Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе

На правах рукописи

Баландина Ирнна Анатольевна

Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Институте стандартизации лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ

Научные консультанта: Доктор фармацевтических наук,

профессор Багирова Валерия Леонидовна

Доктор фармацевтических наук Сокольская Татьяна Александровна

Официальные Доктор фармацевтических наук, профессор

Доктор фармацевтических наук Доктор технических наук, профессор, член-корр. РАМН

Муравьева Дарья Алексеевна Даргаева Тамара Дарижаповна

Береговых Валерий Васильевич

Ведущая организация: Курский медицинский университет

Защита состоится « Н » ноября 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина,7

Автореферат разослан « окТзХрЯ 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01

к.с.-х.н. М.В.Кирцова

1 ад

2005-4

13705 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Требование Всемирной организации здравоохранения относительно формирования современной стратегии в области лекарственных средств настоятельно призывает к разработке и внедрению унифицированных стандартов качества на лекарственные средства.

Постоянное пополнение Государственного Реестра за счет отечественного и зарубежного лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных средств (ЛС) на его основе, непрерывное возрастание требований к их качеству обуславливает необходимость постоянного совершенствования системы государственной стандартизации. Стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения является гарантией их качества и обеспечивает эффективность и безопасность их применения.

Вопросы стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья, производимых в России, продолжают оставаться весьма актуальными, что объясняется целым рядом причин:

1. Динамика количества лекарственных средств, регистрируемых в Российской федерации за период с 1992-2003 годы, показывает, что растет общее количество как зарубежных, так и отечественных лекарственных средств. По состоянию на 2003 год их число составляет свыше 16 тысяч наименований, при этом значительная их часть, около 30%, является либо лекарственным растительным сырьем, либо препаратами растительного происхождения, либо полученными с использованием компонентов растительного происхождения.

Обращает на себя внимание тот факт, что в Государственных Реестрах Российской Федерации последних лет (1995, 1996, 1998, 2000, 2001, 2002 тг) сохраняется тенденция увеличения отечественных регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения, а также значительно увеличивается количество видов зарегистрированной фасованной продукции из лекарственного растительного сырья.

2. В сферу производства лекарственных средств растительного происхождения вовлекаются предприятия различных форм собственности и организаций, которые ранее не занимались фармацевтическим производством и не имеют опыта работы с лекарственным сырьем.

3. Появляются объединения в сфере производства препаратов растительного сырья, которые включают в себя целые комплексы

■ »'ОС. НАЦИОНАЛЬНА*] 3 I БИБЛИОТЕКА I

! ¿чгрз?!

предприятий, начиная от возделывания культивируемых (или заготовки дикорастущих) растений до переработки растительного сырья, получения различных сборов и фасованной продукции.

4. В медицинскую практику вводятся новые лекарственные растения, новые виды лекарственного растительного сырья, а также препараты на их основе от ранее известных лекарственных растений отечественной флоры и зарубежных стран.

5. Действующая Государственная Фармакопея JT издания устарела, настоятельной задачей является создание Отечественной Фармакопеи 12 издания, включающей Общие и Частные статьи на лекарственное растительное сырье.

Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 "Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения", разработанный Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации на основе Федерального закона "О лекарственных средствах" и с учетом принципов, правил и требований, установленных в стандартах Государственной системы стандартизации Российской Федерации (ГОСТ Р 1.0.-92, ГОСТ Р 1.5.-92), предписывает, чтобы показатели качества, включаемые в нормативные документы (НД) на JIPC, должны быть не ниже уровня требований действующей Государственной Фармакопеи.

В связи с изложенным своевременными и актуальными являются разработка и внедрение методической документации, которая позволит обеспечивать необходимый и достаточный качественный уровень нормативной документации на лекарственное растительное сырье для гармонизации с требованиями Директив Европейского союза, законодательной базой стран СНГ в сфере обращения лекарственных средств.

При этом особое значение приобретает разработка проектов Общих фармакопейных статей (ОФС) и Фармакопейных статей (ФС) для Государственной Фармакопеи 12 издания, повышение фармакопейных требований к качеству препаратов JIPC по таким показателям, как "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные реакции", "Количественное определение", введение в практику анализа лекарственного растительного сырья таких показателей, как "Хроматография", "УФ-спектр", "Микробиологическая чистота", "Масса содержимого упаковки", а также радиационного кошроля.

В современных условиях обеспечение качества лекарственного растительного сырья может быть достигнуто за счет повышения уровня его стандартизации и приведения нормативной базы в соответствие с

л* i « -Uhi

. . - -

постановлением Правительства в Федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», где заложены требования гармонизации нормативно-правовой документации в области производства и реализации медицинской продукции с аналогичной документацией стран - членов Европейского союза.

Все вышеуказанные проблемы явились причиной проведения анализа основных принципов и подходов к проблеме стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является совершенствование стандартизации лекарственного растительного сырья, систематизация требований при разработке нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты из растительного сырья как основы создания раздела по лекарственному растительному сырью в Государственной Фармакопее 12 издания, гармонизированного с зарубежными Фармакопеями и требованиями Директив Европейского союза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести критический анализ уровня требований к качеству отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье, выявить тенденции развития методов оценки его качества.

2. На основе информационно-аналитических исследований сформулировать рекомендации по созданию стандартов качества лекарственного растительного сырья и на их базе разработать макеты нормативных документов для лекарственного растительного сырья различных морфологических групп.

3. Сформулировать рекомендации по установлению сроков годности лекарственного растительного сырья с учетом современных тенденций расширения его ассортимента.

4. Разработать научно-обоснованную методологию в развитии правил приемки и методов отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции в условиях расширения ее номенклатуры.

5. В целях развития требований Федерального закона «О лекарственных средствах», разработать систему отбора проб, позволяющую объективно проводить оценку лекарственного растительного сырья на радиационную чистоту.

6. Разработать методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Поставленные задачи решались путем критического анализа и обобщения литературных данных, а также экспериментальных и

информационно - аналитических исследований при экспертизе отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье.

Научная новизна.

Предложены и обоснованы принципы совершенствования фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья на основе унификации требований в виде ряда Методических рекомендаций, как этапа подготовки общих и частных фармакопейных статей для ГФ 12 издания, обеспечивающих современный уровень требований к качеству ЛРС, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей и Директивами Европейского союза.

В целях обеспечения гармонизации методов и норм при установлении качества лекарственного растительного сырья предложен системный подход разработки нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп в виде Методических указаний. Сформулированы основные унифицированные требования показателей фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей, которые закреплены в предложенных моделях нормативных документов.

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» обоснованы регламентирующие положения и разработаны предложения по проведению радиационного контроля лекарственного растительного сырья, нашедшие отражение в Общей Фармакопейной статье.

В развитии положений ГФ XI ив соответствии с ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (СМР) и документами (требованиями) ВОЗ», разработаны регламентирующие положения по отбору проб ЛРС и фасованной продукции, сформулированные в Общей Фармакопейной статье.

Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Практическая значимость работы.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке:

1. Методических указаний «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья».

2. Методических указаний «Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов».

3. Общей Фармакопейной статьи «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб».

4. Общей Фармакопейной статьи «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов».

5. Методических указаний «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы».

6. Проекта Инструкции «Графическое оформление потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок».

7. Проекта Методических рекомендаций «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».

8. Проекта Методических рекомендаций «Комплекты документов и данных, предъявляемых заявителем для проведения предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».

Основные положения, выносимые на защиту:

- научно - обоснованные методические положения, направленные на повышение уровня стандартизации лекарственного растительного сырья путем унификации и гармонизации требований качества;

- системный подход к оценке качества лекарственного растительного сырья при стандартизации различных морфологических групп цельного и измельченного лекарственного растительного сырья;

- правила приемки и методы определения сроков годности, направленные на унификацию требований качества лекарственного растительного сырья «ангро» и современных форм потребительских упаковок фасованной продукции;

- научно-обоснованные подходы к определению последовательности отбора проб и величины проб при подготовке к проведению анализа лекарственного растительного сырья, в том числе новых методов радиационного и микробиологического контроля,

- методические подходы к разработке национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения как основы для создания раздела по лекарственному растительному сырью Государственной Фармакопеи 12 издания.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на ¿ОД страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы (1 глава),

экспериментальной части (главы 2-6), общих выводов, библиографии и Приложения. В работе имеется 6 схем и 28 таблиц. Список использованной литературы включает 504 источника, в том числе 54 иностранных.

Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цели и задачи исследования, охарактеризована научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В первой главе, посвященной обзору литературы, рассмотрены общие требования Директив ЕС к уровню стандартов качества на ЛРС и ЛС растительного происхождения; качественные и количественные характеристики ЛРС и ЛС растительного происхождения и требования, предъявляемые к контролю исходного ЛРС, в соответствии с положениями вМР. Экспериментальную часть диссертации предваряет описание объектов и методов исследования.

Во второй главе экспериментальной части представлены информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного сырья с целью выявления тенденций развития методов анализа в ведущих Фармакопеях мира, в действующей отечественной ГФ XI, Изменениях к частным статьям ГФ XI.

В третьей главе экспериментальной части приведены результаты исследований по разработке научно-методических основ создания стандартов качества на лекарственное растительное сырье, включая модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье всех морфологических групп.

В четвертой главе экспериментальной части представлены данные по развитию методологии отбора проб ЛРС в свете гармонизации с требованиями ЕС, включающие разработку унифицированных требований к правилам приемки и процедуре отбора проб ЛРС «ангро» и фасованной продукции с учетом введения новых показателей качества.

Глава пятая посвящена исследованиям по применению методик измерения активности радионуклидов в ЛРС «ангро» и потребительских

упаковок в развитии требований Федерального закона «О лекарственных средствах» по контролю безопасности JIC.

В шестой главе представлены результаты исследования по совершенствованию методических основ установления срока годности JIPC, учитывающие расширение ассортимента видов фасованной продукции и сборов.

Апробация материалов диссертации.

Результаты работы были представлены на съездах, симпозиумах и конференциях (IV Всесоюзный симпозиум по фенольным соединениям, Ташкент, 1982), Всесоюзные, всероссийские, республиканские съезды фармацевтов (Казань, 1986; Ярославль, 1987; Узбекистан, 1987), Всесоюзные и республиканские научные конференции (Баку, 1984; Харьков, 1990; Самарканд, 1991), Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004), Международный съезд «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения» (С.- Петербург. 1997, 1998,1999,2000, 2001,2003).

Публикации.

Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 48 печатных работах, включая монографию, 22 статьи в рецензируемых научных журналах и материалах международных съездов, 3 авторских свидетельства, 3 фармакопейных статьях, 3 методических указаниях.

Содержание работы.

Характеристика основных объектов и методов исследования.

Объектами исследований являлись отечественные и зарубежные Фармакопеи, нормативные документы, стандарты качества на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения, а также образцы зарегистрированного JIPC «ангро» и потребительских упаковок промышленных серий.

Методом исследования являлся критический анализ и обобщение литературных данных, а также результаты собственных экспериментальных разработок и информационно - аналитических исследований отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения.

Информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного сырья

Проведен анализ требований, предъявляемых к качеству лекарственного растительного сырья при значительном расширении ассортимента средств растительного происхождения, как в отечественных, так и в зарубежных нормативных документах с целью выявления тенденций развития методов анализа в отечественной и ведущих зарубежных Фармакопеях. Ведущие Фармакопеи мира включают Общие статьи и Частные статьи, регламентирующие проведение анализа растительного сырья по широкому перечню специфических характеристик и показателей качества, обеспечивающих уровень требований, гармонизированных с Директивами Европейского союза.

Как показывает сравнительный анализ, перечень требований к качеству лекарственного растительного сырья в ведущих фармакопеях мира не имеет существенных отличий от требований ГФ XI. В тоже время следует отметить, что в ГФ XI отсутствуют требования к определению микробиологической чистоты, содержанию пестицидов, афлатоксинов в лекарственном растительном сырье (Таблица 1). Лекарственное растительное сырье, описанное в зарубежных фармакопеях, как правило, предназначено для промышленного производства лекарственных средств из растительного сырья, что является существенным отличием от ГФ XI. Традиционно все Российские Фармакопеи, в том числе действующая ГФ XI, рекомендует лекарственное растительное сырье не только для промышленного производства лекарственных средств, но и для потребительских упаковок, предназначенных для использования больными в домашних условиях для приготовления настоев и отваров.

Массив отечественной нормативной документации на лекарственное растительное сырье складывается из базовых стандартов качества - общих и частных статей ГФ XI, в.2, ряда частных статей ГФ IX и ГФ X, которые не вошли в XI издание Государственной Фармакопеи (солодки корни, лимонника плоды, кориандра плоды и др.), а также свыше 150 фармакопейных статей на отдельные виды лекарственного растительного сырья.

В ГФ XI включены 83 частные статьи на наиболее широко используемые виды ЛРС, в которых, как правило, предусмотрены следующие разделы: "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные признаки", "Количественное определение", "Упаковка", "Срок годности".

Раздел "Внешние признаки" включен в статьи ГФ XI для описания всех видов цельного лекарственного растительного сырья, реже измельченного, и

Таблица I

ПЕРЕЧЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА, ОБЩИХ СТАТЕЙ НА ЛРС В ВЕДУЩИХ ФАРМАКОПЕЯХ

Фармакопея США 24,25 изд. Евр. Фармакопея 4 изд. Брит. Фармакопея 2001 г Немецкая Фармакопея 10 изд. ГФ XI в. 1 и 2

1 2 3 4

Отбор проб Отбор проб Подготовка материала к анализу ОФС Правила приемки ЛРС и методы отбора проб для анализа

Ботаническая характеристика. Ботаническая характеристика Ботаническая характеристика ОФС Листья, Цветки, Трава, Плоды, Семена, Кора, Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы

Измельчеиность ОФС Определение подлинности, измельченное™ и содержания примесей в ЛРС.

Микроскопия Микроскопия Устьица и устьичный тип Микроскопия. Трихомы Микроскопия. ОФС Техника микроскопического и микрохимического исследования ЛРС.

Зола растворимая а воде Зола нерастворимая в HCl Зола нерастворимая в HCl Зола нерастворимая в HCl Зола общая Зола нерастворимая в 10 % НС1

Экстрактивные вещества, извлекаемые водой Экстрактивные вещества, извлекаемые спиртом Экстрактивные вещества ОФС Определение содержания экстрактивных веществ в ЛРС

Сырые волокна Индекс набухания Индекс набухания

Органическая примесь Органическая примесь Органическая примесь Органическая примесь.

1 2 3 4

Минеральная примесь Минеральная примесь Минеральная примесь

Микросублимацих Микросублимация

Определение крахмала.

Гистохимические реакции Качественные реакции Гистохимические реакции Качественные реакции

Хроматография Хроматография Хроматография Хроматография

Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ Количественное определение действующих веществ

Определение эфирных масел Определение эфирных масел. Определение эфирных масел ОФС Масла эфирные ОФС Определение содержания эфирного масла в ЛРС

Определение танина. ОФС Определение содержания дубильных веществ в ЛРС

Содержание воды Содержание воды ОФС Определение влажности ЛРС.

Определение жирных масел.

Определение степени горечи

Микробиологическая чистота Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота

Афлатоксины Афлатоксины

Пестициды Пестициды Пестициды

Хранение Хранение Хранение. ОФС Хранение ЛРС.

ОФС Определение степени зараженности ЛРС амбарными вредителями

ОФС Титрованные растворы, реактивы и индикаторы, используемые при анализе ЛРС.

ОФС Биологические методы оценки активности ЛР и препаратов, содержащих сердечные гликозиды

ОФС Упаковка, маркировка и транспортирование ЛРС

только для небольшого количества видов сырья приведена характеристика порошка.

В разделе "Микроскопия" приводится описание микроскопических признаков для цельного сырья, но отсутствует описание для измельченного сырья; для порошков такое описание приводится только для 7 наименований (Таблица 2).

Следует отметить, что, к сожалению, в действующей Фармакопее не предусмотрено включение рисунков или микрофотографий диагностических признаков сырья под микроскопом, что в значительной степени затрудняет решение вопросов идентификации лекарственного растительного сырья.

Для идентификации ЛРС, кроме разделов "Внешние признаки'^ и "Микроскопия" используются, в ряде статей, качественные реакции или. реже, хроматографические методы анализа.

Таблица 2

Характеристика частных статей ГФ XI по разделам "Внешние признаки", "Микроскопия"__

Раздел частной статьи ГФХ1 Внешние признаки Микроскопия

Цельное сырье Измельченное сырье Порошок Цельное сырье Измельченное сырье Порошок

Кол-во видов сырья Всего 83 83 54 8 78 - 7

В разделе "Количественное определение" для анализа содержания биологически активных веществ используются фармакопейные методики определения эфирных масел и дубильных веществ. В ряд статей включены также титриметрические методики, спектрофотометрические методики 1 определения индивидуальных веществ или сумм биологически активных веществ с использованием стандартов или удельных показателей поглощения (Таблица 3).

Для видов сырья, содержащих сердечные гликозиды, используются методики определения биологической активности. Для некоторых видов сырья, применяемых для приготовления водных извлечений, предусмотрено

определение экстрактивных веществ. Следует отметить, что, к сожалению, для целого ряда видов сырья количественное определение не предусмотрено.

Таблица 3

Характеристика частных статей ГФ XI по разделам «Качественные реакции", "Хроматография", "Количественное определение"_

частных статей ГФ XI Качественные реакции Виды хроматографии Количественное определение

Индивидуальные вещества, сумма веществ Биологи ческая активность Экстрактивные вещества Не предусмотрено

Количест во видов сырья. Всего 83 24 11 54 3 11 15

В разделе "Числовые показатели" приводятся, предусмотренные Общими статьями ГФ XI, показатели и нормы для цельного ЛРС, а также для измельченного и порошка, если они описаны в конкретной частной статье.

Разделы "Упаковка" частных фармакопейных статей Государственной Фармакопеи XI издания распространяется на упаковку "ангро" для цельного, измельченного сырья и порошка в различных упаковочных материалах, указанных в Общей фармакопейной статье "Упаковка". Потребительская упаковка в частных фармакопейных статьях ограничивается фасовкой ЛРС массой по 50, 75, 100, 130 или 200 г в пачки картонные, пачки картонные с внутренним бумажным пакетом, редко в пакеты полиэтиленовые. Для целого ряда видов лекарственного сырья фасовка в потребительские упаковки не предусмотрена (Таблица 4).

Раздел "Срок годности" в частных фармакопейных статьях ГФ XI предусмотрен не для всех видов ЛРС. Отсутствует этот раздел в пяти статьях (цветки бузины черной, корневища и корни девясила и др.).

Раздел "Хранение" введен только для восьми видов ЛРС, относящихся к Списку Б и не предусматривает указания на конкретные условия хранения, фармакологическая группа также отсутствует в целом ряде частных статей.

С момента введения в действие ГФ XI, вып.2 и по 2000 год, в период

Таблица 4

Анализ частных статей ГФ XI по разделу "Упаковка"

Виды упаково к «Ангро» Потребительская упаковка

пачки картонные пачки картонные с внутренним бумажным пакетом пакеты полиэтиле новые не предусмот рена

Количес тво видов сырья Всего 83 83 41 21 4 21

развития новых экономических отношений в Российской Федерации появилось значительное число новых производителей и переработчиков ЛРС, предлагающих новые виды ЛРС, новые упаковочные материалы, отдающйх предпочтение более мелким массам фасовки. Помимо недозироваНных форм'-'■' пачек и пакетов, широкое распространение стали получать ДозированнУё' формы - фильтр-пакеты и брикеты ЛРС.

Фирмы-производители в период с 1992 по 2000 г вносили изменения к действующим частным статьям ГФ XI, вып.2 по различным разделам, в первую очередь тем, которые необходимы для введения в практику новых видов фасованной продукции ЛРС. Так введены в разделы "Внешние признаки" описания измельченного сырья и порошка; впервые включаются иллюстрации (рисунки и микрофотографии) в разделы "Микроскопия" для объективизации диагностических признаков, описанных в разделе. В раздел "Числовые показатели" вводятся требования к качеству измельченного сырья и порошка, ранее отсутствующие, а также впервые приводятся примечания, касающиеся отбора средней и аналитических проб для фильтр-пакетов, поскольку вопросы отбора проб для этой дозированной формы порошкованного сырья не воШли в Общую статью ГФ XI, вып.1 "Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа". Во многие статьи внесены дополнения в разделы "Упаковка" и "Срок годности", а также впервые введены разделы "Микробиологическая чистота", "Маркировка",

"Транспортирование", "Хранение", которые отсутствуют в ГФ XI.

Важное значение имеет тот факт, что в ряд статей для обеспечения качества и повышения уровня стандартизации введены дополнения в разделы "Качественные реакции", "Хроматография" и современные методики

количественного определения биологически активных веществ с использованием физико-химических методов анализа.

Всего за период с 1992 по 2000 год внесено 86 Изменений по всем разделам частных Фармакопейных статей, но наибольшее количество изменений внесено в связи с необходимостью анализа порошков, которые использованы для фасованной дозированной продукции - фильтр-пакетов, что нашло отражение в разделах "Внешние признаки", "Микроскопия", "Числовые показатели", "Упаковка». Необходимость разработки изменений возникла также с введением в документацию новых разделов: "Микробиологическая чистота", "Маркировка", "Транспортирование", "Хранение". Внесение изменений в раздел "Срок годности" связано с включением в статьи анализа порошков и измельченного сырья, для которых устанавливается иной (часто, меньший) срок годности, чем для цельного сырья.

Анализ новых упаковок, включенных в ГФ XI, в виде Изменений к частным статьям, позволяет выявить определенные тенденции в формировании рынка потребительских упаковок. Например, измельченное ЛРС расфасовывают в пачки картонные обязательно с внутренним пакетом, для обеспечения гарантий соблюдения требований микробиологической чистоты и сохранения массы содержимого упаковки, учитывая наличие мелкой фракции в упаковке лекарственного растительного сырья.

Наблюдается появление значительного количества предложений мелкой фасовки по 25, 30, 35, 40, 50 г. Фирмы предлагают расфасовывать недозированное ЛРС в пачки и пакеты с широкой амплитудой масс фасовки с преобладанием более мелкой. В качестве материала упаковки предлагается бумага (многослойная), а также полимерные материалы (полипропиленовые, полиэтиленовые и др). В большинстве случаев упаковка в пакеты полимерные предлагается для цельного и измельченного сырья таких морфологических групп как плоды, семена, подземные органы, коры, что согласуется с практическими результатами исследований стабильности лекарственного растительного сырья (Таблица 5).

Фармацевтические предприятия, используя благоприятные сырьевые возможности, производят традиционные лекарственные средства растительного происхождения (настойки, сиропы, экстракты и др.), а в последние годы разрабатывают новые отечественные препараты на базе лекарственного растительного сырья.

Для обеспечения высокого уровня стандартизации всех традиционных и впервые регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения вводятся объективные, современные методы идентификации и количественного определения биологически активных веществ. Для

идентификации активных веществ в многокомпонентных растительных препаратах, как правило, используются хроматографические методики, для количественного определения - спектрофотометрические методики в сочетании с хроматографией.

Таблица 5

Анализ потребительских упаковок ЛРС, включенных в частные статьи ГФ XI и Изменения к ним

N Потребительская фасовка лекарственного растительного сырья Степень измельчения сырья Масса содержимого упаковки, г

1 2 3 4

I Пачки картонные с внутренним пакетом Цельное, измельченное 15,20,25,30,35,40,50,70, 75,100,130,150,175

2 Пакеты бумажные, полипропиленовые, из пленки «Тетрафан», полиэтиленовые, поливинилхлоридные Цельное, измельченное 15, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 100,130,150,250

3 Пакеты из бумаги ламинированной Порошок 1,3; 2,0; 2,8; 4,0 -по 10, 20, 40 пакетов в пачке картонной или пакете полиэтиленовом

4 Фильтр-пакеты из бумаги термосвариваемой Порошок 1,3; 1,5; 1,6; 2,0; 2,8; 4,0-по 10, 20,30, 40 пакетов в пачке картонной или пакете полимерном

Внедрение современных методик идентификации и количественного определения сдерживается отсутствием достаточного количества стандартных образцов индивидуальных веществ растительного происхождения, маркеров и нормативных документов, характеризующих их качество.

Значительные трудности, возникающие при создании нормативных документов на новые препараты и при включении современных методик анализа на традиционные, давно используемые лекарственные средства из

ЛРС (в том числе, если предприятия-производители начинают модифицировать традиционные технологические регламенты производства) представляется возможным избежать, если использовать принцип сквозной стандартизации ЛРС и препаратов на его основе. С этой целью целесообразно применять одноименные методики обнаружения и количественного определения биологически активных веществ в растительном сырье и экстрактах, полученных из ЛРС, а затем настойках, таблетках и других лекарственных формах из этого сырья.

Лекарственное растительное сырье, имеющее сложный химический состав, представленный различными группами биологически активных веществ, находит широкое применение для получения различных лекарственных средств. На предприятиях по переработке лекарственного растительного сырья производят его сортировку, просеивание, измельчение, купажирование, прессование, фасование и т.п. для получения фасованного цельного, измельченного сырья и порошка «ангро», которое предназначено для дальнейшего использования на фармацевтических фабриках и заводах. Здесь же производят и потребительские упаковки фасованного сырья и сборов в различных видах упаковки - пачках, пакетах, фильтр-пакетах, брикетах. Эти виды продукции предназначены для самостоятельного приготовления больными настоев и отваров в домашних условиях, а лекарственное сырье и сборы «ангро» также и для внутриаптечного приготовления по экстемпоральной рецептуре (Схема 1).

Перечень показателей качества, включаемых в проект нормативного документа, должен определяться в зависимости от путей использования этого лекарственного растительного сырья. В тех случаях, когда данное лекарственное растительное сырье предназначено для приготовления водных извлечений, следует включать в проект НД показатель, характеризующий содержание экстрактивных веществ, а также показатель содержания определенного действующего вещества или группы БАВ, переходящих в водной извлечение. Если лекарственное растительное сырье предназначено для получения индивидуальных веществ, для получения жирных, эфирных масел или отдельных компонентов, то следует именно эти вещества 1 нормировать в НД. Для сырья, предназначенного для производства спиртовых, водно-спиртовых извлечений, экстрактов данный вопрос должен рассматриваться в каждом конкретном случае в зависимости от свойств биологически активных веществ, извлекаемых из ЛРС и переходящих в лекарственную форму (Схема 2). В настоящее время таких нормативных документов на ЛРС разработано очень небольшое количество (левзея сафлоровидная, валериана лекарственная и некоторые другие).

СХЕМА 1

ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ (ЛРС) И ПУТИ ЕГО ПЕРЕРАБОТКИ

w

m §

Системный подход к стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе, позволяет установить научно обоснованные нормы содержания биологически активных веществ в сырье и лекарственном средстве. Для этих целей необходимо разрабатывать современные методики идентификации и количественного определения различных групп биологически активных веществ с использованием инструментальных физико-химических методов, как это предусмотрено для ЛРС в ведущих фармакопеях. При этом актуальными остаются вопросы создания отечественных государственных стандартных образцов для оценки качества растительного сырья и препаратов • на его основе, разработки базы Нормативных документов качества

государственных стандартных образцов.

Разработка научно-методических основ создания стандартов качества на лекарственное растительное сырье

Проведенные информационно-аналитические исследования позволили определить принципы формирования рациональных названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья с учетом отечественной и международной практики, резолюций Всемирной ассамблеи государств-членов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

В Нормативной документации (ГФ, ФС, ФСП, НД) название лекарственного растительного сырья "ангро" образуется из родового названия производящего растения в родительном падеже и названия органа растения во множественном числе именительного падежа (исключения составляют "кора" и "трава" - в единственном числе).

Название сырья следует указывать на русском и латинском языках, в случае, если используется сырье от определенного вида лекарственного растения, то следует указывать также и вид данного растения.

Следует иметь ввиду, что документация на лекарственное растительное сырье "ангро" является базовой, сырье играет роль субстанции для фасованного сырья и препаратов на его основе. Формирование названий фасованной « продукции и препаратов растительного происхождения осуществляется на базе

названий исходного сырья, с обязательной ссылкой на него в частном нормативном документе.

Для фасованной продукции лекарственного растительного сырья в ФСП указывается название сырья на русском и латинском языках, а затем заявляемые виды фасовки сырья в именительном падеже множественного числа, с указанием измельченности для сырья, расфасованного «ангро», в пачки, пакеты и фильтр-пакеты. Следует отметить, что латинские названия

указываются только для индивидуального лекарственного растительного сырья, но не сборов, настоек, экстрактов и др.

Разработанные принципы формирования названий положены в основу методических указаний «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья», явившихся частью «Методических рекомендации по рациональному выбору названий лекарственных средств» и утвержденных Руководителем Департамента Государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники.

На основе опыта экспертизы отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье за последнее десятилетие и в целях совершенствования требований к качеству всех категорий нормативной документации нами обобщены и сформулированы требования к разработке и оформлению нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп, гармонизированные с требованиями зарубежных Фармакопей и с положениями документов ЕЕС.

Определены требования к разработке каждого из разделов Нормативных документов на лекарственное растительное сырье, предусмотренных ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» («Введение», «Внешние признаки», «Микроскопия», «Качественные реакции», «Хроматография», «Спектр», «Числовые показатели», «Масса содержимого упаковки», «Микробиологическая чистота», «Количественное определение», «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование», «Хранение», «Срок годности»).

Для решения задач обеспечения гарантии поступления на рынок только качественных лекарственных препаратов и в плане реализации федерального закона «О техническом регулировании», была проведена работа по созданию базовых моделей Нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп, гармонизированные со стандартами Европейского союза, ВОЗ, другими международными организациями. Разработаны модели нормативных документов на цельное, измельченное растительное сырье и порошок для всех морфологических групп сырья -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы». Разработанные методические указания утверждены и рекомендованы для использования при создании Общих и частных фармакопейных статей на лекарственное растительное сырье при подготовке Государственной фармакопеи 12 издания.

Развитие методологии отбора проб лекарственного растительного сырья

До настоящего времени основным документом, регламентирующим правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора его проб в РФ являлась Общая статья в ГФ XI, в.1. с. 267 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа». С введением, в качестве обязательного, анализа микробиологической чистоты для лекарственного растительного сырья (Изменение № 1, № 2, №3 , № 4 к статье Государственной Фармакопеи XI «Методы микробиологического контроля лекарственных средств») возникла необходимость выделения дополнительной пробы в процедуре отбора проб для анализа, которая не предусматривалась в действующей статье ГФ XI, в.1, с. 267 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа».

С введением в действие Федерального закона «О лекарственных средствах», который обязал проводить контроль любого лекарственного растительного сырья на радионуклиды, возникла ситуация, при которой не определена проба для проведения подобного анализа в действующей ГФ XI.

В связи с вышеизложенным, в развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, ведущих Фармакопей а также опыта практической деятельности, возникла необходимость усовершенствования и унификации требования к проведению отбора проб лекарственного растительного сырья.

В последние годы с расширением номенклатуры потребительских упаковок, в том числе порошка в фильтр-пакетах, возникла еще одна ситуация, при которой в современной нормативной документации отсутствует нормирование массы содержимого фильтр-пакетов, поскольку ОСТ 64-492-85 «Средства лекарственные. Допустимые отклонения на промышленное фасование» на фильтр-пакеты не распространяется. В связи с этим возникла также необходимость введения указанной нормы в регламентирующий нормативный документ.

В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, ведущих Фармакопей, разработаны унифицированные требования к правилам приемки и проведению отбора проб лекарственного растительного сырья. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и отдельно для фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья - микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля (Таблица 6).

Таблица 6

Объем выборки фасованной продукции ЛРС

Количество транспортных упаковок Объем выборки (транспортных упаковок) Объем выборки потребительских упаковок (шт.)

1-5 Все транспортные упаковки По 2 потребительские упаковки из каждой вскрытой транспортной упаковки при массе фасовки 40 г и более

6-150 5 транспортных упаковок

151-500 10 транспортных упаковок По 4 потребительские упаковки при массе фасовки 35 г и менее

501 и более Рассчитывается по формуле 0,4 а/п

Определено, что для лекарственного растительного сырья «ангро» (серия) методом квартования из объединенной пробы выделяются пробы в следующей последовательности: средняя проба (для выделения аналитических ■ проб); проба для определения микробиологической чистоты; проба для определения радионуклидов (Схема 3).

Определено, что для фасованной продукции лекарственного растительного сырья (серия) из объединенной пробы выделяются в следующей последовательности: проба для определения допустимых отклонений на промышленное фасование; проба для определения микробиологической чистоты; проба для определения радионуклидов; средняя проба (для выделения аналитических проб) (Схема 4).

Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленного фасования лекарственного растительного сырья и сборов («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты) (Таблица 7).

Схема 3

Схема отбора проб фасованного лекарственного растительного сырья

«ангро» (серия)

Схема 4

Схема отбора проб фасованного лекарственного растительного сырья

(серия)

.О^р!лт ЛРС

Г ' г 1 г

Выборга Г

Транспортные упаковки

I 1 1

Потребительские упаковки

Транспортные упаковки

1 1 I

Потребительские упаковки

1. Проба для определения допустимых отклонений на промыш-леиное фасование_

2. Проба для определения микро_биологической чистоты

Таблица 7

Допустимые отклонения массы содержимого упаковки при промышленном фасовании лекарственного растительного сырья и сборов («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты)

Допустимые отклонения ± %

Диапазон измеряемых

масс, г Для одной Для десяти

упаковки упаковок

До 100 5 1,6

Свыше 100 до 200 3 0,9

Свыше 200 до 1000 2 0,6

Свыше 1000 до 10000 1 0,3

Свыше 10000 ОД 0,06

Разработанные унифицированные методические рекомендации сформулированы в виде Общей фармакопейной статьи ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб», которая рекомендована для включения в Государственную фармакопею 12 издания.

Радиационный контроль лекарственного растительного сырья в развитии требований Федерального закона «О лекарственных средствах»

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья и в целях обеспечения безопасности его применения, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов к лекарственному растительному сырью «ангро» и в потребительских упаковках для всей номенклатуры видов лекарственного растительного сырья, производимого в РФ.

Определены пробы, их масса и последовательность их отбора для осуществления анализа всех видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья на содержание радионуклидов (Схема 5).

Для измерения удельной активности цезия-137 рекомендуются использовать гамма-спектрометры со сцинтилляционными и полупроводниковыми детекторами, находящиеся в свинцовой защите, толщина которой должна быть не менее 50 мм. Минимальная измеряемая активность подобных гамма-спектрометров 3-10 Бк.

Схема 5

Порядок отбора проб серии лекарственного растительного сырья , (фасованная продукция)

Для определения цезия-137

Для определения стронция-90

Для измерения удельной активности стронция-90 рекомендуется использовать бета-спектрометры с детектором, установленном в свинцовой защите. Минимальная измеряемая активность должна составлять 0,1-1,0 Бк.

Сформулированные положения и рекомендации положены в основу разработанной впервые Общей фармакопейной статьи - ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций - 90 и цезий - 137. Отбор проб, анализа и оценка результатов», а также ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб».

Разработанная и утвержденная ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций -90 и цезий - 137. Отбор проб, анализа и оценка результатов» рекомендована для включения в 12 издание Государственной Фармакопеи.

Совершенствование методических основ установления срока годности лекарственного растительного сырья

В настоящее время действует ОСТ 42-3-84 «Сырье лекарственное. Порядок установления сроков годности», который не в полной мере удовлетворяет потребности промышленности на современном этапе, поскольку не распространяется на весь современный ассортимент продукции переработки лекарственного растительного сырья (цельного, измельченного, порошкованного «ангро», а также фасованного сырья и сборов в потребительских упаковках - пачках, пакетах, фильтр-пакетах, брикетах).

В соответствии с требованиями Директив ЕЕС, с учетом практического опыта деятельности отечественных производителей продукции переработки лекарственного растительного сырья проведены информационно-

аналитические исследования с целю совершенствования методических основ установления сроков его годности.

Определено, что при установлении срока годности переработанного лекарственного растительного сырья должна быть использована продукция (фасованное цельное, измельченное, порошкованное сырье, фильтр-пакеты и т.п.), изготовленная из лекарственного растительного сырья, со времени заготовки которого прошло не более:

4-х месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности до 2-х лет;

6-и месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности до 3-х лет;

8-ми месяцев - для лекарственного растительного сырья со сроком годности свыше 3-х лет.

Дополнительно установлено, что допускается использование лекарственного растительного сырья с меньшим остаточным сроком годности,

если срок годности изготовленной из него фасованной продукции не превышает этот остаточный срок годности.

Проведенная работа по совершенствованию методических основ установления сроков годности позволила разработать обобщенные и унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

Разработанные требования нашли отражение в методических указаниях «Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, продуктов его переработки, сборов», которые могут быть использовании для включения в Государственную Фармакопею 12 изданй* '

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов из него как основы для раздела по лекарственному растительному сырью в ГФ 12 издания.

2. Разработаны принципы формирования рациональных названий для лекарственного растительного сырья и лекарственных средств растительного происхождения на основе Федерального закона «О лекарственных средствах» и с учетом отечественной и международной практики.

3. На базе информационно-аналитических исследований отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье разработаны унифицированные требования к стандартам качества на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп.

4. Разработан^ унифицированные модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье морфологических групп - «Цветки», «ЛиСтья», «Трава», «Кора», «Плоды», «Семена», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы»,

5. В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, разработаны унифицированные требования правил приемки и процедуры отбора проб лекарственного растительного сырья.

6. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья

- микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля.

7. Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленной фасовки лекарственного растительного сырья и сборов для всех вариантов упаковки («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты).

8. В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов для лекарственного растительного сырья «ангро» и потребительских упаковок, позволившие разработать единые требования при проведении радиационного контроля лекарственного растительного сырья.

9. Проведенная работа по совершенствованию методических основ установления сроков годности позволила разработать унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

10. Выявлено, что не нашли достаточного отражения в отечественной научной и научно-методической литературы такие важные вопросы фармакогностического анализа, как унификация методик приготовления водных извлечений из лекарственного растительного сырья различной степени измельчения, как разработка методик определения содержания тяжелых металлов, пестицидов, афлатоксинов; требуют дальнейшего совершенствования и унификации методы контроля биологически активных веществ ЛРС и препаратов на его основе с использованием стандартных образцов и современных физико-химических методик.

11. Установлено, что для объективизации методик идентификации лекарственного растительного сырья необходимо предусмотреть включение в Государственную Фармакопею 12 издания Приложения в виде Атласа микрофотографий диагностических признаков зарегистрированных видов лекарственного растительного сырья.

12. На основании проведенных комплексных исследований разработаны и утверждены нормативные документы для включения в Государственную Фармакопею 12 издания:

- ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов»,

- ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб»,

- Методические указания «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья»,

- Методические указания «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп - «Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы»,

- Методические указания «Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов».

Список публикаций:

1. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Эрман Б.И., Андреев B.C., Довженко Л.И., Ткачев А. Т./ Авторское свидетельство СССР. Способ получения рутина. - № 681841, -1979.

2. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Кривут Б.А./ Хроматоспектрофотометрический метод количественного определения рутина //Химико-фармацевтический журнал.-1980. -№10. - С.60-62.

3. Баландина И.А., Глызин В.И., Гринкевич Н.И., Городецкий Л.Ш., Гринкевич Н.И., Кристалл З.Б., Шемерянкин Б.В. / Авторское свидетельство СССР. Способ получения рутина. - № 904709, -1981.

4. Гринкевич Н.И., Баландина И. А. / Проблема получения рутина из отечественного сырья //Материалы IV Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям -Ташкент.-1982. - С.60-61.

5. Баландина И. А., Гарбузова В.М., Сорокина A.A., Отряшенкова В.Э., Дятлова O.A./ Разработка технологии получения биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья. // Материалы Всесоюзной конференции "Современные аспекты создания и оценки лекарственных форм". - Баку. - 1984. - С.37-38.

6. Баландина И.А., Ладыгина Е.А., Кашникова М.В., Енгалычева Е.И., Иванов

B.Д./ К вопросу стандартизации лекарственного растительного сырья. //Тезисы доклада IV Всесоюзного съезда фармацевтов "Повышение качества лекарственной помощи больным". - Казань. - 1986. - С. 431.

7. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Самылина И.А., Ермакова В.А., Ладыгина Е.Я./ Влияние научно-технического прогресса на развитие фундаментальных исследований в области фармакогнозии. // "Фармация". -№4.-1987.- С. 6-11.

8. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Сокольский И.Н., Рендюк Т.Д., Фирсова

C.B. / Изучение многокомпонентных растительных сборов. // Сборник V Всероссийского съезда фармацевтов. - Ярославль. -1987.- С. 397- 399.

9. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Николаев A.B., Фирсова C.B., Мамедов П.А. / Изучение специфической (противодиабетической) активности многокомпонентного сбора // Сборник "Ресурсоведческое и фармакогностическое изучение флоры СССР", труды ВНИИФ XXV - М: -1987,-С. 109-111.

10. Баландина И.А., Гринкевич Н.И. / Изучение селекционных образцов гречихи посевной на содержание рутина. // Сборник 'Тезисы докладов научной конференции III Съезда фармацевтов". - Узбекистан. - 1987. - С. 120-121.

11. Гринкевич Н.И., Баландина И. А., Фирсова C.B./ Некоторые аспекты оценки качества лекарственных средств из растительного сырья // Тезисы докладов международного симпозиума "Экологические аспекты в Фармации". - М: -1990. - С. 54.

12. Баландина И. А., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B., Орлова Л.П., Большаков Б.А / Использование лекарственных средств растительного происхождения для коррекции микроэлементного обмена при различных заболеваниях // «Микроэлементы в медицине и биологии» Всесоюзная конференция. -Самарканд. - 1т. -1991,- С. 12.

13. Балавдина Й. А., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B. / К вопросу о стандартизации противодиабетического сбора. // Сборник материалов Всесоюзной конференции по технологии лекарственных средств. - Харьков. - 1990.-С. 128.

14. Баландина И. А., Феськов М.Н., Николаев A.B., Гринкевич Н.И., Фирсова C.B./ Средство для лечения сахарного диабета // Авторское свидетельство СССР.-№ 169820.-1990.

15. Гринкевич Н.И., Баландина И.А., Фирсова C.B. / МИРФАЗИН сбор // ВФС №42-2041-91.

16. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А./ К вопросу об упаковке лекарственного растительного сырья. / Материалы 51-ой Региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Сборник научных трудов. - Пятигорск. -1996, С.3-4.

17. Тюкавкина H.A., Самылина И.А., Багирова В.Л., Баландина И. А., Макаров В.Г., Сокольская Т.А. / Методология стандартизации жидких спиртосодержащих форм многокомпонентных фитопрепаратов // Первый Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов происхождения". - С.-Петербург.-1997.- С.1-11.

18. ИА.Баландина, Н.Г.Богачева, Н.П.Кокушева / Трава гречихи. ТУ 9377-13200482192-96. // НПО ВИЛАР, ММА им. Сеченова И.М. - М: - 1996 - 11 с.

19. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. /О порядке рассмотрения нормативных документов на лекарственное растительное сырье и препараты растительного происхождения. // Второй международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.-Петербург. -1998. -С.13 -15.

20. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А / О новых лекарственных средствах растительного происхождения. // Международная конференция "Фармация в XXI веке: Инновации и традиции". - С.-Петербург,- 1999.- С. 135-136.

21. Баландина И. А., Самылина И.А., Лобанова И.В., Сорокина A.A.// Стандартизация сбора и сухого экстракта "Мирфазин". // III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.- Петербург. - 1999. - С. 129132.

22. Баландина И. А., Самылина И.А. Девяткина И.А. / К вопросу о стандартизации настоек // III Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.Петербург. -1999.- С. 103-106.

23. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Особенности разработки фармакопейных статей предприятия на лекарственное растительное сырье. // IV Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - Н.- Новгород . -

2000. - С. 7-9.

24. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Опыт разработки нормативной документации на спиртосодержащие препараты из лекарственного растительного сырья. // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М: - 2001.- С. 681.

25. Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. / Методологические основы разработки фармакопейных статей предприятия на лекарственное растительное сырье // V Международный съезд "Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения". - С.Петербург. - 2001.- С. 7-10.

26. Быков В.А., Сокольская Т.А., Богачева Н.Г., Багирова В.Л., Баландина И. А., Самылина И.А. Вандышев В.И., Арзамасцев А.П./ Сырье лекарственное растительное. Продукты его переработки, сборы. Порядок установления сроков годности. Проект ОСТа.// Ведомости НЦЭ ГКЛС МЗ РФ. - № 2. -

2001.-С. 31-35.

27. Александрова А.Е., Арзамасцев А.П,.Багирова В.Л, Баландина И.А. и др. Под ред. проф. Багировой В.Л., проф. Северцева В.А./ Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация // Межрегиональный центр "Адаптация". -Санкт-Петербург. - СпецЛит. - 2001.- 222 с.

28. Багирова В.Л., Баландина И.А. и др. / Методические указания. Радиационный контроль. Стронций-90 и цезий-137. Лекарственное растительное сырье. Отбор проб, анализ и оценка результата. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - № 4 (8).- 2001. - С. 25-35.

29. Березовская И.В., Долгова Г.В., Неугодова Н.П., Ситников А.Г., Баландина И.А., Багирова В.Л. // Методические указания по оформлению разделов

биологического контроля безопасности лекарственных средств в отечественной нормативной документации (проект). // Ведомости НЦ ЭСМП МЗ РФ.- № 1 (9). - 2002,- С. 39-41.

30. Багирова B.JI., Ковалева E.J1., Шаназаров К.С., Петрачева О.Н.,. Рышкова Н.Е, Баландина И.А.,.Лякина М.Н./ Проект инструкции по графическому оформлению потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на Российский рынок. // Ведомости НЦ ЭСМП МЗ РФ,- № 2 (10). - 2002. - С. 58-66.

31. Арзамасцев А.П.,.Багирова В.Л,.Самылина И.А, Баландина И.А., Лякина М.Н. / Анализ номенклатуры лекарственных средств, Зарегистрированных МЗ РФ и разрешенных к медицинскому Применению //IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М. - 2002.- С. 734.

32. Баландина И.А.,. Самылина И.А, Девяткина И.А. / К вопросу о причинах образования осадка в настойках. // IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М. - 2002.- С.575- 576.

33. Баландина.И.А., Самылина И.А., Маргвелашвили H.H./ Сравнительная оценка методов анализа лекарственных препаратов семян горчицы.// IX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М:. - 2002. - С. 735.

34. Багирова В.Л., Сокольская Т.Л., Лякина М.Н., Баландина И.А./ Номенклатура субстанций для приготовления фитопрепаратов и гомеопатических лекарственных средств. // Медико-фармацевтический Форум. - М:. - 2002. - С. 134.

35. Самылина И.А., Багирова В.Л., Баландина И.А./ Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация. // Седьмой международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». - Санкт-Петербург. - 2003,- С.553-555.

36. Баландина И.А., Ковалева Е.Л., Самылина И.А., Багирова В.Л./ Разработка единых требований к правилам приемки и методам отбора проб лекарственного растительного сырья. // Седьмой международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения».- Санкт- Петербург. - 2003.- С.500-505.

37. Арзамасцев А.П., Самылина И.А., Баландина И.А., Багирова В.Л./ Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья. // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ.- М:. -2003, - С.1-9.

38. Баландина И.А...Ковалева E.JI, Самылина И.А., Бровченко В.И. / Особенности отбора проб лекарственного растительного сырья.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М:. -2003. - С.579.

39. Ковалева E.JI., Багирова В.Л.,.Баландина И.А, Лякина М.Н./ Стандартизация требований к маркировке лекарственных средств.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. - М:. -2003.- С.722.

40. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А. / О потребительских упаковках лекарственного растительного сырья, сборов, разрешенных к реализации в аптечной сети РФ.// Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М:. - 2003. - С.577.

41. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А., Воробьева О.Н., Алехина Л.Г / Ассортимент лекарственного растительного сырья на фармацевтическом рынке России.// Журнал «Новая аптека». - № 2. -2004. -С.57-63.

42. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Попков В.А. и др./ Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций -90 и цезий -137. Отбор проб, анализ и оценка результатов.// ОФС 42-0011-03.

43. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Ковалева Е.Л., Бровченко В.И. и др./ Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб. // ОФС 42-0013-03.

44. Багирова В.Л., Баландина И.А., Сокольская Т.А, Воробьева О.Н., Алехина Л.Г. / Ассортимент лекарственных сборов на фармацевтическом рынке России. // Журнал «Новая аптека». - № 3. -2004. - С.65-70.

45. Самылина И.А., Баландина И.А. / Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация.// Фармация. -№ 2,- 2004. - С.39-41.

46. Баландина И.А., Багирова И.А., Самылина И.А. / К вопросу о стратегии выбора метода стандартизации препаратов растительного происхождения. // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. - М:.- 2004, - С.858.

47. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А., Вавдышев В.В., Сало Л.П. и др./ Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни,

корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы». // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ. - 2004. 48. Багирова В.Л., Баландина И.А., Самылина И.А. и др. / Порядок установления сроков годности лекарственного растительного сырья, сборов. // Методические указания. ИСЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ. - 2004.

»18 4 31

РНБ Русский фонд

2005-4 13705

подписано к печати 8.16.2004 г. Ф. А5 Бум. офс. Печ. ризогр Тираж 100 экз

Научно-исследовательский и учебно-методический Центр БМТ ВИЛАР, 123056, Москва, ул, Красина, 2.

Требование Всемирной организации здравоохранения относительно формирования современной стратегии в области лекарственных средств настоятельно призывают к разработке и внедрению унифицированных стандартов качества на лекарственные средства.

Постоянное пополнение Государственного Реестра за счет отечественного и зарубежного лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных средств (ЛС) на его основе, непрерывное возрастание требований к их качеству обуславливает необходимость постоянного совершенствования системы государственной стандартизации. Стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения является гарантией их качества и обеспечивает эффективность и безопасность их применения.

Вопросы стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья, производимых в России, продолжают оставаться весьма актуальными, что объясняется целым рядом причин:

1. Динамика количества лекарственных средств, регистрируемых в Российской федерации за период с 1992-2003 годы, показывает, что растет общее количество лекарственных средств как зарубежных, так и отечественных. По состоянию на 2003 год их число составляет свыше 16 , тысяч наименований, при этом значительная их часть, около 30%, является либо лекарственным растительным сырьем, либо препаратами растительного происхождения, либо полученными с использованием компонентов растительного происхождения.

Обращает на себя внимание тот факт, что в Государственных Реестрах последних лет (1995, 1996, 1998, 2000, 2001, 2002 г) сохраняется тенденция увеличения отечественных регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения, при одновременном значительном увеличении количества видов фасованной продукции лекарственного расти тельного сырья.

2. В сферу производства лекарственных средств растительного происхождения вовлекаются предприятия различных форм собственности и организаций, которые ранее не занимались фармацевтическим производством и не имеют опыта работы с лекарственным сырьем, что противоречит Федеральному Закону «О лекарственных средствах, который запрещает производство лекарственных средств с нарушением правил производства и контроля качества лекарственных средств (вМР).

3. Появляются объединения в сфере производства препаратов растительного сырья, которые включают в себя целые комплексы предприятий, начиная от возделывания культивируемых (или заготовки дикорастущих) растений до переработки растительного сырья, получения различных сборов и фасованной продукции.

4. В медицинскую практику вводятся новые лекарственные растения, а также новые виды лекарственного растительного сырья (ЛРС) и препараты на их основе из ранее известных лекарственных растений отечественной флоры и зарубежных стран.

5. Действующая Государственная Фармакопея XI устарела, настоятельной задачей является создание Отечественной Фармакопеи 12 издания, включающей Общие и Частные статьи на лекарственное растительное сырье.

Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 "Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения", разработанный Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации на основе Федерального закона "О лекарственных средствах" и с учетом принципов, правил и требований, установленных в стандартах Государственной системы стандартизации Российской федерации (ГОСТ Р 1.0.-92, ГОСТ Р 1.5.-92), предписывает, что показатели качества, включаемые в фармакопейные статьи предприятия на ЛРС не должны быть ниже уровня требований действующей Государственной фармакопеи.

В связи с этим своевременными и актуальными являются разработка и внедрение методической документации, которая позволит обеспечивать необходимый и достаточный качественный уровень нормативной документации на ЛРС для гармонизации с требованиями Директив Европейского союза, законодательной базой стран СНГ в сфере обращения лекарственных средств.

При этом особое значение приобретает разработка проектов Общих фармакопейных статей (ОФС) и Фармакопейных статей (ФС) для Государственной Фармакопеи 12 издания, повышение фармакопейных требований к качеству препаратов ЛРС по таким показателям, как "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные реакции", "Количественное определение", введение в практику анализа лекарственного растительного сырья таких показателей, как "Хроматография", "УФ-спектр", "Микробиологическая чистота", "Масса содержимого упаковки", а также радиационного контроля.

В современных условиях обеспечение качества лекарственного растительного сырья может быть достигнуто за счет повышения уровня его стандартизации и приведения нормативной базы в соответствие с постановлением Правительства в Федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», где заложены требования гармонизация нормативно-правовой документации в области производства и реализации медицинской продукции с аналогичной документацией стран - членов Европейского союза.

Все вышеуказанные проблемы явились причиной критического анализа основных принципов и подходов к проблеме стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований является разработка методологии формирования принципов совершенствования вопросов стандартизации, систематизация требований при разработке пакетов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп как основы создания раздела по лекарственному растительному сырыо в Государственной Фармакопее 12 издания, гармонизированного с зарубежными Фармакопеями и требованиями Директив Европейского союза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести критический анализ уровня требований к качеству отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье, выявить тенденции развития методов оценки его качества.

2. На основе информационно-аналитических исследований сформулировать рекомендации по созданию стандартов качества лекарственного растительного сырья и на их базе разработать макеты нормативных документов для лекарственного растительного сырья различных морфологических групп.

3. Сформулировать рекомендации по установлению сроков годности лекарственного растительного сырья с учетом современных тенденций расширения его ассортимента.

4. Разработать научно-обоснованную методологию в развитии правил приемки и методов отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции в условиях расширения ее номенклатуры.

5. В целях развития требований Федерального закона «О лекарственных средствах», разработать систему отбора проб, позволяющую объективно проводить оценку лекарственного растительного сырья на радиационную чистоту.

6. Разработать методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.

Поставленные задачи решались путем критического анализа и обобщения литературных данных, а также экспериментальных и информационно - аналитических исследований при экспертизе отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье.

Диссертационная работа является фрагментом комплексной темы ИСЛС ФГУА «НЦ ЭСМП» - «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных препаратов» и выполнена в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», «О техническом регулировании» Федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 г.» и по проблеме Научного Совета РАМН № 48 «Фармация». Научная новизна.

Предложены и обоснованы принципы совершенствования фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья на основе унификации требований в виде ряда Методических рекомендаций, как этапа в подготовке общих и частных фармакопейных статей для ГФХ11 издания, обеспечивающих современный уровень требований к качеству ЛРС, гармонизированных с требованиями ведущих зарубежных Фармакопей и Директивами Европейского союза.

В целях обеспечения гармонизации методов и норм при установлении качества лекарственного растительного сырья предложен системный подход разработки нормативных документов лекарственного растительного различных морфологических групп в виде Методических указаний. Сформулированы основные унифицированные требования показателям фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопей, которые закреплены в предложенных моделях нормативных документов.

В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» обоснованы регламентирующие положения и разработаны предложения по проведению радиационного контроля лекарственного растительного сырья, нашедшие отражение в Общей Фармакопейной статье.

В развитии положений ГФ XI и в соответствии с ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (вМР) и документами (требованиями) ВОЗ», разработаны регламентирующие положения по отбору проб ЛРС и фасованной продукции, сформулированные в Общей Фармакопейной статье.

Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья в развитии закона «О техническом регулировании».

Практическая значимость работы. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке:

1. Методических указаний "Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья".

2. Методических указаний "Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов".

3. Общей Фармакопейной статьи "Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб".

4. Общей Фармакопейной статьи «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-137. Отбор проб, анализ и оценка результатов».

5. Методических указаний "Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -"Цветки", "Листья", "Трава", "Плоды", "Семена", Кора", "Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы".

6. Проекта Инструкции «Графическое оформление потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок».

7. Проекта Методических рекомендаций «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».

8. Проекта Методических рекомендаций «Комплекты документов и данных, предъявляемых заявителем для проведения предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».

Основные положения, выносимые на защиту:

- научно - обоснованные методические положения, направленные на повышение уровня стандартизации лекарственного растительного сырья путем унификации и гармонизации требований качества;

- системный подход к оценке качества лекарственного растительного сырья при стандартизации различных морфологических групп цельного и измельченного лекарственного растительного сырья;

- правила приемки и методы определения сроков годности, направленные на унификацию требований качества лекарственного растительного сырья «ангро» и современных форм потребительских упаковок фасованной продукции;

- научно-обоснованные подходы к определению последовательности отбора проб и величины проб при подготовке к проведению анализа лекарственного растительного сырья, в том числе новых методов -радиационного и микробиологического контроля,

- методические подходы к разработке национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения как основы для создания раздела по лекарственному растительному сырью Государственной Фармакопеи 12 издания.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов из него в развитии закона «О техническом регулировании» как основы для раздела по лекарственному растительному сырью в ГФ 12 издания.

2. Разработаны принципы формирования рациональных названий для лекарственного растительного сырья, лекарственных средств из лекарственного растительного сырья на основе Федерального закона «О лекарственных средства» и с учетом отечественной и международной практики.

3. На базе информационно-аналитических исследований отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье разработаны унифицированные требования к стандартам качества на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп.

4. Разработаны унифицированные модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье всех морфологических групп -«Цветки», «Листья», «Трава», «Кора», «Плоды», «Семена», «Корни, корневища, луковицы, клубни, клубнелуковицы»,

5. В развитии методологии правил приемки лекарственного растительного сырья и отбора проб на базе отечественных нормативных документов, разработаны унифицированные требования правил приемки и процедуры отбора проб лекарственного растительного сырья.

6. Определен объем выборок, последовательность отбора проб и массы проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции, с учетом введения новых видов анализа лекарственного растительного сырья - микробиологической чистоты, массы содержимого упаковки, радиационного контроля.

7. Разработаны единые требования и определены допустимые отклонения массы содержимого упаковки для промышленного фасовки лекарственного растительного сырья и сборов для всех вариантов фасовки («ангро», пачки, пакеты, фильтр-пакеты, брикеты).

8. В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» об обязательном радиационном контроле всей продукции лекарственного растительного сырья, проведены исследования по применению методик измерения активности радионуклидов для лекарственного растительного сырья «ангро» и потребительских упаковках, позволившие разработать единые требования при проведении радиационного контроля лекарственного растительного сырья.

9. Проведенная работа по совершенствованию методических основ в процессе установления сроков годности позволила разработать унифицированные требования, учитывающие значительное расширение ассортимента видов фасованной продукции лекарственного растительного сырья и сборов.

10. Выявлено, что не нашли достаточного отражения в отечественной научной и научно-методической литературы такие важные вопросы фармакогностического анализа, как унификация методик приготовления водных извлечений из лекарственного растительного сырья различной степени измельчения, как разработка методик определения минеральных примесей в измельченном сырье, как разработка методик определения содержания тяжелых металлов, пестицидов, афлатоксинов; требуют дальнейшего совершенствования и унификации методы контроля биологически активных веществ лекарственного растительного сырья и препаратов на его основе с использованием стандартных образцов и современных физико-химических методик.

11. Установлено, что для объективизации методик идентификации лекарственного растительного сырья необходимо предусмотреть включение в Государственную Фармакопею 12 издания Приложения в виде Атласа микрофотографий диагностических признаков зарегистрированных видов лекарственного растительного сырья.

12. На основании проведенных комплексных исследований разработаны и утверждены нормативные документы для включения в Государственную Фармакопею 12 издания:

ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий-13 7. Отбор проб, анализ и оценка результатов»,

ОФС 42-0013-03 «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб»,

Методические указания «Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья»,

Методические указания «Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп - «Цветки», «Листья», «Трава», «Плоды», «Семена», «Кора», «Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы».

Методические указания "Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов".