Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Обеспечение качества инфузионных растворов по показателю "механические включения"
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Моисеева, Екатерина Владимировна :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Концепция GMP как гарантия выпуска эффективных и 10 безопасных лекарственных препаратов требуемого качества
1.2 Основные требования правил GMP к производству 12 лекарственных препаратов для парентерального применения
1.3 Условия производства и изготовления инфузионных 14 растворов в России
1.4 Неблагоприятное воздействие на организм больного при 20 парентеральном введении лекарственных препаратов, содержащих механические включения
1.5 Природа механических включений и основные источники 21 их возникновения
1.6 Нормирование содержания механических включений в 27 инфузионных растворах
1.7 Совершенствование методов обнаружения и 35 количественной оценки механических включений
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2. Объекты и методы исследования
2.1 Характеристика объектов исследования
2.2 Подготовка образцов для анализа
2.3 Сравнительная характеристика методов определения 52 содержания механических включений в инфузионных растворах
Выводы
Глава 3. Изучение организации технологического процесса изготовления и производства инфузионных растворов
3.1 Технологические схемы изготовления инфузионных растворов в больничных и межбольничных аптеках
3.2 Организация производственного процесса на 79 фармацевтических предприятиях
3.3 Сравнительная оценка уровня организации 88 технологического процесса в аптеках и на фармацевтических предприятиях
Выводы
Глава 4. Определение содержания механических включений в образцах инфузионных растворов аптечного изготовления
4.1 Визуальный метод
4.2 Микроскопический метод
4.3 Счетно-фотометрический 98 Выводы
Глава 5. Сравнительная оценка качества инфузионных растворов аптечного изготовления и промышленного производства по показателю «механические включения»
5.1 Результаты определения содержания механических 114 включений в инфузионных растворах промышленного производства счетно-фотометрическим методом
5.2 Сравнительный анализ данных, полученных при 120 проведении контроля продукции аптечного изготовления и промышленного производства счетно-фотометрическим методом
Выводы
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Моисеева, Екатерина Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Контроль основных показателей качества готового продукта и параметров технологического процесса играет важную роль в получении лекарственных препаратов (ЛП) гарантированного качества. Повышенный риск при парентеральном пути введения растворов большого объема (100 мл и более) или инфузионных растворов (ИР) обуславливает высокие требования, предъявляемые к их качеству, а именно стерильность, апирогенность и содержание минимально допустимого количества механических включений.
Под механическими включениями (MB) подразумеваются посторонние нерастворимые частицы (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в препарате. Осложнения при введении растворов, содержащих MB, могут выражаться в виде головной боли, аллергических реакций, флебитов, закупорки вен вплоть до некроза тканей, гранулематозного воспаления легких, иногда со смертельным исходом.
Помимо своего значения для безопасности больного, MB играют важную роль в оценке процесса производства ИР. Уровень содержащихся в готовом продукте частиц часто рассматривается как критерий оценки организации и ведения технологического процесса. В производственную практику отечественной фармацевтической промышленности с 1998 г. введены правила GMP (Good Manufacturing Practice) - Правила надлежащего производства (ОСТ 42-510-98). В соответствии с ними основное внимание следует уделять организации и контролю процесса производства наряду с контролем качества готового продукта. Поэтому внедрение новых перспективных методов анализа в систему контроля качества ЛП, особенно инъекционных, является одной из актуальных задач фармацевтической технологии.
В нашей стране по данным разных исследователей 80-90 % ИР (в зависимости от номенклатуры) изготавливается в аптеках лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). Согласно действующей нормативной документации: «Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в аптеках» 1994 г., приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 214 «О контроле качества лекарственных средств в аптеках» от 16 июля 1997 г. качество инфузионных растворов по показателю «МВ» в аптеках оценивается только визуальным методом. Для фармацевтических предприятий с 1998 г. введен руководящий документ - РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на MB инъекционных лекарственных средств». В соответствии с инструкцией качество ИР по показателю «МВ» контролируется не только визуально, но и с помощью более объективных методов, позволяющих определять содержание частиц довидимого диапазона (размером менее 50 мкм), а именно микроскопического и счетно-фотометрического.
Использование в терапии больного ИР, изготовленных в аптеках или произведенных на фармацевтических предприятиях с высоким содержанием частиц как видимого, так и довидимого диапазонов потенциально наиболее опасно, поскольку они вводятся внутривенно в больших объемах. Поэтому к качеству продукции и аптек и фармацевтических предприятий должны предъявляться одинаково высокие требования.
До настоящего времени комплексные исследования по контролю качества ИР аптечного изготовления и промышленного производства по показателю «МВ» в нашей стране не проводились. Вследствие этого их выполнение, а также изучение зависимости уровня МВ в продукции от организации технологического процесса является актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлась оптимизация технологии изготовления и производства инфузионных растворов, а также контроля их качества по показателю «механические включения».
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить применяемые на практике типовые технологические схемы изготовления инфузионных растворов в аптеках, в том числе работающих в
6 , соответствии с правилами GMP, и организацию производства рассматриваемых ЛП на отечественных фармацевтических предприятиях.
2. Провести сравнительную оценку качества инфузионных растворов, изготовленных в аптеках по 3-м технологическим схемам, по показателю «механические включения» визуальным, микроскопическим и счетно-фотометрическим методами.
3. На основе полученных результатов дать рекомендации по оптимизации процесса изготовления парентеральных растворов в аптеках.
4. Провести сравнительную оценку содержания частиц довидимого диапазона в готовой продукции аптек и фармацевтических предприятий счетно-фотометрическим методом.
5. Экспериментально обосновать возможность применения методов анализа и норм предельно допустимого содержания механических включений, приведенных в РД 42-501-98, для осуществления выборочного контроля аптечной продукции по данному показателю.
Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка уровня организации технологического процесса изготовления ИР в аптеках ЛПУ, в том числе работающих в соответствии с правилами GMP, а также производства рассматриваемых лекарственных препаратов на крупнейших в стране фармацевтических предприятиях.
Впервые в нашей стране проведено комплексное исследование качества ИР, изготовленных в больничных и межбольничных аптеках в соответствии с разными технологическими схемами, по показателю «механические включения». Помимо используемого традиционно визуального метода, позволяющего определять наличие в растворе MB, видимых невооруженным глазом, для анализа объектов исследования впервые были применены более объективные микроскопический и счетно-фотометрический методы, с целью определения содержания и природы частиц довидимого диапазона.
Проведена сравнительная оценка качества ИР аптечного изготовления и промышленного производства по показателю «механические включения» счетно-фотометрическим методом для установления возможности использования методик и норм предельно допустимого содержания частиц, применяемых при контроле качества инфузионных растворов промышленного производства для продукции аптек.
Научно-практическая значимость. На базе проведенных исследований разработан (совместно с НИИ фармации и кафедрой технологии лекарственных форм ММА им. И.М. Сеченова) проект методических указаний «Правила изготовления стерильных растворов в аптеках» и представлен на согласование и утверждение в Минздрав РФ (письмо вход. № 295-11/94 от 13.05.2004 г.).
Разработана (совместно с кафедрой технологии лекарственных форм ММА им. И.М. Сеченова) ведомость изменений к РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» и представлена на согласование и утверждение в Институт стандартизации лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» (письмо исх. № 6586 от 15.10.2004 г.).
Результатами исследований подтверждено, что продукция гарантированного и стабильно высокого качества по показателю «МВ» изготавливается в аптеках с производственным процессом, отвечающим требованиям GMP. Установлено, что качество ИР, изготовленных в данных аптеках, соответствует промышленному уровню. Даны рекомендации по организации процесса изготовления ИР в условиях аптек в соответствии с требованиями правил GMP.
Доказана необходимость проведения на постоянной основе выборочного контроля качества ИР по показателю «МВ» счетно-фотометрическим методом, который позволяет определять содержание частиц довидимого диапазона и является одним из наиболее объективных. Установлена возможность применения нормативных документов по контролю качества ИР промышленного производства на МВ для продукции аптек.
Внедрение в практику.
1. Материалы диссертационной работы были использованы при написании глав 2-5 проекта МУ «Правила изготовления стерильных растворов в аптеках».
2. Результаты проведенных исследований вошли в пояснительную записку к ведомости изменений к РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств».
3. Материалы диссертационной работы и результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре технологии лекарственных средств ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Апробация работы. Результаты исследований доложены на IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященной памяти М.Т. Алюшина, «Современные проблемы фармации» (М., 1999 г.); конкурсе научных работ VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 2000 г.); Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов» (М., 2000 г.); научной сессии факультета подготовки научно-педагогических кадров ММА им. И.М. Сеченова (М., 2000 г.); VII Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (М., 2002 г.); международной конференции «Новые технологии и оборудование в современной стратегии организации производства стерильных лекарственных средств в соответствии со стандартами GMP» (Хальмстад, Швеция, 2002 г.) и межкафедеральной научно-методической конференции ММА им. И.М. Сеченова (М., 2004 г.).
Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова «Разработка технологии и способов оценки качества лекарственных форм, требующих асептических условий изготовления» (Гос. регистрационный № 01.200.118797).
На защиту выносятся следующие положения:
1. Сравнительная оценка принципов нормирования содержания MB в инфузионных растворах и экспериментальная апробация методов контроля качества ЛП по данному показателю.
2. Сравнительная оценка типовых технологических схем изготовления ИР в аптеках ЛПУ, в том числе работающих в соответствии с правилами GMP, и организации процесса производства рассматриваемых ЛП на отечественных фармацевтических предприятиях.
3. Результаты исследования качества ИР, изготовленных в условиях аптек, по показателю «МВ» визуальным, микроскопическим и счетно-фотометрическим методами. Сравнительная оценка содержания MB в готовой продукции аптек и фармацевтических предприятий счетно-фотометрическим методом.
4. Рекомендации по рптимизации технологии изготовления парентеральных растворов в аптеках и применению счетно-фотометрического метода для выборочного контроля качества аптечной продукции на MB.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), четырех глав экспериментальных исследований (главы 2, 3, 4, 5), выводов по главам, общих выводов, списка литературы, включающего в себя 127 источников, из них на иностранных языках 30, 3 приложений. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 9 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Обеспечение качества инфузионных растворов по показателю "механические включения""
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:
1. Изучены отечественные и зарубежные принципы нормирования содержания МВ в инфузионных растворах. Установлено, что требования отечественной документации - РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на МВ инъекционных лекарственных средств» отличаются от фармакопейных требований других стран, поскольку с 1998 г. в нашей стране исследования в этой области прекратились, и инструкция практически не пересматривалась.
2. Проведен сравнительный анализ различных методов контроля качества ИР по показателю «МВ». Установлено, что использование визуального метода, широко применяемого у нас в стране для контроля качества парентеральных препаратов, является недостаточным ввиду невозможности определения содержания в растворе частиц довидимого диапазона, а также субъективности метода в целом.
3. Впервые проведена сравнительная оценка уровня организации технологического процесса в аптеках и на фармацевтических предприятиях России. Показано, что аптеки с малыми объемами изготовления и преобладанием ручного труда значительно уступают по уровню организации технологического процесса фармацевтическим предприятиям. Аптечные мини-производства, отвечающие требованиям GMP, этому уровню соответствуют и превосходят рассмотренные предприятия по применяемым технологиям и оборудованию.
4. Впервые в стране осуществлено комплексное исследование качества ИР, изготовленных в аптеках ЛПУ в соответствии с разными технологическими схемами, по показателю «МВ» визуальным, микроскопическим и счетно-фотометрическим методами:
- при визуальном и счетно-фотометрическом контроле ИР было установлено, что наиболее стабильное качество по содержанию МВ как видимых невооруженным глазом, так и довидимого диапазона, характерно для продукции современных аптек с организацией технологического процесса в соответствии с требованиями GMP;
- наибольшее количество частиц как видимого, так и довидимого диапазонов было зафиксировано в растворах натрия гидрокарбоната, что объясняется возможным применением субстанций с повышенным содержанием примесей кальция и магния, влиянием на качество растворов многократного использования бутылок из стекла марки МТО с покрытием из сульфата аммония, а также нарушениями в технологии изготовления раствора данного наименования;
- при проведении выборочного исследования микроскопическим методом образцов ИР аптечного изготовления для определения природы MB, они были разделены нами на MB, типичные для каждого исследованного образца, и частицы, характерные для определенных наименований ИР или технологических схем.
5. Проведен анализ качества ИР, произведенных на отечественных фармацевтических предприятиях, по показателю «МВ» счетно-фотометрическим методом. Установлено, что уровень частиц довидимого диапазона в исследованных препаратах соответствовал требованиям РД 42501-98 «Инструкция по контролю на MB инъекционных лекарственных средств».
6. При сравнении результатов анализа ИР аптечного изготовления и промышленного производства счетно-фотометрическим методом была выявлена следующая тенденция:
- количество частиц в продукции аптек с малыми объемами изготовления и преобладанием ручного труда значительно превышает уровень MB, характерный для ИР промышленного производства;
- промышленному уровню качества по содержанию MB довидимого диапазона соответствуют ИР, изготовленные в аптеках, технологический процесс в которых отвечает требованиям GMP.
7. На основе полученных результатов даны рекомендации по оптимизации процесса изготовления инфузионных растворов в соответствии с правилами GMP, включенные в проект методических указаний «Правила изготовления стерильных растворов в аптеках».
126
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Моисеева, Екатерина Владимировна
1. Ангелов X. Чище «чистых» комнат // Ремедиум. 2001. - №1-2. - С.60-63.
2. Балаханов М.В. О реформе системы технического регулирования // Чистые помещения и технологические среды. 2003. - №1. - С.38-40.
3. Береговых В.В. Закон «О техническом регулировании» вступил в силу. Что дальше? // Фармацевтический вестник. 2003. - № 24 (303). - С.6.
4. Беседина И.В. Исследование эффективности фильтрования и контроля чистоты инъекционных растворов: Автореф. дис. канд. фармац. наук. — М., 1981.-15 с.
5. Беседина И.В. О наличии механических включений в растворах для парентерального введения // Фармация. 1976. - Т.25. №5. - С.80-82.
6. Беседина И.В. Разработка научно обоснованных рекомендаций по подбору фильтров и методики фильтрования при изготовлении стерильных растворов // Фармация. 1997. - №4. - С.37-38.
7. Беседина И.В. Характеристика оптических методов в оценке чистоты инъекционных растворов // Фармация. — 1983. №6. - С.70-71.
8. Беседина И.В., Валевко С.А., Карчевская В.В. и др. Обработка посуды и укупорочных средств для стерильных растворов в аптеках // Фармация. — 2000.-№4.-С.55-56.
9. Буран А.В. Основные направления государственного контроля лекарственных средств в свете внедрения GMP ЕС и вступления России в ВТО // Экономический вестник фармации. 2003. - №11 (69). - С.7-12.
10. Буран А.В. Подготовка технического регламента «Правила производства лекарственных средств и контроля качества лекарственных средств» // Технология чистоты. 2003. - №1. - С.12-15.
11. Валевко С.А. Требования к воде для фармацевтических целей // Сб. докладов VI конф. АСИНКОМ. Киев. - 1996. - С.30-31.
12. Валевко С.А., Грибоедова А.В., Беседина И.В. Проблема производства инфузионных растворов в условиях аптек // Сб. докладов V конф. АСИНКОМ. М. - 1995.-С.97-100.
13. Валевко С.А., Соколова Л.Ф., Карчевская В.В. Вода для фармацевтических целей// Сб. докладов VII конф. АСИНКОМ. М. - 1997. - С.139-143.
14. Волошин Д. В. Валидация фармацевтического производства // Медицинский бизнес. 1999. - №3. - С. 14-15.
15. Воробьева Т.В., Михайлова Г.С. Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам // Фармация. 1986. - №2. - С.70-74.
16. ГОСТ Р 50766-95 «Помещения чистые. Методы аттестации» / М., 1995.
17. Государственная фармакопея СССР XI. Вып. 2. - М.: Медицина, 1990. - С.140.143.
18. Граковская JI.K., Шилова С.В., Пузакова С.М. и др. Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России // Технология чистоты. 1993. - №2. - С.12-14.
19. Григорьев М.И. Проблемы внедрения GMP на предприятиях медицинской промышленности // Экономический вестник фармации. 1999. - №8. -С.119-121.
20. Григорьев М.И. Российской Фарминдустрии нужны перемены // Медицинский бизнес. 2003. - №5 (106). - С. 13- 15.
21. Громова Л.И., Скорик Т.Б. О методах стерилизации в фармацевтическом производстве // Сб. докладов V конф. АСИНКОМ. М. - 1995. - С.94-96.
22. Губин М.М. Изготовление лекарственных средств в условиях аптечного производства//Новая аптека. -2002. №1. - С. 17-19.
23. Дараган Н.К. Современное состояние фармацевтической промышленности // Экономический вестник фармации. 2002. - №1. - С.73-80.
24. Демченко Б.И., Юрченко Н.И. Трудный путь перехода фармацевтического производства на международные стандарты // Экономический вестник фармации. 2000. - №9. - С. 102-104.
25. Задунайский А.Ю., Скорик Т.Б., Шилова С.В. Вопросы подготовки персонала к работе при производстве стерильных лекарственных средств на предприятиях медицинской промышленности // Сб. докладов IV конф. АСИНКОМ. С.- Пб. - 1994. - С.74-77.
26. Захарова В., Романова С. Региональный выпуск кровезаменителей и других плазмозамещающих средств // Ремедиум. 2003. - №6. - С.60-65.
27. Ишмухаметов А. Технический регламент на лекарственные средства: движение навстречу // Ремедиум. -2003. №4. - С.4-7.
28. Калечиц В.И. Приборы контроля микрозагрязнений // Технология чистоты. — 1998. №2.-С. 14-19.
29. Калинин Ю.Т. Современные проблемы развития отечественной фармацевтической промышленности // Фармация. — 1999. №2. - С.5-8.
30. Кольниченко Л.Г. Роль упаковочных материалов в технологии стерильных растворов // Новая аптека. 2002. - №2. - С.85-87.
31. Крылов Ю.Ф., Мешковский А.П. Что такое GMP // Фарматека. 1996. - №2. - С.7-10.
32. Левин М.Б., Солонинина А.В. Производственная деятельность аптек: проблемы и перспективы // Новая аптека. 2002. - №1. - С. 13-16.
33. Люлина Н.В. Практическое применение GMP при организации производства и контроля качества фармацевтических препаратов // Сб. докл. VII конф. АСИНКОМ. 1997. - М. - С.57-67.
34. Максимкина Е.А., Турянская И.Г. Выбор стратегии поведения на фармацевтическом рынке отечественных производителей (все еще только начинается .)// Новая Аптека. 2002. - №1. - С.20-28.
35. МВ 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества. Методические указания» / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, А.И.Гризодуб и др. Киев, 1997.
36. Методические указания по изготовлению стерильных растворов в аптеках / М., 1994.-86 с.
37. Мешковский А.П. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), ОСТ 42-510-98: сравнение с международными стандартами GMP // Фарматека. 1998. - №4. - С.39-41.
38. Мешковский А.П., Топников И.В. Некоторые проблемы внедрения правил GMP в России // Фарматека. 2000. - №4. - С.29-32.
39. Моисеева Е.В. Безопасность инфузионных растворов и показатель "механические включения"// Сб. тезисов VII международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов». М. -2000.-С.499.
40. Моисеева Е.В., Валевко С.А., Шилова С.В. Обеспечение качества лекарственных средств для парентерального применения по показателю «механические включения» и внедрение правил GMP // Фарматека. 2001. -№8. - С.14-19.
41. Моисеева Е.В., Валевко С.А., Шилова С.В. Проблема загрязнения механическими включениями лекарственных средств для парентерального применения // Фармация. 2002. - №4. - С.44-47.
42. Молдавер Б.Л. Размышляя о качестве лекарств. // Гедеон Рихтер в СНГ. -2001.-№2 (6). С.5-10.
43. Молдавер Б.Л. Взгляд через призму GMP на изготовление лекарств в аптеке // Фармацевтические производители. 2001. - №2 (16). - С.10-11.
44. Морданов Р. Перспективы GMP на российских предприятиях // Ремедиум. -2001. -№1-2,-С.78-79.
45. Мотина Г.JI. Требования к чистоте воздуха чистых производственных помещений фармацевтической промышленности // Технология чистоты. -1993. №2. - С.6-10.
46. МУ 3.3.2.056-96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест» / М., 1996.
47. МУ 42-51-1-93 МУ 42-51-26-93 «Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства» /М., 1993.
48. МУ 64-04-001-2002 «Производство лекарственных средств. Валидация» / М., 2002.
49. МУ 64-04-002-2002 «Производство лекарственных средств. Документация» / М., 2002.
50. МУ 64-09-001-2002 «Производство лекарственных средств. Персонал фармацевтических предприятий» / М., 2002.
51. МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций» / М., 1998.
52. МУ 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» / М., 1999. 5 с.
53. Некрасов С.В. Проблемы организации контроля качества и сертификации лекарств на российском фармацевтическом рынке // Экономический вестник фармации. 2000. - №11. - С.30-34.
54. ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» /М., 1999.
55. OCT 64-803-01 «Тара транспортная, групповая и потребительская для лекарственных средств» / М., 2001.
56. Панов В.П., Петрачева О.Н., Ермакова JI.H. и др. Современные требования к инфузионным растворам в полимерной упаковке // Вестник службы крови России. 1999. - №2. - С.50-51.
57. Пантелеев А.А., Приходько А.Е., Федотов А.Е. Подготовка воды / в кн. Чистые помещения. Под ред. А.Е.Федотова. М., Изд-е АСИНКОМ. — 2003. С.524-556.
58. Парканский А. Российская фармацевтическая промышленность: взгляд производителей // Ремедиум. 2003. - №3. — С.69-71.
59. Пархоменко Д. Проблемы стандартизации в практике работы аптек // Ремедиум. 2002. - №5. - С.48.
60. Постарнак А.И. Долог ли век межбольничных аптек? // Фармацевтический вестник. 2000. - №32 (183).-С.5.
61. Правила производства лекарственных средств GMP Европейского Сообщества (GMP ЕС). Первая редакция перевода. АСИНКОМ / М., 1998. -116с.
62. Пузакова С.М. Содержание посторонних механических включений как показатель качества сухих лекарственных средств для инъекций: Дис. канд. фармац. наук. М., 1994. - 172 с.
63. Пузакова С.М., Шилова С.В., Граковская J1.K. Сравнительная характеристика методов подсчета посторонних механических включений в инъекционных лекарственных препаратах // Сб. Докладов IV конф. АСИНКОМ. С.-Пб., 1994. - С.60-67.
64. РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» / Т.Н. Боковикова, JI.K. Граковская, С.В. Шилова и др. М., 1998. - 19 с.
65. Родионов С., Хитрова А. Сколько стоит GMP? // Ремедиум. 2001. - №1-2. -С.74-77.
66. Росол А., Карцев О., Ангелов X. Инфузионные растворы: выбор оборудования и технологий // Ремедиум. 2000. - №9. - С.33-35.
67. Рыжкова Е.В. Влияние упаковочных и укупорочных материалов на качество лекарственных средств для парентерального применения // Фармация. -1995. №2. - С.34-36.
68. Снегирева Н.С. Стерилизация растворов фильтрованием / в кн. Чистые помещения. Под ред. А.Е.Федотова. М., Изд-е АСИНКОМ. — 1999. С. 274-295.
69. Снегирева Н.С., Беседина И.В., Карчевская В.В. Фильтрующие насадки для инъекционных растворов (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1986. - №8. - С. 975979.
70. Снегирева Н.С., Валевко С.А., Ковалев Г.Н. Роль предварительных исследований в прогнозировании эффективности фильтрования инфузионных растворов // Фармация. 1999. - № 6. — С.27-30.
71. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках. Под ред. М.Т.Алюшина М., 1991 г. - Вып.1, часть 1. -С.36-46.
72. Фаркварсон Г. Производство стерильных фармацевтических продуктов. Практическое руководство к стандартам и правилам в области окружающей среды // Сб. докл. VII конф. АСИНКОМ. 1997. - М. - С.27-37.
73. Федотов А.Е. Что такое чистые помещения / в кн. Чистые помещения. Под ред. А.Е.Федотова. М., Изд-е АСИНКОМ. — 2003. С. 15-64.
74. Федотов А.Е. Эксплуатация чистых помещений / в кн. Чистые помещения. Под ред. А.Е.Федотова. М., Изд-е АСИНКОМ. — 2003. С.356-386.
75. Федотов А.Е., Найденов А.Я. Проблемы внедрения правил GMP в России // Экономический вестник фармации. 2002. - №3 (49). - С.59-62.
76. Филиппова И.В. Исследование и выбор рациональной фасовки и упаковки лекарственных препаратов, используемых для изготовления инъекционных растворов в аптеке: Афтореф. дис. канд. фармац. наук. М., 1991. - 16 с.
77. Флисюк Е.В. Об организации производства нестерильных лекарственных средств с учетом требований GMP // Фармацевтические производители. — 2001. №2 (16). — С. 12-13.
78. Уайт У. Поведение персонала в чистом помещении и порядок переодевания / в кн. Чистые помещения. Под ред. А.Е.Федотова. М., Изд-е АСИНКОМ. — 2003. С.386-402.
79. Устинова И. GMP: когда экономия дороже затрат // Ремедиум. 2000. - №12. -С.3-6.
80. Хабриев Р.У. Методологические основы создания эффективной системы обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации: Дис. докт. фармац. наук. -М., 2003. — 61 с.
81. Шилова С.В. Валидация процессов производства лекарственных средств // Медицинский бизнес. 2000. - №2. - С. 18-20.
82. Шилова С.В. Концепция организации фармацевтического производства как основа обеспечения качества лекарственных средств // Медицинский бизнес. 1999.- №7-8. -С.7-9.
83. Шилова С.В. Создание и развитие концепции организации производства, готовых лекарственных средств в России // Фарматека. — 1999. №2. - С.43-46.
84. Шилова С.В., Пузакова С.М. Требования к персоналу для работы в чистых помещениях при производстве готовых лекарственных средств // Технология чистоты. 1995. - №1. - С.16-19.
85. Шилова С.В., Пузакова С.М., Граковская JI.K. Валидация как первый этап сертификации фармацевтических производств // Сб. докл. IV конф. АСИНКОМ. С.-Пб. - 1994.- С.41-46.
86. Шилова С.В., Пузакова С.М., Назаров А.Д. и др. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP// ВНИИСЭНТИ, серия "Хим.-фарм. произв.", обзорная информация. Вып. 2. - М. - 1990. - С. 1-26.
87. Щедрина Л.Е., Мухина Т.Ю., Василевская В.Ю. Состояние контроля на микробную чистоту и пирогенность растворов, изготавливаемых в аптеках // Фармация. 1994. - №5. - С.30-32.
88. Barber Т.А., Lannis M.D., Williams Application of Improved Standardization Methods and Instrumentation in the USP Particulate Test for SVI // J. Parent. Sci. Technol. 1990. - Vol.44. - №4. - P. 185-203.
89. Borchert S.J., Abe A., Aldrich D.S. Particulate Matter in Parenteral Products: a Review // J. Parent. Sci. Technol. 1986. - Vol.40. - №5. - P.212-237.
90. Borchert S.J., Maxwell R.J., Davison R.L. Standard Particulate Sets for Visual Inspection Systems: Their Preparation, Evaluation, and Application // J. Parent. Sci. Technol. 1986. - Vol.40. - №6. - P.265-276.
91. British Pharmacopoeia. London, 2003. - Appendix XIII.
92. Cutler R.M., Nykanen J.F. High Purity Water Production, Storage and Distribution // Pharm. Ing. 1988. - Vol.8 - №5. - P.29-34.
93. Delattin R. EU Status for Sterile Products // PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology. 1998. - №3. - C82-88.
94. Determination of the Particulate Content of LVP Using Different Test Methods / Health Industry Manufacturer's Association // J. Parent. Sci. Technol. 1989. -Vol.43. - №5.-P. 199-203.
95. Dublin M., Wittier H.A. A New Approach for a Stopper / Closure Treatment System // Pharm. Ing. 1998. - Vol.l8 - №3. - P.86-92.
96. European Pharmacopoeia-1997, Third Ed. Strasbourg, 1996. - P. 150-152.
97. European Pharmacopoeia-1997, Third Ed., Supplement 2000. Strasbourg, 1999. -P.100-101.
98. European Pharmacopoeia-2002, Fourth Ed. Strasbourg, 2002. - P. 125-126.
99. Hammer H.F. PDA Particulate Panel Discussion An Industry Perspective // J. Parent. Sci. Technol. - 1984. - Vol.38. - №5. -P.l70-172.
100. Jones P.A. Harmonization of International GMPs // Pharmaceutical Engineering. 1999. - №1. -P.60-64.
101. Knapp J.Z. "Absolute" Sterility and "Absolute" Freedom from Particle Contamination // J. Parent. Sci. Technol. 1998. - Vol.52. - №4. - P.173-181.
102. Knapp J.Z. Particle Counting Errors // J. Parent. Sci. Technol. 1989. -Vol.43. - №2. - P.59.
103. Knapp J.Z. Particulate Measurements: Perspectives // J. Parent. Sci. Technol. -1990.-Vol.44. №4.-P. 184.
104. Knapp J.Z. The Effect of Validation on Non-Destructive Particle Inspection // J. Parent. Sci. Technol. 1999.-Vol.53. - №3. -P.108-110.
105. Knapp J.Z., Abramson L.R. Application of the New Particle Counting Model to Count Accuracy Determinations // J. Parent. Sci. Technol. 1996. - Vol.50. -№4. - P.268-270.
106. Knapp J.Z., Abramson L.R. Automated Particulate Inspection Systems: Strategies and Implications // J. Parent. Sci. Technol. 1990. - Vol.44. - №2. -P.74-107.
107. Knapp J.Z., Barber T.A. Overview of the International Conference on Particle Detection, Metrology, and Control // J. Parent. Sci. Technol. 1990. - Vol.44. -№5. -P.257-263.
108. Lotteau P. Control of Particle Contamination of Solutions for Pharmaceutical Use: Selection of a Suitable Method // J. Parent. Sci. Technol. 1990. - Vol.44. -№6. -P.302-305.
109. Oxborrow G.S., Nierman M.L., Heisick J.E. Automatic Particle Counters Used for Regulatory Monitoring of Particulates in LVPs: Statistical Analysis // J. Parent. Sci. Technol. 1981. - Vol.35. - №5. - P.237-241.
110. Phillips J.X. FDA Inspections What Does the Investigator Look for During Inspections of Parenteral Manufacturers // Pharm. Ing. - 1989. - Vol.9 - №5. -P.35-38.
111. Schicht H.H. International Cleanrooms Standards and their Impact on the Pharmaceutical Industry // Nordisk Journal for Renhetsteknik. 1998. - №3. -P.41-45.
112. Schicht H.H. New European GMP Rules for Manufacturing Sterile Medicinal Products // Cleanrooms International. 1998. - №4. - P. 17-29.
113. United States Pharmacopoeia XXIV-th Ed., Third Supplement. Rockville, 2001. -P.3100-3108.
114. United States Pharmacopoeia XXVII-th Ed. Rockville, 2003. - P.2046-2052.
115. Van Der Veen J., Verbrugge Ph., Van de Vaart F.J. Particulate Matter Determination in LVPs Produced in Dutch Hospital Pharmacies, Part 1: Particle-counting Accuracy // J. Parent. Sci. Technol. 1997. - Vol.51. - №2. - P.81-88.
116. Van Doorne H., Van Kampen J., Van Der Lee R.W. Industrial Manufacture of Parenteral Products in Netherlands. A Survey of Eight Years of Media Fills and Sterility Testing // J. Parent. Sci. Technol. 1998. - Vol.52. - №4. - P. 159-164.
117. Whyte W. Setting and Impaction of Particles into Containers in Manufacturing Pharmacies // J. Parent. Sci. Technol. 1981. - Vol.35. - №5. - P.255-261.