Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

Клявс, Юрий Петрович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Клявс, Юрий Петрович Курск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

На правах рукописи

Клявс Юрий Петрович

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА РЕЗВЕРАТРОЛА И ЕГО КОМБИНАЦИЙ С АМЛОДИПИНОМ И ИНДАПАМИДОМ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2009

003465346

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Покровский Михаил Владимирович

доктор медицинских наук,

доцент Иванов Александр Викторович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Лазарева Галина Анатольевна кандидат медицинских наук Алыменко Максим Алексеевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «.¿Г » {1 2009 г. часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По современным представлениям эндотелиальная дисфункция (ЭД) является одним из ведущих патогенетических звеньев сердечно-сосудистых заболеваний. Так, доказана роль дисфункции эндотелия в патогенезе ряда наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклероза, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, гипергомоцистеинемии (Гогин Е.Е., 2002, Бойцов С.А., 2005, Намсараев Ж.Н., 2006).

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO), при одновременном повышении уровня супероксиданиона и продукции мощных вазоконстрикторов (Марков Х.М., 2005).

Таким образом, дисфункция эндотелия проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов (Небиеридзе Д.В., 2005).

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоакгивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания (Покровская Т.Г., 2004).

NO синтезируется из L-аргинина под влиянием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы L-аргинина (Граник В.Г., 2004).

Изучение состояния сосудистой стенки и поиск возможностей целенаправленного лечения ЭД является важной клинико-экспериментальной задачей, но вместе с тем в настоящее время не существует препаратов для ее специфической коррекции.

Одной из важных точек приложения терапевтического воздействия при ЭД является восстановление дефицита NO, что возможно путем активации фермента eNOS (Бабак О .Я., 2004).

Научные исследования в области изыскания эидотелиотропных средств указывают на активизацию нитроксидергической системы природным веществом резвератролом (3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбен), содержащимся в красных сортах виноградных вин (Orallo F., Álvarez Е., Camina М. et al., 2002).

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что резвератрол наряду с гиполипидемической, антиоксидантной, эстрогенной, антиагрегационной кардиопротективной и эндотелиотропной активностью в опытах in vitro. Эндотелиотропная активность резвератрола обусловлена активацией фермента eNOS (Кочкаров В.И., 2006).

В связи с ранее изложенным явилось актуальным изучение эндотелиопротективных свойств резвератрола и его комбинаций с антагонистом кальциевых каналов дигидропиридинового ряда - амлодипином и тиазидоподобным диуретиком - индапамидом, при экспериментальном дефиците оксида азота.

Номер государственной регистрации темы - 01.2.00 950903.

Цель исследования:'провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Изучить развитие эндотелиальной дисфункции при Ь-ЫАМЕ-индуцированном дефиците N0, а также оценить степень корреляционной зависимости между морфологическими и функциональными показателями.

2. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность резвератрола при Ь-НАМЕ-индуцированном дефиците N0.

3.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь-ЫАМЕ-индуцированном дефиците N0.

4. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-ЫАМЕ-индуцированном дефиците N0.

5.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь^АМЕ-индуцированном дефиците N О.

6. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-NAME-индyциpoвaннoм дефиците N0.

Научная новизна исследования. В работе продемонстрировано, что резвератрол 0,15 и 2,0 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной МО-дефицитной ЭД. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2,0 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование резвератрола с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом показало положительное фармакодинамическое взаимодействие.

Научная новизна подтверждается четырьмя рационализаторскими предложениями.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность сочетанного применения резвератрола с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом для коррекции Ь-НАМЕ-индуцированной КО-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (То1а1 N0, экспрессию МО-синтетазы), а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности, и т.д.).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания комбинаций резвератрола с амлодимином и индапамидом при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопротективной активности антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина («Амлотоп», производства «Макизфарма») и тиазидоподобного диуретика индапамида («Индапамид», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 000084/01).

Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндотелиопротективной активности резвератрола и его комбинаций, используются и в лекционных курсах БелГУ.

Апробация работы. Материалы работы доложены на II Национальном конгрессе терапевтов - 2007, на III Всероссийской конференция молодых ученых, Воронеж, 2009. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, гистологии, внутренних болезней № 2, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Апробация подтверждается получением диплома за первое место в ежегодном областном конкурсе инновационных проектов «Инновация и изобретение года» в номинации «Качество жизни и здоровья населения».

Положения, выносимые на защиту

1. Резвератрол в дозах 0,15 и 2,0 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрибрюшинно оказывает дозозависимое эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2,0 мг/кг также обладали эндотелио- и кардиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Также выявлена корреляционная зависимость между морфологическими и функциональными показателями.

2. Сочетанное использование резвератрола (2,0 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. При этом достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапии отдельно резвератролом и амлодипином. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием комбинации резвератрола с амлодипином.

3. Комбинированное использование резвератрола (2,0 мг/кг) с индапамидом 2,0 мг/кг оказывает эндотелио- и кардиопротестивное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, выражающееся в

снижении КЭД, в положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. При этом не достигаются условные цифры артериального давления.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 271 источник, из них 120 * отечественных и 151 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, содержит таблиц - 16, рисунков - 46, схем - 3.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Моделирование L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзавнеимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций

Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250300 г. Животные были разделены на 8 групп (п=10). N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился ежедневно один раз в сутки, внутрибрюшинно, в дозе 25 мг/кг. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (зтаминалнатрия 50 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики, болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell». Функциональные пробы: внутривенное введение ацетилхолина (40 мкг/кг) и нитропруссида натрия (30 мкг/кг) (Покровский М.В. и соавт., 2005, 2006, 2007).

Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах

Исследование сократимости миокарда после моделирования патологии проводили у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании. Полость левого желудочка зондировали иглой через верхушку сердца и посредством датчика P23ID «Gould», США, АЦП L-154, и компьютерной программы «Bioshell» регистрировали показатели кардиогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД), максимальную скорость сокращения (+dp/dt max), максимальную скорость расслабления (-dp/dt шах), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интенсивность функционирования структур (ИФС) - произведение частоты сердечных сокращений и давления, развиваемого левым желудочком (мм рт. ст. х уд./мин.).

Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности:

1. Нагрузка объёмом (внутривенное одномоментное введение 0,9% раствора NaCl, из расчёта 0,4 мл на 100 г) (Меерсон Ф.З., 1980). Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1'10'5моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 г) (Меерсон Ф.З., 1980).

2. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек)

(Меерсон Ф.З., 1980). Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) является отношением площади среднего артериального давления на нитропруссид к площади среднего артериального давления на ацетилхолин.

Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции Нами использована модификация метода определения стабильных метаболитов NO, позволяющая после депротеинизации сыворотки крови проводить одноэталное количественное определение суммарных нитратов и нитритов. Принцип метода заключается в одновременном восстановлении нитратов в нитриты в присутствии хлористого ванадия и реакции диазотирования с последующим развитием окраски, интенсивность которой определяли спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Анализ 100 мкл депротеинизированной сыворотки проводили в 96 луночных планшетах с плоским дном. Чувствительность метода на приборе Labsystems Multiskan МСС/340 составляет 1,7 мкМ. Для колориметрического определения нитрит-иона использовали реактив Грисса, состоящий из равных частей раствора 1 (0,05% раствор N-нафтилэтилендиамина в воде) и раствора II (1% раствор сульфаниламида в 30% уксусной кислоте). Оба раствора хранятся в темноте при температуре 4°С в течение нескольких месяцев. Для приготовления раствора хлористого ванадия 400 мг VCI3 растворяли в 50 мл IN HCl с последующим фильтрованием через бумажный фильтр. Всегда использовали свежеприготовленный раствор.

Уровень стабильных метаболитов NO (то есть суммарную концентрацию нитратов и нитритов, NOx) определяли колориметрическим методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящим в состав реактива Грисса. Для построения калибровочной кривой использовали 1М раствор NaN02 в воде, который хранили при температуре -20°С; перед употреблением его разводили в 1000 раз и готовили серию разведений для построения кривой.

Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита NO

Для морфологического подтверждения развития моделируемых патологических процессов и в комплексной оценке эффективности препаратов проведено гистологическое исследование сердца (во всех сериях эксперимента), почек, надпочечников, участков брюшной и сонной артерий. Материал фиксирован в 10% формалине. Перед последующей заливкой в парафин, прошивали заднюю стенку левого желудочка цветной шёлковой ниткой (рационализаторское предложение № 1819-08 от 15.02.2008 г. «Способ выделения задней стенки левого желудочка»). Использованы окраски гематоксилином Pero и эозином для выявления ранних повреждений миокардиоцитов, по Ван Гизон, ставилась ШИК-реакция. Для монтажа покровного стекла, на окрашенный гистологический препарат устанавливался универсальный груз (рационализаторское предложение № 1685-06 от 13.03.2006 г. «Универсальный груз для монтажа покровного стекла на

гистологический препарат»). Предметные стекла с гистологическими препаратами .подвергали световой микроскопии при помощи микроскопа Leica СМЕ (увеличение хЮО: объектив х10, окуляр хЮ) и производили фотографирование миокардиоцитов цифровой насадкой для микроскопа MYscope 300 М с разрешением 3264x2448.

Для проведения гистоморфометрии костной ткани использовали программу ImageJ версии 1.39, предварительно откалиброванную следующим образом. Используя то же оборудование, что и для получения фотографий кардиомиоцитов, сфотографировали «калибровочную линейку». Измерив в программе ImageJ «калибровочную линейку» в пикселях, приняли расстояние в 1425 пикселей равным 1 мм. В дальнейшем измеряли диаметр кардиомиоцитов и выражали их в микрометрах.

При морфометрии сердца использован метод раздельного взвешивания миокарда с определением индексов, определение диаметра кардиомиоцитов по методике Г.Г. Автандилова. Определялись абсолютная и относительная масса надпочечников, в почках оценивался диаметр почечных телец и их клубочков.

Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента

Исследована эндотелиотропная активность резвератрола производства Greensyn™ (Guangzhou), Ltd, в дозе 0,15 мг/кг, что соответствует разрешенной суточной дозе в России по СанПиН - М.Р.2.3.1.1915 (2004), и в дозе 2,0 мг/кг, которая была определена нами, учитывая максимальное содержание его в экстраординарных сортах вин (10 мкмоль/л, 600 мл/сут.). В лаборатории кардиофармакологии КГМУ показано, что резвератрол в дозе 2,0 мг/кг проявляет максимальные эндотелио- и кардиотропные эффекты (Кочкаров В.И., 2008).

В хронических экспериментах при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота резвератрол 2,0 мг/кг вводился один раз в сутки внутрибрюшинно в течение 7 дней через 30 минут после введения L-NAME.

Принятая схема соответствует основной массе экспериментальных исследований на крысах, проведенных в нашей лаборатории.

Основные антигипертензивные препараты вводили внутрижелудочно, один раз в сутки в течение 7 дней через 30 минут после введения L-NAME. Антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин («Амлотоп», производства «Макизфарма») и тиазидоподобный диуретик индапамид («Индапамид», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), использовали в дозах 0,5 мг/кг и 2,0 мг/кг соответственно, что согласуется с данными доступной литературы и выявляет эффективное гипотензивное и кардиопротективное действие препаратов в экспериментах, соответственно литературным данным.

Комбинированное использование резвератрола - 2,0 мг/кг (внутрибрюшинно), амлодипина 0,5 мг/кг (внутрижелудочно) и индапамида 2,0 мг/кг (внутрижелудочно) проводилось по вышеописанному протоколу один раз в сутки в течение 7 дней на фоне введения L-NAME.

Статистическая обработка результатов исследования

Достоверность изменений параметров, наблюдавшихся при действии исследованных препаратов, как в абсолютных значениях, так и в процентах от исходного уровня, определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней арифметической (+т) и вероятности возможной ошибки (Р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные, начиная с р<0,05. Для расчётов использовали программу для статистического анализа Microsoft Excel 2003. Зависимость между различными параметрами внутри одной группы оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г), а также посредством построения точечных диаграмм с проведением линий регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование эндотелиопротективной активности резвератрола, амлодипина и индапамнда при монотерапии, при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Влияние резвератрола, амлодипина и индапамида при моно- и сочетанной терапии на исходные показатели артериального давления у наркотизированных крыс с моделированием L-NAME-индуцированной патологии представлено на рис. 1.

Обнаружено, что изучаемые препараты не предотвращали развития выраженной гипертензии и значения САД и ДАД, были достоверно выше соответствующих значений интактных животных во всех сериях экспериментов (рис. 1).

Коэффициент эндотелиальной дисфункции. На рис. 1 представлены результаты функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индуцированной патологией на фоне лечения резвератролом 0,15 и 2,0 мг/кг, амлодипином 0,5 мг/кг и индапамидом 2,0 мг/кг, резвератролом 2,0 мг/кг+амлодипин 0,5 мг/кг, резвератролом 2,0 мг/кг+индапамид 2,0 мг/кг.

Обнаружено, что резвератрол 0,15 и 2,0 мг/кг достоверно снижал КЭД до 2,1±0,3 и 1,2±0,1 соответственно, тогда как у животных, получавших L-NAME, он составлял 5,4±0,6, монотерапия амлодипином - 2,1±0,3, монотерапия индапамидом - 3,3±0,4.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективном снижении КЭД под влиянием резвератрола, амлодипина и индапамида у животных с моделированием L-NAME-индуцированной артериальной гипертензии при недостижении артериальным давлением условных цифр.

Проба на адренореактивносгь характеризовалась выраженным приростом абсолютных значений ЛЖД, +dp/dt, -dp/dt. В контрольной группе (животные, получавшие L-NAME) ЛЖД, +dp/dt и -dp/dt составили соответственно - 247,3+4,8, +12109±263 и - 6820+303.

кэд

АДр.

1 2 3 4 5

Рисунок 1. Влияние резвератрола 0,15 и 2,0 мг/кг, амлодипина 0,5 мг/кг, индапамида 2,0 мг/кг на функциональные, биохимические и морфологические показатели при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуциро-ванного дефицита N0. * - р < 0,05 в сравнении с группой Ь-ЫАМЕ животных,

** - р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных.

1 -интактные;

2-Ь-ЫАМЕ;

3-Ь-ЫАМЕ+резвератрол 0,15 мг/кг;

4-Ь-КАМЕ + резвератрол 2,0 мг/кг;

5-Ь-МАМЕ + амлодипин 0,5 мг/кг;

6-Ь-ЫАМЕ + индапамид 2,0 мг/кг.

Резвератрол дозозависимо предотвращал повышение адренореактивности, вызванное L-NAME-индуцированной патологией, и в дозе 2,0 мг/кг адренореактивность приближалась к таковой у интактных животных (рис. 1).

Антагонист кальция амлодипин 0,5 мг/кг также достоверно предотвращал увеличение адренореактивности, таазидоподобный диуретик индапамид 2,0 мг/кг не проявлял протективного действия при проведении функциональной пробы с введением адреналина.

При проведении пробы на нагрузку сопротивлением резвератрол, амлодипин и индапамид предотвращали падение сократимости с 5 на 25 секунду пережатия аорты (рис. 1).

Показатель исчерпания миокардиального резерва при проведении пробы на нагрузку сопротивлением у интактных животных составил 83,6%, в контрольной группе (L-NAME-индуцированный дефицит N0) - 66,0%; тогда как соответствующие результаты у животных, получавших резвератрол, амлодипин и индапамид, заняли промежуточне положение между иитактными и животными, получавшими L-NAME.

При морфологическом исследовании сердца также обнаружен протективный эффект резвератрола, амлодипина и индапамида (рис. 1).

В сердце контрольной группы (L-NAME-индуцированный дефицит NO) обнаружена гипертрофия кардиомиоцитов левого желудочка до 18,5 ±0,9 (в норме 9,1±0,1 мкм), сосудистые изменения в виде спастического состояния артериол, утолщения их стенок. При окраске гематоксилином Pero выявлялись очаговые сегментарные или тотальные повреждения кардиомиоцитов контрактурного типа (рис. 2, 3).

Резвератрол 2,0 мг/кг почти полностью предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Резвератрол 0,15 мг/кг, амлодипин и индапамид также проявляли протективное действие, однако в меньшей степени (рис. 1).

Одновременно более благоприятная картина морфологических изменений под влиянием исследуемых препаратов обнаруживалась в сосудах.

Аналогично прослеживалась морфологическая картина изменений сосудистой стенки почечных артериол. У интактных животных клетки эндотелия расположены плоско, при L-NAME-патологии - сосуд спазмирован, стенки утолщены, эндотелий «вздыблен».

Комплекс изменений в сердце, почках позволяет оценить их как соответствующие периоду стойкого повышения артериального давления с развитием поражения сосудов.

Таким образом, резвератрол в дозе 2,0 мг/кг предотвращал развитие гипертрофии кардиомиоцитов на фоне L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота. Доза 0,15 мг/кг резвератрола, амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2,0 мг/кг уступали по кардиопротективной активности резвератролу 2,0 мг/кг.

Рисунок 2. Морфология миокарда у интактных и опытных животных:

а) гистологическая картина миокарда у интактных крыс на поперечном срезе;

б) гипертрофия кардиомиоцитов и их ядер у крысы с артериальной гипертензией в модели с Ь-ЫАМЕ на поперечном срезе. Окраска гематоксилином и эозином. Рис. а, б - в 440-кратном увеличении.

Рисунок 3. Морфологическая картина артерий миокарда у интактных и опытных животных: а) у интактных животных - клетки эндотелия расположены плоско, б) при Ь-ЫАМЕ-патологии - сосуд спазмирован, стенки утолщены, эндотелий в виде частокола.

Окраска гематоксилином и эозином. Рисунок а, б - в 440-кратном увеличении.

100 105 110 115 мм рт. ст.

120 125

120

140

160

180 200 мм рт. ст.

220

Ь-\АМЕ+резвератрол 0,15 (г=0,87)

Ь^АМЕ+рмвератрол 2,0 <г=0,94)

160 180 ми рт. ст.

Рисунок 4. Диаграммы зависимости левожелудочкового давления и диаметра кардиомиоцитов.

При расчете коэффициента корреляции получили следующие значения: в группе интактных животных г=0,72, в группе крыс с Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологией г=0,91, Ь-ЫАМЕ+резвератрол 0,15 мг/кг г=0,87, Ь-МАМЕ +резвератрол 2,0 мг/кг г®0,94, Ь^АМЕ+амлодипин 0,5 мг/кг г=0,84, Ь-ЫАМЕ+индапамид мг/кг г=0,89.

Данные значения коэффициента свидетельствуют о наличии достаточно тесной прямой зависимости между уровнем левожелудочкового давления и диаметром кардиомиоцитов у крыс в исследуемых группах.

Точечные диаграммы подтвердили наличие прямой зависимости между изучаемыми параметрами в каждой группе и позволили более наглядно визуализировать имеющиеся закономерности (рис. 4).

2. Исследование эндотелнопротектнвной активности резвератрола 2,0 мг/кг в комбинации с амлодипином 0,5 мг/, при ЬЛЧАМЕ-индуцнрованной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Сочетанное применение резвератрола 2,0 мг/кг и амлодипина 0,5 мг/кг на фоне Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота показало, что были достигнуты целевые уровни артериального давления, которые приближались к показателям группы интактных животных, что не достигалось при монотерапии резвератролом и амлодипином (рис. 5).

КЭД при сочетанием применении резвератрола 2,0 мг/кг и амлодипина 0,5 мг/кг составил 1,6±0,1, что достоверно отличается от монотерапии амлодипином КЭД-2,1±0,3 и приближался к показателям группы интактных животных (рис.5).

Абсолютные значения максимального ЛЖД в ответ на внутривенное введение адреналина в группе животных, получавших комбинацию резвератрола 2,0 мг/кг и амлодипина 0,5 мг/кг, оказалось наименьшей -201,0±12,5, в группе интактных животных - 199,2±8,3, Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологии - 247,3±4,8, при монотерапии резвератролом и амлодипином - 211,9±12,3, 201,3±14,4 мм рт.ст. соответственно (рис. 5).

Рисунок 5. Влияние комбинированного использования резвератрола и амлодипина на функциональные, биохимические и морфологические показатели при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0. * - р < 0,05 в сравнении с группой Ь-ЫАМЕ животных,

** - р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных.

1-интактные;

2-Ь-ЫАМЕ;

3-Ь-КАМЕ+резвератрол 2,0 мг/кг;

4-Ь-ЫАМЕ+амлодипин 0,5 мг/кг;

5-Ь-ЫАМЕ+резвератрол+ амлодипин.

Ь-ГЧАМЕ+амлодипин 0,5 мг/кг

Ь-ГМАМЕ+амлодшнш+резвератрол

140 160

мм рт. сг.

115 120 125 мм рт. ст.

Рисунок 6. Диаграммы зависимости левожелудочкового давления и диаметра кардиомиоцитов.

Морфометрия диаметра кардиомиоцитов также показала преимущество комбинации резвератрола и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином. Диаметр кардиомиоцитов в группе резвератрол+амлодипин -9,3 +0,9, монотерапия амлодипином - 10,2+1,0, интактные - 9,1+1,1, животные с Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологией - 18,5+0,9 мкм (рис. 5).

При расчете коэффициента корреляции получили следующие значения: в группе Ь-ЫАМЕ+амлодипин 0,5мг/кг г=0,84, Ь-ЫАМЕ+амлодипин+ резвератрол г=0,76.

Данные значения коэффициента свидетельствуют о наличии тесной прямой зависимости между уровнем левожелудочкового давления и диаметром кардиомиоцитов у крыс в исследуемых группах.

Таким образом, сочетанное применение антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина с резвератролом выявило существенные преимущества по сравнению с монотерпаией амлодипином по совокупности функциональных, биохимических и морфологических критериев, характеризующих выраженность и степень эндотелиальной дисфункции, а также сопутствующих ей признаков гипертрофии миокарда и ремоделирования сосудистого русла. При этом обнаружена тесная зависимость между диаметром миокардиоцитов и значениями левожелудочкого давления при проведении нагрузочной адреналиновой пробы.

3. Исследование эндотелиопротективной активности резвератрола 2,0 мг/кг в комбинации с индапамидом 2,0 мг/кг, при Ь^АМЕ-индуцпрованном дефиците N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

Сочетанное применение резвератрола 2,0 мг/кг и индапамида 2,0 мг/кг на фоне Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота показало, что было достигнуто достоверное снижение артериального давления, значения которого приближались к показателям группы интактных животных, что не достигалось при монотерапии резвератролом и амлодипином (рис. 7).

КЭД при сочетанном применении резвератрола 2,0 мг/кг и индапамида 2,0 мг/кг составил 2,2±0,1, что достоверно отличается от монотерапии индапамидом и приближался к показателям группы интактных животных (рис. 7).

Абсолютные значения максимального ЛЖД в ответ на внутривенное введение адреналина в группе животных, получавших комбинацию резвератрола 2,0 мг/кг и индапамида 2,0 мг/кг, оказались наименьшими -205,9±5,2, в группе интактных животных - 199,2±8,3, Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологии - 247,3±4,8, при монотерапии резвератролом и индапамидом - 211,9+12,3,247,9±9,3 мл рт.ст. соответственно (рис. 7).

кэд

_______ А Лп

1 2 3 4 5

\'П*

Рисунок 7. Влияние комбинированного использования резвератрола и индапамида на функциональные, биохимические и морфологические показатели при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0.

* - р < 0,05 в сравнении с группой ЫЧАМЕ животных,

** - р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных.

1- интактные;

2-Ь-ИАМЕ;

3-Ь-ЫАМЕ+резвератрол 2,0 мг/кг;

4-Ь-ЫАМЕ+индапамид 2,0 мг/кг;

5-Ь-МАМЕ+резвератрол+индапамид.

1- 'УХ М К+п плацами.!

АМЕ+индапамнд +резвератрол

11 10,5 10

к 9,5

8,5

100 105 110 115 120 125 мм рт. ст.

110

130 150 170

мм рт. ст.

Рисунок 8. Диаграммы зависимости левожелудочкового давления и диаметра кардиомиоцитов.

Морфометрия диаметра кардиомиоцитов также показала преимущество комбинации резвератрола и индапамида по сравнению с монотерапией индапамидом. Диаметр кардиомиоцитов в группе резвератрол+амлодипин составил - 11,3+0,9, монотерапия индапамидом - 15,6+1,3, интактные животные - 9,1 + 1,1, животные с Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологией - 18,5+0,9 мкм (рис. 7).

При расчете коэффициента корреляции получили следующие значения: в группе Ь-ЫАМЕ+индапамид 2,0 мг/кг г=0,89, Ь-ЫАМЕ+индапамид+ резвератрол г=0,67.

Таким образом, сочетанное применение тиазидоподобного диуретика индапамида с резвератролом выявило существенные преимущества по сравнению с монотерапией индапамидом по совокупности функциональных, биохимических и морфологических критериев, характеризующих выраженность и степень эндотелиальной дисфункции, а также сопутствующих ей признаков гипертрофии миокарда и ремоделирования сосудистого русла.

выводы

1. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота вызывало развитие комплекса морфофункциональных изменений сосудистой стенки и кардиомиоцитов. При этом обнаружена тесная корреляционная зависимость (г=0,91) между диаметром кардиомиоцитов и значениями левожелудочкого давления при проведении нагрузочной адреналиновой пробы. Параллельно обнаружено преобладание нарушений эндотелийзависимого расслабления, сопровождавшихся уменьшением количества стабильных метаболитов оксида азота.

2. Резвератрол в дозе 2,0 мг/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота. Резвератрол 2,0 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Резвератрол 0,15 мг/кг также проявлял эндотелио- и кардиопротективную активность, однако уступал резвератролу 2,0 мг/кг. Монотерапия резвератролом в изученных дозах не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

3. Амлодипин в дозе 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия амлодипином не достигала целевых значений артериального давления.

4. Индапамид в дозе 2,0 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели Ь-НАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей оказался сопоставим с амлодипином 0,5 мг/кг. Монотерапия индапамидом не достигала целевых значений АД.

5. Комбинация резвератрола 2,0 мг/кг с амлодипином 0,5 мг/кг оказывала эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, выражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также в предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота. При этом отмечалось снижение показателей артериального давления. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов под влиянием комбинации резвератрола с амлодипином.

6. Комбинация резвератрола 2,0 мг/кг с индапамидом 2,0 мг/кг оказывала выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания _ стабильных метаболитов оксида азота. При этом также отмечалось снижение показателей артериального давления. Сходную, но в меньшей степени выраженную положительную

динамику, в сравнении с амлодипином 0,5 мг/кг, продемонстрировали результаты нагрузочных проб и морфологических исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Ю.П. Клявс и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 10 (91). -С. 72-77.

2. Эндотелиопротективные эффекты резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота / В.И. Кочкаров, М.В. Покровский, Ю.П. Клявс и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 9 (90). - С. 150-152.

3. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Ю.П. Клявс и др. II Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 146-150.

4. Морфофункциональные изменения миокарда при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, М.В. Покровский, Ю.П. Клявс и др. // II Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (г. Москва, 7-9 ноября 2007 г.). - М., 2007. - С. 177.

5. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Ю.П. Клявс и др. // Аллергология и иммунология: тез. докл. IV Междунар. конф. по иммунологии (г. Москва, 15-17 сент. 2008 г.). - М., 2008. - С. 327.

6. Клявс, Ю.П. Эффекты сочетанного применения резвератрола в комплексе с амлодипином и индапамидом при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / Ю.П. Клявс // III Всерос. конф. молодых ученых (г. Воронеж, 20-21 февр. 2009 г.). - Воронеж, 2009. - Т. 2. - С. 229-233.

7. Application resveratrol with lozartan at experimental modelling deficiency of nitrogen oxid / V.I. Kochkarov, M.V. Pokrovskiy, J.P. Kljavs et al. // Fundamental pharmacologi and pharmacy - clinical practice: Materials of the Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacologi. - Perm, 2006. - P. 97.

8. Correction L-NAME induced of endothelial dysfunction at application resveratrol in the combination with amlodipin / V.I. Kochkarov, T.G. Pokrovskaya, J.P. Kljavs et al. // Fundamental pharmacologi and pharmacy - clinical practice: Materials of the Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacologi. - Perm, 2006. - P. 98.

9. Endothelioprotective action resveratrol at L-NAME-induced endothelial dysfunction / V.l. Kochkarov, T.G. Pokrovskaya, J.P. Kljavs et al. // Fundamental pharmacologi and pharmacy - clinical practice: materials of the Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacologi. - Perm, 2006.-P. 98.

10. Endothelioprotective action of the extract of leaves of grapes at L-name-indused deficiency of nitrogen oxide / V.l. Kochkarov, T.G. Pokrovskaya, J.P. Kljavs et al. // Fundamental pharmacologi and pharmacy - clinical practice: materials of the Russian - Chinese international scientific conferences on pharmacologi. - Perm, 2006. - P. 99.

11. Studying of action resveratrol on the background of application indapamid / V.l. Kochkarov, T.G. Pokrovskaya, J.P. Kljavs et al. // Fundamental pharmacologi and pharmacy - clinical practice: materials of the Russian -Chinese international scientific conferences on pharmacologi. - Perm, 2006. -P. 100.

Лицензия JIP № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 12.03.2009 г. Подписано в печать 13.03.2009 г. Формат 30x42!/g, Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 67А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Клявс, Юрий Петрович :: 2009 :: Курск

СПИСОК СОКРАЩЕНРШ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний.

1.2. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции и основные группы эндотелиопротекторных препаратов.

1.3. Потенциальные эндотелиопротекторы.

1.4. Эндотелиопротективные свойства резвератрола.

1.4.1. Ангиогенные свойства резвератрола.

1.4.2. Кардиопротективные свойства резвератрола.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции и ее коррекция исследуемыми препаратами.

2.4. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.5. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированной ЭД.

2.6. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента.

2.7. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Количественная оценка развития эндотелиальной дисфункции при Ь-ЫАМЕ - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности резвератрола, амлодипина и индапамида при Ь-ЫАМЕ- индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и блокаторов кальциевых каналов дигидропирининового ряда - амлодипина при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

3.4. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения резвератрола и тиазидоподобного диуретика - индапамида при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Клявс, Юрий Петрович, автореферат

По современным представлениям эндотелиальная дисфункция (ЭД) является одним из ведущих патогенетических звеньев сердечно-сосудистых заболеваний. Так, доказана роль дисфункции эндотелия в патогенезе ряда наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклероза, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, гипергомоцистеинемии [10, 18, 41, 48, 57, 74, 76, 79, 118, 192, 223, 238, 250, 262].

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (N0), при одновременном повышении уровня супероксиданиона и продукции мощных вазоконстрикторов [65].

Таким образом, дисфункция эндотелия проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [36, 65, 99, 103, 106, 176, 215, 216, 249].

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания [85, 96, 109, 117, 130, 171, 219, 248].

N0 синтезируется из Ь-аргинина под влиянием эндотелиальной N0-синтазы (еЫОБ) путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы Ь-аргинина [31, 42, 136, 242, 248, 270].

Одной из важных точек приложения терапевтического воздействия при ЭД является восстановление дефицита N0 [5], что возможно путем активации фермента eNOS.

Научные исследования в области изыскания эндотелиотропных средств указывают на активизацию нитроксидергической системы природным веществом резвератролом (3,5,4-тригидрокси-транс-стильбен), содержащимся в красных сортах виноградных вин [177, 180, 197, 207, 224, 232, 239].

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение эндотелиопротективных свойств резвератрола и его комбинаций с антагонистом кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом при экспериментальном дефиците оксида азота.

Номер государственной регистрации темы - 01.2.00 950903

Цель исследования: провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить развитие эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированном дефиците NO, а также оценить степень корреляционной зависимости между морфологическими и функциональными показателями.

2. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците NO.

3.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь-КАМЕ-индуцированном дефиците N0.

4. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-№АМЕ-индуцированном дефиците N0.

5.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь-№АМЕ-индуцированном дефиците N0.

6. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения резвератрола и тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0.

Научная новизна исследования. В работе продемонстрировано, что резвератрол 0,15 и 2,0 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной ]МО-дефицитной ЭД. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2,0 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование резвератрола с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом показало положительное фармакодинамическое взаимодействие.

Научная новизна подтверждается четырьмя рационализаторскими предложениями.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность сочетанного применения резвератрола с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом для коррекции Ь-НАМЕ-индуцированной М)-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессию NO-синтетазы), а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности, и т.дополученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания комбинаций резвератрола с амлодимином и индапамидом при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Положения, выносимые на защиту:

1. Резвератрол в дозах 0,15 и 2,0 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрибрюшинно оказывает дозозависимое эндотелиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированной М>дефицитной ЭД. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2,0 мг/кг также обладали эндотелио- и кардиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Также выявлена корреляционная зависимость между морфологическими и функциональными показателями.

2. Сочетанное использование резвератрола (2,0 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. При этом достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапии отдельно резвератролом и амлодипином. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием комбинации резвератрола с амлодипином.

3. Комбинированное использование резвератрола (2,0 мг/кг) с индапамидом 2,0 мг/кг оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, в положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. При этом не достигаются условные цифры артериального давления.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 283 источник, из них 120 - отечественных и 163 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 16, рисунков -40, схем - 3.

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом"

ВЫВОДЫ

1. Моделирование Ь-ИАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота вызывало развитие комплекса морфофункциональных изменений сосудистой стенки и кардиомиоцитов. При этом обнаружена тесная корреляционная зависимость (г=0,91) между диаметром кардиомиоцитов и значениями левожелудочкого давления при проведении нагрузочной адреналиновой пробы. Параллельно обнаружено преобладание нарушений эндотелийзависимого расслабления, сопровождавшихся уменьшением количества стабильных метаболитов оксида азота.

2. Резвератрол в дозе 2,0 мг/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-НАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота. Резвератрол 2,0 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Резвератрол 0,15 мг/кг также проявлял эндотелио- и кардиопротективную активность, однако уступал резвератролу 2,0 мг/кг. Монотерапия резвератролом в изученных дозах не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

3. Амлодипин в дозе 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели Ь-НАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия амлодипином не достигала целевых значений артериального давления.

4. Индапамид в дозе 2,0 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей оказался сопоставим с амлодипином 0,5 мг/кг. Монотерапия индапамидом не достигала целевых значений АД.

6. Комбинация резвератрола 2,0 мг/кг с индапамидом 2,0 мг/кг оказывала выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота, что выражалось в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота. При этом также отмечалось снижение показателей артериального давления. Сходную, но в меньшей степени выраженную положительную динамику, в сравнении с амлодипином 0,5 мг/кг, продемонстрировали результаты нагрузочных проб и морфологических исследований.

122

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известным фактом является то, что сосудистый гомеостаз регулируется посредством высвобождения клетками эндотелия ряда вазоактивных веществ, которые поддерживают базальный тонус сосудов, обладают ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, предотвращают ремоделирование сосудистой стенки, ингибируют агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов, оказывают антиоксидантное действие.

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение образования и биодоступности оксида азота (N0), при одновременном повышении уровня супероксид аниона и продукции мощных вазоконстрикторов [65], т.е. проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [36, 65, 99, 103, 106, 176, 215, 216, 249].

Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке его способности продуцировать N0 в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня N0 и оценке уровня косвенных показателей эндотелиальной функции (эндотелии, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин).

Изучение ЭД, состояния сосудистой стенки артерий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая АГ, и поиск возможностей лечения ЭД являются важными клиническими задачами. Усилия исследователей направлены на поиск препаратов, которые наряду с гипотензивным эффектом могли бы уменьшать выраженность ЭД и способствовать обратному ее развитию.

Вышеизложенное предопределило необходимость разработки и систематизации методологических подходов к оценке эндотелиальной дисфункции с одной стороны, и последующей оптимизации коррекции ЭД с учетом вклада в течение патологического процесса препаратов разных групп.

Так, в ходе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самцах линии \Vistar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические, биохимические и морфологические методы.

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелиальной дисфункции ежедневным в/б введением Ь-КАМЕ в течение 7 суток. Механизм ингибирования выработки N0 в случае, использования Ь-ЫАМЕ заключается в конкурентном ингибировании фермента еИ08 аналогом Ь-аргинина — Ь->МА. Ь-ЫАМЕ фактически является; пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — Ь-ЫЫА. В свою очередь дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение ~ вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитов; прилипание их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др. [69,202,276].

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции на восьмые сутки животных наркотизировали брали в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотелийзависимую (АХ) и эндотелийнезависимую (НП) вазодилатацию [25, 205].

Степень эндотелиальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) - отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на нитропруссид и ацетилхолин.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады ИО-синтазы и получили разницу КЭД в 5 раз -соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших Ь-ИАМЕ. Данные результаты выявили адекватность выбранной модели патологии для исследования фармакологической активности резвератрола е его комбинации с эналаприлом и лозартаном калия.

Данные факты подтвердились при определении биохимических маркеров ЭД. Ж)-продуцирующая функция эндотелия исследована на основании данных увеличения экспрессии е-И08 (в процентах от контроля) и содержания нитрит-ионов ИОх, и обнаружено, что моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0 приводило к резкому снижению экспрессии е-Ж)8 и содержания нитрит-ионов (МЭх), соответственно в 3,5 и 1,9 раза.

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0 на 8-е сутки приводит к яркой гипертрофии миокардиоцитов, утолщению мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также «вздыбливанию» эндотелиоцитов.

Подводя итог вышеизложенному, следует отметить, что предложенный методический комплекс, функциональных, биохимических и морфологических изменений, связанных с развитием дефицита N0, вследствие блокады Ж)-синтетазы, позволяет в достаточной степени объективно оценивать эндотелиотропное действие фармакологических агентов.

В дальнейшем с помощью вышеизложенных методологических подходов были проведены сравнительные исследования резвератрола с традиционными антигипертензивными препаратами, в частности с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком индапамидом.

Эти препараты считаются наиболее перспективными. Антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня N0 [3, 10, 14, 41, 50, 54, 61, 77].

Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения N0 на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной М>синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора МЭ-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение N0. Таким образом, основными механизмами повышения уровня N0 являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение деградации N0 [97, 108, 226]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной Ж)-синтазы в ткани аорты [212, 281].

Можно утверждать, что антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на N0.

Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Са через Ь-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотелина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии УСАМ-1 и 1САМ-1 [14, 76, 97, 135, 169, 281].

Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность N0, уменьшая его разрушение [182, 192].

По результатам экспериментальных данных, индапамид вызывает регрессию гипертрофии миокарда, обусловленную перегрузкой давлением за счет снижения активности АПФ в плазме крови и миокарде с уменьшением активности тРНК АПФ в миокарде и уровня альдостерона в плазме крови [169]. Экспериментальные данные свидетельствуют также о способностях индапамида блокировать потенциалозависимые кальциевые каналы, что сопровождается уменьшением входа в клетку ионов кальция и высвобождением его из эндоплазматической сети в ответ на введение ангиотензина II [170].

Как свидетельствуют литературные данные, несомненная перспективность в комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции наряду с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью отводится веществу, обуславливающему «Французский парадокс» 3,4,5-тригидрокси-транс-стильбену (резвератролу).

В многочисленных исследованиях было изучено эндотелиопротективное действие резвератрола, связанное с активацией фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Данный механизм и выдвигается на роль ключевого звена «Французского парадокса» [139, 141, 143, 177, 180, 197, 211, 224, 232, 239, 251].

Также, резвератрол обладает выраженной антиоксидантной активностью [227, 228, 229, 239, 251]. Уменьшает НАД\НАДФ - оксидазную активность.[230].

Кроме, того некоторые авторы связывают кардиопротективный эффект от длительного применения красного виноградного вина антиоксидантными свойствами резвератрола [141, 142, 202, 208, 226, 255].

Вместе с тем, ряд авторов, используя различные экспериментальные протоколы доказали, что резвератрол вызывает ослабление фенилэфриновых сокращений аортальных колец у крыс в концентрации 1-10мкМ [232].

В этой связи следует подчеркнуть, в данном случае эффекты резвератрола связанные с активацией е!\Ю8 можно трактовать как непосредственные эндотелиопротективное действие (Схема 2).

В данном случае коррекция свободнорадикальных процессов при ЭД позволяет предотвратить ускоренную деградацию N0, восстановить активность МЭ-синтазы, экспрессию N0 в кровоток улучшать метаболические процессы и сократительную функцию миокарда [142] и препятствовать развитию эндотелиальной дисфункции[204].

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, резвератрол в дозе 2 мг/кг проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, а также в увеличении экспрессии е-Ы08 и полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов ЫОх. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием резвератрола 2 мг/кг увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с Ь-ЫАМЕ-индуцированной патологией.

Кардиопротективные эффекты резвератрола реализуются, очевидно посредством прекондиционирования, за счет взаимодействия с различными подтипами рецепторов аденозина (например, А1, АЗ и, вероятно, А2А и А2В), которые объединены в пару (посредством О белков). [158, 203, 254]. Протективное действие, опосредованное подтипами рецептора А1 и АЗ,

Резвератрол Тэкспресии фосфорилирование eNOS

Схема 2. Эндотелиопротективное действие резвератрола. включает в себя активацию и транслокации протеин киназы С (РКС) по отношению к сарколемным и митохондрическим мембранам, приводя к формированию РСК-зависимых каналов калия, чувствительных к митохондриальному АТФ (КАТР) [203, 254].

Также эффекты, способствующие кардиопротекции, по-видимому, вовлечены в процесс замедленного (второго) этапа кардиозащиты включают в себя митоген активируемую протеин киназу (МАРК), белки теплового шока, а также iNOS и eNOS [160, 194]. Прекондиционирования посредством индукции iNOS, вызывает экспрессию эндогенных антиоксидантных ферментов (таких как дисмутаза суперокиси (SOD) и пероксидаза глютатиона (GSHPx-1)) [246, 247] и белков теплового шока HSP27, HSP32 и HSP70 [169, 237]. Данный эффект отсутствует у мышей с нокаутом iNOS [244].

Резвератрол 0,15 мг/кг, амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2 мг/кг также проявили эндотелио- и кардиопротективную активность, однако уступали резвератролу 2 мг/кг.

Следует отметить тот факт, что все препараты в изученных дозах не достигали заданных значений артериального давления, и следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапии на модели с L-NAME-индуцированной артериальной гипертензией.

Учитывая вышеизложенное определилась необходимость в изучении сочетаний резвератрола (2 мг/кг) с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором ангиотензиновых рецепторов (подтип АТ() лозартаном калия.

Как, показали дальнейшие исследования комбинированное использование резвератрола (2 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого у интактных животных, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов

МОх. При этом отмечалось существенное предотвращение развития гипертензии.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации резвератрола с амлодипином поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с Ь-ИАМЕ-индуцированной патологией.

Комбинированное использование резвератрола (2 мг/кг) с индапамидом 2,0 мг/кг также оказывало эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого у интактных животных, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов МОх. Важно подчеркнуть, при этом достоверно достигались заданные уровни АД, что не достигалось при монотерапии отдельно резвератролом и индапамидом.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации резвератрола с индапамидом калия поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с Ь-МАМЕ-индуцированной патологией.

Выраженная в большей степени эндотелиопротективная активность выявлена при использовании комбинации резвератрола с амлодипином.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Клявс, Юрий Петрович

1. Абидова, K.P. Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечно-сосудистой системы / K.P. Абидова // Врачеб. дело. 1999. - №7-8. -С. 22-27.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512с.

3. Арабидзе, Г.Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - № 3. - С.88-95.

4. Артериальные гипертензии: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В.А. Алмазова, Е.В. Шляхто; С.-Петербург, гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ,1995.-344с.

5. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Украшський терапевтичний журн.-2004.-№1. - С. 14-21.

6. Бажин, М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М.Н. Бажин. В. Пышма: МО В.Пышма, 2000.-51 с.

7. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

8. Беленков, Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю.Н. Беленков И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - №6, ч. 1. - С. 4-14.

9. Белоусов, Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / Ю.Б. Белоусов // Терапевт, арх. 1997. - Т. 69, №8. - С. 73-75.

10. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии:методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. -№6. - С. 62-72.

11. П.Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №1. - С. 90-98.

12. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №2. - С. 88-95.

13. Бова, A.A. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / A.A. Бова, E.JL Трисветова // Кардиология. 2001. - Т.41, №7. -С. 57-58.

14. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). -2004. Вып.2. - С. 23-26.

15. Бойцов, С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. - Т. 7, №5. - С. 346-355.

16. Бокарев, И.Н. Артериальная гипертония болезнь или фактор риска? / И.Н. Бокарев // Клинич. медицина. - 2004. - №9. - С. 69-71.

17. Брошусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.— С. 3—11.

18. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - №3. - С. 202-208.

19. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / H.H. Соболева,

20. T.B. Балахонова A.H. Рогоза и др. // Кардиология. 1998. - Т. 38, №3. - С. 44-47.

21. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. // Терапевт, арх. 1999. - № 4. - С. 21-28.

22. Влияние гипотензивной терапии на растяжимость периферических артерий при артериальной гипертонии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев и др. // Терапевт, арх. 2002. - Т. 74, №8. - С. 82-84.

23. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, A.A. Семёнкин, С.М. Юдин и др. // Терапевт, арх. 2000. - №1. - С. 40-44.

24. Гавриков, H.A. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / H.A. Гавриков. Ростов н\Д: Феникс, 2001 .- 256 с.

25. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии,- 1991. Т. 37, № 1. - С. 67-70.

26. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М.: Медицина, 1996-400 с.

27. Гогин, Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин//Клинич. медицина. 1998.-Т. 70, №11.-С. 10-13.

28. Гогин, Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств / Е.Е. Гогин // Фарматека. 2002. - №2/3. - С. 14-23.

29. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. -2001.-Т. 41, №2.-С. 50-58.

30. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. III Общерос. конф. с международ, участием (г. Сочи, 14-16 мая 2002 г.). М.: Акад. естествознания, 2002.-103 с.

31. Граник, В.Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) / В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б.Григорьев //Успехи химии. 1997. - Т.66, №8. - С. 792-807.

32. Грацианский, H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты / H.A. Грацианский // Кардиология 1998. - №6. - С.4-19.

33. Грибкова, И.В. NO активирует Ca" активируемый К ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP -зависимый механизм / И.В. Грибкова, Р. Шуберт, В.П. Серебряков // Кардиология. - 2002. - №8. - С. 34-39.

34. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев, A.A. Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54, №4. -С. 21-23.

35. Дворецкий, Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д.П. Дворецкий // Рос. физиолог, журн. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т 85, № 9-10. - С. 1267-1277.

36. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса в прецеребральных сосудах до и после каротидной эндартерэктомии / П.П.Голиков, В.Л.Леменёв, В.В.Ахметов и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - №4. - С. 28-33.*

37. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальнойгипертонией / Р.Ф. Мордовии, Т.М. Рипп, A.A. Соколов и др. // Кардиология. -2001.-Т. 41, №6.-С. 31-33.

38. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. - Т.45, №10.-С. 101-104.

39. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000.- №4. - С.58-67.

40. Кардиопротективное действие каптоприла и лозартана при инфаркте миокарда у гипертензивных крыс / М.П.Гладченко, М.П. Покровский, Е.Б. Артюшкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. (19-23 апр. 1999 г.).-М., 1999.-С.21 .

41. Карпов, Ю.А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.-С. 62-66.

42. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хашиева, С.А. Плескачёв // Рос. кардиолог, журн. 2005. - №6. - С. 71-76.

43. Кициева, A.A. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06 / A.A. Кициева; НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Ростов н/Д.,2004. - 24 с.

44. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова и др. // Рус. мед. журн. 2003. -№9. -С. 535-538.

45. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вдовенко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - №4. - С. 73-75.

46. Красникова, Т.Л. Лозартан блокатор ангиотензин II - рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 1996. - №3. - С. 17-21.

47. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. 5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. - 415 с.

48. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, A.B. Клименков,

49. E.JI. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2002. №4.-С. 30-31.

50. Личман, А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ишемической болезни сердца и гипертонической болезни / А.Н. Личман, А.И. Силаков, В.М. Берёзов //Врачеб. дело. 2001. - №1. - С. 137-138.

51. Мазур, H.A. Арт. гипертензия и её лечение / H.A. Мазур // Медикал Маркет. 1996. - №23(3) - С. 7-14.

52. Майчук, Е.Ю. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Рус. мед. журн.: Кардиология. -2005. Т. 13, №19. - С. 1287-1291.

53. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония — фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 19.-С. 862-864.

54. Маколкин, В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В.И. Маколкин // ТОП Медицина. - 1998. - №4. - С. 6-7.

55. Маколкин, В.И. Лечение гипертонической болезни / В.И. Маколкин //Врач.-2005.-№2.-С. 12-15.

56. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика — 2005.- №5 С. 66-70.

57. Малая, Л.Т. Неотложная помощь в кардиологии / Л. Т. Малая. -Кшв: Здоров'я, 1999.-320с.

58. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, №12. - С. 62-80.

59. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - №4. - С. 5-9.

60. Метаболическая и антиоксидантная терапия LNAME индуцированной эндотелиальной дисфункции / Е.Б. Артюшкова, М.В. Покровский, Е.В.Артюшкова и др. // Кубанский науч. мед. вестн. 2008. - № 3-4 (102-103).-С. 73-78.

61. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / /Клинич. и лаб. диагностика. 2004. -№9. - С. 86.

62. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В.И.Маколкина. М.: Визарт, 2004. 136 с.

63. Минушкина, JI.O. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / JI.O. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология.— 2000.— № 3.— С. 68—76.

64. Моисеев, C.B. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. - Т.4, №4. - С. 62-64.

65. Моисеев, C.B. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / C.B. Моисеев Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - №1. - С. 4-5.

66. Мысниченко, О.В. Клинико-гемодинамическая эффективность лозартана при лечении больных гипертонической болезнью / О.В. Мысниченко // Врачеб. дело. №3/4. - С. 117-119.

67. Намаканов, Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б.А. Намаканов М.М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2005. -№6, ч. 2.-С. 98-101.

68. Насонов, E.JL Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент):клиническое значение / E.JI. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина. 1998.-Т. 70, №11.-С. 4-10.

69. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. - Т.7, №1. - С. 31-38.

70. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2004. №4. - С. 28-32.

71. Небиеридзе, Д.В. Перспективы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Фарматека. -2004. № 6. - С. 89-92.

72. Ольбинская, Л.И. Влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Данилогородская // Врач. 2004. - №1. - С. 39-42.

73. Пашин, E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. Курск, 1993.-С. 171.

74. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.—2000.— №2.— С. 148—163.

75. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В.Пичугин. М., 1979. - 25 с.

76. Подзолков, В.И. Антагонисты AT 1 рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: ещё одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, №3. - С. 207-210.

77. Ползолков, В.И. Особенности обмена катехоламинов у больных начальными стадиями гипертонической болезни / В.И. Подзолков, В.И. Маколкин, Т.Д. Большакова // Тер. арх. 1997. - №9. - С. 23-27.

78. Подзолков, В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Фарматека. 2004. - №6. - С. 79-85.

79. Поливода, С.Н. Эндотелийпротективные эффекты эналаприла у больных гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, A.A. Черепок, Ю.Н. Писанко//Врачеб. дело. 2001. - №2. - С. 136-137.

80. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология.— 2000.— № П.— С. 28—32.

81. Полонский, В.М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В.М. Полонский // Фарматека 2002. - №7-8. - С.3-9.

82. Применение дибунола для стимуляции репаративных процессов в сердечной мышце при инфаркте миокарда у крыс / В.В.Пичугин, JI.A. Конорев, В.Ю. Полумисков и др. // Фармакология и токсикология. 1989. -Т.52, №6. - С. 52-56.

83. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова // Кардиология. 2000. - №10. - С. 38-41.

84. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. -1999. Т.39, № 1. - С. 25-30.

85. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. -2002. №5. - С. 74.-81.

86. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д.Л. Сонин, A.B. Сыренский, М.М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. — 2002. — № 6. С. 57-64.

87. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №11. - С. 73-84.

88. Роль регуляторной и гемостазиологической функции эндотелия в формировании сифилитических васкулитов / В.М. Яковлев, А.И.

89. Новиков, А.И. Кондратьев, Ю.А. Новиков // Материалы V Всерос. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВС синдром. Проблемы лечения». - М., 2000. -С.180-181.

90. Саприн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289—326.

91. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинич. вестн. — 1999. № 2.— С. 18-24.

92. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх.— 1999.— №7,—С. 80—83.

93. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, A.B. Маренич и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 12. - С. 91-103.

94. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, П.В. Долотовская, А.Г. Сипягина // Рос. кардиол. журн. 2001. - № 32. - С. 34-37.

95. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.Б. Симоненко, А .Я. Фисун, A.A. Михайлов и др. // Клинич. медицина. 2004. - №7. - С.48-55.

96. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред П.А.Галенко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН, 1999. 608 с.

97. Флоря, В.Г. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы / В.Г. Флоря, Ю.Н. Беленков// Кардиология. 1996. - №12. - С. 72-77.

98. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40, №6. - С. 14-17.

99. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова, O.A. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. 2004. - №2. - С. 34-39.

100. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И.Е. Чазова // Сердце. 2002. - Т.1, №5. - С. 217-219.

101. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №1. -С. 7-10.

102. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. - С. 90-98.

103. Шафер, М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. -1999. -Т.39. С. 75-84.

104. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. - 2001. -Т.9,№2. - С. 88-90.

105. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №2. - С. 45-49.

106. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А .Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова и др. // Кардиология. 2001. - Т. 41, №1. - С. 34-38.

107. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанногипертензивных крыс / Т.И. Пономарёва, О.Н. Хохлова, Е.А. Туховская, А.Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. -№3. - С. 275-278.

108. Lenfant, С. Гипертензия и её последствия, состояние проблемы в мире / С. Lenfant // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, №2. - С. 86-90.

109. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A. Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101(20). - P. 2349-2354.

110. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han et al. // Circulation. 2004. - Vol. 14; N110. - P. 3687-3692. Epub 2004 Nov 29.

111. Age-related changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recovery of endothelial function / K. Nakamura, S. Al-Ruzzeh, A.H. Chester et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. - Vol. 23, N4. -P. 626-632.

112. Amorati, R. Antioxidant activity of hydroxystilbene derivatives in homogeneous solution / R. Amorati, M. Lucarini, V. J. Mugnaini // Org Chem. -2004 Oct 15. -Vol.69,N21. - P.7101-77104.

113. Angiotensin II-mediated endothelial dysfunction: role of poly(ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo, P. Pacher, Z. Zsengeller et al. // Mol. Med.-2004.- Vol. 10,N16.-P. 28-35.

114. Angiotensin-(l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells / H. Heitsch, S. Brovkovych, T. Malinski, G. Wiemer // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 72-76.

115. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G.Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Structur Biol. 1997. -Vol. 118.-P. 63-72.

116. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr Hypertens Rep 2001. -№3. - P. 322-330.

117. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. -2003. Vol. 17, N4. -P.223-230.

118. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak, Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. - Feb 23;

119. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blantz, K. Munger // Nephron. 2002. - Vol. 90(4). - P. 373-378.

120. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension.— 2000.—Vol. 36.—P. 89.

121. Bolad, I. Endothelial dysfunction: its role in hypertensive coronary disease / I. Bolad, P. Delafontaine // Curr. Opin. Cardiol. 2005. - Vol. 20, N4. -P.270-274.

122. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. - Vol. 28, N1. - P. 5966.

123. Bradamante, S. Cardiovascular protective effects of resveratrol / S. Bradamante, L. Barenghi, A. Villa // Cardiovasc. Drug. Rev. 2004 - Vol. 22, N3. -P. 169-88.

124. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840.

125. Caimi, G. Chronic renal failure: oxidative stress, endothelial dysfunction and wine / G. Caimi, C. Carollo, R. Lo Presti // Clin. Nephrol. 2004 -Vol. 62, N5.-P. 331-336.

126. Cao, Z. trans-3,4,5'-Trihydroxystibene inhibits hypoxia-inducible factor 1 alpha and vascular endothelial growth factor expression in human ovarian cancer cells / Z. Cao, J. Fang, C. Xia // Clin. Cancer. Res. 2004. - Vol. 10, N15. - P. 5253-5263.

127. Chen, C.K. Vasorelaxing activity of resveratrol and quercetin in isolated rat aorta / C.K. Chen, C.R. Pace-Asciak // Gen. Pharmacol 1996 - Vol. 27-P.363-366.

128. Chronic L-arginine supplementation improves endothelial cell vasoactive functions in hypercholesterolemic and atherosclerotic monkeys / V. Dhawan, S.S. Handu, C.K. Nain, N.K. Ganguly // Mol. Cell. Biochem. 2005. -Vol. 269, N1-2. -P.1-11.

129. Chung, N.A. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damage/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension / N.A. Chung, D.G. Bee vers, G. Lip // Blood Press. 2004. -Vol. 13, N3.-P. 183-189.

130. Cockcroft, J.R. Exploring vascular benefits of endothelium-derived nitric oxide / J.R. Cockcroft // Am. J. Hypertens. 2005. - Vol. 18 (12, Pt. 2). - P. 177S-183S.

131. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 8. P. 777-877.

132. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T. Nakata, A. Oguni et al. // Hypertens Res. -2002. Vol. 25,N5. - P. 779-786.

133. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin, J.B. Park, H.D. Intengan, R.M. Touyz // Circulation.- 2000. Vol. 101, N14. -P.1653-1659.

134. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 193— 206.

135. Cullen, P. The pathogenesis of atherosclerosis / P. Cullen, J. Rauterberg, S. Lorkowski // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - Vol.170. - P. 370.

136. De la Sierra, A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases / A. de la Sierra // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2006. - Vol. 4, N1. - P. 67-73.

137. Dendorfer, A. ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists / A. Dendorfer, P. Dominiak, H. Schunkert // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. -Vol. 170.-P. 407-442.

138. Deng, L.Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat / L.Y.Deng, G.Thibault, E.L.Schiffrin // Clin. Exp. Hypertens. -1993. Vol. 15. - P. 527-537.

139. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004. - Vol. 59, N5. -P. 555-564.

140. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma, K.M. Petidis et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2004. - Vol. 6(12).-P. 682-689.

141. Dipak, K. D. Resveratrol in Cardioprotection: A Therapeutic Promise of Alternative Medicine / K. D. Dipak, M. Nilanjana. // Molecular Interventions -2006.-Vol. 6.-P. 36-47.

142. Dong, H.H. New progression in the study of protective properties of resveratrol in anticardiovascular disease / H.H. Dong, H.L. Ren // Bratisl. Lek. Listy. 2004 - Vol. 105, N5-6. - P.225-229.

143. Drug induced heat shock improves post-ischemic ventriculat recovery after cardiopulmonary bypass / N. Maulik, R.M. Engelman, Z. Wei et al. // Circulation. -1995.-Vol. 92.-P. 381-388.

144. Dzau, V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease V.J. Dzau // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

145. Dzurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik, V. Spustova, M. Gajdos // Bratisl. Lek. Listy. 2005. - Vol. 106, N8-9.-P. 252-256.

146. Effect of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension / A.U. Klingbeil, S. John, M.P. Schneider et al. // Am. J. Hypertens. -2003.-Vol. 16, N2.-P. 123-128.

147. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment / S. Rajagopalan, R. Brook, R.H. Mehta et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89, N5. -P. 562-566.

148. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann, E.L. Schiffiin//J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, N4. -P. 457-466.

149. Effects of enalapril on the vascular wall in an experimental model of syndrome X / R. Miatello, N. Risler, S. Gonzalez et al. // Am. J. Hypertens. -2002.-V. 15(10 Pt 1).-P. 872-878.

150. Effect of L-arginine on leukocyte adhesion in ischemia-reperfusion injury / A. Gabriel, M.L. Porrino, L.L. Stephenson, W.A. Zamboni // Plast. Reconstr. Surg. 2004. - Vol. 113, N6.-P. 1698-1702.

151. Effects of indapamide in rats with pressure overload left ventricular hypertrophy / W. Böcker, H. Hupf, D Grimm et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2000. Vol. 36. - P. 481-486.

152. Effects of indapamide on atherosclerosis development in cholesterol fed rabbits / M. Del Rio, T. Chulia, A. Merchan-Perez et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995.-Vol. 25.-P. 973-978.

153. Enalapril acts through release of nitric oxide in patients with essential hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar, S. Kumari // Ren. Fail. 2001. -Vol. 23,N5.-P. 651-657.

154. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro Colonna, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450, N1. - P. 61-66.

155. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell // Med. Sei. Monit. 2001. - Vol. 7(4). -P. 585 - 597.

156. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-induced cardiodepression in isolated rat hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. // Acta. Physiol. Scand. 2004.-Vol. 182, N1.-P. 11-20.

157. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino et al. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 23. - P. 47-57.

158. Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR / R. Maeso, E. Rodrigo, R. Munoz-Garcia et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. - Vol. 68. - S. 30-35.

159. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47 (8 Suppl). - P. 7-12.

160. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 21. - P.377-385.

161. Fitzpatrick, D.F. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products / D.F. Fitzpatrick, S.L. Hirschfield, R.G. Coffey // Am J Physiol -1993 Vol. 265 - P.774-778.

162. Fixed-dose combination of perindopril with indapamide in spontaneously hypertensive rats: haemodynamic, biological and structural effects / V. Richard, R. Joannides, J.P. Henry et al. // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P.1447-1454.

163. Fleming, I. Signal transduction of eNOS activation / I. Fleming, R. Busse // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 532-541.

164. Forstermann, U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace / U. Forstermann, T. Munzel // Circulation. 2006. - Vol. 113,N13.-P. 1708-1714.

165. Fremont, L. Biological effects of resveratrol / L. Fremont // Life Sci -2000-Vol. 66-P. 663-673.

166. Gabbai, F.B. Effects of nitric oxide synthase blockers on renal function /F.B. Gabbai //Nephrol. Dial Transplant. 2001. - Vol. 16, № l.-P. 10-13.

167. Gescher, A. Polyphenolic phytochemicals versus non-steroidal antiinflammatory drugs: which are better cancer chemopreventive agents? / A.Gescher //J Chemother. 2004. - Vol. 16, N4. -P.3-6.

168. Gewaltig, M. T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / M.T. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, N2.-P. 250-260.

169. Gorelick, P.B. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith //JAMA. 1999. - Vol.31. - P. 1112-1120.

170. Gusman, J. A reappraisal of the potential chemopreventive and chemotherapeutic properties of resveratrol / J. Gusman, H. Malonne, G. Atassi // Carcinogenesis. -2001. Vol. 22. - P. 1111-1117.

171. Harrison, D.G. Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production / D. G. Harrison, H. Cai // Cardiol Clin. 2003. - Vol. 21, N3. - P. 289302.

172. Heat Shock. A new approach for myocardial preservation in cardiac surgery / X. Liu, R.M. Engelman, I.I. Moraru et al. // Circulation. 1992. - Vol. 86.-P. 358-363.

173. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G. Herman, S. Moncada // Eur. Heart. J.-2005.-Vol. 26, N19.-P. 1945-1955. 1

174. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - Vol. 54, N 5. - P. 42-47.

175. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia reperfusion injury / D.J. Lefer, R. Scalia, S.P. Jones et al //FASEBJ. -2001.-№15.-P. 1454-1456.

176. Ignarro, L.J. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis / L.J. Ignarro, C. Napoli // Curr. Diab. Rep. 2005. -Vol. 5, N1. -P. 17-23.

177. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects / M.P. Schlaich, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circulation. 2004. - Vol.110 (24). - P. 3680-3686.

178. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / C. Kataoka, K. Egashira, S. Inoue et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39, №2.-P. 245-250.

179. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo, U. Campia, C.M. Kilcoyne et al. //Circulation. 2002. - Vol. 105. - P.452-456.

180. Importance of PKC and tyrosine kinase in single or multiple cycles of preconditioning in rat hearts / R. M. Fryer, J.E.J. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 229-235.

181. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol. -2000.-Vol. 34(2).-P. 117-125.

182. Jager, U. Relaxant effect of trans-resveratrol on isolated porcine coronary arteries / U. Jager, H. Nguyen-Duong //Arzneimittelforschung. 1999. -Vol. 49-P. 207-211.

183. John, S. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences / S. John, R.E. Schmieder // J. Hypertens. 2000. - Vol.18. - P. 363-373.

184. Kawashima, S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis / S. Kawashima // Endothelium. 2004. -Vol. 11, N2.-P. 99-107.

185. Kaye, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. Kaye, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circ. Res. 2002. - Vol. 91, N12. - P. 1198-1203.

186. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J. L. Baffigand, T.W. Smith // Circulat. Res. 1996. - Vol. 79. - P. 363-380.

187. Klinge, C.M. Resveratrol and estradiol rapidly activate MAPK signaling through estrogen receptors alpha and beta in endothelial cells / C.M. Klinge, K.A. Blankenship, K.E. Risinger // J. Biol. Chem. 2004 - Vol. 22 -P.2314-2318.

188. L arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, A. Gonon // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95(6). - P. 2218-2222.

189. Landmesser, U. Oxidant stress-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U. Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler//Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, Suppl.13.-P. 13 -19.

190. Laursen, J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B.Laursen, S.Rajagopalan, Z.Galis // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.

191. Lee, S.H. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce expression of NAG-1 in a p53-independent manner / S.H. Lee, J.S. Kim, K.Yamaguchi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 328, N1. -P.63-69.

192. Leikert, J.F. Red Wine Polyphenols Enhance Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression and Subsequent Nitric Oxide Release From Endothelial Cells / J. F. Leikert, T. R. Rathel, P. Wohlfart // Circulation.- 2002 -Vol. 106, N13. P. 1614-1617.

193. Leiro, J. Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling / J. Leiro, J.A. Arranz, N. Fraiz // Int. Immunopharmacol. -2005. Vol. 5, N2. - P. 393-406.

194. Leslie, M. Resveratrol to the rescue / M. Leslie // Sci. Aging Knowledge Environ. 2004. - Vol. 14 - P.67.

195. Li, H.F. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca -activated K+ current in vascular endothelial cells / H.F. Li, S.A. Chen, S.N. Wu //Cardiovasc. Res. 2000 - Vol. 45 - P. 1035-1045.

196. Liauder, L. Biology of nitric oxide signaling / L. Liauder, F.G. Soriano, C. Szabo // Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 37-52.

197. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type II diabetes / C. Cheetham, G. O'Driscoll, K. Stanton et al. // Clin. Sci. (Lond).-2001.-Vol. 100, N1.-P. 13-17.

198. Loscalzo, J. L-arginine and atherothrombosis / J. Loscalzo // J. Nutr. -2004. Vol. 134. - P. 2798S-2800S.

199. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials: concepts, method, and current data / T.F. Luscher, G. Noll //J. Hypertens. 1996.-Vol. 14, N2.-P. 111-121.

200. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. — 2000. — Supll D.— P. 20—25.

201. Luscher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives / T.F. Luscher // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 117. - P. 3-6.

202. Lusher, T.E. Biology of the endothelium / T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10 (suppl. II). - P. 3 - 10.

203. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J.Vase. Surg. — 2001. — Vol. 33,—P. 570—578.

204. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatorysignals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36.—P. 103—109.

205. Molecularplasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36,—P. 103—109.

206. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Rol e of kinins and nitric oxide / J.V. Mombouli // Drugs. -1997. -Vol. 54.-P. 12-22.

207. MRC Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment // BMJ.— 1998.— Vol. 296.—P. 1565—1570.

208. Naderali, E.K. Resveratrol induces vasorelaxation of mesenteric and uterine arteries from female guinea-pigs / E.K. Naderali, P.J. Doyle, G. Williams //Clin. Sci. 2000 - Vol. 98 - P. 537-543.

209. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide.-2001.-Vol. 5, N2.-P. 88-97.

210. Nikaido, Y. Effects of maternal xenoestrogen exposure on development of the reproductive tract and mammary gland in female CD-I mouse offspring / Y, Nikaido, K. Yoshizawa, N.Danbara // Reprod Toxicol. 2004. -Vol. 18, N6. - P.803-811.

211. Oak, M.H. Antiangiogenic properties of natural polyphenols from red wine and green tea / M.H. Oak, J. El Bedoui, V.B. Schini-Kerth // J. Nutr. Biochem. 2005. - Vol. 16, N1. - P.l-8.

212. Olas, B. Resveratrol protects against peroxynitrite-induced thiol oxidation in blood platelets / B. Olas, P. Nowak, B. Wachowicz // Cell Mol. Biol. Lett. 2004. - Vol. 9(4A) - P.577-587.

213. Olas, B. Resveratrol reduces oxidative stress induced by platinum compounds in blood platelets. / B. Olas, B.Wachowicz // Gen. Physiol. Biophys. -2004. Vol.23, N3. -P.315-326.

214. Onuki, J. Inhibition of 5-aminolevulinic acid-induced DNA damage by melatonin, N-acetyl-N-formyl-5-methoxykynuramine, quercetin or resveratrol / J. Onuki, E.A. Almeida, M.H. Medeiros // J. Pineal Res. 2005. - Vol.38, N2. -P.107-115.

215. Oral amino acid administration decreases oxidative stress and improves brachial reactivity in elderly individuals / D. Manzella, R. Grella, K. Espositoet al. // Am. J. Hypertens. 2005. - Vol. 18, N6. - P. 858-863.

216. Orallo, F. The possible implication of trans-resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption / F. Orallo, E. Alvarez, M. Camina // Mol. Pharmacol. 2002 - Vol. 61 - P. 294-302.

217. Park, J.B. Reduction of resistance artery stiffness by treatment with the AT(l)-receptor antagonist losartan in essential hypertension / J.B. Park, H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. 2000. -Vol. 1,N1.-P. 40-45.

218. Patti, G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G. Patti, R. Melfi, G. Di Sciascio // Recenti Prog Med. 2005. - Vol. 96, N10. - P. 499-507.

219. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis / H.K. Saini, Y.I. Xu, A.S. Arneja et al. // J. Cell. Mol. Med. -2005.-Vol. 9, N4.-P. 818-839.

220. Pharmacologic preconditioning with resveratrol: An insight with iNOS knockout mice / G. Imamura, A.A. Bertelli, A. Bertelli, et al. // Am. J. Physiol. -2002. Vol. 282. - P. 1996-2003.

221. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. /J.K. Williams, G.K. Sukhova GK, D.M. Herrmgton et al. //J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 684-691.

222. Preconditioning of heart by repeated stunning. Adaptive modification of antioxidant defense system / D.K. Das, M.R. Prasad, D. Lu, R.M. Jones // Cell. Mol. Biol. 1992.-Vol. 38.-P. 739-749.

223. Preconditioning potentiates molecular signaling for myocardial adaptation to ischemia / D.K. Das, N. Maulik, R.M. Engelman et al/ // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 793. - P. 191-209.

224. Provinciali, M. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice / M. Provinciali, F. Re, A. Donnini, F. Orlando // Int. J. Cancer. 2005. -Vol. 1. - P. 832-841.

225. Renaud, S. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease / S. Renaud, M. de Lorgeril // Lancet 1992. -Vol. 339-P.1523-1526.

226. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36, N4.-P. 575-580.

227. Rubanyi, G.M. Effect of cilazapril and indomethacin on endothelial dysfunction in the aortas of spontaneously hypertensive rats /G.M. Rubanyi, K. Kauser, T.J. Gruser // Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 22(suppl. 5). - P 2330.

228. Roles of tyrosine kinase and protein kinase C in infarct size limitation by repetitive ischemic preconditioning in the rat / M. Tanno, A. Tsuchida, Y. Nozawa et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 35. - P. 345-352.

229. Ryan, L. Comparison of the apoptotic processes induced by the oxysterols 7beta-hydroxycholesterol and cholesterol-5beta,6beta-epoxide / L.

230. Ryan, Y.C. O'Callaghan, N.M. O'Brien // Cell Biol. Toxicol. 2004. - Vol. 20, N5. -P.313-323.

231. Sainani, G.S. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension / G.S. Sainani, V.G. Maru // J. Assoc. Physicians. India. 2004. -Vol. 52.-P. 966-969.

232. Schiffrin, E.L. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy? / E.L. Schiffrin // Cum Opin. Nephrol. Hypertens. — 2001.—Vol. 10. — P. 617— 624.

233. Schneider, Y. (Z)-3,5,4'-Tri-0-methyl-resveratrol, induces apoptosis in human lymphoblastoid cells independently of their p53 status / Y. Schneider, B. Fischer, D. Coelho // Cancer. Lett. 2004. - Vol. 211, N2. - P. 155-161.

234. Schmieder, RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? / R.E. Schmieder // J. Hypertens. -2006. Vol. 24, N2. - S. 31-35.

235. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. — Vol. 4. — P. 118 — 227.

236. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31.—P. 23—37.

237. Siemann, E.H. Concentration of the phytoalexin resveratrol in wine / E.H. Siemann, L.L. Creasy // Am J Enol. Vitic. 1992 - Vol. 43 - P. 49-52.

238. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. — 2001. — Vol. 54.—P. 2117.

239. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J. Cardiovasc. Pharmacol.-2001.-Vol. 38, N2.-P. S35-S41.

240. Stoleru, L. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol / L. Stoleru, W. Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - №22. - P. 183-190.

241. Szewczuk, L.M. Viniferin Formation by COX-1: Evidence for Radical Intermediates during Co-oxidation of Resveratrol / L.M. Szewczuk, S.H. Lee, I.A. Blair // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68, N1. - P. 36-42.

242. Szewczuk, L.M. Mechanism-based inactivation of COX-1 by red wine m-hydroquinones, a structure-activity relationship study / L.M. Szewczuk, T.M. Penning // J. Nat Prod. 2004. - Vol. 67, N1. - P. 1777-1782.

243. Taubert, D. Upregulation and Activation of eNOS by resveratrol / D. Taubert, R. Berkels, T. Wallerath // Circulation. 2003 - Vol. 107, N11. - P.78 -79.

244. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima et al. //Nat Med 2000. - Vol. 6. - P. 1004-1010.

245. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88, N1. - P.l-20.

246. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction-is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-Vol. 1, N2. -P.123-133.

247. Treatment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen, P. Gradisek, P. Poredos, M. Sabovic // Angiology. 2006. - Vol. 57, N2. - P. 187192.

248. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. / U. Laufs, V.La Fata, J.Plutzky et al. //Circulation 1998. -Vol. 97. - P. 1129-1135.

249. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P. 83-93.

250. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. // J. Hypertens. -2004. -Vol. 22, №1.- P. 167-173.

251. Vergely, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C. Vergely, L. Rochette // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. - Vol. 51, N2. - P. 109-116.

252. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma, P.E. Szmitko, T.J. Anderson // Can. J. Cardiol. 2004. - Vol. 20, N13. - P.1335-1339.

253. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases 1/2 / F.M. Martens, B. Demeilliers, D. Girardot et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39, № 1. -P. 16-21.

254. Wallerath, T. Resveratrol, a Polyphenolic Phytoalexin Present in Red Wine, Enhances Expression and Activity of Endothelial Nitric Oxide Synthase / T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes // Circulation 2002 - Vol. 106 - P. 1652.

255. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. - Vol. 31, N1. - P. 795-799.

256. Wyatt, A.W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A.W. Wyatt, J.R. Steinert, G.E. Mann // Biochem. Soc. Symp. 2004. -Vol.71. -P. 143-156.

257. Yang, H. Two New Hepatoprotective Stilbene Glycosides from Acer mono Leaves / H. Yang, S.H.,Sung, Y.C. Kim // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. - 68, Nl.-P. 101-103.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

Оглавление диссертации Клявс, Юрий Петрович :: 2009 :: Курск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Клявс, Юрий Петрович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эндотелиопротективного эффекта резвератрола и его комбинаций с амлодипином и индапамидом"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Клявс, Юрий Петрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций