // Вестник научного центра экспертизы средств медицинского применения Министерства Здравоохранения РФ. № 2. М.: - 2003. - с. 10-11.

2. Абрамов A.A., Борисов Ю.П., Попков В.А. Радиационный контроль лекарственного растительного сырья. Анализ объектов окружающей среды: тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Экоаналитика-2000». Краснодар, 2000, с.250.

3. Абрамов A.A., Борисов Ю.П., Петров Н.В., Попков В.А. Алгоритмизация радиационного анализа в контроле качества лекарственного растительного сырья. Вестн. Мое. Ун-та, сер.2, Химия, 2002, т.43, №5.

4. Абу али Ибн-Сина (Авиценна). Канон врачебной науки. О простых лекарствах. // Перевод с арабского. 2 изд. — Кн.5. - Ташкент: Фан. 1980.-703 с.

5. Аврана трава. ФС 42-2358-85

6. Аира корневища. ГФ Х1,в.2, статья 728. Айланта плод. ФС 42-59-72

7. Аконита джунгарского трава свежая. ФС 42-269-72

8. Алоэ древовидного лист свежий. ФС 42-2191-84

9. Алоэ древовидного листья сухие. ФС 42- 2800-91

10. Алоэ древовидного побег свежий. ФС 42-987-87

11. Алтея корни . ГФ Х1,в.2, статья 64

12. Алтея корни неочищенные механизированной уборки ВФС 42-2187 -93

13. Алтея неочищенного корни. ФС 42- 812-91

14. Амми большой плод. ФС 42-1996-83

15. Амми зубной смесь плодов с половой. ФС 42-530-72

16. Аморфы кустарниковой плод. ФС 42-1908-82

17. Аниса обыкновенного плоды. ГФ Х1,в.2, статья 30

18. Аносова О.Г., Колпакова М.В., Минникова Н.И. Совершенствование анализа и технологии настоев и отваров, содержащих флавоноиды. // Фармация. 1994. -Т. 43, №1. - С. 30-34.

19. Аралии маньчжурской корни. ГФ XI,в.2, статья 65

20. Арзамасцев А.П. Фармакопейный анализ // Справочник. Контроль качества лекарственных средств. М.: Медицина, 1986.

21. Аронии черноплодной плод свежий. ФС 42-66-87

22. Астрагала серпоплодного листья и цветки. ВФС 42-1563-85

23. Астрагала шерстистоцветкового трава. ФС 42-533-72

24. Атлас лекарственных растений СССР. М., 1962. - 876 с.

25. Багирова В.Л. Государственная экспертиза нормативной документации как основа совершенствования системы стандартизации лекарственных средств. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. М.: 1997.

26. Багирова В.Л. Разработка информационно-поисковой системы в Фармакопейном Государственном комитете России. Материалы 52-й региональной конференции фармации, фармакологии и подготовке научных трудов. Пятигорск, 1997.

27. Багирова В.Л., Быстрова Л.В., Тимошина Е.Ю. Общие подходы к нормированию качества препаратов. Материалы 51-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Сборник научных трудов. Пятигорск, 1996, с.53-54.

28. Багирова В.Л., Рышкова Н.Е., Ковалева Е.Л. К вопросу о подготовке XII издания Государственной Фармакопеи РФ. Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. №1(5), 2001, с.81,82.

29. Багульника болотного побеги. ГФ XI, в.2, статья 1

30. Бадана корневища. ГФ XI,в.2, статья 70

31. Баранца обыкновенного трава. ФС 42-528-91

32. Барбариса обыкновенного лист. ФС 42-536-72

33. Барбариса обыкновенного корень. ФС 42- 1152-78

34. Барвинка малого трава. ВФС 42-1728-87

35. Барене И.А., Плявниеце А.Я., Присте В.А. Рациональное использщвание лекарственного растительного сырья // Ресурсоведческое и фитохимиче-ское изучение лекарственной флоры СССР: Тр. НИИФ. -М., 1991. Т. XXIX. - С.60-64.

36. Бархата амурского луб. ФС 42-21-72

37. Бархата лист. ВФС 42-1972-90

38. Безвременника клубнелуковица свежая. ФС 42- 2082-83

39. Белены листья. ГФ XI, в.2, статья 17

40. Белокопытника (подбела) гибридного листья. ФС 42-1568-94

41. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. М.: Ремедиум, 2001, 528 с.

42. Береговых В.В., Пятигорская Н.В., Багирова В.Л., Мешковский А.П. Национальная лекарственная политика и федеральный закон "О техническом регулировании". //Фармация.-2003.-№5.-С.8-11.

43. Березы листья. ВФС 42-2487-95

44. Бессмертника песчаного цветки. ГФ XI, в.2, статья 9

45. Биологически активные вещества лекарственных растений / Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Новосибирск: Наука, 1990. -333 с.

46. Биологически активные добавки к пище. Справочник. Санкт-Петербург. -2001.

47. Бобкова Н.В. Исследования по контролю качества растительных порошков в лекарственных средствах // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. М. - 1998. - 24 с.

48. Бобкова Н.В. Исследования по контролю качества растительных порошков в лекарственных средствах. // Автореферат дис. на соискание уч. ст. канд. фарм. наук. -М.: 1998.

49. Бобкова Н.В., Григорьева О.Н., Сорокина A.A. Влияние некоторых технологических факторов на качество водных извлечений из травы пустырника // Фармация. 1993. - Т. 42, № 2. - С. 74-75.

50. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств. В 2-х томах. Изд. 2-е, доп. М.: Ремедиум, 2002.

51. Борисов Ю.П. Определение радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Материалы международной конференции «Ломоносов-2000». М.: МГУ, 2000, с. 158.

52. Борисов Ю.П. Совершенствование методов радиационного анализа в контроле качества лекарственного растительного сырья. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. М.: 2001.

53. Борисов Ю.П., Абрамов A.A., Попков В.А., Пахомов В.П. Радиационный анализ в контроле качества лекарственного растительного сырья. Ежегодный сборник научных трудов ММА им. И.М. Сеченова и ИТМЛ МЗ РФ. М.: 1999, с.3-4.

54. Борца белоустого трава. ВФС 42-1666-86

55. Боярышника плоды. ГФ Х1,в.2, статья 32

56. Боярышника цветки. ГФ XI, в.2, статья 8

57. Брезгин Н. Лекарственные растения центральной части России. М.: Слог, 1993.-320 с.

58. Брусники листья. ГФ XI, в.2, статья 27

59. Брусники побеги. ВФС 42-866-79

60. Бузины черной цветки. ГФ XI, в.2, статья 10

61. Валерианы корневища с корнями. ГФ XI,в.2, статья 77

62. Валерианы корневище с корнями свежие. ФС 42- 1530- 89

63. Василистника вонючего трава. ФС 42-526-72

64. Василистника малого трава. ФС 42-1638-81

65. Василька синего цветки. ГФ XI, в.2, статья 6

66. Вахты трехлистной листья. ГФ XI, в.2, статья 19

67. Вздутоплодника сибирского корневище и корни. ФС 42- 2667-89

68. Виснаги морковевидной (амми зубной) плод. ФС 42-2098-83

69. Вишневский О.В., Ковальчук Т.В. Исследование качества настоев листьев мяты при упаковке сырья в конверт-фильтры // Фармация. 1989. - Т. 38, № 3. - С. 62-69.

70. Влияние научно-технического прогресса на развитие фундаментальных исследований в области фармакогнозии. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Самылина И.А., Ермакова В.А., Ладыгина Е.А. Журнал "Фармация", № 4, 1987, с. 6-11. (

71. Водосбора обыкновенного трава. ВФС 42-2186-93

72. Володушки многожильчатой трава. ВФС 42-580-76

73. Гамамелиса виргинского листья. ВФС 42-2191-93

74. Гаммерман А.Ф. Народная фармация у народов СССР. -М.: Наука, 1964. 11 с.

75. Гаммерман А.Ф. Определитель растительного лекарственного сырья. -Л.: Медицина, 1952. 151 с.

76. Гармалы обыкновенной трава. ВФС 42-879-79

77. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ие, 1990.-333 с.

78. Гибискуса цветки. ФСП 42 0045-0065-00

79. ГН 1.1.029-95. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека: Гигиенические нормативы. М.: Информационно-издательский центр Госком-санэпиднадзора России, 1995.-17.

80. Горичника корень. ФС 42- 538-72

81. Горца перечного (водяного перца) трава. ГФ XI, в.2, статья 57

82. Горца почечуйного трава. ГФ XI, в.2,статья 58

83. Горца птичьего (спорыша) трава. ГФ XI, в.2, статья 56

84. ГОСТ 13511-91 Ящики из гофрированного картона для пищевых продуктов, спичек, табака и моющих средств. Технические условия.

85. ГОСТ 13512-91 Ящики из гофрированного картона для кондитерских изделий. Технические условия.

86. ГОСТ 16337-77 Полиэтилен высокого давления. Технические условия.

87. ГОСТ 16535-95 Ящики из гофрированного картона для мороженного. Технические условия.

88. ГОСТ 6077-80 Сырье лекарственное растительное. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.

89. ГОСТ 1.5-02 ГС РФ. Общие требования к построению, изложению, оформлению, содержанию и обозначению.

90. ГОСТ 10131-93 Ящики из древесины и древесных материалов для пищевых отраслей промышленности, сельского хозяйства и спичек Технические условия.

91. ГОСТ 10354-82 Пленка полиэтиленовая. Технические условия.

92. ГОСТ 12026-76 Бумага фильтровальная, лабораторная. Технические условия.

93. ГОСТ 14192-96 Маркировка груза.

94. ГОСТ 16338-85 Полиэтилен низкого давления. Технические условия.

95. ГОСТ 17527-86 Упаковка. Термины и определения.

96. ГОСТ 17768-90 Лекарственные средства. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.

97. ГОСТ 2226-88 Мешки бумажные. Технические условия.

98. ГОСТ 24370-88 Пакеты из бумаги и комбинированных материалов. Общие технические условия.

99. ГОСТ 26996-86 Полипропилен и сополимеры пропилена. Технические условия.

100. ГОСТ 30090-93 Мешки и мешочные ткани. Общие технические условия.

101. ГОСТ 8273-75 Бумага оберточная. Технические условия.

102. ГОСТ Р 1.4-93 ГС РФ. Стандарты отраслей, стандарты предприятий, стандарты научно-технических, инженерных обществ и других общественных объединений. Общие требования.

103. ГОСТ Р 1.5-92 ГС РФ. Общие требования к построению, изложению, оформлению и содержанию стандартов.

104. ГОСТ Р 50444-92 Приборы, аппараты и оборудование медицинское. Общие технические условия.

105. Государственная Программа РСФСР улучшения лекарственного обеспечения и развития Фармацевтической промышленности в 1992-1995 годах. Утверждена Постановлением Правительства РСФСР от 26 декабря 1991 г. № 68.

106. Государственная система стандартизации. Государственный Комитет Стандартов Совета Министров СССР. М. 1975.

107. Государственная Фармакопея СССР. X издание, вып. 1. М.: Медицина, 1968.- 1080 с.

108. Государственная Фармакопея СССР. XI издание, вып. 1 2. М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - 400 с.

109. Государственные стандарты. Указатель. Том I. М. — 2000.

110. Государственный реестр лекарственных средств (по состоянию на 1 февраля 2002 r.-VII ежегодное периодическое издание). Том 1. М.: Минздрав РФ. 2002,-1300 с.

111. Государственный реестр лекарственных средств. Том II. Министерство здравоохранения Российской Федерации. М. — 2002.

112. Государственный реестр лекарственных средств. Министерство здравоохранения Российской Федерации. М. 2003.

113. Государственный стандарт Союза ССР. Сырье лекарственное растительное. М.: Изд-во стандартов, 1980. - 320 с.

114. Граковская JI.K, Шилова C.B., Пузакова С.М., Мотина Г.Л., Плетень А.П. «Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России». Ж. Технология чистоты. М., 1993, №2, с. 12-14.

115. Гринкевич Н.И. Влияние геохимических факторов среды на накопление биологически активных веществ лекарственных растений. // Автореферат дис. на соискание уч. ст. канд. фарм. наук. М.: 1975.

116. Датиски коноплевой трава. ВФС 42-1582-85.

117. Девясила корневища и корни. ГФ XI ,в.2, статья 73

118. Дементьева H.H., Завражная Т.А., Потапова В.Н. Качественный газо-хроматографический анализ лекарственных веществ // Фармация. 1982. -Т.31, № 3. -С.37-41.

119. Джапаридзе Л.И. Практикум по микроскопической химии растений. -М.: Сов. Наука, 1953.- 151 с.129. Джута семя. ФС 42-543-72

120. Димодиума канадского трава. ВФС 42-2239-93

121. Диоскореи кавказской корневище с корнями. ФС 42- 610-72

122. Диоскореи ниппонской корневище с корнями. ФС 42- 1521-80

123. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Испытания светостабильности новых активных субстанций и лекарственных препаратов»

124. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Испытания стабильности новых активных субстанций и лекарственных препаратов»

125. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Испытания стабильности новых активных ингредиентов и готовых препаратов»

126. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Качество лекарственных средств растительного происхождения»

127. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Пластиковые материалы для первичной упаковки»

128. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Спецификации и контрольные испытания готовой продукции»

129. Директива 75/318/ЕЕС с поправками «Фармацевтическая разработка и валидация процесса»

130. Дуба кора. ГФ X1, в.2, статья 3

131. Дурмана индейского плод. ФС 42-612-72

132. Дурмана индейского семя. ФС 42-1005-76

133. Дурмана листья. ГФ XI, в.2, статья 24

134. Душицы трава. ГФ XI, в.2, статья 55

135. Ели обыкновенной шишки. ГФ XI, в.2, статья 81

136. Ермакова В.А. Лекарственные средства растительного происхождения, полученные в СССР и защищенные авторскими свидетельствами. Сообщение // Раст. Ресурсы. 1989. - Т. 25, вып. 2. — С.313-316.

137. Ермакова В.А., Самылина И.А. Стандартизация брикетированного растительного сырья. // Мат. докл. Российской конф. «Формирование приоритетов лекарственной политики» 28-29 июня 1995 г. М.: РИО «Мос-горпечать», 1995. - С. 172-173.

138. Желтушника раскидистого трава свежая. ФС 42-1566-80

139. Желтушника (серого) раскидистого семя. ВФС 42-1367-83

140. Желтушника раскидистого трава. ФС 42-683-89

141. Женьшеня корни. ГФ Х1,в.2, статья 66

142. Живокости сетчатоплодной трава. ФС 42-315-72

143. Живокости спутанной трава. ФС 42-275-72

144. Живучки Лаксмана трава. ФС 42-1569-80

145. Жостера слабительного плоды. ГФ Х1,в.2, статья 37

146. Задорожный A.M., Кошкин А.Г., Соколов С.Я. Справочник по лекарственным растениям. -М.: 1988.-415 с.

147. Заманихи корневище с корнями. ФС 42-314-72

148. Зверобоя трава. ГФ XI, в.2, статья 52

149. Земляники лист. ФС 42-134-72

150. Змеевика корневища. ГФ XI,в.2, статья 71

151. Золотарника канадского трава. ФС 42-2777-91

152. Золототысячника трава. ГФ XI, в.2, статья 48

153. Зопника колючего трава. ФС 42-1565-92

154. Изучение многокомпонентных растительных сборов. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Сокольский И.Н., Рендюк Т.Д., Фирсова C.B. // Сборник Y Всеросийского съезда фармацевтов, Ярославль, 1987, с. 397- 399.

155. Изучение селекционных образцов гречихи посевной на содержание рутина. Н.И.Гринкевич, И.А.Баландина // Сборник "Тезисы докладов научной конференции III съезда фармацевтов", Узбекистан, 1987. с. 120-121.

156. Использование лекарственных средств растительного происхождения для коррекции микроэлементного обмена при различных заболеваниях. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B., Орлова Л.П., Большаков

157. Б.А.// Микроэлементы в медицине и биологии, т.1, с. 12-12. 1991. Всесоюзная конференция. Самарканд.

158. Йорданов Д., Николов П., Бойченков. Фитотерапия. Способ лечения болезни безвредными растениями по основным законам натурального метода. -М.: Выжелевская, 1913.- 165 с.

159. К вопросу о причинах образования осадка в настойках. И.А.Баландина, И.А. Самылина, И.А.Девяткина //IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2002г., с.575-576.

160. К вопросу о стандартизации настоек. Баландина И. А., Самылина И.А., Девяткина И.А. // III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". С.Петербург. 1999. с. 103-106.

161. К вопросу о стандартизации противодиабетического сбора. Гринке-вич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B. //Сборник материалов Всесоюзной конференции по технологии лекарственных средств. Харьков. 1990.

162. Каланхое побеги свежие. ФС 42-1782-82

163. Калины кора. ГФ XI, в.2, статья 4

164. Калины плоды свежие. ВФС 42-3471 -99

165. Калины плоды. ГФ XI, в.2, статья 40

166. Касатика (ириса желтого) корневища. ФС 42 -17-72

167. Катарантуса розового лист. ВФС 42-1106-81

168. Кендыря коноплевого корневище и корень. ФС 42-411-72

169. Копеечника трава. ВФС 42-1498-85

170. Копытня европейского листья свежие. ФС 42- 60-72

171. Копытня европейского листья. ВФС 42-2665-95

172. Кора ( общая статья). ГФ Х1,в.1, с.261

173. Кориандра плоды. ГФ 1X, статья 214

174. Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы ( общая статья). ГФ XI, в.1, с. 263

175. Кравченко Н.В., Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Выбор оптимальных размеров частиц при совместной экстракции различных видов растительного сырья, входящего в состав сборов. // Мат. III Всероссийского съезда фармацевтов, 1970. С.40-41.

176. Крапивы листья. ГФ XI, в.2, статья 25

177. Красавки листья. ГФ XI, в.2, статья 13

178. Красавки трава. ФС 42-1104-77

179. Краснов Е.А., Березовская Т.П., Алексюк Н.В. Выделение и анализ природных биологически активных веществ // Томск. 1987. - 184 с.

180. Крестовника плосколистного трава. ФС 42-602-87

181. Кровохлебки корневище и корень. ФС 42- 1082-76

182. Крушины кора. ГФ XI, в.2, статья 2

183. Крылов Ю.Ф., Багирова B.JL Гармонизация требований к качеству лекарственных средств на территории государств-участников Содружества независимых государств. IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 1997.

184. Крылов Ю.Ф., Багирова B.JI. К вопросу издания Государственной Фармакопеи Российской Федерации. 11-е издание, 3-й выпуск. IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 1997.

185. Кубышки желтой корневище. ФС 42- 608-72

186. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Пятая международная конференция по гармонизации требований к лекарственным средствам (ICH 5). Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. №1(5), 2001, с.З.

187. Кукурузы столбики с рыльцами. ГФ XI,в.2, статья 82

188. Лабазника вязолистного цветки. ВФС 42-1777-87

189. Лабазника шестилепестного корневище и корень. ФС 42- 49-72

190. Ладыгина ЕЛ., Самылина И.А. Роль нормативно-технической документации в повышении качества лекарственного растительного сырья. // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы современной фармации». -М.: 1986. С.119-122.

191. Ладыгина Е.Я. Микроспектрофлюориметрия в изучении локализации биологически активных веществ в тканях растений. // Мат. III Всероссийского съезда фармацевтов. Свердловск, 1975. - С.275-278.

192. Лаконоса американского ( фитолаки американской) корень свежий. ФС 42- 62-72

193. Лаконоса американского лист. ФС 42-101 -72

194. Ландыша трава, листья, цветки. ГФ XI, в.2, статья 49

195. Лапчатки серебристой трава. ФС 42-2172-84

196. Лекарственные растения. Справочник. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Самылина И.А., Ермакова В.А. и др. //М.: Высшая школа, 1991.-32 п.л.

197. Лекарственные растения: Каталог. М.: Медицина, 1985. - 250 с.

198. Леспедецы двухцветной побеги. ВФС 42-1942-89

199. Леспедецы копеечниковой трава. ВФС 42-1719-87

200. Лимонника плод. ГФ X, статья 294

201. Лимонника семя. ГФ X, статья 604

202. Липы цветки. ГФ XI, в.2, статья 12

203. Листья ( общая статья). ГФ Х1,в.1, с. 252

204. Лицензирование в Европейском союзе: фармацевтический сектор // Редакторы составители: Усенко В.А., Спасокукотский А.Л. Киев: Морион, 1998.221. Лишайники. ФС 42-766-73

205. Ломоноса виноградолистного трава. ВФС 42-2184-93

206. Лопуха корни. ВФС 42- 2878-97

207. Льна семена. ГФ Х1,в.2, статья 79

208. Ляпунов H.A. Внедрение нормативной базы и правил GMP Европейского Союза на Украине. //Фармация. 2003. - №5. - С.25-28.

209. Магнолии крупноцветковой лист. ФС 42-102-72

210. Маклеи трава. ФС 42-2666-89

211. Методические рекомендации по рациональному выбору названий лекарственных средств. Выровщикова A.B., Дудченко В.В., Корнеева Л.В., Румянцев A.C., Яворский А.Н. // ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ. М. 2003.

212. Максютина Н.Т., Коммисаренко Н.Ф., Прокопенко А.П. Растительные лекарственные средства. // Киев: Здоровье, 1985. С.85-102.

213. Марены корневища и корни. ГФ Х1,в.2, статья 76

214. Мать-мачехи листья. ГФ XI, в.2, статья 16

215. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. М.: Нива, 1992.-477 с.

216. MB 640-1-97. Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества. Киев, Госкоммедбиопром Украины, 1997.

217. Мелиссы лекарственной трава. ФС 42-3645-98

218. Мешковский А.П. «Фармакопейные стандарты и спецификации производителей» Ж. Фарматека, 1997, №3, с.3-8.

219. Мимозы стыдливой лист свежий. ФС 42- 64-72

220. Мирфазин ВФС № 42-2041-91, Гринкевич H.H., Баландина И. А., Фи-рсова C.B. Временная Фармакопейная статья.

221. Можжевельника плоды. ГФ Х1,в.2, статья 34

222. Молчанов Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья. М.: Медицина, 1981.-208 с.

223. Мордовника плод. ФС 42-141-72

224. Моркови дикой плод. ФС 42- 2817-91

225. Морозника красноватого корневище с корнями. ФС 42- 655-72

226. МУ 42-51-1-93 МУ 42-51-26-93. Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства. M., МЗ РФ, 1993.

227. МУ 64-801-00 «Организация процесса упаковки лекарственных средств. Основные положения и требования». Минпромнауки России, 2000.

228. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. -М.: Медицина, 1991. 560с.

229. Мяты перечной листья. ГФ XI, в.2, статья 18

230. Надлежащая практика производства фармацевтических препаратов. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. 32-ой доклад. Серия технических докладов ВОЗ 823. Женева, 1995. - с.18-116.

231. Наперстянки листья. ГФ XI, в.2, статья 14

232. Наперстянки реснитчатой трава. ФС 42-270-72

233. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация /Под.ред. проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева/, А.Е.Александрова, А.П.Арзамасцев, В.Л.Багирова, И.А. Баландина и др.// Межрегиональный центр "Адаптация", Санкт-Петербург СпецЛит, 2001.

234. Некоторые аспекты оценки качества лекарственных средств из растительного сырья. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B. //Тезисы доклада международного симпозиума "Экологические аспекты в фармации", М., 1990. с. 54.

235. Никитин A.A., Панкова И.А. Анатомический атлас растений. Л.: Наука, 1982.- 167 с.

236. Николаев С.М., Даргаева Т.Д. Российская Г.И. О рациональном подходе к разработке многокомпонентных лекарственных препаратов. Улан-Уде, 1986.-24 с.

237. Нифантьев O.E., Нифантьев Е.О. Надлежащая производственная практика в вопросах и ответах. Вып. 1. М., 2002-168 с.

238. Новые отечественные лекарственные средства. Министерство здравоохранения Российской Федерации. М. 2000.

239. Ноготков цветки. ГФ XI, в.2, статья 5

240. Номенклатура субстанций для приготовления фитопрепаратов и гомеопатических лекарственных средств. В.Л.Багирова, Т.Л.Сокольская, М.Н.Лякина, И.А.Баландина, Медико-фармацевтический Форум, Москва, 2002 г., с. 134.

241. Носаль М.А., Носаль И.М. Лекарственные растения и способы применения их в народе. Киев: Гос.мед. изд. УССР, 1958. - 256 с.

242. О некоторых химических методов анализа растительного сырья. Лош-карев П.М., Гаевский A.B., Маслова Г.А. и др. / Мат. II Всесоюзного съезда фармацевтов. Рига, 1974. - С.247-248.

243. О новых лекарственных средствах растительного происхождения. Ба-гирова В.А., Баландина И.А., Самылина И.А. Международная конференция "Фармация в XXI веке: Инновации и традиции" С.-Петербург. 1999. с. 135-136.

244. О порядке рассмотрения нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения. Багирова

245. B.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. //Второй международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". С.-Петербург. 1998.

246. О потребительских упаковках лекарственного растительного сырья, сборов, разрешенных к реализации в аптечной сети Российской Федерации. Баландина И.А., Багирова В.А., Соколовская Т.А. // X Российский конгресс «Человек и лекарство», М. 2003.

247. О противолучевом действии комплексного препарата сухого экстракта гречихи. . Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Усачева И.Н., Давыдова

248. C.А. // Сборник научных трудов ордена Ленина Института Биофизики. "Модификация лучевых поражений". М., 1981, с. 88- 91.

249. Обвойника кора. ФС 42-566-72

250. Облепихи плод свежий. ВФС 42-1741-87

251. Овса посевного трава. ВФС 42-3401-99

252. Одуванчика корни. ГФ XI,в.2, статья 69

253. Окопника жесткого корень. ФС 42- 52-72

254. Олеандра лист. ФС 42- 24-72

255. Ольхи соплодия. ГФ XI,в.2, статья 28

256. Омелы белой лист свежий. ФС 42-144-72

257. Опыт разработки нормативной документации на спиртосодержащие препараты из лекарственного растительного сырья. Багирова B.JI., Баландина И. А., Самылина И.А.// VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2001 г., с. 681.

258. Ортосифона тычиночного листья. ГФ XI, в.2, статья 21

259. Особенности отбора проб лекарственного растительного сырья. Баландина И.А., Ковалева E.JL, Самылина И.А., Бровченко В.И // X Российский конгресс «Человек и лекарство», М. 2003.

260. Осоки парвской трава. ФС 42-1940-85

261. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.

262. ОСТ 42-3-84 Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности.

263. ОСТ 42-504-96 Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях. Основные положения.

264. ОСТ 42-505-96 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения».

265. ОСТ 42-506-96. «Порядок разработки, согласования и утверждения нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье.

266. ОСТ 42-507-96. «Порядок организации работ по созданию и промышленному освоению новых лекарственных средств. Основные положения.

267. ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».

268. ОСТ 64-492-85 Средства лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование.

269. ОСТ 64-803- 01 «Тара транспортная, групповая и потребительская для лекарственных средств. Термины и определения».

270. Проблема получения рутина из отечественного сырья. Гринкевич Н.И., Баландина И.А. // Материалы IV Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям. Ташкент. «ФАН». 1982. - с.60-61.

271. Остролистной ивы лист. ВФС 42-1697-87.

272. Очитка большого трава свежая. ФС 42-2385-85

273. Очитка большого трава. ВФС 42-1564-85

274. Паслена сладко-горького побеги. ВФС 42-2197-93

275. Пассифлеры трава. ФС 42-2784-91

276. Пастернака посевного плод. ФС 42-2548-88

277. Пастушьей сумки трава. ГФ XI, в.2, статья 46

278. Патринии средней корневища и корни. ВФС 42- 2266-93

279. Перевозченко И.Н., Рефер И.М. Рекомендации по установлению подлинности лекарственного растительного сырья.: Учебное пособие. М.: ЦОЛИУФ, 1988.-28 с.

280. Переступня белого (брионии белой) корень свежий. ФС 42-143-72

281. Пижмы цветки. ГФ XI, в.2, статья 11

282. Пиона уклоняющегося корневища и корни. ФС 42- 531-98

283. Пиона уклоняющегося трава. ФС 42-99-98

284. Плоды ( общая статья). ГФ XI, в.1, с. 258

285. Подорожника блошного семя. ФС 42-539-90

286. Подорожника блошного трава свежая. ФС 42-567-86

287. Подорожника большого лист свежий. ВФС 42-1462-84

288. Подорожника большого листья. ГФ XI, в.2, статья 20

289. Подофилла корневище с корнями. ФС 42- 1475-89

290. Положение об отделе технического контроля предприятия, комбината, производственного, научно-производственного объединения Минмедбио-прома СССР. Утверждено приказом Минмедбиопрома СССР от 17. 12.86 г. №967.

291. Полыни цитварной цветки. ФС 42-2785-91

292. Полыни горькой трава, листья. ГФ XI, в.2, статья 44

293. Полыни обыкновенной (чернобыльника) трава. ФС 42-2094-83

294. Полыни таврической трава. ФС 42-1893-82

295. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Технический регламент Российской Федерации. М. 2003.

296. Правила производства лекарственных средств. GMP Европейского сообщества (GMP ЕС). М. - 1997.

297. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. Под общей ред. Катлинского A.B., Хабриева Р.У. М: Ремедиум, 2001,-256 с.

298. Проект инструкции по графическому оформлению потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на Российский рынок. В.Л.Багирова, Е.Л.Ковалева, К.С.Шаназаров, О.Н.Петрачева,

299. Е.Е.Рышкова, И.А.Баландина, М.Н.Лякина // Ведомости НЦ ЭГКЛС МЗ РФ, № 2(10), 2002 г, с. 58-66.

300. Производство лекарственных средств // Надлежащие правила и контроль качества. MB 64У-1-97. Госкоммедбиопром Украины. Киев, 1997.

301. Производство упаковочных средств для фармацевтической промышленности. Обеспечение качества. RAL-GZ-493.

302. Псоралеи костянковой плод. ФС 42-2247-84

303. Пустырника трава. ГФ XI, в.2, статья 54

304. Рапонтикума сафлоровидного корневища с корнями. ФС 42- 2707-99

305. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae. С-Пб., 1992. - С.46-47.

306. Расторопши пятнистой плоды. ВФС 42-3380-99

307. РД 64-125-91. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). М.: Минмедпром СССР, 1991.

308. РДИ 64-029-87. Инструкция «Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе». М., Минмедбиопром СССР, 1987.

309. РДИ 64-28-84 РДИ 64-31 -84. Сборник руководящих нормативных документов (инструкций) по предупреждению микробной обсемененности нестерильных лекарственных средств в процессе их производства, хранения и транспортировки. М., Минмедпром СССР, 1984.

310. Ревеня корни. ГФ XI ,в.2, статья 68

311. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Вып. 10. М.: «РЛС -2003». 2003,-1440с.

312. Рекомендации по использованию ионизирующих излучений для снижения микробной загрязненности лекарственных средств, лекарственного сырья и вспомогательных материалов. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. М. 1991.

313. Робинии лжеакации цветки. ВФС 42-1284-83

314. Родиолы розовой корневища и корни. . ГФ XI,в.2, статья 75

315. Ромашки душистой трава. ВФС 42-2220-93

316. Ромашки ободранной цветки обмолоченные. ФС 42- 3333-96

317. Ромашки цветки. ГФ XI, в.2, статья 7

318. Руководство ICH «Руководство по надлежащей производственной практике активных фармацевтических ингредиентов»

319. Руты душистой трава свежая. ФС 42-83-52

320. Рябины плоды. ГФ XI, в.2, статья 39

321. Салеп клубни. ФС 42-1047-76

322. Сало В.М., Калаченская И.С. Растительные лекарственные средства отечественных фармакопей на латинском языке // Фармация. 1987. - Т. 36, № 2. - С. 75-78.

323. Сало Л.П. Лекарственные растения. М.: Медицина, 1985. - 254 с.

324. Самылина И.А., Ермакова В.А, Современное состояние и перспективы-стандартизации лекарственного растительного сырья. // Медико-фармацевтический вестник. М.: Инфомедия, 1996. - С. 19-22.

325. Самылина И.А., Ладыгина Е.Я., Сафронич Л.Н. Фармакогностические аспекты в стандартизации лекарственного растительного сырья. // Мат. IV Всеросийского съезда фармацевтов, Воронеж, 1981. С.454-455.

326. СанПиН 2.1.6-96. Атмосферный воздух и воздух закрытых помещений. Санитарная охрана воздуха. Гигиенические требования к охране населенных мест. М.: Минздрав России, 1997.

327. СанПиН 2.3.2.1078-01. Гигиенические требования к безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. М.: Минздрав России, 2001.

328. Секуринеги побеги. ФС 42-1637-81

329. Семена (общая статья). ГФ XI, в. 1, с. 260

330. Сенны (кассии) плод. ФС 42- 2749-90

331. Сенны листья. ГФ XI, в.2, статья 23

332. Синюхи корневища с корнями. ГФ XI,в.2, статья 74

333. Сирени обыкновенной кора. ВФС 42-2106-92

334. Система классификации и кодирования химфармпродукции. Общие правила штрихового кодирования лекарственных средств. МУ 64-802-00. М. 2000.

335. Система разработки и постановки продукции на производство. Терминология. М., Стандарт, 1985.

336. Слоевища ламинарии-морская капуста. ГФ XI, в.2, статья 83

337. Смоковницы обыкновенной (инжира) лист. ВФС 42-878-79

338. Совершенствование методов контроля качества лекарств / Под ред. А.И. Тенцовой. М., 1980. - 203.

339. Современная фитотерапия / Под ред. В. Петкова. София: «Медицина и физкультура», 1988. 504 с.

340. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. -М.:ИТА, 1993.-512 с.

341. Сокольская Т.А Создание лекарственных средств из плодов растороп-ши пятнистой (получение, стандартизация и контроль качества) // Диссертация на соискание ученой степени фармацевтических наук. М., 2000.

342. Солодки корень. ГФ X, статья 573

343. Сосны кедровой сибирской семена. ВФС 42-3447-99

344. Софоры японской бутоны. ВФС 42-341-74

345. Софоры толстоплодной трава. ФС 42-541-89

346. Софоры японской плод. ФС 42-459-72

347. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов. // Международная фармакопея. Изд. Второе. Всемирная организация здравоохранения. -Женева., 1969.

348. Спорыньи эрготаминового штамма рожки. ФС 42-1432-80

349. Способ получения рутина. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Эр-ман Б.И., Андреев B.C., Довженко Л.И., Ткачев А. Т. Авторское сви-дельство № 681841, 1979, с. 1-3.

350. Способ получения рутина. Баландина И.А., Глызин В.И., Гринкевич Н.И., Городецкий Л.Ш., Кристалл З.Б., Шемерянкин Б.В. Авторское свидетельство № 904709, 1981, с. 1-3.

351. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России.: Справочник. Издание восьмое, переработанное, исправленное и дополненное -М.: Астра Фарм Сервис, 2002. -1488с.

352. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России.: Справочник. Издание десятое, переработанное, исправленное и дополненное -М.: Астра Фарм Сервис,- 2004.- 1472с.

353. Сравнительная оценка методов анализа лекарственных препаратов семян горчицы.И.А. Баландина, И.А. Самылина, Маргвелашвили H.H.// IX Российский конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2002 г, с. 735.

354. Средство для лечения сахарного диабета. Феськов М.Н., Николаев A.B., Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B. // Автоское свидетельство № 169820.

355. Стальника корни. ГФ Х1,в.2. статья 67

356. Стандартизация сбора и сухого экстракта "Мирфазин". Баландина И. А., Самылина И.А., Лобанова И.В., Сорокина A.A. III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". С.-Петербург. 1999. с. 129-132.

357. Стефани гладкой клубень с корнями. ФС 42- 1742- 81

358. Строфанта семя. ГФ X, статья 6053 82. Сухоцвета однолетнего трава. ФС 42-2171 -84

359. Сушеницы топяной трава. ГФ XI, в.2, статья 51

360. Сферофизы трава. ФС 42-142-72

361. Терминологический словарь, часть 1-Ш. Совет Экономической Взаимопомощи, Постоянная Комиссия по сотрудничеству в области здравоохранения // М. 1983.

362. Термопсиса ланцетного трава. ГФ XI, в.2, статья 593 89. Термопсиса очередноцветкового трава. ФС 42-1281 -79

363. Тимьяна обыкновенного трава. ГФ XI, в.2, статья 61

364. Тмина плоды. ГФ X1 ,в.2, статья 31

365. Токсикодендрона лист свежий. ФС 42-313-72

366. Толокнянки листья. ГФ XI, в.2, статья 26

367. Толокнянки побеги. ВФС 42-865-79

368. Трава гречихи. ТУ 9377-132-00482192-96. И.А.Баландина, Н.Г.Богачева, Н.П.Кокушева НПО ВИЛАР, ММА им. Сеченова И.М., 1996, с. 11.

369. Травы ( общая статья). ГФ XI,в.1, с.256

370. Тыквы семена. ГФ XI,в.2, статья 78

371. Тысячелистника трава. ГФ XI, в.2, статья 53

372. Тысячелистника цветки. ФС 42- 44-72

373. Укропа пахучего плоды. ГФ XI,в.2, статья 29

374. Фасоли плодов створки. ФС 42- 2942-93

375. Федеральная целевая программа «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года» // Утверждена Постановлением правительства РФ от 24 июля 1998 г. № 650.

376. Федеральный закон Российской Федерации № 86-ФЗ от 22 июня 1998 г. (в ред. Федеральных законов от 02.01.2000 № 5-ФЗ, от 30.12.2001 № 196-ФЗ, от 10.01.2003 № 15-ФЗ) «О лекарственных средствах».

377. Федеральный закон от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ "О техническом регулировании".

378. Федеральный реестр биологически активных добавок к пище. Министерство здравоохранения Российской Федерации. М. 2000.

379. ФедотовА.Е. «Отечественные GMP: какими им быть?» Ж.Технология чистоты. 1997. №1, с.3-4.

380. Фенхеля плоды. ГФ XI ,в.2, статья 33

381. Ферулы тонкорассеченной корень. ВФС 42-2008-90

382. Фиалки трава. ГФ XI, в.2, статья 62

383. Фирмианы простой ( стеркулии пламеннолистной ) лист. ФС 42-534-89

384. Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Качество лекарственных средств, поступающих на российский Фармацевтический рынок. //Фармация.-2003.-№5.-С.39-40.

385. Хвоща полевого трава. ГФ XI, в.2, статья 50

386. Химический анализ лекарственных растений / Под ред. Н.И. Гринке-вич, JT.H. Сафронич. М.: Высш. шк., 1983. - 145 с.

387. Хлопчатника корней кора. ФС 42-365-74

388. Хроматоспектрофотометрический метод количественного определения рутина. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Кривут Б.А. //Химико-фармацевтический журнал. №10, 1980, с.60-62.

389. Цветки (общая статья). ГФ XI, в.1, с. 257

390. Цимицифуги даурской корневище с корнями. ФС 42-527-72

391. Чабреца трава. ГФ XI, в.2, статья 60

392. Чага. ГФ XI, в.2, статья 63

393. Чельцов В.В. Проблема безопасности лекарств. Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. №1(5), 2001, с.4.

394. Череды трава. ГФ XI, в.2, статья 45

395. Черемухи плоды. ГФ XI ,в.2, статья 36

396. Черники обыкновенной побеги. ФС 42-2948-93

397. Черники плоды. ГФ XI,в.2, статья 35

398. Чернушки дамасской семя. ВФС 42-1691-89

399. Чилибухи семя. ГФ X, статья 606

400. Чирков А.И., Серый B.C. Лекарственные сборы. М.: Медицина, 1993. -285 с.

401. Чистеца буквицецветного трава. ФС 42-455-72

402. Чистотела трава. ГФ XI, в.2, статья 47

403. Шалфея листья. ГФ XI, в.2, статья 22

404. Шалфея эфиопского трава. ФС 42-2393-85

405. Шилова C.B., Пузакова С.М. «Требования к персоналу и подготовка его к работе в «чистых» производственных помещениях при производстве готовых лекарственных средств» Ж. Технология чистоты. М., 1995, №1, с.16-19.

406. Шилова C.B., Пузакова С.М., Назаров А.Д., Никулыиина Н.И., Граков-ская Л.К. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP. Хим.-фарм. производство. Обзорная информация, вып.2. М.: ВНИИСЭНТИЮ, Минмедпром СССР, 1990, с. 1-26.

407. Шиповника плоды. ГФ X1, в.2, статья 3 8

408. Шлемника байкальского корни. ФС 42-453-91

409. Щавеля конского корень. ВФС 42-1077-81

410. Щавеля таньшаньского корневища и корни . ВФС 42- 2199-93

411. Щеглов Н.П. Хозяйственная ботаника, заключающая в себе описание и изображение полезных и вредных для человека растений. С-Пб., 1828. -С.44-47.

412. Эвкалипта прутовидного листья. ГФ XI, в.2, статья 15

413. Эвкалипта прутовидного побеги. ВФС 42-1947-89

414. Эвкомии кора. ФС 42-3 77-72

415. Эзау К. Анатомия семенных растений. Кн. 1,2. М.: Мир, 1980. — 558 с.

416. Элеутерококка колючего корневище и корень. ФС 42-2725-90

417. Энциклопедический словарь лекарственных, эфирномасличных и ядовитых растений. М.: Сельхозизд., С.59, 265.

418. Эрвы шерстистой трава. ВФС 42-3635-98.

419. Эфедры хвощевой (горной) трава. ФС 42-525-72

420. Эфедры шерстистой трава. ФС 42-3635-98

421. Эхинацеи пурпурной трава. ВФС 42-2371-94

422. Ягудина Р.С., Скулкова Р.С. Стратегическое управление качеством лекарственных средств в России // Фармация. — М. — 1999. № 2 -1999. -С.13-16.

423. A Coloured Atlas of the Chinese Materia Medica Specified in Pharmacopoeia of the People's Republic of China. // Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Public Health, P.R. China, 1995.

424. Acceptability of cells substrates for production of biological. Geneva, World Health Organization, 1987. WHO Technical Report Series, № 747.

425. ASEAN good manufacturing practices guidelines, 3rd ed. Associations of South East Nations/ 1996.

426. British Pharmacopoeia. Volume I, II. London. 1993.

427. British Pharmacopoeia. Volume I, II. London. 1998.

428. British Pharmacopoeia. Volume I, II. London. 2001.

429. British Pharmacopoeia. Volume I, II. London. 2002.

430. Code of practice for Qualified Persons. Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers. Medicines Control Agency, London, 1993.

431. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical. Code of Federal Regulations. Vol. 21. Part 210, 211, p.81-100. Washington, 1992.

432. Deutsches Arzneibuch. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart. Govi-Verlag GmbH Frankfurt. 1 O.Ausgabe 1991.

433. Dictionary of Plant Names. Schroeter A.I., Panasiuk V.A. // Koeltz Scientific Books. Germany. - 1999.

434. Draft Internationally Harmonized Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. Good manufacturing practice. Geneva, March 2000.

435. European Pharmacopoeia. Third Edition. Council of Europe. Strasbourg. 1997.

436. European Pharmacopoeia. Fourth Edition. Council of Europe. Strasbourg.

437. FDA-Speak. The Interpharm Glossary of Acronyms and Regulatory Terms. Edited by D.E. Snuder. USA, 1992.

438. Federal Standard USP 209E. «Airborne particulate cleanliness classes in clean rooms and clean zones». September, 11, 1992.

439. Good manufacturing practice for medical products in the European Community. Commission of the European Communities. 1992.

440. Good Manufacturing Practice: Guidelines on the validation of manufacturing processes. Annex 6. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations. 34th report. 1996.

441. Good manufacturing practices for biological products. In. WHO Expert Committee on specifications on Biological Standardization/ forty-second Report. Geneva, Wold Health Organization, 1992, Annex 1. WHO Technical Report Series № 882.

442. Good manufacturing practices for pharmaceutical products. Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials. WHO Technical Report Series N823. Geneva, 1992. p.l 17-121.

443. Good manufacturing practices for pharmaceutical products. WHO Technical Report Series N 823. Geneva, 1992.

444. Good Manufacturing Practices. Symposium. Geneva, 20-23 September 1971. IFPMA

445. Guide to Good Manufacturing Practice for Medical Products. PIC/S, PE 1/97 (3). 2002.

446. Guide to good manufacturing practice for pharmaceutical products. Convention for the Mutual Recognition of Inspection in Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products (PIC), (PH 5./89), 1989.

447. Guide to good pharmaceutical manufacturing practice. London, 1983.

448. Guide to Validation. Master Plan, Installation and Operation Qualification, Nonsterile Process Validation and Cleaning Validation (PH 1/96). PIC, 1996.

449. Guidelines for ATC Classification and DDD Assignment. 1-st Ed., 1996. WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology.

450. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH. Proceedings of The First International Conference on Harmonization. Brussels, 1991.

451. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH. Proceedings of The First International Conference on Harmonization. Orlando, 1993.

452. International Standard ISO 10013, Guidelines for developing quality manuals, 1995.

453. International Standard ISO 8402, Quality management and quality assurance-Vocabulary, 1994.

454. International Standard ISO 9001, Model for quality assurance in design, development, production, installation and servicing, 1994.

455. International Standard ISO 9004, Quality Management and quality system elements, 1994.

456. ISO 9000-9004 standards for quality systems. International Organization for Standardization. 1987-1990.

457. Manufacture of sterile medicinal products. Annex 1 to the EU Guide to GMP. 1996.

458. Pharma Betriebs - Verordnung. Grundregein fur die Herstellung von Arzneimitteln (GMP). Kommentar. Stuttgard, 1988.

459. Pharmaceutical Process Validation/ Edited by B.T. Loftus, R.A. Nash. Mar-nel Dekker, Inc. N-Y-Basel, 1984.

460. Pharmacopee Française. X Edition. Paris., 1995.

461. PIC/S GMP Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. PIC/S, PE 0071.07.08.2001.

462. Second Council Directive on the approximation of provisions laid down by law, regulation of administrative action relating to proprietary medicinal products (75/319/EEC), 1975.

463. Stability Testing of New Drug Substances and Products. ICH Harmonized Tripartite Guideline, October 1993.

464. The Pharmacopoeia of Japan. JP XII. English Version. The Society of Japanese Pharmacopoeia. 1991.

465. The Interpharm International Dictionary of Biotechnology and Pharmaceutical Manufacturing. Edited by D.E. Snuder. USA, 1992.

466. The United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 22, NF 17). United States Pharmacopeia Convention. Rockville. 1990.

467. The United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 23, NF 18). United States Pharmacopeia Convention. Rockville. 1995.

468. The United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 24, NF 19). United States Pharmacopeia Convention. Rockville.

469. The United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 25, NF 20). United States Pharmacopeia Convention. Rockville.

470. The United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 26, NF 21). United States Pharmacopeia Convention. Rockville.