Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите

Варвянская, Анастасия Владимировна

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Варвянская, Анастасия Владимировна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите

На правах рукописи

ВАРВЯНСКАЯ АНАСТАСИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО КУРСА ЛЕЧЕНИЯ НИЗКИМИ ДОЗАМИ КЛАРИТРОМИЦИНА ПРИ ПОЛИПОЗНОМ РИНОСИНУСИТЕ

14.01.03.- болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 тн 2011

Москва-2011

4849633

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Лопатин Андрей Станиславович Зыков Кирилл Алексеевич

Косяков Сергей Яковлевич Козлов Владимир Сергеевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи

Защита диссертации состоится «20» июня 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.14 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « /У »мая 2011 года Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Платонова Валентина Вениаминовна

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Актуальность проблемы

Полипозный риносинусит (ПРС) - широко распространенное хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов. В общепопуляционном исследовании установлено, что ПРС встречается у 4% населения (.1.Нес1тап й а1., 1999). У пациентов с бронхиальной астмой (БА) ПРС развивается чаще - в 7-13% случаев (О.БеШрапе е1 а1., 1997). При непереносимости нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в сочетании с БА данное заболевание отмечается у 36-96% пациентов (Б.С^то й а1., 1986).

Основные проявления ПРС - затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции ОНП, головная боль, нарушение обоняния, ухудшение общего самочувствия приводят к значительному снижению качества жизни (КЖ) пациентов.

Лечение ПРС является актуальной медицинской проблемой. Этиология и патогенез этого заболевания до сих пор не до конца изучены. Известно, что ключевую роль в патогенезе ПРС играют эозинофилы, доказанной также можно считать роль инфекционного фактора, однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида, зависит от реактивности организма, наличия БА, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы (\V.Fokkens й а1., 2007).

Существуют две основные теории патогенеза ПРС - грибковая и бактериальная. Согласно первой теории Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где присутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена. Активированные эозинофилы инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить грибковые антигены путем выработки большого количества токсических белков, таких как эозинофильный катионный протеин (ЭКП) и главный белок со свойствами

основания. В результате в просвете ОНП образуется густой муцин, содержащий большое количество этих токсичных белков, оказывающих повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов (J.U.Ponikau et al., 1999; 2005). Помимо этого, эозинофилы продуцируют множество цитокинов, хемокинов и факторов роста: интерлейкин-5 (ИЛ-5), гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор, хемокин RANTES и др. Тем самым эозинофилы аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых лейкоцитов (эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов). Эти клетки, в свою очередь, тоже синтезируют медиаторы воспаления, и происходит формирование порочного круга - воспаление становится хроническим, патологичным. Согласно бактериальной теории роль провоцирующего гипериммунную реакцию и способствующего росту полипов суперантигена (бактериальный белок, способный активировать до 20% всех Т-клеток и вызывать чрезмерное высвобождение цитокинов) играет энтеротоксин золотистого стафилококка (C.Bachert et al., 2008).

Единственный метод лечения ПРС с доказанной эффективностью -кортикостероидная терапия, - обладает рядом побочных эффектов и далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания (M.Y.Desrosiers et al., 2008). Пациенты с часто рецидивирующим ПРС вынуждены многократно подвергаться хирургическим вмешательствам по удалению носовых полипов, что еще больше снижает их КЖ. Поэтому поиск альтернативных методов лечения остается актуальным. Особого внимания заслуживает метод лечения ПРС, заключающийся в длительном (3-6 и более месяцев) использовании макролидных антибиотиков в низкой дозе. Успешное применение макролидов при ПРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства помимо прямого противомикробного действия обладают иммунотропными и

противовоспалительными свойствами, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта (Б.КиёоЬ й а1., 1984; 1998; А.Сетп е1 а1., 2007; 2009). Во многих исследованиях было подтверждено, что макролиды оказывают иммуномодулирующее действие путем подавления хемотаксиса воспалительных клеток, снижения выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-5, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста Р, ИЛ-6, фактора некроза опухоли а), увеличения синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-1) (В.\Уа11\уогк е1 аЬ, 2004; 2006; М.Т.ЬаЬго й а1., 2004). Существуют доказательства того, что макролиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, ингибируют экспрессию молекул адгезии и продукцию свободных радикалов, подавляют эозинофильное воспаление, угнетают пролиферацию Т-лимфоцитов (ККеюЬо й а1., 1993; Е.Бай й а1., 2001). Кроме того, макролиды ослабляют вирулентность бактерий и нарушают формирование биопленок (ОЛЛУогшак й а1., 2004). Иммунотропные свойства макролидов достигают максимума при их длительном приеме (не менее 12 недель) в низких дозах (г.М.8о1ег е1 а1., 2009). Эффективность метода считается доказанной при диффузном панбронхиолите, муковисцидозе, хронической обструктивной болезни легких, хроническом риносинусите; эффективность при ПРС изучена мало и не доказана (\V.Fokkens е1 а1., 2007).

Цель исследования:

Совершенствование методов противорецидивного лечения полипозного риносинусита.

Задачи исследования:

1 Провести комплексную оценку эффективности длительных курсов лечения низкими дозами кларитромицина у пациентов с полипозным риносинуситом в плане предотвращения раннего рецидива полипоза после хирургического лечения.

2 Сравнить клиническую эффективность различных по

продолжительности (3 и 6 месяцев) курсов длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

3 Исследовать динамику содержания эозинофильного катионного протеина в назальном секрете на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучить ее корреляцию с клиническими данными.

4 Изучить риск формирования антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

5 Изучить частоту развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии.

Научная новизна:

1. Впервые для оценки эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина у пациентов с полипозным риносинуситом использовано детальное комплексное обследование, включающее 5 субъективных и 9 объективных методов исследования.

2. На основании данных компьютерной томографии (КТ) изучено состояние слизистой оболочки ОНП у больных ПРС после хирургического лечения на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

3. Впервые проведено исследование динамики содержания ЭКП в назальном секрете у пациентов с ПРС на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучена ее корреляция с клиническими данными.

4. Исследованы изменения микробного пейзажа полости носа в послеоперационном периоде на фоне длительного лечения макролидами и количество антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий

5. Исследована частота развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии у больных ПРС.

Практическая значимость работы:

Предложен метод профилактики раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде и доказана его эффективность. Обоснована безопасность длительной терапии низкими дозами кларитромицина в сроки до 6 месяцев как в плане развития нежелательных побочных эффектов, так и в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне такого курса лечения. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде.

2. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина снижает содержание главного маркера эозинофильного воспаления -эозинофильного катионного протеина в назальном секрете.

3. Эффективность шестимесячного курса лечения кларитромицином в низкой дозе превышает эффективность подобного трехмесячного курса лечения.

Внедрение в практику. Метод длительной терапии низкими дозами кларитромицина у больных ПРС внедрен в практику клиники болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Научно-практические положения диссертации используются в лекционном курсе, практических и семинарских занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (8 апреля 2011, протокол №13), на VIII конгрессе Российского общества ринологов в г. Оренбурге (июнь 2009), в Клинике болезней уха, горла и носа университета Иоганна Гутенберга в г. Майнц, Германия (октябрь 2010), на заседании Московского общества оториноларингологов (январь 2011), на Итоговой Всероссийской научной

конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (январь 2011), на научно-практической конференции «Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины» (30 марта 2011), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11 апреля 2011), на заседании Московского отделения Российского респираторного общества (21 апреля 2011).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.

Структура и объём работы. Текст диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии, включающей 166 источников, в том числе 22 - отечественных авторов. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 18 таблицами, 5 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст - 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и КТ ОНП, в период с 2008 по 2010 гг находившихся на стационарном лечении в клинике болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, являющейся базой кафедры. В исследование не включали пациентов с односторонним ПРС, с непереносимостью макролидов, а также постоянно получающих системные глюкокортикостероиды. Кроме того, критериями исключения были беременность и лактация, тяжелые соматические заболевания (сахарный диабет, туберкулез, заболевания почек и печени, новообразования), психические расстройства, муковисцидоз, болезнь Картагенера, Янга. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были рандомизированы на 3 группы (по 22 пациента в каждую). Одиннадцать участников выбыли из исследования по различным причинам, количество пациентов, закончивших исследование, составило 55. К моменту последнего визита в первой группе было 22 пациента, во второй -14, а в третьей -19. У 19 пациентов отмечалась аспириновая триада (ПРС + БА + непереносимость НПВС), у 7 - БА, у 3 - только непереносимость НПВС. Кроме того, у 15 пациентов была выявлена атопия, подтвержденная кожными тестами с аллергенами.

Все участники исследования в послеоперационном периоде получали базисную терапию мометазона фуроатом (МФ) в суточной дозе 400 мкг в течение шести месяцев. Пациенты I и II групп в дополнение к базисной терапии получали кларитромицин в дозе 250 мг/сут в течение шести и трех месяцев соответственно. Обследование пациентов проводили перед операцией и на контрольных визитах через 6 недель после операции, через

12 недель и затем через 24 недели (рис.1).

До onepc^'i-

Двусторонняя эндоскопическая полыеинусотоыия _i-'-.V_

1 дегь после С'Ггрйц Jt ^ -9-

Moметзфури ат Г/сзгиет^зйн? ^.ргчг ?*1ауетазс<нафуро£г

■ШтсгМень ! л—-.

Б недель г-^" - • ■* ■

Кларитромицин255 Клартромииин250 ,, кг/день иг/день

12 недель 24 недели 12неаель

24нгдеп*

Рис. 1. Дизайн исследования

Обследование включало следующие методики:

в Субъективные: Опросник Sinonasal Outcome Test-20 (SNOT-20), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), субъективную оценку выраженности симптомов, исследование обоняния (sniffing1 sticks test), исследование транспортной функции мерцательного эпителия методом сахаринового теста;

• Объективные: эндоскопическое исследование полости носа, КТ ОНП, переднюю активную риноманометрию (ПАРМ), акустическую ринометрию (АР), определение содержания ЭКП в назальном секрете, бактериологическое исследование отделяемого из среднего носового хода на флору, определение чувствительности к антибиотикам, гистологическое исследование слизистой оболочки ОНП, цитологическое исследование назального секрета, общеклиническое обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови.

Опросник SNOT-20 - субъективный метод исследования оценки КЖ

пациентов с риносинуситом, состоящий из 20 пунктов. Больному

предлагали оценить в баллах (0-5) выраженность отдельных симптомов

риносинусита, а также показатель КЖ. Более высокий балл свидетельствовал о большей субъективной выраженности симптомов риносинусита и более выраженном снижении КЖ пациента. Визуально-аналоговая шкала. Тяжесть заболевания определяли по субъективным ощущениям пациента, которые он отмечал на 10-сантиметровой ВАШ. Один см шкалы соответствовал 1 баллу ощущений пациента, 0-3 балла соответствовали легкой степени заболевания, 3-7 баллов - средней, 7-10 баллов - тяжелому заболеванию. Исследование обоняния. Обонятельную функцию исследовали при помощи набора "Sniffin' Sticks" (Burghart Messtechnik GmbH). Применялся расширенный тест на идентификацию запахов с использованием 16 пахучих пробирок. Обоняние считали сниженным при верной идентификации пациентом менее 12 запахов.

Скорость транспорта сахарина исследовали по стандартной методике, т.е. измеряли промежуток времени, за который крупинка сахарина проходила путь от переднего конца нижней носовой раковины до носоглотки.

Эндоскопическое исследование полости носа проводилось по стандартной методике при помощи жесткого торцевого эндоскопа фирмы «Karl Storz», диаметром 2,7 мм. Оценка результатов эндоскопического исследования проводилась с использованием эндоскопической визуальной шкалы (ЭВШ). В баллах (0-3) оценивали размеры полипов в полости носа, выраженность отека слизистой оболочки, наличие и характер отделяемого, а также корок и геморрагических сгустков в послеоперационном периоде.

Так как противорецидивная терапия ПРС направлена, прежде всего, на предотвращение роста полипов, то объективная оценка ее эффективности проводилась на основании выраженности полипозного процесса в полости носа. Для этого мы использовали еще одну схему, оценивающую итоговый результат лечения. Через 24 недели после операции результат оценивали как отличный при полном отсутствии полипозной ткани в полости носа и во

вскрытых ОНП при стандартном осмотре полости носа торцевым эндоскопом. Если отмечались небольшие участки полипозно-измененной слизистой оболочки или мелкие полипы заметные только при эндоскопическом исследовании, результат оценивали как хороший. Если имелись более крупные полипы в области средних и/или верхних носовых ходов, видимые при передней риноскопии, результат лечения оценивали как удовлетворительный. При наличии полипов в общих носовых ходах результат лечения считали неудовлетворительным. О рецидиве заболевания говорили, когда отмечался неудовлетворительный результат лечения.

Передняя активная риноманометрия и акустическая ринометрия проводились при помощи прибора БЯЕ 2000 компании "ЯЫпотеШсз", сочетающем в себе возможность обоих исследований. ПАРМ позволяет объективно оценить дыхательную функцию полости носа. АР предназначена для исследования геометрических соотношений в полости носа.

Компьютерная томография ОНП проводилась до операции и спустя 6 месяцев. Выполняли срезы толщиной 0,5 см в аксиальной и коронарной проекциях. Оценка данных проводилась по шкале Ьип<1-Маскау. В баллах (0-3) оценивали степень снижения пневматизации всех ОНП и состояние остиомеатального комплекса (0-интактный, 2-окклюзированный). Определение содержания ЭКП в назальном секрете проводилось в Лаборатории иммунопатологии сердечно-сосудистых заболеваний Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РКНПК. Забор назального секрета выполняли абсорбционным методом. Стерильную поролоновую губку размером 2x2x0,5 см. вставляли в область среднего носового хода на 20 мин. Затем губку помещали в пластиковую пробирку и центрифугировали в течение 3 минут со скоростью 4000 оборотов в минуту. Центрифугат при помощи пипетки переносили в 4 криопробирки, которые помещали в криоштатив и замораживали при температуре -70°С. Содержание ЭКП определяли с помощью автоматического

хемилюминесцентного анализатора IMMULITE® 1000 компании Siemens Healthcare Diagnostics Inc с использованием соответствующих наборов. Чувствительность исследования составила 0,2 нг/мл.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартного пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel и SPSS. Использовались методы вариационной статистики, графоаналитические и вероятностные методы (были применены расчеты относительных показателей с ошибками их репрезентативности, расчет коэффициента корреляции, определение достоверности исследования с помощью расчета оценки достоверности разности результатов исследования с помощью критерия Стьюдента, а так же с применением непараметрических методов, в частности критерия Вилкоксона).

Результаты исследования

У пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех исследований были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы (р<0.05). Исключение составили показатели ВАШ и АР, не продемонстрировавшие достоверной разницы между группами.

Прежде всего, нас интересовало КЖ пациентов, которое оценивали при помощи опросника SNOT-20, и объективное подтверждение рецидива полипоза в группах, определяемое при эндоскопическом исследовании полости носа. После операции у всех участников исследования прослеживалось улучшение КЖ и снижение выраженности симптомов риносинусита. Однако, на втором и третьем визитах пациенты, получавшие кларитромицин в течение шести месяцев, а также пациенты, получавшие кларитромицин в течение трех месяцев, на четвертом визите, оценивали свои проблемы со здоровьем как менее серьезные по сравнению с пациентами группы контроля (р<0,05). У пациентов, не получавших кларитромицин, КЖ было более низким на всех контрольных визитах (рис.2).

□ 6 wee IS 3 мес В Без аб

* р < 0,05

Рис.2. Динамика показателей SNOT-20 (по оси ординат - результаты анкетирования в баллах).

До начала лечения у всех участников исследования отмечалось выраженное сниженное обоняния. На втором визите обоняние достоверно улучшилось у пациентов всех групп, хотя и не достигло нормальных значений. Обращает внимание достоверная разница по среднему числу правильных ответов между группой шестимесячного приема кларитромицина (9,05±1,3) и контрольной группой на втором визите (4,37±1,54) (р<0,05).

Полученные данные также свидетельствуют о положительном влиянии кларитромицина на транспортную функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа, так как на третьем визите отмечено достоверное уменьшение времени транспорта сахарина у больных, принимавших кларитромицин в течение 6 месяцев (13,6±3,0 мин), по сравнению с контрольной группой (21,0±4,1 мин) (р<0,05). Динамика данных КТ ОНП. До начала лечения средние значения по шкале Lund-Mackay в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и составили 21,68±1,20, 21,84±1,66 и 21,2±1,57 баллов соответственно. Через 6 месяцев после операции было отмечено достоверное улучшение состояния ОНП у пациентов всех групп. Обращает

на себя внимание достоверная разница между группой шестимесячного приема кларитромицина, где средний балл составил 9,71±2,21 и группой контроля (16,66±2,32) (р<0,05). В группе трехмесячного приема кларитромицина средний балл составлял 12,62±4,15 и достоверно не отличался от показателя контрольной группы (рис.3).

1С

111 6 month Ш 3 month ■ No а/Ь

* Р< 0,05 * р < 0,05

Рис.3. Динамика данных КТ ОНП (по оси ординат - сумма баллов по шкале Lund-Mackay).

Динамика данных эндоскопического исследования полости носа. До начала лечения средние значения по ЭВШ в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и соответственно составили 12,09±0,96, 12,78±0,92 и 11,42±1,09 баллов. На втором визите во всех группах было отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходными данными, сохранившееся до конца исследования. Также была отмечена статистически достоверная разница между показателями ЭВШ у пациентов, получавших кларитромицин (показатели первой группы составили 2,05±0,73, второй - 2,00±1,06 балла) и группой контроля (5,00±1,27) (р<0,05). На третьем визите статистически достоверные различия выявлены между результатами у пациентов первой (1,61±0,62) и третьей (4,92±1,66) групп (р<0,05). На четвертом визите было отмечено улучшение по ЭВШ у пациентов первой и второй групп (1,52±0,87

и 2,42±1,61 соответственно) по сравнению с третьей группой (6,35±1,58) (р<0,05). Пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели по ЭВШ на всех контрольных визитах, по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик (рис.4).

Ш 6 мес Ш 3 мес ■ Без аб

* Р< 0,05 I

Рис.4. Динамика данных эндоскопического исследования полости носа (по оси ординат - сумма баллов по ЭВШ).

Данные ПАРМ. У пациентов, получавших кларитромицин, на четвертом визите были отмечены достоверно меньшие показатели суммарного I сопротивления (СС) по сравнению с группой контроля (р<0,05). В первой группе этот показатель составил 0,23±0,02 Па/см3/с, а во второй - 0,19±0,02 Па/см3/с, у пациентов контрольной группы - 1,94±1,5 Па/см3/с (рис.5). I Показатели суммарного объемного потока (СОП) на четвертом визите были 1 достоверно выше у пациентов второй группы по сравнению с контрольной и соответственно составили 834,15±101,05 см3/с и 589,87±121,08 см3/с (р<0,05). В первой группе среднее значение СОП составляло 720,1±112,29 см3/с (рис.6).

Па/си3/с

Ш 6 мес 1ШЗ 3 мес

* Р< 0,05

а б

Рис.5. Динамика данных передней активной риноманометрии: а -суммарного сопротивления; б - суммарного объемного потока. Динамика содержания ЭКП в назальном секрете. До начала лечения показатели медианы содержания ЭКП в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и составляли 412,2±123,1, 279,4±85,9 и 330,8±104,5 нг/мл соответственно. Через 6 недель после операции уровень ЭКП в назальном секрете достоверно возрос у всех участников исследования и составил соответственно 553,2±115,5, 604,0±173,2 и 660,0±171,6 нг/мл в первой, второй и третьей группах. Через 12 недель после операции было отмечено достоверное снижение содержания ЭКП в назальном секрете пациентов, получавших кларитромицин, по сравнению со вторым визитом: 153,6±98,8 нг/мл в группе шестимесячного (р=0,03) и 290,4±77,2 нг/мл в группе трехмесячного курса лечения (р=0,04). В назальном секрете пациентов контрольной группы уровень ЭКП достоверно не изменился и составил 654,0±184,9 нг/мл (р=0,25). Через 24 недели после операции только у пациентов, получавших кларитромицин в течение шести месяцев, уровень ЭКП продолжал оставаться на том же низком уровне и составил 154,8±89,8 нг/мл; у пациентов, получавших кларитромицин в течение трех месяцев, отмечалось некоторое повышение данного показателя (338,1±83,1 нг/мл),

однако эти различия не достигали статистической достоверности (р=0,08). У участников контрольной группы было отмечено достоверное повышение среднего уровня ЭКП в назальном секрете до 1000,0±222,7 нг/мл (р=0,04) (рис.6).

1-100 1 ¿00 ^ 1000 500

Щ ЬЮ 400 200 О

> *

' *....... ч ч, —

. ■ у

.............. N -]

---Ь «ос

Виз ты

Рис.6. Динамика содержания ЭКП в назальном секрете.

Данные микробиологического исследования. При длительной терапии кларитромицином в низкой дозе характер резистентности выделенных штаммов микроорганизмов не изменялся у подавляющего большинства больных (74%). В одинаковом числе случаев (13%) произошло формирование резистентности к макролидам и противоположное явление, когда изначально резистентные штаммы бактерий заместились чувствительными к макролидам штаммами в процессе лечения. Таким образом, общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов в процессе лечения не изменилось.

Побочные эффекты были редкими (зарегистрированы в 9% случаев) и потребовали отмены антибактериальной терапии лишь в трех случаях. У одной пациентки через 3 месяца приема кларитромицина возникло обострение эрозивного дуоденита. Однако, по нашему мнению, причинно-следственная связь с приемом кларитромицина в данном случае маловероятна. Тяжесть и неприятные ощущения в эпигастральной области в

течение двух недель на фоне приема кларитромицина у пациента второй группы определенно можно связать с приемом препарата, как и возникновение тягостных сновидений через 3 дня приема препарата у пациента второй группы. У этих участников исследования данные симптомы прекратились после отмены кларитромицина и не возобновлялись. Кроме того, у одной пациентки на фоне шестимесячного приема кларитромицина в анализе мочи однократно была выявлена Candida albicans. Клинические проявления кандидоза при этом отсутствовали. Следует отметить, что значимых изменений лабораторных данных, включая печеночные ферменты (ACT, АЛТ, ЩФ) не отмечалось ни у одного из пациентов, закончивших исследование.

Обсуждение результатов

Повышение содержания ЭКП на 6 неделе наблюдения, по-видимому, можно объяснить спровоцированным хирургическим вмешательством обострением воспалительного процесса и реактивными воспалительными изменениями в слизистой оболочке полости носа и оперированных ОНП. Последующее снижение содержания ЭКП в назальном секрете пациентов с ПРС на фоне длительного лечения кларитромицином позволяет сделать вывод о том, что этот метод терапии уменьшает выраженность эозинофильного воспаления, то есть оказывает влияние на ключевое звено патогенеза ПРС. Это подтверждается еще и тем фактом, что в контрольной группе, получавшей только базисную терапию, уровень ЭКП вновь повышался, что свидетельствует о прогрессировании основного заболевания.

При оценке выраженности клинических симптомов была отмечена связь между тяжестью заболевания и наличием атопии (коэффициент корреляции по Спирмену составил 0,332; р=0,01), что в свою очередь коррелировало с концентрацией общего IgE сыворотки (0,897; р=0,03), а также с содержанием ЭКП в назальном секрете (0,834; р=0,01). То есть клиническая выраженность симптомов была напрямую связана с выраженностью эозинофильного воспаления. В данном исследовании на контрольных визитах клинические

данные пациентов, получавших кларитромицин, были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы. Эти данные полностью соответствуют динамике концентрации ЭКП в назальном секрете, а также подтверждают результаты других исследователей, отметивших снижение ЭКП в лаважной жидкости у пациентов с ХРС на фоне длительной терапии кларитромицином. Изменения содержания ЭКП, характеризующие выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке, полностью коррелировали с динамикой клинических параметров, в частности данных опросника БМОТ-20 и распространенности полипозного процесса по данным КТ, а также итоговой оценкой эффективности лечения по данным эндоскопического исследования полости носа через 24 недели после операции (рис.7). В отношении объективного подтверждения рецидива полипоза у пациентов, получавших кларитромицин, отмечались достоверно лучшие итоговые результаты лечения по сравнению с группой контроля (р<0,05).

число пациентов

6 мес 3 мес без аб

Рис.7. Результаты лечения пациентов в группах по данным эндоскопического исследования полости носа через 24 недели после операции: отлично -отсутствие полипов; хорошо - полипы видны только при эндоскопии;.удовлетворительно - полипы в среднем и/или верхнем носовом ходе; плохо - полипы в общем носовом ходе.

Согласно полученным данным, длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до 6 месяцев у пациентов,

получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было (рис.8). Таким образом, отмечено статистически достоверно больше рецидивов в группе больных, не получавших антибиотикотерапию (р=0,02). Количество пациентов

25 20

I рецидив

15 10 5

Е] отсутствие рецидива

6 мес

3 мес

Без а б

Рис.8. Частота возникновения рецидивов ПРС в группах по данным эндоскопического исследования полости носа к концу периода наблюдения.

Безусловно, актуален вопрос, насколько длительная терапия низкими дозами кларитромицина является безопасной в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий. В литературе есть данные об отсутствии формирования антибиотикорезистентной флоры даже через год терапии низкими дозами эритромицина (А.Сетп е1 а1., 2002). Наряду с этим существуют данные о формировании носительства резистентных к макролидам штаммов стрептококков на фоне длительной терапии азитромицином и кларитромицином у добровольцев (Б.МаИкЛга-Китаг Й а1., 2007). Таким образом, хотя результаты нашего исследования свидетельствуют об отсутствии значимых изменений микробного пейзажа полости носа и ОНП, однозначного ответа на этот вопрос пока не существует. Возможность формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне длительной терапии макролидами нельзя полностью исключать, и нужны

более обширные исследования, чтобы окончательно ответить на этот вопрос.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС. По нашему мнению, данный метод лечения может быть использован при часто рецидивирующих, рефрактерных к стандартной терапии формах ПРС, когда пациент вынужден многократно подвергаться хирургическим вмешательствами. В таких случаях в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими кортикостероидами может быть назначен кларитромицин в суточной дозе 250 мг сроком на 6 месяцев при отсутствии противопоказаний.

Будущие работы могут быть направлены на изучение роли соотношения эозинофильного и нейтрофильного компонентов воспалительного процесса и прогнозирование эффективности данного метода лечения при различных фенотипах ПРС. Интерес представляет изучение долгосрочных результатов лечения, а также эффективности и безопасности более длительных и повторных курсов терапии.

ВЫВОДЫ

1. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до шести месяцев у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время как у получавших адьювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было.

2. Клиническая эффективность шестимесячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность трехмесячного. Об этом свидетельствует достоверное улучшение состояния ОНП по данным КТ у пациентов первой группы (средний балл по шкале Ьип<3-Маскау 9,71 ±2,21) по сравнению с группой контроля, где средний балл составил 16,66± 2,32. У пациентов второй группы достоверной разницы по этому показателю с контрольной группой отмечено не было.

3. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует купированию обострения эозинофильного воспаления после эндоназальной полисинусотомии по поводу ПРС. Показатели ЭКП - основного маркера эозинофильного воспаления - к концу третьего месяца терапии снизились с 553,2±115,5 до 153,6±98,8 нг/мл у пациентов первой группы и с 604,0±173,2 до 290,4±77,2 во второй группе и продолжали сохраняться на примерно том же уровне (154,8±89,8 и 338,1±83,1 нг/мл соответственно) к концу периода наблюдения. Снижение концентрации ЭКП было достоверно более выражено у получавших кларитромицин в течение шести месяцев (р=0,04). В отличие от этого в группе больных, где проводилась базисная терапия интраназальными глюкокортикостероидами, содержание ЭКП в назальном секрете к 12 неделе составило 654,0±184,9 и повысилось до 1000,0±222,7 нг/мл к концу 24 недели после операции (р=0,04).

5. Общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов среди вегетирующих в полости носа бактерий в процессе длительного лечения кларитромицином не изменялось и составило 13%.

6. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина не вызывает серьезных побочных явлений. Побочные эффекты были зарегистрированы в 9% случаев и, как правило, не требовали отмены лечения. Изменений лабораторных показателей, в частности содержания печеночных ферментов в сыворотке, не отмечалось ни у одного из пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с часто рецидивирующим ПРС в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими ГКС следует рекомендовать прием кларитромицина в суточной дозе 250 мг сроком на 6 месяцев.

2. Первый контрольный визит для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с ПРС необходимо назначать не позднее чем через 6 месяцев после операции, так как все рецидивы заболевания в данном исследовании возникали в эти сроки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Варвянская А.В., Лопатин А.С., Кочетков П.А. Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите // Российская ринология,-2009.-№2.- С.18-19.

2. Варвянская А.В. Иммунотропные свойства макролидов и их использование в лечении хронического риносинусита // Российская ринология.-2009.-№4,- С.33-38.

3. Варвянская А.В., Лопатин А.С. Динамика микробного пейзажа среднего носового хода у пациентов с полипозным риносинуситом после хирургичсекого лечения на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина//Российская ринология.-2010.-№3 С.22.

4. Лопатин А.С., Александрова И.А., Варвянская А.В., Гамов В.П., ДеточкаЯ.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа - Руководство для врачей (Глава «Макролиды» С.48-64) // М., Литгерра, 2011,816с.

5. Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Оценка частоты раннего рецидива полипозного риносинусита в послеопреационном периоде и динамика состояния околоносовых пазух по данным компьютерной томографии на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина // Электронный сборник трудов Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день». М., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 24-26 января 2011.

6. Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Динамика содержания эозинофильного катионного протеина в назальном секрете при полипозном риносинусите на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина // Российский аллергологический журнал.-2011.-№1.-С.50-56.

7. Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите // Российская ринология.-2011.-№.1.-С.30-34.

8. Варвянская А.В., Лопатин А.С., Зыков К.А. Длительная терапия низкими дозами макролидов при хроническом риносинусите: зарубежный опыт и собственный взгляд // Consilium medicum.-2011.-№.3 (13)-С.70-74.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АР - акустическая ринометрия

БА - бронхиальная астма

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ИЛ - интерлейкин

КЖ - качество жизни

КТ - компьютерная томография

МФ - мометазона фуроат

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОНП - околоносовые пазухи

ПАРМ - передняя активная риноманометрия

ПРС - полипозный риносинусит

СОП - суммарный объемный поток

СС - суммарное сопротивление

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХРС - хронический риносинусит

ЭВШ - эндоскопическая визуальная шкала

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

Подписано в печать: 17.05.11 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 769735 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Варвянская, Анастасия Владимировна :: 2011 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Полипозный риносинусит. Основные теории этиопатогенеза

1.2. Методы консервативного противорецидивного лечения при полипозном риносинусите

1.3. Фармакологические эффекты макролидов

1.4. Неантибиотические свойства макролидов

1.5. Применение макролидов при заболеваниях нижних дыхательных путей

1.6. Применение макролидов в лечении пациентов с хроническим риносинуситом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика пациентов и принцип их распределения на группы

2.2. Критерии включения и исключения

2.3. Дизайн исследования

2.4. Методика эндоскопической полисинусотомии у пациентов с полипозным риносинуситом

2.5. Методы обследования пациентов и оценки результатов лечения

2.6. Методы статистической обработки материала

Глава 3. Результаты противорецидивной терапии низкими дозами кларитромицина 59 3.1. Динамика результатов субъективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии

3.1.1. Субъективная оценка выраженности симптомов

3.1.2. Анкета 8>ЮТ

3.1.3 Визуальная аналоговая шкала

3.1.4. Исследование обоняния

3.1.5. Исследование мукоцилиарного транспорта 64 3.2. Динамика результатов объективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии

3.2.1. Эндоскопическое исследование полости.носа

3.2.1.1. Эндоскопическая визуальная шкала

3.2.1.2. Оценка итогового результата лечения

3.2.2. Компьютерная томография околоносовых пазух

3.2.3. Исследование параметров носового дыхания и пространственных соотношений в полости носа

3.2.3.1. Передняя активная риноманометрия

3.2.3.2. Акустическая ринометрия

3.2.4. Результаты микробиологических исследований

3.2.5. Оценка безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина

Глава 4. Результаты иммунологических, цитологических и гистологических исследований

4.1. Определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете

4.2. Цитологическое исследование назального секрета

4.3. Гистологическое исследование ткани носовых полипов 84 Клинические примеры 89 Заключение 97 Выводы 110 Практические рекомендации 111 Приложение 112 Список литературы

СЦИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

AJIT — аланинаминотрансфераза

ACT — аспартатаминотрансфераза

БА — бронхиальная астма

Б ДП - беклометазона дипропионат

БМ - базальная мембрана

ВДП - верхние дыхательные пути

ВК — вазоконстриктор

ГКС — глюкокортикостероиды

ИГКС — интраназальные глюкокортикостероиды

ИЛ - интерлейкин

ИРК — индивидуальная регистрационная карта ИФА — иммуноферментный анализ КЖ - качество жизни КТ - компьютерная томография

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОНП - околоносовые пазухи

ПРС - полипозный риносинусит

СОП — суммарный объемный поток

СС - суммарное сопротивление

ФВ Д - функция внешнего дыхания

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХРС - хронический риносинусит

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭВШ — эндоскопическая визуальная шкала

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

Ig — иммуноглобулин

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Варвянская, Анастасия Владимировна, автореферат

Актуальность темы:

Полипозный риносинусит (ПРС) - широко распространенное хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов.

Лечение ПРС является актуальной медицинской проблемой'. В общепопуляционном исследовании установлено, что ПРС встречается у 4% населения [67]. У пациентов» с бронхиальной астмой (БА) ПРС развивается чаще - в 7-13% случаев [134,135]. При непереносимости нестероидных противовоспалительных средств (Н11ВС) в сочетании с БА данное заболевание отмечается у 36-96% пациентов [112].

Основные проявления ПРС - затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции околоносовых пазух (ОНП), головная боль, нарушение обоняния, ухудшение общего самочувствия приводят к значительному снижению качества жизни (КЖ) пациентов [103].

Этиология и патогенез ПРС до сих пор остаются не до конца изученными. В развитии ПРС можно считать доказанной роль инфекционного фактора. Основными теориями патогенеза ПРС на современном этапе являются грибковая и бактериальная [28,29,30,31,121,122,123]. Микроорганизмы попадают из внешней среды в просвет ОНП, скапливаясь в области их естественных соустий. Развивается хроническое воспаление слизистой оболочки, характеризующееся ее длительной инфильтрацией эозинофилами, лимфоцитами и нейтрофилами, а так же синтезируемыми в большом количестве медиаторами воспаления — интерлейкинами (ИЛ)-1,2,5,6,8, молекулами межклеточной адгезии-1 и Е-селектином, фактором некроза опухоли а (ФНОа), а2-макроглобулином и другими. В результате отека слизистой оболочки, происходит окклюзия соустий ОНП, присоединяется грибковая флора. Считается, что в стадии уже развившегося' воспаления бактерии и грибы действуют как иммунные стимуляторы или суперантигены, постоянно поддерживая этот процесс [147,148,149,155,156,157,158]. Суперантигенами называют бактериальные и вирусные белки, которые способны активировать до 20% всех Т-клеток через Т-клеточные антигенраспознающие рецепторы и вызывают чрезмерное высвобождение цитокинов. Суперантигенные свойства бактерий — это защитный« механизм патогенных 'микроорганизмов, существенным образом повышающий их выживание в макроорганизме. Бурный и неспецифический' ответ организма на суперантиген является длительным по времени и неэффективным в отношении ликвидации патогена [7,30,31].

Особого внимания заслуживает метод лечения ПРС, заключающийся в длительном (3-6 и более месяцев) использовании макролидных антибиотиков в низкой дозе. Успешное применение макролидов при ПРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства обладают тремя важными фармакологическими эффектами [39,40,41,155,156,157,158]:

Антибактериальный эффект. Помимо прямого противомикробного действия макролиды обладают непрямой антибактериальной активностью ингибируют формирование биопленок [163], нарушают процессы межклеточного общения бактерий, уменьшают повреждающий эффект факторов вирулентности патогенных микроорганизмов на ткани [109].

Усиление защитных свойств слизистой оболочки респираторного тракта. Макролидные антибиотики повышают цилиарную активность мерцательного эпителия [39], нормализуют реологические свойства назального секрета, угнетают его гиперсекрецию [93,94,127,129].

Собственная противовоспалительная активность, регулирующая иммунный ответ [40,41]. Макролиды снижают активность лимфоцитов, ускоряют апоптоз нейтрофилов, эозинофилов, тормозят продукцию кислородных радикалов фагоцитами, снижают продукцию ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, хемоаттрактантов, предотвращая привлечение иммунных клеток в очаг воспаления и выделение ими собственных провоспалительных медиаторов; нарушают выработку эластазы, ингибируют пролиферацию фибробластов в полипозной ткани, усиливают продукцию противовоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 [90,157]. Следует отметить, что макролиды обладают двухфазным действием [46]. Это означает, что в первые минуты и часы они активируют воспалительную реакцию путем стимуляции дегрануляции нейтрофилов и усиления окислительного взрыва. Через несколько часов наступает вторая, противовоспалительная фаза, достигающая своего максимума при длительном использовании макролидов (в течение нескольких месяцев). Эти данные были подтверждены, в ряде исследований у пациентов с муковисцидозом, в которых было отмечено уменьшение выраженности воспалительной реакции (снижение выработки провоспалительных цитокинов и стимуляция апоптоза нейтрофилов) именно при длительном использовании макролидов. [54, 131, 162]. Японскими учеными сделано предположение, что снижение продукции цитокинов и молекул адгезии вторично по отношению к ингибированию №-кВ [48]: Это ключевой фактор ядерной транскрипции, приводящий к усилению воспалительного процесса путем контроля экспрессии генов для многих цитокинов и молекул адгезии.

Помимо этого антибиотики группы макролидов являются одними из самых безопасных препаратов с точки зрения развития побочных эффектов даже при длительном применении. Японскими учеными было проведено исследование эффективности ежедневного приема 200 мг кларитромицина в течение четырех лет у десяти пациентов с диффузным панбронхиолитом.

Никаких серьезных нежелательных реакций на фоне лечения отмечено не было [77].

Первые работы по изучению* эффективности макролидов при хроническом (в том. числе полипозном) риносинусите (ХРС) были проведены в Японии в середине 80-х, затем в, Австралии* и Швеции. Первоначально изучалась возможность удлинения курса антибактериальной терапии до 1 месяца, одновременно проводился подбор минимальной эффективной дозы, которая составила 1/2-1/4 стандартной суточной. Позднее продолжительность лечения была пролонгирована до 3-х месяцев, а затем до полугода и года [39].

Были получены подтверждения эффективности этого метода лечения, хотя и недостаточно убедительные в силу слишком малой доказательной базы. Метод длительной терапии низкими дозами макролидов заслуживает внимания как один из потенциальных' способов лечения рефрактерных к другим стандартным методам терапии форм ПРС, предупреждения ранних рецидивов заболевания в послеоперационном, периоде. Эффективность метода считается доказанной при ХРС [57], эффективность при ПРС изучена мало и не доказана.

Цель исследования:

Совершенствование методов противорецидивного лечения полипозного риносинусита.

Задачи исследования:

2 Сравнить клиническую эффективность различных по продолжительности (3 и 6 месяцев) курсов длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

3 Исследовать динамику содержания эозинофильного катионного протеина (ЭКП) в назальном секрете на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучить ее корреляцию с клиническими данными.

5 Изучить частоту развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии.

Научная новизна:

1. Впервые для оценки эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина у пациентов с ПРС использовано детальное комплексное обследование, включающее 5 субъективных и 9 объективных методов исследования.

2. На основании данных компьютерной томографии (КТ) изучено состояние слизистой оболочки ОНП у больных ПРС после хирургического лечения^ на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

Практическая значимость работы:

Предложен метод профилактики раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде и доказана его эффективность.

Обоснована безопасность длительной терапии низкими дозами кларитромицина в сроки до 6 месяцев, как в плане развития нежелательных побочных эффектов, так и в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне такого курса лечения. 8

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина снижает содержание главного маркера эозинофильного воспаления — эозинофильного катионного протеина в назальном секрете.

2010), на заседании Московского общества оториноларингологов (январь

2011), на Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (январь 2011), на научно-практической конференции «Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины» (30 марта 2011), на XVTII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11 апреля 2011), на заседании Московского отделения Российского респираторного общества (21 апреля 2011).

Структура и объём работы:

Текст диссертации изложен на 135. страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии, включающей 166 источников, в том числе 22 -отечественных авторов. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 18 таблицами, 5 приложениями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите"

выводы

1. Длительная терапия низкими дозами» кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до'Шести месяцев у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время- как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было.

2. Клиническая эффективность шестимесячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность трехмесячного. Об этом свидетельствует достоверное улучшение состояния ОНП по данным КТ у пациентов первой группы (средний балл по шкале Ьипд-Маскау 9,71±2,21) по сравнению с группой контроля, где средний балл составил 16,66± 2,32. У пациентов второй группы достоверной разницы по этому показателю с контрольной группой-отмечено не было.

3. Длительная* терапия низкими дозами кларитромицина способствует купированию обострения эозинофильного воспаления после эндоназальной полисинусотомии по' поводу ПРС. Показатели ЭКП — основного маркера эозинофильного воспаления — к концу третьего месяца терапии снизились с 553,2±115,5 до 153,6±98,8 нг/мл у пациентов первой группы и с 604,0±173,2 до 290,4±77,2 во второй группе и продолжали сохраняться на примерно том же уровне (154,8±89,8 и 338,1±83,1 нг/мл соответственно) к концу периода наблюдения. Снижение концентрации ЭКП было достоверно более выражено у получавших кларитромицин в течение шести месяцев (р=0,04). В отличие от этого в группе больных, где проводилась базисная терапия ИГКС, содержание ЭКП в назальном-секрете к 12 неделе составило 654,0±184,9 и повысилось до 1000,0±222,7 нг/мл к концу 24 недели после операции (р=0,04).

4. Общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов среди вегетирующих в полости носа бактерий в процессе длительного лечения кларитромицином не изменялось и составило 13%.

5. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина не вызывает серьезных побочных явлений. Побочные эффекты были зарегистрированы в 9% случаев и, как правило, не требовали отмены лечения. Изменений лабораторных показателей, в частности содержания печеночных ферментов в сыворотке, не отмечалось ни у одного из пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Субъективная оценка выраженности симптомов

Симптомы Балл

Затруднение носового дыхания

Выделения из носа

Боли, давление в области проекции околоносовых пазух

Нарушение обоняния

Ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки

Головная боль

Нарушение общего самочувствия

Затруднение носового дыхания, боль, давление в области проекции околоносовых пазух, нарушение обоняния, головная боль, нарушение общего самочувствия, ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки: 0-нет 1-легкий симптом, 2-умеренно выраженный симптом, 3-тяжелый симптом.

Выделения из носа: 0-нет 1-скудные, 2-умеренные, 3-обильные.

Инструкция к опроснику SNQT-20 Пациент оценивает, тяжесть своего состояния по каждому из 20 пунктов по бальной системе (0-5):

0 = Полное отсутствие проявлений заболеваниям

1 = Проявления очень незначительны

2 = Небольшие или легкие появления

3 = Проявления средней тяжести

4 = Тяжелые проявления

5 = Проявления «хуже не бывает»

Затем, пациент определяет наиболее значимые для него пункты и те пункты, на улучшение которых в результате лечения он особенно надеется (максимум 5 пунктов) Подсчет баллов::

1. Общее количество баллов-подсчитывается путем определения среднего арифметического для каждого из 20 пунктов.

2.Возможный диапазон опросника 0-5, более высокий бал означает более выраженную проблему со здоровьем, обусловленную риносинуситом.

3. Показатель изменений по SNOT-20 — это разница между общим количеством баллов до и после лечения.

4. Влияние лечения оценивается по показателю изменений SNOT-20.

5. Так же подсчитывается общее количество баллов и показатель изменений по отдельным пунктам, отмечаемым больным как «важные».

Ф.И.О.:Sino-Nasal Outcome Test (SNQT-20)

Дата:

Ниже мы приводим перечень симптомов и социально-эмоциональных последствий Вашего заболевания. Мы хотели бы знать больше о риносинусите и будем очень признательны, если Вы ответите на эти вопросы как можно точнее. Не существует верных или неверных ответов, и только Вы

113 способны обеспечить нас информацией о заболевании. Пожалуйста, оцените выраженность Ваших симптомов за последние 2 недели. Благодарим вас за участие. Если при заполнении опросника возникли трудности, пожалуйста, обратитесь к нам за помощью.

Принимая решение, какой балл поставить, учитывайте степень выраженности симптома и частоту его возникновения. Пожалуйста, выберите нужную оценку и обведите ее Отсутствие проявлений а 5 а а А В' ■ * ■Н " н а Очень незначительные Легкие проявления Проявления средней тяжести Тяжелые проявления Проявления «хуже не бывает» 5 Наиболее значимые пункты

1. Необходимость высмаркиваться 0 1 2 3 4 5 О

2. Чихание 0 1 2 3 4 5 □

3. Насморк 0 1 2 3 4 5 □

4. Кашель 0 1 2 3 4 5 □

5. Ощущение стекания отделяемого по 0 1 2 3 4 5 □ задней стенке глотки „ „ -V „V

6. Густые выделения из носа 0 1 2 3 4 5 □

7. Заложенность ушей 0 1 2 3 4 5 □

8. Головокружение 0 1 2 3 4 5 □

9. Ушная боль 0 1 2 3 4 5

10. Лицевая боль/давление 0 1 2 3 4 5 □

11. Трудность при засыпании 20 ;т 3 4 Г5

12. Ночные пробуждения 0 1 2 3 4 5 □

13. Нарушение ночного сна 0 2 3 т г4 5 ГП

14. Пробуждение без чувства отдыха 0 1 2 3 4 5 □

15. Утомляемость 11.,,,,,.,,. 1 2 I 5 □

16. Снижение работоспособности 0 1 2 3 4 5 □ а I

17. Снижение концентрации 0 ^ то 2 3 4 5 О

18. Неудовлетворенность/ 0 1 2 3 4 5 □ беспокойство/раздражительность 1,

1 19. Снижение настроения^ 0 1 12 {3- и "о •1

20. Чувство неловкости 0 1 2 3 4 5 □

2. Пожалуйста, отметьте наиболее важные симптомы, влияющие на Ваше здоровье (не более 5)□

Расширенный тест на идентификацию запахов апельсин черника клубника ананас 9 репч лук квашкапус чеснок морковь дым клей кожа трава 10 сигареты яблоко лимон грейпфрут мед ваниль шоколад корица 11 дыня персик апельсин яблоко шнит-лук мята мех репч лук 12 гвоздика перец корица горчица кокос банан грец орех вишня 13 груша слива персик ананас персик яблоко лимон грейпфрут 14 ромашка малина роза вишня лакрица вишня мята печенье 15 анис ром мед мех горчица резина ментол скипидар 16 хлеб рыба сыр ветчина

Эндоскопическая визуальная шкала

Правая половина полости носа

Симптоматика До опер 6 нед 12 нед 24 нед

Полипы (0, 1, 2, 3)>

Отек слизистой оболочки полости носа (0, 1, 2)

Отделяемое: (0,1,2)

Корки (0, 1,2)

Геморрагические сгустки (0, 1, 2)

Левая половина полости носа

Симптоматика До опер 6 нед 12 нед 24 нед

Полипы (0, 1, 2, 3)

Отек слизистой оболочки полости носа (0, 1, 2)

Отделяемое: (0,1,2)

Корки (0, 1,2)

Геморрагические сгустки (0, 1, 2)

Суммарный счет

Полипы: О-отсутствуют, 1-полипы только в области среднего носового хода, 2-полипы за пределами среднего носового хода, но не обтурирующие полностью полость носа, 3 — полипы, полностью обтурирующие полость носа. Отек слизистой оболочки полости носа, отделяемое, в послеопреационном периоде - корки, геморрагические сгустки: О-отсутствие, 1- умеренный симптом, 2- выраженный симптом.

Данные КТ околоносовых пазух (шкала ЬигкД-Маскау)

До опер 24 нед

Околоносовые пазухи Слева Справа Слева Справа

Верхечелюстная пазуха (0,1,2)

Передние клетки решетчатого лабиринта (0,1,2)

Задние клетки решетчатого лабиринта (0,1,2)

Клиновидная пазуха (0,1,2)

Лобная пазуха (0,1,2)

Остиомеатальный комплекс(0 или 2)* ■

Общий балл

0-нет изменений

1- частичное затемнение

2- тотальное затемнение 0- интактный 2- окклюзированный

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Варвянская, Анастасия Владимировна

1. Зенохов С.А. Ранняя диагностика и терапия хронического риносинусита, сочетающегося с аспириновой непереносимостью // Дис. канд. мед. наук.-2007.-14.00.36.

2. Зыков К.А., Аверьянов A.B. Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной. болезни легких // Русский медицинский журнал.-2008.-Т. 16, №2. С 36-40.

3. Кеннеди Д., Бекер Д. Эндоскопическая хирургия околоносовых пазух // Российская ринология.-1998.-№1.

4. Казимирчук В.Е. Ошибки в диагностике и лечении инфекционной патологии // Клиническая иммунология. Аллергология: Инфектология.-2007.-№6(11).

5. Косяков С.Я., Алексеевская O.A., Пискунов Г.З. Современные принципы антибактериального лечения риносинуситов // Consilium medicum.-2006.-№3(8).-С. 18-24.

6. Козлов B.C., Крамной А.И., Державина JI.JI. Исследование двигательной активности цилиарного аппарата полости носа человека в различных анатомических зонах // Российская ринология.-2005.-№2.-С.27.119

7. Кочетков П.А., Лопатин А.С. Использование мометазона фуроата в лечении полипозного риносинусита 7/ Российская ринология.-2009.~№1.-С.28-33.

8. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита // Consilium medicum.-2002.-ToM«04.-№9.-C.461-468.

9. Лопатин А.С., Кочетков П.At Кортикостероидная терапия при полипозном риносинусите // Российский аллергологический журнал.-2004.-№4. — С.З-10.

10. Лопатин А.С., Трякина Е.Г. Длительная терапия низкими дозамимакролидов при хронических риносинуситах // Российская ринология.-2007.-№4.-С.38-41.

11. Лопатин А.С., Александрова И.А., Гамов В.П., Деточка Я.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа Руководство для врачей (Глава «Макролиды» С.48-64) // М., Литтерра, 2011, 816 с.

12. Пискунов С.З., Завьялов Ф.Н., Ерофеева Л.Н. Исследование мукоцилиарной транспортной системы слизистой оболочки носа у здоровых лиц // Российскаяринология.-№3-4.-1995.-С.60-63.

13. Пискунов Г.З., Пискунов C.3I Клиническая ринология // М.:Миклош.-2002.-390с.

14. Пискунов С.З. Мукоцилиарный транспорт: Метод, рекомендации // С.З. Пискунов М.,2005:-12с.

15. Самсыгина Г.А. Макролидные антибиотики в современной клиничсекой практике // Акушерство, Гинекология, Педиатрия.-№15 (110).-2005.

16. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998, С.304.

17. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И, Лусс Л.В. Принципы диагностики аллергических заболеваний // Consilium medicum.-2002.-ToM 02.-№2

18. Фещенко Ю.И. Макролиды // Доктор.-2000.-№3.-С.56-60.

19. Фомина И.П. Современные макролиды, особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия.-1995.1204.- G.47-56.

20. Amrol D., Murray JJ. Alternative medical treatment strategies for chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis // Curr. Opin. Otolaryngol. .Head Neck Surg.-2005.-Vol. 13 .-P55-59.

21. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides- an underappreciated benefit in the treatment of community -acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob Chemother.-2005.-Vol.55.-P.10-21.

22. Anderson R., Theron A.J., Feldman C. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils // Inflammation.-1996.-Vol.20.-P.693-705.

23. Andrae S., Axelson O., Bjorksten B., et al: Symptoms of bronchial hyperactivity and asthma in relation to environmental factors // Arch Dis Child.-1988.-Vol.63.-P.473-478.

24. Aoshiba K., Nagai A., Konno K. Erythromycin shortens neutrophil survival by accelerating apoptosis // Antimicrob Agents Chemoter.-1995.-Vol.39.-P.872-877.

25. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis // Allergy.-1998.-Vol. 53.-P. 2-13.

26. Bachert C., Gevaert P., Holtappels G., Johansson S.G., van Cauwenberge P. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation // J Allergy Clin Immimol.-2001.-Vol.l07(4).-P. 607-14.

27. Bachert C., van Zele T., Gevaert P. at al. Superantigens and nasal polyps // Curr Allergy Asthma Rep.-2003.-Vol.3.-P.523-531.

28. Bachert C., Zhang N., Patou J. at al. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease // Curr Opin Allergy Clin Immunol.-2008.-Feb.-Vol.8 (l).-P.34-38.

29. Black PIN., Blasi F., Jenkins C.R. et al. Trial of Roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumonia // Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol. 164.-P.536-541.

30. Bosnar M., Kelneric Z., Munic V., et al. Cellular Uptake and Efflux of Azithromycin; Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, and Cethromycin // Antimicrob Agents Chemother.-2005.-VoM9.-P.2372-2377.

31. Braga P., Maci S., Dal Sasso M. et al. Effect of rokitamycin on phagocytosis and release of oxidant radicals of human polymorphonuclear leukocytes // Chemotherapy.-1997.-Vol.43 .-P.190-197.

32. Brown G.A. Nasal polyposis // Postgrad Med J.-1969.-Vol.45.-P.680-683.

33. Brown B.L., Harner S.G., Van Dellen R.G. Nasal polypectomy in patients with asthma and sensitivity to aspirin // Arch Otolaryngol.-1979.-Vol.105.-P.413-416.

34. Cervin A., Wallwork B., Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis // Rhinology.-2007.-Vol.45,N4.-P.259-267.

35. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A. et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in chronic rhinosinusitis // Clin Phys Funct Imag.-2009.-Vol.2(2).-P.136-142.

36. Clement P.A.R., Gordts F. Consensus report of acoustic rhinometry andrhiriomanometry // Rhinology.-2005.-Vol:43;-P.169-179.

37. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect // Antibiotic in Laboratory Medicine.-1996.-P.403-431.

38. Grosbie P.A.J, Woodhead , M.A. Long-term macrolide therapy in chroniciriflanimatory airway diseases // Eur Respir J.-2009:-Vol:33.-P.171-181.

39. Culic O., Erakovic V., Parnham M.J. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics // Eur.J. Pharmacol.-2001.-Vol.429, N.1-3.-P.209-229.

40. Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects // Eur J Pharmacol.-2002.-Vol.450 (3).-P.277-289.

41. Daenas C., Hatziefthimiou A.A., Gourgoulianis K.I., Molyvdas P.A. Azithromycin has a direct relaxant effect on precontracted airway smooth muscle // Eur J Pharmacol.-2006.-Dec 28.-Vol.553 (l-3).-P.280-7.

42. Desaki M., Takizava H., Ohtoshi T. et al. Erythromycin suppresses nuclear factor kappa-B and activator protein-1 activation in human bronchial epithelial cells // Biochem Biophys Res Commun.-2000.-Vol.267.-P.124-128.

43. Desrosiers M.Y, Kilty S.J. Treatment alternatives for chronic rhinosinusitis persisting after ESS: what to do when antibiotics, steroids and surgery fail // Rhinology.-2008.-Vol.46.-N. 1 .-P.3-14.

44. Douglas R., Bruhn M. et al. Response of Peripheral Blood Lymphocytes to Fungal Extracts and Staphilococcal Superantigen B in Chronic rhinosinusitis // Laryngoscope.-2007.-Vol.117.-P.411-414.

45. Drake-Lee A. Nasal polyps. In: Mygind N, Naclerio RM, editor. Allergic and non-allergic rhinitis//Copenhagen.-Munksgaard.-1993.

46. Ebbens F.A., Scadding G.K., Badia L., Hellings P.W., Jorissen M., Mullol J. et al. Amphotericin B nasal lavages: not a solution for patients with chronic rhinosinusitis // J Allergy Clin Immunol.-2006 Nov.-Vol.l 18 (5).-Vol.l 149-56.

47. Ebbens F.A., Georgalas C., Luiten S. et al. The effect of topical amphotericin B on inflammatory markers in patients with chronic rhinosinusitis: a multicenter randomized controlled study // Laryngoscope.-2009.-Feb.-Vol.l 19 (2).-P.401-8.123

48. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial // Lancet.-2002.-Vol.360.-P.978-84.

49. Friedman W.H:, Katsantonis G.P. Intranasal and transantral ethmoidectomy: A 20-year experience // Laryngoscope.-1990.-Vol.l00.-P.343-348.

50. Fecik R.A., Nguyen P.L., Venkatraman L. Approaches to the synthesis of immunolides: selective immunomodulatory macrolides for cystic fibrosis // Curr Opin Drug Discov Devel.-2005,-Vol.8,-P.741—747.

51. Fokkens W., Lund W., Mullol M. Europian Position Paper on Rhinosinusutis and Nasal polyps 2007 // Rhinology.-2007.-Supplement 20

52. Giampiero P., Paolo B., Eleonora N. et al. Intranasal treatment with lysine acetylsalicylate in patients with nasal polyposis // Ann Allergy.-1991.-Vol.67.-P.588-592.

53. Gold S.M., Tami T.A. Role of middle meatus aspiration culture in the diagnosis of chronic sinusitis // Laryngoscope.-1997.-Vol. 107 (12 Pt 1).- P.1586-9.

54. Görski N.P., Krzeski A. Medical management of chronic rhinosinusitis with macrolides // Pol Merkur Lekarski.-2005.-Sep.-Vol. 19 (11 l).-P.490-3.

55. Gosepath J., Schafer D., Mann W.J. Aspirin sensitivity: long term follow-up after , up to 3 years of adaptive desensitization using a maintenance dose of 100 mg ofaspirin a day // Laryngorhinootologie.-2002.-Vol.81 (10).-P.732-738.

56. Gotfried M.N. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD // Chest.-2004.-Vol.l25.-52S-61S.

57. Haruna S., Shimada C., Ozawa M. et al. A study of poor responders for long-term, low-dose macrolide administration for chronic sinusitis // Rhinology.-2009.-Vol.47.-P.66-71.

58. Harvey R., Lund V. Biofilms and chronic rhinosinusitis: systematic review of evidence, current concepts and directions for research // Rhinology.-2007.-Vol.45 (1).-P.3-13.

59. Harvey R. J., Wallwork B.D., Lund V.J. Anti-inflammatory effects of macrolides: applications in chronic rhinosinusitis // Immunol Allergy Clin North Am.-2009.124

60. Nov -Vol.29 (4).-P:689-703.

61. Hashiba M., Baba S. Efficacy of long-term administration,of Clarythromycin in the treatment of intractable chronic sinusitis // Acta Otolaryngol;-1996:-Vol;525 (Suppl).-P.73-78.

62. Hedman J., Kaprio«J;,. Poussa T., Nieminen M;M^ Prevalence of asthma, aspirin intolérance, nasal; polyposis and chronic obstructivepulmonary disease in a . population-based study // Int J Epidemiol.-1999.-Vol.28 (4).-P.717-22.

63. Hilberg O., Pedersen O.F. Acoustic rhinometry recommendations for technical specifications and standard operating procedures // Rhinology.-2000.-Vol.16.-P.3-17.

64. Hirakata Y., Kaku M., Mizukane R. et al. Potential effects of erythromycin on host defense systems and virulens of Pseudomonas aeruginosa?// Antimicribial agents and chemotherapy.-19921-Vol.36.-P;1922-1927:

65. Hummel T., Kobal G., Gudziol H., Mackay-Sim A. Normative data; for the

66. Inamura K., Ohta N., Fukase S. et al. The effect of erythromycin on human peripheral neutrophil apoptosis // Rhinology.-2000.-Vol.38.-P. 124-129;

67. Jantti-Alanko S., Holopainen E., Malmberg H. Recurrence of nasal polyps after surgical treatment // Rhinology.-1989.-8(Suppl).-P.59-64.

68. Johansson L., Akerlung A., Holmberg K. at al. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skovde populationbased study // Ann Otol Rhinol Laryngol.-2003.-Vol.113 (4).-P.679-82.

69. Kanoh S., Rubin: B.K. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications // Clin Microbiol Rev.-2010.-Vol.23, N.3.-P.590-615.

70. Keicho N., KudohS., Yotsumoto H., Akagava K.S. Antilymphocytic activity of erythromycin distinct from, that of FK506 or cyclosporine A // J Antibiot (Tokyo).-1993.-Vol.46.-P. 1406-1413.

71. Kieff D.A., Busaba N.Y. Efficacy of montelukast in the treatment of nasal polyposis // Annals of Otology, Rhiniligy & Laryngology.-2005.-Vol.114 (12 I).-P.941-5.

72. Kennedy D.W., Kuhn F.A., Hamilos D.L., Zinreich S.J., Butler D., Warsi G. et al. Treatment of chronic rhinosinusitis with highdose oral terbinafine: A double blind, placebo-controlled study // Laryngoscope.-2005.-Vol.115(101).-P. 1793-9.

73. Kikuchi S., Susaki H., Aoki A. et al. Clinical effect of long-term low-dose erythromycin therapy for chronic sinusitis // Pract Otol (Kyoto).-1991.-Vol. 84.-P.41-47.

74. Kimura N., Nishioka K., Nishizaki.K. et al.Clinical effect of low-dose, long-term roxithromycin chemotherapy in patients with chronic sinusitis // Acta Med. Okayama.-1997.-Vol.51.-P.33-37.

75. Klossek J.M., Neukirch F., Pribil O., Jankowski R. et al. Prevalence of nasal polyposis in France: A crosssectional, case-control study // Allergy.-2005.-Vol.60 (2).-P.233-7.

76. Kohyama T., Takizawa H., Kawasaki S.,.Akiyama N., Sato M., Ito K. Fourteen-member macrolides inhibit interleukin-8 release by human eosinophils fromatopic donors //Antimicrob Agents Chemother.-1999.-Apr.-43 (4).-P. 907-11.126

77. Kostadima E., Tsiodras S., Alexopoulus E.I. et al. Clarithromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with asthma // Eur Respir J.-2004.-Vol.24.-P.714-717.

78. Kramer M., Ostertag P., Pfrogner E. et al. Nasal interleukin-5, Ig E, ECP, and soluble intracellular adhesion molecule-1» in chronic sinusitis, allergic rhinitis and nasal polyposis // Laryngoscope.-2000.-Vol.l 10(6).-P.1056-62.

79. Kudoh S., Kimura Hi, Uetake T. et al. Clinical effect of low-dose, long term macrolide antibiotic chemotherapy on diffuse panbronchiolitis // Jpn J Thorac Dis.-1984.-Vol.22.-P.254-254.

80. Kudoh S., Asuma A., Yamamoto M. et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin // Am J Respir Crit Care Med.-1998.-Vol.l57.-P.1829-1832.

81. Labro M.T. Cellular ffects of macrolides on leukocyte function // Current pharmaceutical design.-2004.-Vol 10.-P.3067-3080.

82. Larsen P., Tos M. Origination and frequency of nasal polyps based on 150 consecutive autopsies // 3-rd International consensus conference on nasal polyposis. Abstracts book.-2004.-P.2.

83. Lin H., Wang C., Liu C., Yu C., Kuo H. Erythromycin inhibits beta2-integrins (CDllb/CD18) expression, interleukin-8 release and intracellular oxidative metabolism in neutrophils // Respir Med.-2009.-Vol.94.-P.654-660.

84. Lino Y., Sugita K., Toriyama M. et al. Erythromycin therapy for otitis media with effusion in sinobronchial syndrome // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-1993.-Vol. 119.-P.648-651.

85. Lino Y, Sasaki Y, Miyazawa T, Kodera K. Nasopharyngeal flora and drug susceptibility in children with macrolide therapy // Laryngoscope.-2003.-0ct.-Vol.113 (10), P. 1780-5.

86. Lopatin A.S., Akulich I.I., Kochetkov P.A. Systemic antifungal therapy for nasal polyposis // Russian Rhinology.-2006.-№2.-41.

87. Lund V .J. Office evaluation of nasal obstruction // Otolaryngol Clin North Am.-1992.-Vol.25, N 4.-P.803-816.

88. Lund V.J., Mackay I.S. Outcome assessment of endoscopic sinus surgery // J R Soc Med.-1994.-Vol. 87.-P.70-72.

89. Lund V.J., Flood J., Sykes A.P., Rhichards D.H. Effect of fluticasone in severe polyposis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-1998.-Vol.l24.-P.513-518.

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите

Оглавление диссертации Варвянская, Анастасия Владимировна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Варвянская, Анастасия Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Варвянская, Анастасия Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций