Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Анализ критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья

На правах рукописи

Ковалева Екатерина Константиновна

АНАЛИЗ КРИТИЧЕСКИХ СТАДИЙ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ.

14.04.01 — технология получения лекарств

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

15гои

Москва-2014

005547999

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Береговых Валерий Васильевич - доктор технических наук, член-корр. РАМН,

профессор, заведующий кафедрой Промышленная фармация ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Куркин Владимир Александрович - доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Кедик Станислав Анатольевич - доктор технических наук, профессор, академик РАЕН, заведующий кафедрой Биомедицинских и фармацевтических технологий ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова».

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова».

Защита состоится «-^»^^^^ОМ г. в 14— часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (ЦНМБ) по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, 49 и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова: www.mma.ru. Автореферат разослан « -/¿Ыъ^е-с^с^ 2014 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.09 доктор фармацевтических наук, профессор

Демина Наталья Борисовна

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Международные организации (ВОЗ, FIP, ICH, ISPE) прилагают значительные усилия по гармонизации технического регулирования в фармацевтической сфере. В соответствии с Федеральным закон Российской Федерации № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» вводится обязательное соответствие производства лекарственных средств (в том числе из растительного сырья) требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств.

В отличие от обычных фармацевтических продуктов, получаемых, как правило, из синтетического сырья с помощью воспроизводимых технологических приемов и способов производства, лекарственные растительные средства изготавливаются из сырья растительного происхождения, в котором содержится различные группы биологически активных веществ. Сырье может иметь изменчивый состав, подвержено порче и контаминации. При производстве и контроле качества лекарственных средств из лекарственного растительного сырья часто используются процедуры и технологические приемы, которые в значительной степени отличаются от применяемых при производстве и анализе обычных фармацевтических продуктов.

Степень разработанности темы исследования. Несмотря на активное внедрение и гармонизацию мировых стандартов по контролю качества лекарственных средств и обширность проводимых исследований отсутствуют обобщенные научно-методические подходы к определению и мониторингу критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья. Анализ международных (ВОЗ, ЕС, FDA, ICH и др.) Правил GMP, а так же утверждаемых Минпромторгом России специфических требований Правил GMP показал, что особенности производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья изложены только в общем виде.

Публикации, связанные с исследованием рисков при производстве растительных лекарственных препаратов в нашей стране, немногочисленны.

Для более глубокого понимания особенностей производства лекарственных средств из растительного сырья актуальной научной задачей является не только поиски новых композиций, но также разработка новых путей по созданию системы обеспечения качества с учетом особенностей Правил СМР при производстве лекарственных средств из растительного сырья.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явился системный анализ критических стадий и рекомендации по мониторингу в производстве лекарственных средств из растительного сырья.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Провести информационно-аналитическое исследования по типизации технологических стадий производства лекарственных средств из растительного сырья.

2. Выполнить анализ критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья.

3. Определить критические точки в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.

4. Предложить методы мониторинга критических параметров в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.

5. Разработать научно-методические основы при разработке технологий внедряемых лекарственных средств из растительного сырья.

6. Подготовить методическое обеспечение для образовательной программы повышения квалификации специалистов, ответственных за производство и контроль качества лекарственных средств, для специалистов, работающих в сфере производства растительных препаратов.

Научная новизна

- проведены исследования по типизации технологических стадий лекарственных средств из растительного сырья по лекарственным формам;

- проведенный анализ позволил выявить критические стадии в технологии производства лекарственных средств из растительного сырья;

- выявлены критические точки на общих и специфических стадиях технологического процесса в производстве лекарственных средств из растительного сырья;

- предложена методологическая система мониторинга выявленных критических параметров в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья.

Теоретическая значимость работы заключается в обобщении зарубежных и отечественных требований к контролю качества, типизации технологий получения, определении научных подходов к выявлению типовых критических стадий при производстве растительных лекарственных препаратов с целью мониторинга контроля качества.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований. По результатам научных исследований предложена методика мониторинга параметров процессов на критических стадиях производства лекарственных средств из растительного сырья. Разработанная методика внедрена на предприятиях по производству лекарственных средств из растительного сырья НПП «Камелия» и ЗАО "Ст -Медифарм".

Материалы научного исследования внедрены в учебные материалы образовательных программ повышения квалификации специалистов ответственных за производство и контроль качества лекарственных средств и уполномоченных лиц по качеству на кафедре промышленная фармация фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Методология и методы исследования. В качестве объектов исследования были выбраны технологические схемы производства лекарственных средств, для всего многообразия товарных продуктов получаемых из растительного сырья с учетом всех стадий технологических процессов. В качестве методологической и теоретической основы исследования технологических схем, по обеспечению качества продуктов из растительного сырья, были выбраны методы изучения и управления рисками, а также использовались европейские и российские норма-

тивные документы. В части теоретической основы исследования в основу диссертации легли методические рекомендации по системам обеспечения качества (ICH-Q8, Q9, Q10), разработанные Международной конференцией по гармонизации лекарственных продуктов медицинского назначения (ICH) и система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества - «технология анализа процессов» (PAT). При проведении исследования проанализированы правила организации производства и контроля качества лекарственных средств — Правила GMP.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации и 1 монография.

Степень достоверности результатов. Диссертационная работа выполнена на высоком научно-методическом уровне, основываясь на общепризнанных подходах к классификации растительных лекарственных форм, оценке качества процессов производства и согласуется с опубликованными данными по теме диссертации. Идея базируется на анализе и обобщении теоретических и экспериментальных данных в области контроля качества производства лекарственных средств, основанных на анализе требований зарубежных и российских нормативных документов, представленных в научной литературе. В работе показаны перспективные подходы к созданию новых путей по созданию системы обеспечения качества с учетом особенности Правил GMP. Научные выводы и рекомендации автора обоснованы, достоверны и логически вытекают из результатов проведенных исследований. Достоверность результатов подтверждена внедрением полученных результатов на двух предприятиях по производству лекарственных средств из растительного сырья.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на научно-практических мероприятиях: XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2010 г.); Российский научно-практической конференции «Создание лекарственных средств на основе продук-

тов природного происхождения» (Пермь, 2010 г.); Международной научно-практической конференции «Современная медицина: тенденции развития» (Новосибирск, 2012 г.); Научно-практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине» (Москва, 2013 г.); XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2013 г.) Апробация диссертации состоялась на кафедре промышленная фармация фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ (Москва, 24 декабря 2013 г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе темы исследования, постановке цели и задач работы; планировании и реализации эксперимента; обработке экспериментальных данных, их обобщении и систематизации, формулировке общих выводов; докладах и публикациях, внедрении результатов исследования. Диссертация и автореферат написаны лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 — технология получения лекарств (фармацевтические науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2,3 паспорта «Технология получения лекарств».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России: «Разработка научных основ технологии, стандартизации, организации производства и фармакоэкономики лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145) и «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.2.006 06352).

Основные положения, выносимые на защиту:

- анализ критических стадий и рекомендации по мониторингу в производстве лекарственных средств из растительного сырья.

- методология определения критических точек на общих и специфических стадиях технологического процесса в производстве лекарственных средств из растительного сырья.

- методика мониторинга параметров процессов на критических стадиях производства лекарственных средств из растительного сырья.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице компьютерного текста. Состоит из оглавления, введения, 4 глав, общих выводов, библиографии и приложений. В работе имеются 22 рисунка, 13 таблиц. Список литературы включает 136 источников, из них 57 иностранных. Во введении раскрыта актуальность темы, определены цели и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость. В первой главе представлен обзор систем обеспечения качества при производстве лекарственных средств, на основе литературных данных рассмотрены методики по выявлению критических стадий технологического процесса получения лекарств и их мониторингу. Во второй главе изложены объекты и методы диссертационной работы. Третья глава посвящена выявлению критических стадий в технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья. В четвертой главе приведены рекомендации по мониторингу технологических процессов в производстве лекарственных средств из растительного сырья. Далее представлены выводы по проделанной работе и список литературы. В приложениях к диссертационной работе приложены копии актов внедрения (приложения 1 и 2).

Содержание работы Среди опасных факторов, возникающих на стадиях производства растительных лекарственных средств, можно выделить следующие: получение продукта, растаривание, взятие пробы, карантин, присвоение статуса, хранение, передача для использования в производстве, запуск в производство, стадии производства (сме-

шивание, грануляция, таблетирование, упаковка и т.д.), маркировка, вложение инструкции, передача на склад, пути перемещения персонала, пути возможной перекрестной контаминации.

Создание системы качества, предназначенной для гарантии безопасности и эффективности препарата, основанной на научных исследованиях и анализе рисков на каждой стадии жизненного цикла, будет способствовать качеству и его улучшению в течение всего жизненного цикла продукта.

Критическими являются те показатели и параметры, для которых выход за установленные пределы приводит к сбоям в технологическом процессе или получению продукции, не соответствующей спецификациям либо другим критериям приемлемости.

В настоящее время имеются примеры применения управления рисками качества в фармацевтической промышленности, однако они достаточно ограничены и не отражают полноту сферы применения, которую может предложить концепция управления рисками.

Методические рекомендации по системам обеспечения качества Q9-Управление рисками, Международной конференции по гармонизации лекарственных продуктов медицинского назначения (ICH), связывает управление рисками качества собственно с эффективной системой качества.

В фармацевтической промышленности технологические процессы критически оцениваются и валидируются на основе определений GMP (Good Manufacturing Practice - надлежащая производственная практика). Однако, в них отсутствует структурный подход и документирование заключения. FDA (Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с 1998 года требует использование концепции НАССР (Hazard Analysis and Critical Control Points — анализ рисков и критические контрольные точки) — концепции, предусматривающей систематическую идентификацию, оценку и управление опасными факторами, существенно влияющими на безопасность продукции.

На основании анализа различных методик по определению рисков и вышеизложенного считаем систему НАССР подходящей по всем параметрам методологией для описания критических, подвергающихся риску, технологических этапов производства растительных лекарственных средств.

Исследование по выявлению критических стадий в технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья

В производстве всех лекарственных форм из растительного сырья имеются повторяющиеся этапы технологического процесса в зависимости от получаемого продукта. Предложив типизацию технологических процессов производителю, имеется возможность упростить документооборот и проектирование новых линий при производстве разных лекарственных форм, в основе которых используется одно и то же лекарственное растительное сырье.

Применительно к технологическим процессам типизация состоит в том, что некоторые стадии получения принимаются за основу - базовое для нескольких одинаковых или близких по функциональному назначению продуктов. Требуемая же номенклатура и варианты продуктов строятся на основе базовой конструкции путем внесения в нее ряда второстепенных изменений и дополнений. Типизация развивается в направлениях стандартизации типовых технологических процессов и разработки нормативно - технических документов.

Типизация технологических процессов является одним из путей повышения уровня технологии, уменьшения объема и сокращения сроков подготовки производства.

Процесс производства можно представить в виде схемы (рис.1), на которой можно видеть повторяющиеся или общие этапы независимо от лекарственной формы, и специфические, которые будут зависеть непосредственно от лекарственной формы.

На первом этапе нами был разработан список рисков, которые настолько значимы, что могут, при неэффективном контроле, с большой вероятностью нанести вред качеству получаемого продукта.

Общие стадии технологического процесса

Подготовка производства

- Подготовка воздуха

- Приготовление растворов антисептиков

- Подготовка помещений (в т.ч. санитарная обработка)

- Подготовка

технологической одежды и обуви

- Водоподготовка

Подготовка оборудования

- Подготовка оборудования

- Подготовка съемных узлов, деталей

Специфические стадии технологического процесса

- Экстрагирование -Таблетирование

- Купажирование

- Грануляция и т.д.

Рис. 1 Схема производства растительных лекарственных средств

Общие стадии технологического процесса

Фасовка и упаковка

- Фасовка

- Маркировка

- Упаковка

Просмотр готовой продукции

Переработка отходов производства

Готовый продукт

Анализу подлежали характеристика лекарственного препарата; ингредиенты, входящие в лекарственный препарат; его ожидаемое использование потребителем с точки зрения наличия известных опасных факторов; действия, производимые на каждом этапе производственной блок-схемы, где возможно появление, возрастание или сохранение опасных факторов в лекарственном препарате; методы хранения; опасности, исходящие от персонала, оборудования, производственной среды.

На второй стадии проведения данного этапа мы выявили из всего перечня потенциально опасных факторов значимые и опасные факторы. Это необходимо, чтобы установить уровень контроля за различными по значимости опасными факторами. Таким образом, система контроля должна сфокусироваться на более значимых опасных факторах, которые с наибольшей долей вероятности могут произойти и могут привести к недопустимым рискам для здоровья потребителей. В противном случае может возникнуть тенденция контролировать слишком большое количество точек, в связи с тем действительно значимые опасные факторы могут быть недостаточно оценены. В то же время это не исключает необходимость действий относительно менее значимых опасных факторов.

Для этого по каждому потенциально опасному фактору мы проводили анализ риска с учетом вероятности появления фактора и значимости его последствий и составили перечень факторов, по которым риск превышает допустимый уровень. То есть для каждого потенциально опасного фактора оценивали вероятность его появления и серьезность последствий для качества получаемого лекарственного препарата.

Определенные нами риски на вспомогательных и упаковочно-маркировочных стадиях производства сведены в табл. 1, а риски на специфических стадиях в табл.2.

Риски на общих стадиях технологического процесса: подготовительные _стадии и упаковочно-маркировочные_

Этап подготовки Описание риска Категория риска

Подготовка производственных помещений Микробиологическое загрязнение, остаточные материалы предыдущих партий Физический Микробиологический

Подготовка оборудования Микробиологическое загрязнение, механические повреждениия и сбой программ. Физический Микробиологический

Санитарная подготовка персонала Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Воздухоподготовка Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Водоподготовка Микробиологическое загрязнение, химическое и попадание механических включений Микробиологический Химический

Упаковка Значимых рисков не обнаружено

Маркировка Ошибка в маркировке разных партий и продуктов Физический

Таблица 2.

Риски на специфических стадиях производства

Возможные стадии производства Описание риска Категория риска

Измельчение Микробиологическое загрязнение; остаточные материалы предыдущих серий; частицы, не соответствующего размера Физический Микробиологический

Смешивание Микробиологическое загрязнение, неоднородность Физический Микробиологический

Увлажнение Микробиологическое загрязнение, получение слишком сухого или влажного полупродукта Микробиологический Физический

Гранулирование Микробиологическое загрязнение, заклеивание гранулятом лопастей барабана Микробиологический Физический

Сушка Микробиологическое загрязнение, пересушивание или недосушивание, слипание гранул Микробиологический Физический

Опудривание Микробиологическое загрязнение Микробиологически й

Таблетирование Микробиологическое загрязнение, расслаивание таблетируемой массы, изменение дозировки, механические включения Микробиологический Физический

Обеспыливание Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Экстракция Неполный выход действующих веществ Физический

Отстаивание Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Фильтрация Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Сгущение Температурный режим Физический

Сушка Пересушивание Физический

Введение экстракта в основу Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Гомогенизация Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Упаривание смеси извлечения с сахаром Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Охлаждение Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Замачивание жома маслом и экстрагирование Микробиологическое загрязнение, не полный выход действующих веществ Микробиологический, Физический

Прессование свежего сырья Микробиологическое загрязнение Микробиологический

Купажирование Микробиологическое загрязнение Микробиологический

На следующем этапе мы оценили степень опасности каждого риска и вероятность его наступления. Ключевой концепцией в оценке риска является характер выявленного риска. Так, является ли отрицательное действие фактора риска результатом однократного воздействия такого фактора (резкое и сильное воздействие), или же отрицательный результат проявляется после многократного или длительного (т.е. долгосрочного или постоянного) воздействия?

Патогенные микроорганизмы, микробные токсины, некоторые чужеродные вещества и, при определенных обстоятельствах, аллергены, - это примеры потенциальных рисков, которые, как правило, имеют следующие характеристики: вызывают острое заболевание/травму, отрицательное действие проявляется в течение нескольких минут/часов после попадания внутрь организма. Поэтому управление такими рисками осуществляется с помощью Критических контрольных точек.

Далее для каждого идентифицированного опасного фактора мы разработали контрольные и предупреждающие воздействия. Например, микроорганизмы могут погибать при нагревании, также их рост можно предотвратить или ограничить путем воздействия на них низкими температурами, создавая условия низкой влажности, используя консерванты, регулируя уровня рН и т. д.

Для предотвращения некоторых опасностей может потребоваться более чем одно контрольное и предупреждающее воздействие. В то же время более чем одна опасность может устраняться определенными контрольными мерами.

Всю собранную информацию систематизировали в таблицы определенной формы, или чек-листах. Результатом этапа «выявление опасных факторов и определение контрольных мер» являются заполненные чек-листы анализа опасных факторов (табл. 3).

После определения опасных факторов и процессов, необходимо внесение информации о данных критических точках в техническую документацию и, в частности, отображение полученной информации в технологической схеме.

Для производства многих видов готовых форм из лекарственного растительного сырья имеются также общие стадии технологических процессов. Так, например, экстракт сухой или жидкий может быть как готовым продуктом, так и полупродуктом для получения других лекарственных форм (таблетки, сироп, и др.). При оценке критических стадий процесса получения экстракта необходимо собрать информацию, учитывающую критические моменты: анатомическое строение, степень и характер измельчения растительного материала, различие концентраций, температурный режим, длительность экстракции, природа и вязкость экс-трагента, ПАВ и гидродинамика слоя растительного материала. Это позволит выявить критические точки для последующего их мониторинга в системе обеспечения качества получаемого целевого продукта (табл. 4).

В соответствии с разделом 11.7 ОСТ-64-02-003-2002, в технологическом регламенте на каждой стадии необходимо указывать возможные неполадки в работе (отклонения от нормального хода технологического процесса, приводящие к браку продукции и (или) возникновению аварийных ситуаций), меры предупреждения этих отклонений. Необходимо также указывать неполадки и риски, характерные для производства данного препарата и пути их устранения. В соответствии с данным требованием нами определены и показаны в табл. 5 критические стадии в производстве различных лекарственных средств из растительного сырья.

Проверка и оценка рисков методом НАССР на общих стадиях. Подготовка производства. __

Объект риска Риск в отношении изготовления продукта или функции Критич-иость Меры по снижению риска 'иск сонтр-ся три полощи этих мер Нормы док-ты

да нет да нет

Класс чистоты помещения Изменение статуса помещения X 1. Имеется контролируемый поток материалов 2. Наличие контролируемого входа и выхода персонала 3. Проведение регулярного мониторинга помещений X СОП, ИЭ Квалиф-ия помещ.

Превышение числа частиц X 1. Вытяжная вентиляция у основания 2. Высокая кратность воздухообмена 3. Контроль соблюдения числа частиц X Квалиф-ия помещ. PQ

Микробиологическая контаминация X 1. Установление точек отбора для мониторинга по результатам визуализации потоков 2. Регулярная проверка микробного загрязнения 3. Расширенный мониторинг персонала и помещения во время наполнения средами и валидация процесса X Квалиф-ия Упомещ. СОП

Общее состояние помещения Наличие материалов (сырья, инструк-шй) с предыдущей серии производства X 1. Обучение персонала 2. Проведение регулярного мониторинга помещений X СОП

Чистота оборудования Плохо промытые установки и узлы X 1. Обучение пересонала, 2. Контрольные мероприятия X СОП ИЭ

Правильность работы Неправильная работа, сбой данных X 1 .Верификация оборудования X PQ

Чистота подаваемого воздуха Выход из строя вентиляции X 1. Управление установок вентиляции подключено к системе аварийного оповещения 2. Постоянный контроль и регистрация давления в помещ. X ИЭ прибора

Чистота подаваемой воды Снижение качества воды: электропроводность микробное загрязнение и эндотоксины X 1. Постоянный контроль и регистрация полученных данных X PQ СОП ИЭ

Снижение функциональных показатели: скорость потока в трубопроводах для закольцованных систем); давление X 1. Постоянный контроль и регистрация полученных данных X PQ СОП ИЭ

Сменная одежда и обувь Микробиологическая контаминация X 1. Обучение персонала X СОП

Личная гигиена Микробиологическая контаминация X 1. Обучение персонала X СОП

РС? - квалификация эксплуатации; СОП - стандартная операционная процедура; ИЭ - инструкция по эксплуатации; ТИ - технологическая инструкция; МК - методика контроля

Таблица 4.

Проверка и оценка рисков методом НАССР. Экстракция и очистка.

Объект риска Риск в отношении изготовления продукта или функции Критичность Меры по снижению риска Риск контролируется при помощи зтих мер Нормы/ док-ты

да | нет да | нет

Экстракция

Температурный режим экстрагирования Выход БАВ X 1. Постоянный контроль и регистрация полученных данных 2. Валидация процесса X РО ги

Время экстракции Выход БАВ X 1. Постоянный контроль и регистрация полученных данных 2. Валидация процесса X РО ги

Экстрагент (его вязкость 1 скорость поступления) Выход БАВ X 1. Контроль подачи экстрагента 2. Валидация процесса X ги РО, иэ

Очистка извлечения

Наличие балластных веществ Создание патогенной микрофлоры X 1.Удаление балластных веществ, 2. Контрольные мероприятия X ги ИЭ, МК

Стандартизация Качество извлечения X 1 .Отбор проб для определения кол-ва БАВ в извлечении X ги, МК

Упаривание

Инкрустация Снижение коэфф. теплопередачи X 1. Перемешивание или циркуляция раствора X ИЭ прибора ГИ, РО

Микробиологический Создание пит.среды для роста микроорганизмов X 1. Удаление балластных веществ X ГИ МК

Температурная депрессия Разложение термолабильных веществ X 1 .Создание и поддержание глубокого вакуума X РО иэди

Гидростатическая депрессия Снижение качества экстракта X 1. Перемешивание или циркуляция раствора X ги, ро , ИЭ прибора

Оборудование Снижение качества экстракта X [.Квалификация оборудования 2. Валидация 3. Постоянный контроль и регистрация полученных данных РО МК ИЭ, ТИ

Сушка

Давление в вып.аппаратах Снижение качества экстракта X 1. Квалификация оборудования 2. Валидация X РО, МК ги, ИЭ

Скорость подачи воздуха и температура в сушилках Снижение качества экстракта X 1. Квалификация оборудования 2. Валидация 3. Постоянный контроль и регистрация полученных данных X РО ГИ ИЭ

РО - квалификация эксплуатации; ИЭ - инструкция по эксплуатации; ТИ - технологическая инструкция; МК — методика контроля

Критические стадии в производстве лекарственных средств из растительного

сырья

Стадии производства Критические стадии

Подготовка производства Подготовка помещений

5 Водоподготовка

сз н Воздухоподготовка

4> Подготовка персонала

3 Подготовка оборудования

ю О Подготовка сырья и материалов

Получение измельченного сырья Измельчение

Получение таблеток Увлажнение

Грануляция

Сушка

Опудривание

д Получение экстракта >5 В Экстракция

в н и и >3 4 5 * Очистка

X о О X Упаривание

У 5 и Сушка

•в-5 Получение сиропа Растворение

и С и Получение сока Значимых критических стадий не выявлено

Получение мягкой лекар- Получение основы

ственной формы Введение основы

Гомогенизация

Получение масла Настаивание жома

Экстрагирование жома

Очистка

Общие стадии Получение готового продукта Маркировка

Разработка рекомендаций по мониторингу технологических процессов в

производстве лекарственных средств из растительного сырья

Для сохранения конкурентоспособности и строгого контроля производственных процессов фармацевтическому предприятию требуется сосредотачивать квалифицированных специалистов на участках с наиболее высокими рисками. Руководство фармацевтического предприятия должно обладать глубокими знаниями производственных процессов и критических параметров системы обеспечения

качества фармацевтического предприятия. Наличие таких знаний наряду с надлежащим применением методов управления рисками позволяет определить области, требующие более внимательного контроля, а также области с допустимым уровнем риска или низким риском, которым можно уделять меньшее внимание. Выполнение необоснованных работ для всех уровней риска следует сводить к минимуму или исключать, освобождая тем самым дефицитные ресурсы для большего внимания более высоким рискам. Значимо в этом случае является определение рисков, связанных с факторами критических параметров системы обеспечения качества с контролируемыми критическими параметрами процессов. Непрерывный контроль не только процесса, но и эффективности мер по уменьшению мест возникновения потенциальных опасностей позволяет снизить вероятность неисправностей, а в случае их выявления определить источник и устранить его влияние. В работе по выявлению и уменьшению рисков необходимо учитывать следующее:

- оценка риска с целью обеспечения качества продукта или процесса должна быть основана на научном знании и быть связана с защитой пациента;

- формальности и документирование процесса управления рисками должна быть соизмерима с уровнем риска.

Уровень риска определяет частоту проведения проверок и время проверки в жизненном цикле процесса, но обязательно надо учитывать, что систематическая организация таких проверок обеспечит необходимый контроль изменений проводимых процессов.

Для осуществления мониторинга и контроля параметров критических стадий, влияющих на качество продукта, мы использовали метод «Технологии анализа процессов».

Практически все существующие аналитические методы могут соответствовать задачам «Технологии анализа процессов». Аналитическое применение новейших аналитических методик, таких как визуализация результатов (спектрометрия в ближнем инфракрасном диапазоне) или времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией/десорбцией из матрицы, связано с опреде-

ленными технологическими проблемами. Внедрение определенной аналитической методики в процесс или в непосредственной близости от процесса не всегда способствует лучшему пониманию процесса. Неинформативные параметры не следует измерять вовсе; они не должны усложнять ход процесса.

В теории проектирования существует большое количество различных моделей, целью которых является повышение прозрачности и удобства пользования в рамках инженерного проектирования. В нашей работе мы применили модель Hubka-Eder за счет ее универсальности и применимости к любой технической системе для изготовления и производства продукции. Данная модель, основана на теории трансформационных процессов и продуктов, а также скоординированной теории проектирования заданных процессов.

Цель модели состоит в систематическом изучении эффектов, возникающих на всех этапах. Рисунки 2 и 3 иллюстрируют высший уровень системного подхода; более подробная схема на втором или третьем уровне дает более подробную информацию о множествах взаимодействующих между собой эффектов. Главным образом, речь идет о выявлении эффектов и их направленности, некоторые из них весьма очевидны, а другие требуют более глубокого анализа, особенно, если мы продолжаем работать над схемой в плане дальнейшего подразделения каждого блока на подгруппы. Такой анализ затем приводит к выявлению научно обоснованных альтернативных проектных решений, проводимых с контролем факторов риска и контролем качества. Как следует из руководства ICH Q9, процесс управления рисками должен включать идентификацию, анализ, оценку, снижение и принятие рисков, но в то же время, основываясь на собранной информации тем самым применив систему управления процессами, информационные и технические системы «Технологии анализа процессов», мы сможем влиять на управление рисками. Процесс управления рисками, основанный на взаимодействии с информационными системами и на методах, которые взаимодействуют с процессом трансформации посредством технических систем, должны задавать приемлемое пространство управления и добиваться того, чтобы алгоритмы управления и

Исполняющие системы

Активная окружающая среда АОС

Фармацевти-ческие системы

Технические системы

Информационные системы

Система

управления

процессами

Общие стадии

технологического процесса

Подготовка производства

- Подготовка воздуха

- Приготовление растворов антисептиков

- Подготовка помещений (в т.ч. санитарная обработка)

- Подготовка технологической одежды и обуви

- Водоподготовка

Подготовка оборудования

- Подготовка оборудования

- Подготовка съемных узлов, деталей

Специфические стадии технологического процесса

Общие стадии

технологического процесса

Фасовка и упаковка

- Фасовка

- Маркировка

Переработка отходов производства

Просмотр готовой продукции

Фаза

п од гото в ител ь н а я

Фаза

исполнения

Фаза

окончания

Процесс трансформации

Система трансформа-

- выход

-сырье и свойства на выходе

Рис.2 Использование модели НиЬка-Еёег для мониторинга критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья

Фармацевтические системы

Операторы инженеры

Ч!

Технические системы Информационные си-

стемы

Звенья процесса

Подготовка сырья и материалов

Получение вытяжки

Очистка Выпаривание Сушка

'ЧШ

Технические системы

PAT система

Измерительные приборы

Звенья процесса

>

Информационные системы PAT система

Системы управления и постановки задач

СОПы

Регулирующие действия

Л

Определение пространства проектных параметров

Управление рисками (контроль параметров)

тйя&г Т^Щ^Ий

Рис.3 Исполняющие системы трансформации и система управления по модели НиЬка-Еёег в производстве лекарственных средств из растительного сырья (СОП- стандартный операционный процесс).

технические системы типовых процессов осуществляли замкнутую петлю между параметрами процесса и качественными характеристиками. Общие выводы

1. На основе российских и международных нормативных и методических материалов по вопросам производства лекарственных средств, в том числе на основе растительного сырья, установлено, что система фармацевтического качества должна обеспечивать постоянное достижение качества лекарственного средства заданному уровню, и включает в себя соблюдение параметров процесса, соответствующий набор методов контроля, идентификацию, оценку возможностей улучшения и постоянное расширение базы имеющихся знаний.

2. При анализе технологий получения растительных лекарственных форм впервые была проведена типизация технологических стадий производства, что позволяет производителю расширить линейку выпускаемых растительных препаратов, и упрощает разработку нормативно - технических документов.

3. Выполнен анализ критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья и определены критические точки, позволяющие осуществлять контроль, предотвращение, устранение или сведение до приемлемого уровня риски возникновения опасности.

4. Предложен метод мониторинга критических параметров в технологии получения лекарственных средств из растительного сырья и перечень локальных нормативных актов, регулирующих устранение рисков. Разработанная методика мониторинга параметров процессов внедрена на критические стадии производства лекарственных средств из растительного сырья на предприятиях: НПП «Камелия» и ЗАО «Ст.-Медифарм».

5. Материалы научного исследования внедрены в учебный процесс образовательной программы повышения квалификации специалистов ответственных за производство и контроль качества лекарственных средств и уполномоченных лиц по качеству.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Перязева (Ковалева) Е.К., Марченко С.Д., Иванов А.И., Андреева Д.М. Классификация процессов фармацевтического предприятия // Фармация. - 2010. -№8. - С.34-35

2. Перязева (Ковалева) Е.К., Иванов И.А., Андреева Д.М. Основные возмущающие факторы, воздействующие на процессы производства лекарственных средств на фармацевтическом предприятии // Матер. XVII Росс.нац. конгресса «Человек лекарство», Москва, 2010. - С.697

3. Перязева (Ковалева) Е.К., Иванов А.И., Марченко С.Д., Андреева Д.М. Производство сухого экстракта на основе процессного подхода // Матер. Российской научно-практической конференции «Создание лекарственных средств на основе продуктов природного происхождения», Пермь, 2010. — С. 151-154

4. Иванов А.И., Перязева (Ковалева) Е.К., Марченко С.Д., Андреева Д.М., Бело-стоцкий A.B. Формирование системы стандартных операционных процедур фармацевтических предприятий // Фармация. - 2011. - №3. — С.37-39

5. Береговых В.В., Ковалева Е.К. Особенности формирования технологических схем для производства препаратов из растительного сырья // Матер, международной заочной научно-практической конференции «Современная медицина: тенденции развития», Новосибирск, 2012. - С.100-104

6. Ковалева Е.К., Пятигорская Н.В., Самылина И.А., Сапожникова Э.А. Особенности подготовки производства нестерильных лекарственных средств // Фармация. -2013. - №7. - С. 29-32

7. Береговых В.В., Ковалева Е.К. Разработка системы обеспечения качества с анализом критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья // Ремедиум. - 2013. - №10. - С 62-65

8. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств из растительного сырья: уч.-метод. пособие / Н.В. Пятигорская, И.А. Самылина, В.В. Береговых и др. ; ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, фармацевтический фак., каф. промышленной фармации. - Спб.: СпецЛит, 2013. -367с.

9. Ковалева Е.К., Сапожникова Э.А., Самылина И.А., Пятигорская Н.В. Специфические требования к регламентам на растительное сырье и лекарственные препараты, получаемые на его основе // Матер. XX Росс.нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2013. - С.354-355

10. Ковалева Е.К., Сапожникова Э.А. Новые подходы к обеспечению качества лекарственных препаратов // Матер, научно-практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине», Москва, 2013. - С.77-78.

Заказ № 79-Р/04/2014 Подписано в печать 16.04.14 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

000 "ЦиФровичок"' тел- (495)797-75-76

Wl^ V www.cfr.ru; e-mail: irtfo@cfr.ru