Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эффективности антигипоксантов и антиоксидантов при ишемических нарушениях мозгового кровообращения
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Погорелый, Василий Ефимович :: 2001 :: Пятигорск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Функциональная организация кровообращения и метаболизма мозга
1.1.1. Кровоснабжение головного мозга.
1.1.2. Особенности метаболизма головного мозга.
1.1.3. Ауторегуляция мозгового кровотока.
1.1.4. Антиоксидантная система организма.
1.2. Кровообращение и метаболизм в мозге в условиях острой ишемии и в постишемическом периоде.
1.3. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений мозга.
1.3.1.Фармакологическая характеристика производных 3-оксипиридиана.
1.3.2. Фармакологическая характеристика ГАМК-ергических средств.
1.3.3. Фармакологические свойства цитохрома С и его производных.
1.3.4. Средства растительного происхождения как корректоры гипоксических состояний организма.
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Воспроизведение гипоксии головного мозга.
2.2. Регистрация мозгового кровотока.
2.3. Определение ауторегуляторных реакций сосудов мозга.
2.4. Методика резистографии.
2.5. Моделирование ишемии головного мозга.
2.6. Исследование биоэлектрической активности коры головного мозга.
2.7. Оценка параметров кислотно-щелочного баланса.
2.8. Изучение энергетического обмена мозга.
2.9. Определение интенсивности транскапиллярного обмена.
2.10. Определение продуктов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты.
2.11. Гистологическое исследование головного мозга.
2.12. Условия экспериментальных исследований.
2.13. Методы статистического анализа результатов исследования и их техническое оснащение.
2.14. Объекты исследования.
ГЛАВА 3. СКРИНИНГ-ОЦЕНКА ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С.
ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА МОЗГОВОЙ КРОВОТОК И ЕГО АУТОРЕГУЛЯЦИЮ В ДО- И ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
4.1. Оценка постишемических нарушений мозгового кровотока и его ауторегуляции.
4.2. Влияние производных ГОМК и ГАМК на мозговой кровоток и его ауторегуляцию.
4.3. Влияние производных 3-оксипиридина на мозговой кровоток и его ауторегуляцию.
4.4. Влияние цитохрома С и его производных на мозговой кровоток и его ауторегуляцию.
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ.
ГЛАВКА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА ТОНУС МОЗГОВЫХ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ В ДО- И ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОЕ РАВНОВЕСИЕ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ И
В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
ГЛАВА 8. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
8.1. Влияние антигипоксантов и антиоксидантов на коэффициент «потребление глюкозы / потребление кислорода» в постишемическом периоде.
8.2. Влияние антигипоксантов и антиоксидантов на коэффициент «лактат/потребление глюкозы» в постишемическом периоде.
8.3. Влияние антигипоксантов и антиоксидантов на коэффициент «лактат/пируват» в постишемическом периоде.
8.4. Влияние антигипоксантов и антиоксидантов на коэффициент «потребление лактата» в постишемическом периоде.
8.5. Влияние антигипоксантов и антиоксидантов на показатель «избыток лактата» в постишемическом периоде.
ГЛАВА 9. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГОМК, ГАМК, 3-ОКСИПИРИДИНА И ЦИТОХРОМА С НА ТРАНСКАПИЛЛЯРНЫЙ ОБМЕН В МОЗГЕ В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
ГЛАВА 10. ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФИТОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ.
ЮЛ. Влияние фитосредств на мозговой кровоток и его ауторегуляцию постишемическом периоде.
10.2. Гистологическое обоснование выбора модели ишемии мозга для изучения корректоров нарушений церебрального кровообращения растительного происхождения.
10.3. Влияние экстракта родиолы розовой и бальзама «Корнеич» на цикл постишемических нарушений в головном мозге.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Погорелый, Василий Ефимович, автореферат
Актуальность темы. ВОЗ определяет смерть человека как гибель мозга, поэтому не случайно 90-е годы уходящего века были объявлены «десятилетием мозга» (Ерин А.Н и др.,1994). Высокая чувствительность нервной ткани к нарушениям кровоснабжения и относительно легкая поражаемость ее сосудистой системы объясняет причину частых циркуляторных расстройств функций головного мозга (Петрова Т.Р., 1999). Большая частота поражений мозга и высокая летальность, тяжесть течения и частота инвалидизации населения (Persson U., 1990; Smurawska L.T.,1994; Burn J., 1994; Bergman et al., 1995;) делает проблему терапии острых ишемических нарушений мозгового кровообращения, а также реабилитации больных, перенесших инсульт, важнейшей и социально значимой (Мартынов Ю.С., 1996). Ишемический инсульт является третьей причиной в общей структуре смертности населения (Курачинский В.И., 1995, Martin F, 1994; Asplund К. et al., 1995), причем показатель смертности при сосудистых заболеваниях головного мозга в Российской Федерации за последние годы повысился на 18,2 % (Мартынов Ю.С., 1996).
В генезе ишемического инсульта ключевую роль играет нарушение обмена кислорода, которое ведет к гипоксии мозга, нарушению церебрального кровообращения и метаболизма, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Петрович Ю.А., Гуткин Д.В., 1986; Биленко М.В., 1989; Крыжанов-ский Г.Н., 1997). Поэтому современные подходы к фармакологической коррекции острых нарушений мозгового кровообращения базируется на разработке следующих эффективных направлений: применение нейромедиаторных аминокислот, ингибирование процессов ПОЛ, активация компенсаторно-метаболических процессов.
Среди средств, применяемых для лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения, ключевое место занимают антигипоксанты и ан-тиоксиданты. В литературе имеются данные о неоднозначном действии анти-гипоксантов и антиоксидантов при ишемии и в постишемическом периоде (Германова ЭЛ., 1995). Кроме того, наблюдаются разногласия во взглядах на фармакотерапевтические подходы при назначении антиоксидантов при острой ишемии мозга, в т.ч. ставится под сомнение терапевтический смысл применения этой группы препаратов в первый час после его ишемии (Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.Д., 1998). Все это, а также недостаточное изучение влияния антиоксидантов на важные звенья патогенеза ишемического инсульта, такие как гемодинамика, ауторегуляция, метаболизм и другие, делают обоснованным интерес к изучению влияния антиоксидантов на цикл реперфузи-онных нарушений после ишемии мозга.
Участвующая в медиации тормозных процессов в ЦНС ГАМКергическая система, обладая способностью понижать тонус мозговых сосудов, оказывает наряду с периферическим и центральное действие (Мирзоян С.А., Акопян В.П., 1985; Мирзоян Р.С. и др., 1994; Сергеев П.В. и др., 1996), выполняет важную функцию в ауторегуляции мозгового кровотока (Мирзоян С .А. и со-авт., 1991). Ценность ГАМК и продуктов ее метаболизма, образующих цикл Робертса (ГОМК, янтарный полуальдегид и др.), как церебропротекторов объясняется еще и тем, что они участвуют в регуляции активности адрено-, серотонин- и дофаминергических процессов в мозге, а также увеличивают количество функционирующих капилляров при его кислородном голодании, повышают эффективность окислительного фосфорилирования, улучшают условия связывания аммиака и предотвращают накопление аланина (Закусов В.В. и др., 1983).
Коррекция метаболизма, которая наиболее эффективна в течение первых часов после развития острого нарушения мозгового кровообращения, в так называемое «окно терапевтических возможностей», может уменьшить поражение мозга (Baron J. et. al., 1995). Адаптационные возможности организма при дефиците кислорода не достаточно сильны (Меерсон и др., 1993), в связи с чем нейрофармакологический подход, активизирующий компенсаторно-восстановительные процессы, открывает широкие возможности в коррекции повреждений мозга (Мухин Е.И., 1990). Поэтому очень активно и интенсивно развивается в настоящие время направление, целью которого является попытка активировать при гипоксии компенсаторные метаболические потоки, предоставляющие в дыхательную цепь энергетические субстраты и выполняющие роль адаптационных срочных механизмов (Гацура В.В., 1993; Сернов JLH. и др., 1997; Сысолятина Н.А., Атрамонова В.В., 1998). Одним из таких потоков является сукцинатоксидазный путь окисления в митохондриях (Комиссарова И.А. и др., 1996; Лукьянова Л.Д., 1997), имеющий термодинамические преимущества окисления в дыхательной цепи митохондрий при низких значениях рОг (Лукьянова Л.Д. и др., 1993). Но прямое введение сук-цината б организм в качестве антигипоксического средства малоэффективно из-за его относительно низкой проницаемости через гистогематические барьеры, поэтому больший интерес для практической медицины представляет мексидол - сукцинатсодержащее производное 3-оксипиридина (3-ОП).
Противоречивые мнения встречаются и в отношении целесообразности применения цитохрома С при дефиците кислорода. Наряду с данными о высокой эффективности его как антигипоксического и противоишемического препарата (Зинченко В.А., Сидорова Н.Д., 1985; Гацура В.В., Иматдиева Р.С, 1994) встречаются работы, свидетельствующие о его слабой активности как корректора состояний, сопровождающихся недостатком кислорода (Курбат Н.М. и др., 1986; Хватова Е.М., и др., 1987). Особый интерес представляет и изучение перспективы замены цитохрома С животного происхождения на биотехнологический аналог (Береговых В.В. и др., 1990; Балыкова Л.А. и др.,1998; Гацура В.В. и др., 1998), а также решение вопроса об эффективности применения в медицинской практике фрагмента цитохрома С биотехнологического - гемтетрадекапептида (ГТДП), обладающего меньшей антигенной активностью, пролонгированностью действия и, предположительно, большей мембранотропной активностью (Сернов Л.Н. и др., 1997).
Не менее важной проблемой, чем экстренная помощь при инсульте, является и эффективная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения ишемического типа. Медикаментозная профилактика имеет ряд ограничений из-за побочных явлений, аллергических реакций, привыкания к препаратам, снижения эффективности при длительном применении (Манве-лов JL, 1994), поэтому определенный интерес представляет поиск антигипок-сантов природного происхождения, не создающих ксенобиотической нагрузки на организм (Сайфутдинов P.P., Хазанов В.А., 1999). Считают, что проти-воишемическое действие этих профилактических средств связано с наличием в них комплекса биологически активных веществ, способных вмешиваться в процессы биоэнергетики и повышать устойчивость мозга к гипоксии (Колесова В.Г. и др., 1996). Но все же малая изученность антигипоксического действия растений (Сафонов В.В. и др., 1996) и недостаточность фармакологических данных о характере действия растительных лекарственных средств при ишемическом воздействии не дает возможности их широко рекомендовать и уверенно говорить об их эффективности в качестве церебропротекторов.
Цель исследования. Экспериментальное обоснование применения ан-тигипоксантов и антиоксидантов синтетического и природного происхождения при ишемических поражениях мозга и изучение механизмов их действия.
Задачи исследования.
1. Провести изучение противогипоксической активности лития оксибутирата мексидола, эмоксипина, цитохрома С животного происхождения (Сж) и цитохрома С биотехнологического (Сб) и соединений (ЛБК-10, ЛБК-138, ЛОС 1-84, ЛОС 5-79, ГТДП) на различных моделях гипоксии.
2. Выявить влияние нарушений, вызванных острой ишемией, на показатели мозгового кровообращения и исследовать характер действия производных ГАМК, ГОМК, 3-оксипиридина и цитохрома С на звенья церебральной регуляции.
3. Провести электрофизиологические исследования действия производных ГАМК, ГОМК, 3-оксипиридина и цитохрома С на мозг в условиях острого ишемического воздействия.
4. Изучить влияние производных ГАМК, ГОМК и 3-оксипиридина, а также цитохрома С и его аналогов на показатели системной и церебральной гемодинамики, кислородное снабжение, показатели кислотно-щелочного баланса и энергетический обмен мозга в постишемическом периоде.
5. Исследовать влияние производных ГАМК, ГОМК и 3-оксипиридина на транскапиллярный обмен при реперфузионных повреждениях мозга.
6. Провести интегральную оценку противоишемической активности производных ГАМК, ГОМК, 3-оксипиридина и цитохрома С с использованием кластерного анализа.
7. Оценить целесообразность использования фитопрофилактики при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического генеза.
Научная новизна.
1. Выявлена противогипоксическая активность у соединений производных 3-оксипиридина (ЛБК-10 и ЛБК-138), производных ГАМК (ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79), у цитохрома С биотехнологического и его гемтетрадекапепти-да.
2. Получены данные о способности лития оксибутирата, мексидола и эмок-сипина сохранять мозговой кровоток и его ауторегуляцию после ишемии мозга.
3. Экспериментально обоснована целесообразность и эффективность применения при острой ишемии мозга наряду с цитохромом С животного происхождения цитохрома С биотехнологического, а также его ГТДП.
4. Дана характеристика противогипоксического, гемодинамического, биоэлектрического, метаболического и мембранопротекторного эффектов производных ГАМК и 3-оксипиридина, цитохрома С и его аналогов, а также степень сопряженности этих эффектов с церебропротекторной активностью с использованием кластерного анализа.
5. Экспериментально показана эффективность применения производного 3-оксипиридина - ЛБК-138 в качестве корректора острых ишемических повреждений мозга.
6. Предложено теоретическое обоснование закономерностей противоишемической активности антиоксидантов.
7. Разработан методологический подход по изучению церебропротекторных свойств у фитосредств.
8. Выявлены церебропротекторные свойства у экстракта боярышника, экстракта и сиропа родиолы розовой, у настоек корня и листьев женьшеня, лапчатки прямостоячей, бальзамов «Садко», «Корнеич», «Водолей», «Шилова дубрава», «БИА-1».
9. Установлены новые аспекты в механизме нейропротекторного действия экстракта родиолы розовой - поддержание мозгового кровотока и его ау-торегуляции, сохранение утилизации глюкозы мозгом, подавление развития метаболического ацидоза, ингибирование процессов ПОЛ и формирования отека-набухания.
Практическая значимость. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии в рамках комплексно-целевой научной программы «Поиск и изучение новых корректоров нарушений мозгового кровообращения».
Полученные данные позволяют подтвердить обоснованность и перспективность поиска новых церебропротекторов в ряду производных ГАМК, 3-ОП и среди средств растительного происхождения. В ходе исследования разработан методологический подход к системному изучению эффективности нейропротекторной активности антигипоксантов и антиоксидантов как синтетического, так и природного происхождения при острых ишемических нарушениях мозгового кровообращения.
Дана сравнительная оценка противоишемической активности новых производных ГАМК и 3-оксипиридина с применяемыми в клинике антиок-сидантами (эмоксипином, мексидолом) и антигипоксантами (литием оксибу-тиратом, пикамилоном), а также экспериментально доказана церебропротек-торная активность у цитохрома С биотехнологического и его гемтетрадека-пептида.
Проведенная работа по изучению специфической активности ЛБК-138 является обоснованием для проведения исследований в объеме требований
Фармакологического комитета для его применения в качестве церебропротек-тора при острых ишемических нарушениях в мозге.
Экспериментальные данные и выводы работы дополняют имеющиеся представления о механизме действия антиоксидантов (мексидола, эмоксипи-на) и антигипоксантов (лития оксибутирата, цитохрома С) при острой ишемии мозга, а также о принципах фармакотерапии ишемических нарушений мозгового кровообращения.
По результатам исследования получено разрешение фармакологического комитета Минздравмедпрома РФ о применении нового препарата цитохрома С биотехнологического в медицинской практике в качестве церебро-протекторного средства (протокол № 12 заседания Фармакологического государственного комитета Минздравпрома РФ от 11.04 96).
Получены патенты на 2 лечебно-профилактических напитка, рекомендованных в качестве профилактических средств защиты мозга при ишемии. • Результаты работы используются в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедрах фармакологии Ростовского государственного медицинского университета, Запорожского государственного медицинского университета, Семипалатинской медицинской академии, Волгоградской медицинской академии, Ереванского государственного медицинского университета им. М. Гараци, Иркутского государственного медицинского университета, Кубанской государственной медицинской академии, Минского медицинского института, Дагестанской государственной медицинской академии и Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Наличие противогипоксической активности у препарата или соединения не гарантирует его эффективность в качестве противоишемического средства.
2. Показана целесообразность применения мексидола и эмоксипина сразу после острых нарушений мозгового кровообращения. Противоишемический эффект антиоксидантов складывается из противогипоксического, ва-зотропного, метаболического и мембранопротекторного аспектов.
3. Нейропротекторный эффект лития оксибутирата при острых церебральных нарушениях ишемического генеза связан с прямым вазотропным действием на мозговые сосуды и воздействием на метаболические процессы в мозге.
4. Биотехнологический цитохром С и его гемтетрадекапептид не уступают по силе и выраженности церебропротекторной активности цитохрому С животного происхождения, что позволяет их рассматривать как полноценные заменители нативного цитохрома С.
5. Фитопрофилактика экстрактом родиолы розовой является эффективным методом предупреждения острых нарушений мозгового кровообращения ишемической природы.
Внедрение результатов исследования:
• налажен выпуск российско-германским предприятием «Инбо» цитохрома С дрожжевого для инъекций (ПЗ МЗ РФ № 97/379/4 от 25 декабря 1997 г);
• освоен выпуск бальзама «Водолей» на Курской государственной биофабрике, бальзама «Корнеич» - на предприятии «Панакс» г. Краснодара;
• внедрены перспективные разработки на базе промышленных предприятий Российской Федерации (Московская областная ассоциация женьшенево-дов, ВНИИ пивобезалкогольной и винодельческой промышленности, научно-производственное объединение «Эликсир» г. Санкт-Петербурга).
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Актуальные вопросы фармации и экспериментальной медицины» (Пятигорск, 1985), краевой научной конференции «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 1985), Всесоюзном симпозиуме «Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии» (Фрунзе, 1986), «Всесоюзном рабочем совещании по клинико-физиологическим и фармакологическим аспектам проблем мозгового кровообращения» (Симферополь-Алушта,1988), Всесоюзном съезде фармакологов «Фармакология и научно-технический прогресс» (Ташкент, 1988), Всесоюзной научной конференции «Оценка фармакологической активности соединений: принципы и подходы» (Москва, 1989), республиканской научной конференции «Климатические и преформированные физические факторы в профилактике и реабилитации больных бронхо-легочными и сердечнососудистыми заболеваниями» (Москва, 1989), Всесоюзной научно-технической конференции «Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами» (Харьков, 1989), Международном конгрессе патофизиологов (Kuopio, Finland,1991), на 46-48 и 50-54-х Региональных конференциях «Проблемы фармации, фармакологии и подготовки кадров» (Пятигорск, 1991-1993,1995-1999), 2-й Всесоюзной конференции «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний» (Гродно, 1991), на научно-практической конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета медицинского института «Актуальные вопросы фармацевтической науки и техники» (Курск, 1991), на Российской научной конференции «Создание лекарственных средств» (Москва, 1992), на 2, 3, 6 и 7-й Международных конференциях «Циклические процессы в природе и обществе» (Ставрополь, 1994,1995,1998,1999), на 1-м Европейском фармакологическом конгрессе (Milan, Itali, 1995), конгрессе на II-V Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995-1998), на рабочем совещании по междисциплинарной научной программе «Мозговое кровообращение» (Санкт-Петербург, 1995), съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств» (Волгоград, 1995), Международном симпозиуме «Биоантиоксидант» (Тюмень, 1997), Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва 1997, 1999), Всероссийской научной конференции «От Materia medika к современным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 1998).
16
Публикации: По материалам диссертации получено 2 патента, опубликовано 62 работы, в т.ч. монография, методические рекомендации, 10 статей в общероссийских медико-фармацевтических журналах; 50 в материалах Всероссийских, зарубежных и международных симпозиумов и конференций и в сборниках научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 312 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 10 глав, содержащих экспериментальные данные, главы обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 87 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы включает 383 отечественных и 115 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эффективности антигипоксантов и антиоксидантов при ишемических нарушениях мозгового кровообращения"
260 ВЫВОДЫ
1. Острая ишемия мозга приводит к характерным фазным постишемическим изменениям церебрального кровотока (короткой гиперемии с последующей гипоперфузией), срыву ауторегуляторных реакций мозговых сосудов, ацидемии, выраженной депрессии электрической активности мозга, падению буферной емкости крови, снижению потребления кислорода и глюкозы, увеличению проницаемости сосудистой стенки для белковых фракций и воды.
2. По противогипоксической активности производные ГАМК ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79 превосходят натрия оксибутират. Производные 3-оксипиридина ЛБК-10 и ЛБК-138 не уступают по данному виду активности пикамилону и мексидолу, а цитохром С биотехнологический и его гемтетрадекапептид при циркуляторной гипоксии оказывают более выраженный эффект, чем цитохром С животного происхождения.
3. Лития оксибутират эффективно ограничивает развитие в постишемическом периоде «невосстановление» кровотока в мозге и падение показателей электрокортикограммы, поддерживает ауторегуляторные реакции церебральных сосудов, препятствует выраженным постишемическим нарушениям кислотно-щелочного статуса организма, купирует реперфузион-ные гипергликемию, гипероксию и лактат-ацидоз.
4. Антиоксиданты эмоксипин и мексидол, а также ЛБК-138 в условиях острой ишемии мозга оказывают выраженное противоишемическое действие на мозг: повышают устойчивость мозга к недостатку кислорода, сохраняют ауторегуляторные реакции, восстанавливают суммарную мощность и амплитуду электрического потенциала мозга, поддерживают активность буферных систем крови, ограничивают проницаемость сосудистой стенки для белка и воды, повышают потребление кислорода и глюкозы мозгом, снижают накопление в мозге молочной кислоты.
5. ЛОС 5-79, ЛОС 1-84 и ЛБК-10 уменьшают выраженность постишемиче-ских как гипер-, так и гипоперфузии, но не способствуют восстановлению ауторегуляции мозгового кровообращения и биоэлектрической активности ишемизированного мозга. Данные соединения, увеличивая утилизацию кислорода и глюкозы мозгом в постишемическом периоде, приводят к существенному накоплению в мозге молочной кислоты.
6. Нейропротекторное действие цитохрома С на поврежденный ишемией мозг связано со способностью препарата поддерживать феномен ауторегуляции, сохранять утилизацию кислорода и глюкозы мозгом, препятствуя накоплению токсических метаболитов, активировать как анаэробный, так и аэробный пути энергопоставок. Цитохром С биотехнологический и его гемтетрадекапептид не уступают по выраженности церебропротекторного действия при острых ишемических повреждениях мозга нативному цито-хрому С.
7. Курсовое профилактическое введение экстрактов боярышника, родиолы розовой, настойки лапчатки, корня и листьев женьшеня, а также содержащих их бальзамов, препятствует развитию феномена «no-reflow» и срыву ауторегуляции мозгового кровообращения. Церебропротекторные свойства родиолы розовой обусловлены поддержанием кислотно-щелочного равновесия, сохранением аэробной энергопродукции, угнетением процессов ПОЛ и отечности мозговой ткани.
8. Лития оксибутират, эмоксипин, мексидол, ЛБК-138, цитохромы С (цитохром С животного происхождения, цитохром С биотехнологический и его гемтетрадекапептид), а также экстракт родиолы розовой подавляют развитие основных звеньев патогенеза постишемических нарушений в мозге.
262
заключение
При ишемии головного мозга изменения происходят в более ранние сроки, чем при ишемии в других органах. Поэтому коррекция ишемических повреждений мозга является сложной, но актуальной проблемой фармакологии и неврологии (Мирзоян Р.С., 1995; Кузьмин В.М., Колесова Т.И. и др., 1996). Анализ основных патогенетических сдвигов, происходящих при ишемии мозга и в период реперфузии, показывает, что практически невозможно выделить только один универсальный механизм, который приводит к дезорганизации мозгового кровообращения и гибели нейронов. К факторам, приводящим к дистрофическим и некротическим изменениям нервной ткани, можно отнести энергодефицит, ацидоз, образование свободных радикалов, неконтролируемое увеличение в цитоплазме клетки концентрации ионов кальция, высвобождение нейротрансмиттеров, нарушение синтеза белка, избыточное образование простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов, клеточный отек (Биленко М.В., 1989; Крыжановский Г.Н., 1990). Вероятнее всего, что эти механизмы действуют не в последовательном, иерархическом режиме, а вовлекаются в каскад сложных взаимосвязей с перекрыванием своих эффектов в зависимости от тяжести и продолжительности гипоксии.
Запускающим фактором патохимического каскада при ишемии является снижение доставки и диффузии кислорода в мозг на фоне относительной ги-пероксии, что приводит к энергодефициту (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999). Энергодефицит играет существенную роль в повреждении мембран и в реперфузионном периоде, когда разобщены процессы дыхания с фосфорилированием и ослаблен ресинтез АТФ. Вследствие этого нарушаются синтетические процессы, в частности, ресинтез белка, фосфолипидов и других структурных компонентов клетки (Биленко М.В., 1988). Дефицит кислорода снижает также величину сократительных реакций гладких мышц на норадреналин, гистамин и серотонин (Азин А.Л., 1984; Мирзоян Р.С., 1995), что является одной из причин постишемической вазодилатации и приводит к нарушению функционирования интегративных систем организма.
Многофакторностью патогенеза при ишемии мозга определяется эффективность средств с различным механизмом действия. В данной работе рассматривается церебропротекторное действие в условиях острой ишемии мозга антиоксидантов, в основе которых лежит гидроксилированный пиридиновый цикл (эмоксипин, мексидол) и антигипоксантов, обладающих ГАМК-ергической активностью, а также цитохрома С и его аналогов.
Важным компонентом в нейропротекторной активности является повышение устойчивости мозга к дефициту кислорода. В связи с этим, исследование препаратов и соединений начинали с определения противогипоксиче-ской активности. Изучение производных ГАМК - ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79 на различных моделях гипоксий выявило их высокую эффективность, превышающую антигипоксическую активность натрия и лития оксибутирата. Исследование влияния производных ГАМК и ГОМК на кровообращение ише-мизированного мозга показало, что введение лития оксибутирата не оказывает действия на развитие постишемической гиперемии, соединение ЛОС 1-84 - удлиняет, а ЛОС 5-79 купирует первую фазу постишемических изменений. Но производные ГАМК тормозят развитие второй фазы постишемических изменений - фазы гипоперфузии. Возможно, это связано с тем, что соединения, блокируя симпатическую иннервацию, уменьшают количество спазми-рованных и закрытых капилляров в пораженных участках мозга и, тем самым, улучшая коллатеральный кровоток, компенсируют нарушения мозговой гемодинамики (Любимов Б.И., 1984). Нельзя не учитывать определенную роль активного катиона лития, который является антагонистом натрия и может реализовать свое действие через натриевые каналы и ингибировать вход кальция (Крыжановский Г.Н., 1984; Любимов Б.И., 1984). Последнее особенно важно, так как уже в ранние сроки ишемии наблюдается его выход из внутриклеточных депо. При более длительной и тяжелой ишемии снижается барьерная функция цитоплазматической мембраны, и кальций может перемещаться по градиенту концентрации. Накопление кальция в митохондриях блокирует их способность к восстановлению своей функции после реперфузии (Крыжановский Г.Н., 1990; Гусев И.К., 1993). Кальциевая "перегрузка" клеток при ишемии ведет к изменению тонуса сосудов, активированию фос-фолипаз и процессов ПОЛ (Костюк П.Г., 1997). Поэтому при применении лития оксибутирата антагонизм иона лития по отношению к иону кальция, несомненно, вносит определенные позитивные изменения в церебральную гемодинамику в период реперфузии.
Анионный компонент лития оксибутирата также оказывает позитивное влияние на поврежденный мозг, так как ГОМК способна увеличивать число функционирующих капилляров, снижать агрегацию форменных элементов крови и, тем самым, оказывать нормализующее действие на микроциркуляцию (Кириллин Т.В., 1984).
Исходя из современных представлений об определенной роли серотони-на в развитии феномена «невосстановления» кровотока (феномена «по-reflow») и локализации вазоконстрикторных изменений на уровне мелких ре-зистивных сосудов (Мирзоян Р.С., 1995), заслуживает внимания факт антисе-ротонинового действия лития оксибутирата (Саратиков А.С., 1990).
Анализ биоэнергетического обмена мозга в постишемическом периоде показывает, что лития оксибутират увеличивает в оттекающей от мозга крови содержание молочной кислоты и практически не влияет на содержание пиро-виноградной кислоты. Выявлено также и снижение потребления мозгом глюкозы на фоне значительного повышения утилизации кислорода. Литиевая соль ГОМК спустя 60 минут после ишемии способствует потреблению молочной кислоты, что приводит к значительному снижению «избыточного» лактата и к активации включения пировиноградной кислоты в трикарбоно-вый цикл. В связи с этим, лития оксибутират можно охарактеризовать как средство, способствующее при острой ишемии мозга не только мобилизации гликолитических процессов в мозге, но и поддерживающее аэробное окисление глюкозы.
Сохранение ауторегуляторных реакций сосудов головного мозга при введении лития оксибутирата в постишемическом периоде, подавление депрессии энергообразования и увеличение резистентности животных к дефициту кислорода, выявленное в нашей лаборатории, а также улучшение мик-рогемоциркуляции на фоне ГОМК (Бояринов Г.А. и др., 1982) и наличие антиоксидантной активности у данной аминокислоты (Биленко М.В., 1988) свидетельствуют о комплексном воздействии препарата на цикл реперфузи-онных повреждений в мозге.
Усиление процессов перекисного окисления липидов при ишемии приводит к дезаминированию ГАМК и нарушению механизмов ГАМКового тормозного контроля. Поэтому важную роль в предупреждениях постишеми-ческих повреждений может играть активация ГАМК-ергической системы, а восполнение недостатка ГАМК является одним из возможных механизмов воздействия на патогенез ишемии (Кресюн В.И., Рожковский Я.В., 1993).
Перекисные реакции, индуцированные свободными радикалами, повреждают фосфолипиды мембран клеток, что приводит к нарушению высвобождения медиаторов. ГАМК и ее производные, по-видимому, ускоряют катаболизм поврежденных молекул фосфолипидов и, таким образом, поддерживают и ускоряют физиологический механизм репарации, что приводит к восстановлению функциональной активности мембран. Ценность ГАМК как цереб-ропротектора объясняется еще и тем, что она участвует в регуляции активности адрен-, серотонин- и дофаминергичесих процессов в мозге, увеличивает количество функционирующих капилляров при его кислородном голодании, повышает эффективность окислительного фосфорилирования, улучшает условия связывания аммиака, а также предотвращает накопление аланина (За-кусов В.В. и др., 1983; Мирзоян P.P., 1995). Поэтому не случаен наш интерес не только к препаратам, реализующим свое действие через ГАМК-ергическую систему, но и к новым соединениям - ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79, содержащих эту нейромедиаторную аминокислоту.
Исследуемые производные ГАМК неоднозначно влияют на церебральный кровоток и его ауторегуляцию в постишемическом периоде. ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79 не оказывают существенного влияния на ауторегуляцию мозгового кровообращения, что, по-видимому, связано с их способностью подавлять ее метаболический компонент, активируя гликолиз и приводя к выраженной лактатацидемии.
Учитывая важную роль участия ГАМК-ергических механизмов в ауторегуляторных реакциях мозговых сосудов при снижении артериального давления и отсутствии позитивного влияния на феномен сохранения мозгового кровотока у новых соединений, можно предположить, что, несмотря на наличие нейромедиаторной аминокислоты в структуре ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79, ГАМК-ергических компонент не оказывает существенного влияния на поддержание ауторегуляции мозгового кровотока.
Увеличение под влиянием ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79 молочной кислоты приводит к выраженным сдвигам кислотно-основного состояния как в мозге, так и в организме вцелом. Таким образом, новые соединения, увеличивая потребление глюкозы, способствуют активации гликолитического пути окисления. Развивающийся вследствие этого лакгат-ацидоз также, по-видимому, является причиной отсутствия позитивного действия у ЛОС 1-84 и ЛОС 5-79 на биоэлектрическую активность мозга в период ишемии. Данные изменения, возможно, объясняются угнетающим действием иона лития на цикл трикар-боновых кислот в следствие ингибирующего действия на активность ферментов этого пути (Крыжановский Г.Н., 1984). Следует отметить, что ЛОС 184 и ЛОС 5-79 эффективно сокращают время восстановления показателей элетрокортикографии в реперфузионном периоде и оказывают положительное влияние на транскапиллярный обмен мозга, ограничивая повреждение церебральных сосудистых систем.
Исследование противогипоксической активности новых соединений из группы 3-оксипиридина ЛБК-10 и ЛБК-138 выявило их высокую активность, которая близка к эмоксипину и мексидолу, но превосходит пикамилон. Изучение влияния производных 3-оксипиридина на мозговой кровоток и его ауторегуляцию в постишемическом периоде показало их эффективность как при профилактическом, так и при терапевтическом введении. Противоишемическое же действие пикамилона более выражено при терапевтическом применении. В опытах на крысах установлена способность всех исследуемых производных 3-оксипиридина предупреждать развитие феномена «no-reflow» и восстанавливать ауторегуляторные реакции мозговых сосудов. При этом выявлена четкая корреляция между способностью препаратов и соединений сохранять мозговой кровоток и их способностью поддерживать его ауторегу-ляцию после ишемии мозга. В опытах на кошках эмоксипин, мексидол и ЛБК-138 тормозят развитие фазы гипоперфузии, а ЛБК-10 не оказывает существенного влияния на ее развитие.
В процессе работы произведен аргументированный выбор доз для изучения противоишемической активности, так как в ходе исследования выявлено дозозависимое действие антиоксидантов на поврежденный мозг. Так, увеличение дозы эмоксипина до 100 мг/кг приводит к инверсии церебропротек-торного действия. Данный факт может быть объяснен развитием кальциевой перегрузки, поскольку установлено, что эмоксипин блокирует фосфодиэсте-разу, что приводит к накоплению цАМФ, который, в свою очередь, способствует увеличению входа кальция через кальциевые каналы. А перегрузка клеток ионами кальция может явиться дополнительным повреждающим фактором при ишемии-реперфузии (Конорев Е.А. и др., 1990). Одной из причин снижения защитного действия под влиянием высоких доз эмоксипина может также явиться и избыточное встряхивание этого синтетического мембрано-протектора в фосфолипидный бислой, а такое изменение его конформации также приводит к прямому увеличению проницаемости кальция (Конорев Е.А. и др., 1990).
Анализ показателей метаболизма в головном мозге в постишемическом периоде показал, что производные 3-оксипиридина мексидол, эмоксипин, ЛБК-138 и препарат сравнения пикамилон способствуют увеличению потребления как глюкозы, так и кислорода мозгом. Все производные этого ряда, кроме ЛБК -10, препятствуют превалированию лактата над пируватом: мексидол и ЛБК-138 - и в течение первого часа, эмоксипин - на 15 и 120 минутах наблюдения, а препарат сравнения пикамилон - в течение всего пости-шемического периода.
Так как накопление молочной кислоты является неблагоприятным прогнозом при ишемических повреждениях мозга, особый интерес представляет динамика изменений данного показателя под влиянием фармакологических агентов. Следует отметить, что все производные 3-оксипиридина, кроме ЛБК-10, предотвращают развитие постокклюзионного метаболического ацидоза и выраженные изменения кислотно-щелочного баланса. Утилизация лактата у производных этого ряда происходит по-разному: при введении ЛБК-10 "избыток" лактата был достоверно ниже, чем в контрольных опытах в течение первых 15-20 минут постишемического периода; после введения мексидола и пикамилона - в течение 60 минут, а эмоксипина - на протяжении всего периода наблюдений. Применение ЛБК-138 эффективно снижает накопление молочной кислоты к 90-120 минутам реперфузии. Таким образом, мексидол, эмоксипин и ЛБК-138 в значительной мере способствуют не только поддержанию после ишемии гликолитической продукции макроэргов, но и сохраняют возможность к аэробной утилизации глюкозы мозгом. Наряду с эмоксипином и мексидолом новое соединение ЛБК-138 также хорошо себя зарекомендовало в качестве корректора метаболических нарушений в мозге.
Отсутствие нейропротекторной активности у ЛБК-10 связано с неспособностью этого соединения противостоять накоплению молочной кислоты и оказывать мембронопротекторное действие на сосуды мозга. Эмоксипин, мексидол, ЛБК-138 и пикамилон препятствуют повышению проницаемости сосудов в период реперфузии. Согласно гипотезе Г. Лабори, противоотечны-ми свойствами обладают вещества, способные снижать содержание молочной кислоты в мозге. Повышенное ее содержание при отеке мозга угнетает активность анаэробного гликолиза, в результате чего возникает энергетический дефицит глиальной ткани. Тот факт, что все производные 3-оксипиридина, кроме ЛБК-10, эффективно препятствуют лактат-ацидозу и оказывают стабилизирующее действие на сосудистую проницаемость в мозге свидетельствует о наличии у них противоотечного действия.
Следует отметить, что выявленный церебропротекторный эффект мексидола связан не только с прямым активирующим влиянием на компенсаторное энергообразование, но и с тем, что, помимо лактата, пирувата и других метаболитов, сукцинат также является субстратом глюконеогенеза (Грузман А.Б., Хапий Х.Х., 1991). Существенное увеличение уровня дофамина и его метаболита диоксифенилуксусной кислоты в коре мозга у крыс после перо-рального введения мексидола (Мирошниченко И.И. и др., 1996), возможно, также является одним из факторов его участия в поддержании ауторегуляторных реакций мозговых сосудов при ишемии мозга. Это дает основание высказать предположение о нейрохимическом механизме действия сукцинат-содержащего антиоксиданта.
Противоишемическое действие производных 3-ОП, не содержащих в своей структуре молекулы янтарной кислоты, обуславливается механизмами, которые не связаны с прямым взаимодействием с дыхательной цепью, а зависят от других факторов, в том числе и от улучшения микроциркуляции путем снижения агрегации тромбоцитов и перехода фибриногена в фибрин (Конорев Е.А.идр.,1990). Учитывая наличие ГАМК-ергических рецепторов в стенке мозговых сосудов, вазогенные эффекты производных 3-оксипиридина можно связать с их воздействием на центральные ГАМК-ергические процессы вазомоторной регуляции (Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., 1989). Высказывается предположение, что ГАМК-ергический механизм действия производных 3-оксипиридина связан с ферментами, участвующими в превращениях ГАМК (Сергеев П.В., 1989). Поскольку указанные ферменты являются по своей природе пиридоксалевыми, как и производные 3-оксипиридина, то последние могут вмешиваться в метаболические превращения аминокислоты.
В настоящее время большое внимание уделяется эффективности использования при ишемических нарушениях мозгового кровообращения средств, активирующих окислительно - восстановительные процессы, и перспективности развития ортофармакологии - нового направления фармакологии, базирующегося на использовании лечебных свойств субстратов и эндогенных регуляторов метаболизма (Гацура В .В., 1993; Сернов Л.Н. и др., 1997). В связи с этим, большой интерес представляет цитохром С.
Данная работа показала, что применение цитохрома С расширяет метаболические пути, подавленные ишемией, и включает промежуточные продукты каскадов биохимических реакций в биоэнергетическое обеспечение организма через глюконеогенез.
Внутрикаротидное введение цитохрома С животного происхождения и цитохрома С биотехнологического в дозах от 2 до 20 мг/кг, а также ГТПД в изомолярных по гему дозах не сопровождается существенными изменениями сосудистого тонуса у животных без ишемии мозга. Результаты этих экспериментов согласуются с данными других авторов, полученными в опытах на миокарде, которые свидетельствует, что в физиологических условиях клеточные мембраны не проницаемы для цитохрома С, и только при повышении проницаемости сарколеммы кардиомиоцитов (при ишемии, интоксикации и т.д.) цитохром С может проникать в клетки и акцептировать электроны (Сернов Л.Н., 1997).
Профилактическое и терапевтическое введение цитохромов С способствует сохранению феномена ауторегуляции мозгового кровотока при снижении САД в пределах от 12.0 до 60 мм рт.ст. Кроме того, они уменьшают сопротивление сосудов мозга и при дальнейшем снижении САД, что способствует сохранению мозгового кровотока на уровне условно интактных животных (без экспериментальной ишемии мозга). Введение цитохромов тормозит реперфузионные изменения гемодинамики. Профилактический эффект цитохромов Сж и Сб более выражен в дозе 20 мг/кг, при терапевтическом их введении эффект наблюдается вне зависимости от дозы и более продолжителен. ГТПД при обоих способах введения улучшает мозговой кровоток в постишемическом периоде, однако не уступает цитохрому Сж и Сб как по интенсивности, так и по длительности действия.
Полученные данные позволяют рассматривать цитохром С в качестве эффективного противоишемического средства. Наряду с торможением развития постишемической гипоперфузии мозга, цитохромы восстанавливают нарушенное при ишемии потребление глюкозы и кислорода мозгом и ослабляют степень реперфузионного ацидоза. Благоприятное влияние на энергетический обмен цитохрома С, по-видимому, связано с его антиацидатическим эффектом, поскольку, окисляя НАДН, препарат способен ослаблять один из источников избыточного протонообразования (Береговых В.В. и др., 1990).
Учитывая вазоконстрикторное действие окисленных свободных жирных кислот и фосфолипидов, неокисленной и окисленной арахидоновой кислоты и других продуктов перекисного окисления липидов (Биленко М.В., Чурако-ва Т.Д., 1982), а также положительное влияние на постишемическую гемодинамику цитохрома С можно с уверенностью говорить о стабилизирующем действии данного препарата на процессы свободно-радикального окисления. Это предположение подтверждают и ряд экспериментальных данных об ин-гибирующем влиянии цитохрома С на ПОЛ (Береговых В.В. и др., 1990).
Выраженный продолжительный специфический противоишемический эффект цитохрома Сб в модификации ГТДП свидетельствует о перспективности дальнейшей разработки дюрантных препаратов цитохромов С.
Таким образом, сравнительное исследование противоишемического действия применяемого в медицинской практике цитохрома С и препарата, полученного биотехнологическим путем, показало, что последний может рассматриваться как аналог цитохрома С животного происхождения. Положительные сдвиги мозгового кровотока и метаболизма, которые наблюдались в опытах на крысах и кошках с острой ишемией мозга, позволяют рекомендовать цитохром С биотехнологический, а также его гемтетрадекапептид, для дальнейшего исследования в клинике в качестве средств защиты мозга при острых ишемических нарушениях мозгового кровообращения.
Проведенное исследование показало, что при применении лития оксибутирата, пикамилона, мексидола, эмоксипина, ЛБК-138, цитохромов Сж, Сб и ГТДП сохраняются 3 основные функции мозгового кровотока, а именно:
• доставка кислорода и его утилизация мозгом;
• доставка в мозг субстрата окисления - глюкозы;
• удаление из ткани продуктов тканевого метаболизма.
Последняя функция осуществляется, в свою очередь, двумя путями: повышением вымывания их из мозга, т.е. компенсаторным увеличением МК, и (или) вовлечением продуктов обмена в метаболические процессы путем активации глюконеогенеза.
Лимитирующее влияние ЛОС 1-84, ЛОС 5-79, лития оксибутирата, пикамилона, мексидола на постишемическую гипервентиляцию позволяет говорить и о благоприятном их влиянии на реологию крови, так как углекислота обладает антиагрегационным эффектом, который является одним из важных компонентов ее действия на сосуды мозга и обусловлен влиянием СОг на метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах (Амроян Э.А., Габриелян Э.С., 1984).
В то же время, исследуя новые соединения ЛОС 1-84, ЛОС 5-79 и ЛБК-10, мы столкнулись с отсутствием у них четкой корреляции между антиги-поксическим и противоишемическим действиями: хорошее антигипоксиче-ское действие у этих соединений сочетается с невыраженным противоишемическим эффектом.
Известно, что все количественно-качественные изменения в мозге неразрывно связаны между собой, поэтому довольно проблематично говорить о преобладании одного показателя над другим (Leenders K.L. et al, 1990). В связи с этим, заключительным этапом работы было проведение анализа, позволяющего оценить церебропротекторную эффективность при ишемических нарушениях изучаемых препаратов и новых соединений по сумме полученных данных.
При обобщении итогов и формировании выводов необходимо базироваться на верных методологических основах. Их использование приводит к существенному повышению эффективности работы при целенаправленном поиске соединений с необходимым уровнем биоактивности (Franke R., 1984). Оценку противоишемической активности проводили политетической кластерной классификацией - методом количественной оценки различий между сравниваемыми объектами с учетом всех показателей. Исходная совокупность схожих между собой объектов представлена в виде кластера, т.е. группы объектов, обладающих свойством плотности.
Выборка включала 12 объектов, у которых было измерено 50 параметров. Совокупность этих параметров характеризует каждый объект и составляет его интегративную оценку. Весь массив исследованных соединений и препаратов общим числом испытывали по единой методике на указанный вид активности.
В ходе работы матрица сходства (табл. 86) была преобразована в матрицу расстояний (табл. 87), мерой которой явился arc cos г. Мерой сходства объектов взята метрика Чебышева. Классифицируемые данные стандартизированы и представлены графически в виде дендрограммы (рис. 32).
В рассматриваемом массиве выделено 4 основных кластера. Проведенный анализ показал, что в отдаленный кластер по противоишемическому действию объединяются: контроль, соединения ЛОС 5-79 и ЛБК-10; ^ лития оксибутират, ЛОС 1-84 и пикамилон;
ЛБК-138 и мексидол;
ГТДП, Сб, Сж и эмоксипин
Проведенный анализ в ряду изучаемых препаратов и соединений позволил расположить объекты изучения в "ряд эффективности". Расположение было проведено относительно контрольной группы животных.
Ряд эффективности среди производных ГОМК и ГАМК Контроль < ЛОС 5-79 < ЛОС 1-84<Лития оксибутират <Пикамилон
Ряд эффективности среди производных 3-оксипиридина
Контроль < ЛБК-10 <Пикамилон< Эмоксипин<ЛБК-138 <Мексидол
Ряд эффективности среди цитохрома С и его производных Контроль< Цитохром Сж< ГТДП<Сб
Проведенный кластер-анализ показал, что у ЛБК-10 и ЛОС 5-79 эффективность, как средств коррекции острой церебральной патологии ишемиче-ского генеза недостаточна. О наличии церебропротекторных свойств у ЛОС 1-84 свидетельствует объединение его в отдельный кластер с пикамилоном и литием оксибутирагом. Отдельный кластер формируют антиоксидант мексидол и ЛБК-138, что еще раз подчеркивает актуальность и целесообразность поиска церебропротекторов в ряду 3-оксипиридина. Препараты созданные на основе цитохрома С также объединяются в отдельный кластер.
Результаты систематической классификации по 50 показателям с использованием кластерного анализа дают возможность взглянуть на применяющиеся в клинике препараты в новом ракурсе. В связи с тем, что эксперименты проведены на наркотизированных животных, то особую ценность это работа может представлять для анестезиологии и реаниматологии, где нередки ишемические нарушения мозгового кровообращения и где остро стоит проблема коррекции энергодефицита мозга на фоне наркозных средств.
Несмотря на то, что при поэтапном исследовании существенных отличий по выраженности церебропротекторной активности не было выявлено, кластер-анализ показал, что действие Сж, Сб и ГТДП при острых нарушениях мозгового кровообращения все же отличается по интегративным свойствам.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2001 года, Погорелый, Василий Ефимович
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука, 1994. - 287 с.
2. Аккуратова Л.О., Крендаль Ф.П. Роль перекисного окисления липидов в механизме действия фитоадаптогенов // Фармация. 1989 - № 6. - С.83-85.
3. Акопян В.П., Балян А.С., Мелконян К.В. Участие ГАМК-ергического компонента в механизмах регуляции мозгового кровообращения // Итоги науки и техники. Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства — ВИНИТИ, 1991. — Т. 26 —С. 46—62.
4. Алиев О.И. Церебропротекторные эффекты нооглютила при ишемии мозга // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сборник тезисов 1-го съезда Российского общества фармакологов. — М.: ВИНИТИ, 1995. — С. 16.
5. Аносов Н.Н., Виленский Б.С. Инфаркт мозга. М.: Медицина, 1978,- 256 с.
6. Антиагрегантная активность сосудов мозга в норме и при ишемии / Н.Н. Петрищев, С.А. Шестакова, Л.Н. Дорохова, Е.В. Мельникова // Физ. журнал СССР. 1989.-Т. 75, № 11.-С. 1515-1520.
7. Антиаритмические и кардиогемодинамические эффекты лития оксибутирата / П.А. Галенко-Ярошевский, Т.Р. Петрова, А.В.Тихонов // Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития. — М., 1984, —С. 74—79.
8. Антиокислительная активность экстрактов из корневищ и корней Rodiola rosae L. / Г.Г. Гарифуллина, М.М. Ишмуратова, Е.И. Фахрутдинова, А.Я. Герчиков //Раст. ресурсы,- 1998. Т. 34, вып. 3 - С. 69-74.
9. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе /А.В. Зорькина, Я.В. Костин, В.И. Инчина и др. // Хим.-фарм. журн.-1998. Т. 32, № 5.- С. 3-5.
10. Ю.Антиоксидантная роль лития и витамина Е при различных патологических состояниях / Г.Е. Багдалян, В.Г. Мхитарян , М.Г. Бадалян, М.Г. Адмадян
11. Перекисное окисление липидов в норме и патогенезе различных заболеваний: Сб. науч. Тр. Ереван. Мед. ин-т. Ереван: Айастан, 1988. -С.36-43.
12. Артюков О.П., Балыкова Л.А., Шеворакова Т.И. Противоаритмическая активность мексидола и его комбинаций с традиционными антиаритмиками // Тез. докл. 2-й конф. мол. ученых Морд. гос. ун-та, Саранск, апр., 1997. -Саранск, 1997. С. 85.
13. Архипенко Ю.В., Каган В.Е., Козлов Ю.П. Модификация ферментной системы транспорта Са в саркоплазматическом ретикулуме при ПОЛ. Молекулярные механизмы изменения активности Са-АТФ-азы // Биохимия. -1983. Т. 48, №3. - С. 433-441.
14. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах // Хим. -фарм. журн. 1985.-Т. 19, № 1.-С. 11-23.
15. Барабай В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Успехи современной биологии. М.: Наука, 1991. - Т. 111, № 6. - С. 923-931.
16. Бекетов А.И., Громова Т.М. Кальций, антагонисты кальция и мозговое кровообращение // Фармакол. и токсикол. — 1988. — Т. 51, № 2. — С. 103—107.
17. Бекетов А.И., Полевик И.В. Влияние нимодипина и верапамила на кровоснабжение и реактивность сосудов головного мозга // Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54, № 2. — С. 19—21.
18. Бенкович Б.И. Клинико-фармакологический анализ нейротропного действия психостимуляторов и препаратов метаболического типа действия // Фармакол. итоксикол. 1991. - Т. 54, № 6. - С. 66-69.
19. Береговых В.В., Давидов Е.Р., Козлов В.И. и др. Фармакологические и физико-химические свойства цитохрома С, полученного биотехнологический путем // Хим. фарм. журн. - 1990. - Т. 24, № 10. - С. 14-22.
20. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учеб для ст-тов мед. ин-тов. М.: Медицина, 1990. -528 с.
21. Бернштейн С.А., Гуревич М.И., Соловьев А.И. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус // Физиол. журн. СССР. — 1985.— № 4. — С. 473—487.
22. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). — М., 1989.- 368 с.
23. Биленко М.В., Чуракова Т.Д. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов П Бюл. экспер. биол. — 1982. — № 7. — С. 22—25.
24. Биопотенциал мозга: математический анализ / Под ред. B.C. Русинова. -М.: Медицина, 1987. 256 с.
25. Бобков Ю.Г., Иванова И.А., Лосев А.С. Сравнительное влияние оксибутирата натрия и оксибутирата лития на устойчивость мозга к гипоксии // Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития.1. М., 1984, — С. 100—111.
26. Бобырев В.Н. Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением // Патол. физиол. 1989,- № 5. -С.90-94.
27. Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. Антиоксиданты в клинической практике//Тер. арх. 1989,- Т.61,№3,- С. 122-125.
28. Бойко С.С., Вицкова Г.Ю., Жердев В.П. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств // Экспер. и клин, фармакол. — 1997. — Т. 60, № 1. — С. 62—70.
29. Болдырев А.А. Проблемы мембранной регуляции на IV Всесоюзном биохимическом съезде // Биохимия. 1980. - Т. 45, № 5. - С. 950-952.
30. Большакова И.В., Лозовская Е.Л., Сапежинский И.И. Антиоксидантные свойства ряда экстрактов лекарственных растений // Биофизика,- 1997-Т.42, №2. С.480-483.
31. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М., 1983. -480 с.
32. Брутцова Н.А., Балашов В.П., Русейкин Н.С., Мельникова Н.А. Влияние цитохрома С на некоторые показатели гемостаза // Тез. докл. 2-й конф. мол. ученых Морд. гос. ун-та, Саранск, апр., 1997. Саранск, 1997. - С. 98.
33. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Керимов Р.Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме // Бюл. экспер. биол. 1986. - № 4. - С. 431-433.
34. Быков В.А., Запесочная Г.Г, Куркин В.А. Родиола розовая: традиционные и биотехнологические аспекты получения лекарственных средств (обзор) // Хим.-фарм. журн. 1999. - № 1. - С. 28-39.
35. Бышевский А.Ш., Терсинов О.А. Биохимия для врача- Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. 384 с.
36. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.
37. Верещагин Н.В. Патология вертебрально-базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. -М.: Медицина, 1980. 312 с.
38. Вильтищев Ю.Е., Юрьева Е.А., Воздвиженская Е.С. Биологически активные метаболиты мембранных глицерофосфолипидов в норме и при патологии // Вопр. мед. химии. 1987. - Т. 33, № 2. - С. 2-3.
39. Влахов В., Бакрачева Н., Гачев Е. Ауторегуляция кровотока в различных структурах мозга // Итоги науки и техники. — ВИНИТИ, 1991. — Т. 26. — С. 19—33.
40. Влияние антиоксиданта эмоксипина на липидный обмен в легких при развитии их отека / В.П. Михайлов, Л.Д. Смирнов, Г.В. Курыгин, Н.Н. Золотое//Бюл. экспер. биол. — 1992. — Т. 113, № 2, —С. 139—141.
41. Влияние ионола на кислотно-щелочное равновесие и ионные сдвиги при эмоциональном стрессе / Е.А. Шкопинский, О.Б. Макоед, Е.В. Миронова и др. // Патол. физиол. 1987. - № 3. - С. 42-45.
42. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов/ М.В. Биленко, В.И. Тельпухов, Т.Д. Чуракова и др. // Бюл. экспер. биол. — 1988. — Т. 55, № 4. — С. 394—397.
43. Влияние литиевых производных ГАМК на кровообращение и некоторые показатели метаболизма в головном мозге в условиях ишемии / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый, P.P. Мигруев, М.Н. Ивашев // Экспер. и клин, фарма-кол. — 1995,— Т. 58, №5, — С. 19—21.
44. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс / И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов, А.Е. Воронин и др. // Бюл. экспер. биол. — 1996. — Т. 59, № 2. — С. 170—173.
45. Влияние оксибутирата лития на суточные ритмы активности и температуры тела крыс, содержащихся на различных фоторежимах / Т. А. Замощина, А.В. Матвиенко, В.П. Агаркова и др. // Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54, №3. — С. 10—12.
46. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол / Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганыпина, М.Ю. Косой и др. // Бюл. экспер. биол. — 1989. — № 5. — С. 581 582.
47. Влияние повышенного содержания эритроцитов на быстрые колебания кровотока в микрососудах мозга крысы / Ю.Я. Кисляков, Ю Н. Левкович, Т.Е. Шумилова, Е.А. Вершинина // Физ. журн. СССР . 1989, - Т. 75, № 6. - С. 777-785.
48. Влияние препаратов цитохрома С на мозговое кровообращение при ишемии мозга / В.В. Гацура, М.Д. Гаевый, Е.Р. Давидов и др. К Экспер. и клин, фармакол. — 1994. — Т. 57, № 2. — С. 22—24.
49. Влияние форидона на кровообращение мозга кошек в норме и при внут-римозговом кровоизлиянии / Г.А.Чернышева, М.Б. Плотников, В.В. Кас-трон и др. //Фармакол. и токсикол. 1989. - Т.52, № 4. - С.20-24.
50. Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему/ А.В. Вальдман, Г.А. Воронина, Л. Д. Смирнов и др. // Бюл. экспер. биол. — 1985,—№ 1, —С. 60—62.
51. Влияние соединений с антиоксидантными свойствами на функциональную активность тромбоцитов /А.А.Спасов, О.В. Островский, И.В. Ива-щенко и др., // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - № 1. - С.38-40.
52. Влияние цереброкраста на микроциркуляцию при острой транзиторной ишемии мозга / Т.М. Плотникова, Т.Г. Баженова, М.Б. Плотников, А.С. Саратиков // Экспер. и клин, фармакол. — 1995. — Т. 58, № 2. — С. 27— 29.
53. Влияние цитохрома С и его производных на кровообращение и окислительный обмен головного мозга в условиях ишемии / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый, Е.Р. Давидов, В.В. Гацура // Бюл. экспер. биол. — 1995.— № 12, —С. 640—642.
54. Влияние цитохрома на некоторые показатели гемостаза / Н.А. Брутцова, В.П. Балошов, Н.С. Руссейкин, Н.А. Мельникова // Тез. докл. 2-й конф. мол. ученых Морд. гос. ун-та, Саранск, апр., 1997. Саранск, 1997. - С.98.
55. Влияние цитохрома С на противоаритмическую активность антиаритми-ков-блокаторов ионных каналов / С.А. Спарина, В.П. Барашов, Д.Г. Седова, Т.В. Курмышева // Тез. докл. 2-й конф. мол. ученых Морд. гос. ун-та, Саранск, апр, 1997. С.86.
56. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояния и перспективы // Фармакол. и токсикол. 1991. - Т. 54, № 2. - С. 6-11.
57. Воронина Т.А., Серединин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы II Эксперим. и клин, фармакол. — 1998. — Т. 61, № 4. — С. 3—9.
58. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 4. - С. 21-26.
59. Габриелян Э.С. Некоторые аспекты физиологии и фармакологии мозгового кровообращения. Ереван, 1976. - 270 с.
60. Габриелян Э.С., Акопов С.Э., Балаян Б.Г. Влияние простациклина на мозговые сосуды и его фармакологическая регуляция // Бюл. экспер. биол. — 1986,—№ 12.— С. 717—719.
61. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Г., Мажуль Л.М. Анализ методов определения ПОЛ в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопр. мед. химии. 1987. - № 1. - С. 118-122.
62. Гаевый М.Д. Прибор для непрерывной регистрации объемной скорости кровотока в отдельных органах // Физиол. журн. СССР. 1967. - Т. 53, № 12.-С. 1491 -1493.
63. Гаевый М.Д. Фармакология мозгового кровообращения. М.: Медицина, 1980.- 192 с.
64. Гаевый М.Д. Использование гравитационных перегрузок в качестве скри-нинговой методики исследования новых биологически активных веществ // Фармакол. и токсикол. 1986. - № 3. - С. 101-102.
65. Гаевый М.Д., Трофименко С.П. К вопросу о влиянии ацетилхолина и гис-тамина на тонус внутри- и внечерепных сосудов, объемную скорость мозгового кровотока и напряжение кислорода в тканях мозга // Физиол. журн. СССР. 1970. - Т. 56, № 10. - С. 1457 - 1467.
66. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Санкина Ж.В. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга // Патол. физиол. 1984. - № 1. - С. 7274.
67. Гайдар B.C., Семерня B.H., Вайнштейн Г.Б. О взаимосвязи уровня кровотока и реактивности мозговых сосудов и реактивности мозговых сосудов с функциональным состоянием мозга// Физиол. журн. СССР. 1989. - Т.75, №6. - С. 793-797.
68. Ганнушкина И.В. Коллатеральное кровообращение в мозге. — М.: Медицина, 1973, —255 с.
69. Ганьшина Т.С. Влияние бензодиазепиновых транквилизаторов и производных ГАМК на мозговое кровообращение: Автореф. дис. . канд. биол. наук. —М., 1996.-24 с.
70. ВО.Ганыпина Т.С., Мирзоян Р.С. Влияние блокаторов кальциевых каналов на активность в симпатических нервах, вазомоторный рефлекс и мозговое кровообращение /'/ Экспер. и клин, фармакол. — 1996. — Т. 59, № 5. — С. 12—17.
71. Гастева С.В., Райзе Т.Е., Шаригина Л.М. Метаболизм фосфолипидов в субклеточных структурах мозга крыс при его ишемии и в разные сроки после восстановления кровообращения // Пат. физиол. — 1986.— № 6. — С. 911.
72. Гацура В.В. Современное состояние и перспективы применения метаболитов и их аналогов в фармакотерапии // Фармация. 1984. - Т. 33, № 6. -С. 49-54.
73. Гацура В.В. Метаболиты пентозофосфатного цикла как энергообеспечи-вающие противоишемические средства // Фармакол. и токсикол. 1991. -Т. 54, №4. -С. 4-8.
74. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция обмена ишемизированного миокарда. — М., 1993. — 252 с.
75. Гацура С.В., Гусакова В.М. Влияние антагонистов кальция на процессы деоксигенации крови // Бюл. экспер. биол. — 1992.— № 10. — С. 380— 381.
76. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов // Хим.-фарм. журн. 1992. - № 11. - С. 10-15.
77. Гацура В.В., Иматдиева P.M. Влияние цитохрома С на зону некроза при транзиторной ишемии миокарда // Бюл. экспер. биол. 1994. - № 4. - С. 439-440.
78. Гацура В.В., Сернов Л.Н., Давидов Е.Р. Кардиопротекторное действие препаратов биотехнологического цитохрома С при острой ишемии миокарда// Экспер. и клин, фармакол. — 1998. — Т. 61, № 2. — С. 27—29.
79. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности / Под ред. В.А. Березовского. К. «Наук, думка». - 1978. - 216 с.
80. Гительман Н.В. Макаров В.В., Селесюк Л.Г. Биологические активные добавки (опыт применения в России). М.: ПОЛИТЭК Ф. 1998. - 246 с.
81. Голец В.А., Евдокимов Е.И. Сидельников В.И. Сравнительная оценка ан-тигипоксической эффективности алантона и кверцетина в эксперименте //
82. Фармакол. коррекция гииоксических состояний: Материалы 2-й всесоюзной конференции Гродно, 1991. - С. 242.
83. Голиков П.П., Матвеев С.Б., Мычко-Мегрин, Марченко В.В. Регуляция кислородного обмена у больных перитонитом в остром периоде // Анесте-зиол. и реаниматол. 1995. - № 2. - С. 30-32.
84. Горбач И.Н. Критерии диагностикив неврологии: Нозоматика: Справ. Пособие. -Мн.: Выш. шк., 1997. 323 с.
85. Грузман А.Б., Хапий Х.Х. Углеводный обмен в головном мозге при коматозных состояниях. Механизмы глюконеогенеза // Анестезиол. и реаниматол. 1991. -№ 3. - С. 17-21.
86. Гуляева Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липидов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу // Биол. науки 1989,-№4.-С. 5-14.
87. Гуранова Н.Н., Федоткина Л.М., Сернов Л.Н. Изучение антиангинального и антиатерогенного действий антиоксиданта мексикор // Тез. докл. 2 конф. мол. ученых Морд. гос. ун-та, Саранск, апр., 1997. Саранск, 1997. - С. 119.
88. Гусев Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии // Патол. физиол. 1992. - № 4. - С. 44-46.
89. Гусейнов Т.Ю. Углеводный обмен мозга в условиях гипоксии // Анестезиол. и реаниматол. 1991. - № 3 - С. 14-17.
90. Гуськова Т.А., Либерман С.С. Эмоксипин. Молекулярные и биохимические механизмы действия. Фармакологические свойства, клиническое применение (Обзор экспериментальных и клинических данных) //Хим,-фарм. журн. 1994. - Т.28, № 11. - С. 8-14.
91. Гуськова Т.А. Опыт применения антиоксиданта эмоксипина в неврологии // Мед.-фарм. вестник. 1996. - № 3. - С. 53-56.
92. Даниленко М.В., Коссак Б.И. О механизме появления "избытка лакта-та" во время фторотанового наркоза и митральной комиссуратомии // Врач. дело. 1978. - № 11. - С. 5 - 9.
93. Девяткина Т.А., Тарасенко Л.М., Коваленко Э.Г. Антиоксидантная недостаточность и реакция тканей на острый эмоционально-болевой стресс // Вопр. мед. химии. 1989. - № 5. - С. 45-49.
94. Действие лития оксибутирата на сердечно-сосудистую систему / Ю.С. Кириллин, Т.В. Леонтьева, П.В. Буянов и др. // Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития. — М., 1984. — С. 86— 91.
95. Демченко И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса // Физиол. журн. СССР. 1981. - Т. 67, № 1. - С. 178-183.
96. Демченко И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга. Л.: Наука, 1983.- 173 с.
97. Дерягина М.А., Семенов А.Г. Применение факторного и кластерного анализов в изучении мимической коммуникации обезьян // Биол. науки. -1987. -№ 5. С. 105-109.
98. Диагностика, лечение и профилактика ранних стадий недостаточности мозгового кровообращения / Ю.С.Мартынов, Т.И. Гирич, Г.И. Кунцевич и др.//Журн. неврол. и психотерап. 1998. - Т. 98, № 8. - С. 14-18.
99. Доклиническое изучение средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени. Москва, 1998 (Составители Мирзоян Р.С., Саратиков А.С., Плотников М.Б. и др.)
100. Долгих В.Т. Антиоксидант оксипиридин 6 как средство профилактики постреанимационных повреждений сердца // Пат. физиол. — 1991.— № 4, —С. 31—34.
101. Дудченко A.M. Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени крыс // Бюл. экспер. биол.— 1995.— Т. 120, № 12. — С. 576—579.
102. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. // Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — М., 1995. — 272 с.
103. Егорова И.С. Электроэнцефалография. -М.: Медицина, 1973. 156 с.
104. Емец Б.Г., Кондратенко С.И., Древаль В.И. Исследование электрической стабильности мембран эритроцитов // Биол. науки. 1990. - № 11. -С. 43-47.
105. Ерин А Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях // Бюл. экспер. биол. 1994. -№ 10. -С. 343-346.
106. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэцефалопатия. М., Мейби, 1991.-290 с.
107. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии. СПб., ЭЛБИ, 2000. - 668 с.
108. Закусов В.В., Островская Р.У., Сколдинов В.П. Система шунта ГАМК и вещества с антигипоксической активностью // Фармакология производных ГАМК: Тез. Всесоюз. симп. — Тарту, 1983. — С. 54—55.
109. Западнюк В.И. Проблемы и перспективы гериатрической фармакологии // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, № 3. - С. 4-8.
110. Защита клеток крови производными 3-ОП в условиях гипотонического гемолиза и при механической травме // Изв. АН СССР сер. биол. 1979. -№4.-С. 548-551.
111. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1984. -480 с.
112. Зимина Т.А., Хазанов В.А Влияние препарата родиолы на окисление сукцината митохондриями мозга крыс в весенне-осенний период // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых препаратов / Том. мед. ин-т, 1984, Т 1,-С. 187-189.
113. Замощина Т.А. Участие ядер шва и голубого пятна в реализации рит-момодулирующих свойств лития оксибутирата // Экспер. и клин, фармакол. — 1993. — Т. 60, № 3. — С. 16—19.
114. Замощина Т.А., Саратиков А.С. Психотропный профиль лития оксибутирата // Новые данные по фармакологии и клиники применения солей лития. — М„ 1984. — С. 15—22.
115. Замощина Т.А., Саратиков А.С. Влияние лития оксибутирата на агрессивное поведение животных // Экспер. и клин, фармакол. — 1996. — Т. 59, №3, —С. 16—19.
116. Замураев О.Н. Содержание фосфолипидов и малонилдиальдегида в коре больших полушарий мозга при его неполной ишемии и в постишемическом периоде // Бюл. экспер. биол. 1984. - Т. 58, №.3 - С. 523-525.
117. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вест. Рос. акад. мед. наук. 1995. -№ 6. -С.53-60.
118. Зимин Ю.В., Баландина М.В., Мухина И.В., Пенкнович А.А. Фармакологическая регуляция метаболических изменений головного мозга в постишемическом периоде. Н. Новгород, 1997. - 9 с. - Деп. в ВИНИТИ 14.05.97, № 1606-В 97.
119. Зинченко В.А., Сидорова Н.Д. Цитохром С в комплексной терапии больных с нарушениями мозгового и коронарного кровообращения // Клин. мед. — 1985,— № 9. — С. 49—51.
120. Зубовская A.M., Островская Р.У., Цыбина Н.М. Влияние янтарного полуальдегида на некоторые стороны азотистого обмена ткани мозга животных при гипоксии // Бюл. эксп. биол. — 1976. — № 5. — С. 539—541.
121. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. жрун. СССР. — 1995. — Т. 81, № 6. — С. 1—18.
122. Иванова И.А., Бобков Ю.Г. Сравнительное изучение некоторых препаратов на разных моделях гипоксии мозга // Бюл. экспер. биол. — 1984. — №3. — С. 567—570.
123. Ингибирование функции глюкокортикоидных рецепторов антиокси-дантами 3-оксипиридинового ряда / П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Т.А. Гуськова и др. // Хим.-фарм. журн. — 1994.— № 12. — С. 13—17.
124. Ирдашев Ш.Б., Юлдашев Н.М. Некоторые внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркта // Фармакол. и токсикол.—1988. — Т. 51, №5. — С. 41— 44.
125. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В. А. Макарова. М.: Триада - X, 1997. - 480 с.
126. Исследование спектра противоишемической активности иммобилизованного цитохрома С / Л.Н. Сернов, С.В. Зюзина, Ю.Б. Розанов, Л.А. и др. // Экспер. и клин, фармакол. — 1996. — Т. 59, № 2. — С. 12—14.
127. К механизму защитного действия оксибутирата лития при операциях на легких /В.В. Леоненков, И.В. Дунаевский, Т.И. Евтушенко, Н.Ю. Семиго-ловский // Матер. IV Всерос. съезда анестезиол. и реаниматол., 9-10 июня 1994, Москва. — М., 1994. — С. 192.
128. Казначеев В.П. Дзизинский А.А. Клиническая патология транскапиллярного обмена. М., 1975 - 234 с.
129. Камышников B.C. О чем говорят медицинские анализы: Справ, пособие. Мн.: Беларуская навука, 1998. - 189 с.
130. Карепов В.Г. Нейротропные лекарственные средства в неврологии. -Здоровья, 1990.- 160 с.
131. Карлов В.А. Терапия нервных болезний: (Руководство для врачей). -М.: Шаг, 1996.-653 с.
132. Квитниций-Рыжков Ю.Н., Беляковский В.Г. Реакция клеточных структур головного мозга лабораторных животных на кислородную недостаточность // Арх. анатом., гистолог, и эмбриологии. 1990. - Т. 98, № 2. -С. 12-18.
133. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина, 1985. -272 с.
134. Кисляков Ю.Я., Левкович Ю.И., Шумилова Т.Е. Влияние системного гематокрита на кровоток в микрососудах коры головного мозга крысы // Физиол. журн. СССР. 1986. - Т. 72, № 9. - С. 1199-1205.
135. Клиническая оценка лабораторных тестов: Пер. с анг. / Под ред. Н.У. Тица. М.: Медицина, 1986. - 480 с.
136. Клиническая патофизиология / В.А. Алмазов, Н.Н. Питришев, Е.В. Шляхто, Н.В. Леонтьева М.: ВУНМЦ, 1999. - 464 С.
137. Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. И.В. Марковой, В.В. Афанасьева, Э.К. Цыбулькина, М.В. Неженцева Сб.: Интермедика, 1998. -4.1 -304 с.
138. Климин В.Г. Азин A.JI. Сократительная функция гладких мышц поверхности артерий коры головного мозга // Физиол. журн 1986. - № 8. -С. 1095-1100.
139. Ковалев Г.В. Препараты ГАМК и ее аналогов в эксперименте и клинике // Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов: Труды Волгоградского мед. ин-та. Волгоград, 1979. - Т. 31, Вып. 3. - С. 11-25.
140. Крендаль Ф.П. Исследование препарата из биомассы культуры ткани родиолы розовой // Фармация 1989 - № 5. - С. 58-62.
141. Колб В.Г. Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Мн.: Беларусь, 1982. - 366 с.
142. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. М.: Изд-во МГУ, 1973. - 174 с.
143. Колесова В.Г., Дадали В.А., Дойко В.И., Марченко В.А. Антиоксидант-ная терапия растениями // Эфферент. терапия. 1996. - Т. 2. - № 1. - С. 67-70.
144. Комбинации методов для мониторинга микроциркуляции мозга / Ю.Е. Москаленко, К. Ровайнш, Т А. Вулсей и др. // Физиол. журн. СССР. -1994.-Т. 80, №2.-С. 144-153.
145. Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р., Бурбенская Н.М. О механизмах взаимного контроля реакций и процессов, связанных с образованием энергии в митохондриях // Бюл. экспер. биол.—1996.— Т. 122, № 9. — С. 282—284.
146. Косникова И.В., Овчинников И.В. Влияние сукцината в сочетании ци-тохромом С на постишемические расстройства в скелетной мышце конечности // Экспер. и клин, фармакол. — 1995. — Т. 58, №2. — С. 42—43.
147. Костюк П.Г. Исследование механизма гемостаза ионов кальция в нервных клетках и его нарушений при мозговой патологии // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 1997. - Т. 83, № 5-6. - С. 2-10.
148. Костюк В.А., Потапович А.И., Лунец Е.Ф. Спектрофотометрическое определение диеновых коньюгатов // Вопр. мед. химии. 1984. - № 4. - С. 125-127.
149. Крейндлер А. Церебральный инфаркт и церебральное кровоизлияние: Пер. с рум. Издат. Акад. Соц. Рес. Румынии, 1975. - 236 с.
150. Кресюн В.И., Рожковский Я.В. Сравнительная эффективность мембра-нопротекторного действия пирацетама и никогамола в условиях хронического стресса // Экспер. и клин, фармакол. — 1993. — № 6. — С. 16—18.
151. Кресюн В.Н. Регуляция окислительного фосфорилирования как один из возможных путей нормализации метаболизма мозга // Бюл. экспер. биол. — 1983, № 12, —С. 37—40.
152. Кривицкая Г.Н. Гельдфанд В.Б. Попова Э.И. Деструктивные и репара-тивные процессы при очаговых поражениях головного мозга. / АМН СССР. М.: Медицина, 1980. - 216 с.
153. Крыжановский Г.Н. Возможности применения оксибутирата лития в патологии // Новые данные по фармакологии и клиники применения солей лития. — М., 1984. — С. 49—91.
154. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы // Пат. физиол. — 1989,— № 5. — С. 75—85.
155. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы // Пат. физиол. — 1990,—№ 4. — С. 48—54.
156. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. - М.: Медицина, 1997. - 352 с.
157. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / ВВ. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.; Под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. -368с.
158. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И. Антиоксиданты в лечении миокарди-альной недостаточности при инфаркте миокарда // Клин, фармакол. и тер. 1993.-№4.-С. 55.
159. Лапки С.В., Жмуров В.А. Клинико-биохимическая эффективность эмоксипина у больных инфекционно-зависимым бронхиальной астмой // Тер. арх. 1998. - Т.70, № 11.-С. 72-74.
160. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. Биохимия мембран: Учебное пособие под ред. А.А. Болдырева — М.: Высшая школа, 1990. — 124 с.
161. Леонтьева Л.В., Пименова Т.П. Изменение центральной и периферической гемодинамики под влиянием лития оксибутирата // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Материалы 2-й всесоюзной конференции. Гродно, 1991. - С. 66-67.
162. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика. СПб.: Специальная литература, 1997. - 191 с.
163. Лукьянова Л.Д. Бионергетнческая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. экспер. биол. — 1997.—Т. 124, № 9. — С. 244—254.
164. Лукьянова Л.Д., Власова И.Г. Энергетический механизм фазных изменений спонтанной электрической активности нейронов при гипоксии // Бюл. экспер. биол. — 1989.— № 9. — С. 266—269.
165. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е. Чернобаева Г.Н. Особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности // Бюл. экспер. биол. — 1991,—№7, —С. 49-51.
166. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина мексидола//Бюл. экспер. биол. — 1993.—Т. 115, № 3. — С. 259—260.
167. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированный миокард крыс // Бюл. экспер. биол. — 1993.— № 4. — С. 366—368.
168. Лурье Г.О., Осипов В.П., Руденко Д.Г. Клинический опыт искусственного кровообращения в условиях гипобарической оксигенации // Анесте-зиол. и реаниматол. 1986. - № 2. - С. 8-12.
169. Любимов Б.И. Лития оксибутират — новый психотропный препарат // Новые данные по фармакологии и клиники применения солей лития. — М., 1984. —С. 7—15.
170. Макарова Е.В. Влияние оксибутирата лития на динамику содержания серотонина в тромбоцитах периферической крови человека // Науч. конф. мол. ученых России, посвящ. 50-летию АМН: Тез. докл. / РАМН. — М., 1994, —С. 97—98.
171. Максютина Н.П. Растительный антиоксидант кверцетин и перспективы его использования в медицине // Фармац. журн. 1993. - № 4. - С. 80-83.
172. Малышев А.Ю., Лукьянова Л. Д., Крапивин С.В. Действие гипоксии нарастающей тяжести на динамику ЭЭГ коры головного мозга крыс с разной резистентностью к острому дефициту кислорода // Бюл. экспер. биол. — 1996 — Т. 122, № 9. — С. 262—267.
173. Манвелов Л. Лечение больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга // Врач. 1994. - № 5. - С. 9-11.
174. Мардашев С.Р. Биохимические проблемы медицины. М.: Медицина, 1975. - 288 с.
175. Махмудов Э.С., Ахмеров Р.Н. Особенности окисления лактата в митохондриях тканей крыс разного возраста // Биол. науки. 1992. - № 10. - С. 87-91.
176. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: ООО "Изд-во Новая волна", 1998. - 320 с.
177. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): Справочник / Под ред. проф. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 1997. 304 с.
178. Меймескулова Л.А., Маслов Л.Н. Изучение антиаритмического действия экстракта родиолы розовой и п-тирозола на моделях экспериментальных аритмий // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - Т. 61, № 2. - С. 37-40.
179. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда / Л.Б. Лазебник, А.И. Фришберг, В.Н. Дроздов // Кардиология. 1994. - Т. 34, № 1-2. - С. 122-126.
180. Меерсон Ф.Д. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Медицина, 1981.-239 с.
181. Меерсон Ф.Э., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 253 с.
182. Меерсон Ф.Э., Малышев А.Б., Замотринский А.В. Сравнительный анализ генерализованной активации синтеза стресс-белков при адаптации к стрессу и к гипоксии // Бюл. экспер. биол. 1993. - № 8. - С. 137-139.
183. Мендель Т., Бараньска -Гершучак М. Перспективы клинического применения налоксона в неврологии // Фарматека. 1995. - № 1. - С. 36-37.
184. Метаболизм антиоксиданта из класса 3- оксипиридина / В.П. Жержев, А.К. Сариев, Т.А. Воронина и др. // Фармакол. и токсикол. 1988. - Т. 51. № 1. - С. 55-59.
185. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова и др. // Лаб. дело. 1988. - №1. - С. 16-19.
186. Методика воспроизведения острых изменений артериального давления для изучения регуляторных реакций сосудов головного мозга / М.Д. Гаевый, В.Е. Погорелый, Ж.В. Санкина // Пат. физиол. 1984. - № 1. - С. 72-74.
187. Механизм антиаритмического действия экстракта родиолы розовой / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Л.А. Маймескулова, Е.А. Краснов // Биол. экспер. биол. 1998. - Т. 125, № 4. - С. 424-426.
188. Мигруев P.P. Влияние литиевых производных ГАМК на мозговое кровообращение: Автореф. дис. . канд. фарм. наук. — Пятигорск, 1991. — 22 с.
189. Мирзоян Н. Р. Церебральные эффекты ГАМК, циннаризина, и флуна-ризина в условиях гипокинезии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. —М., 1996.
190. Мирзоян Р.С. Система ГАМК — функциональный дилататор мозговых артерий // Физиологически активные вещества — медицине: Тез. докл. V Всесоюз. съезда фармакологов. — Ереван, 1982. — С. 196—197.
191. Мирзоян Р.С. Пути фармакологической регуляции мозгового кровообращения // Экспер. и клин, фармакол. 1995. - Т. 58, № 4. - С. 3-7.
192. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С. Цереброваскулярные эффекты пирацета-ма, дигидроэрготоксина и пикамилона // Фармакология ноотропов. — М., 1989. — С. 75—83.
193. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С. Изменения кровоснабжения мозга и це-реброваскулярных рефлексов под влиянием этанола // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. фармакология. Химиотерапевтические средства. — 1991, —Т. 26.— С. 117—121.
194. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Волобуева Т.И. Нейромедиаторы в механизме действия цереброваскулярных средств // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. фармакология. Химиотерапевтические средства. — 1991. — Т. 26. — С. 5—19.
195. Мирзоян Р.С., Мациевский Д.Д., Сешкина Г.А. Влияние нимодипина на кровообращение в средней мозговой и сонных артериях крыс // Бюл. экспер. биол. — 1994.— № 10. — С. 410—413.
196. Мирзоян С.А., Топчян А.В. Нейрохимическое звено в механизмах регуляции мозгового кровотока // Физиология, патология и фармакология мозгового кровообращения: Тез. докл. 1-го Всесоюз. конф. — Ереван, 1984. — С. 109—110.
197. Мирзоян С.А., Казарян Б.А., Акопян В.П. Влияние линейных и циклических форм системы ГАМК на активность лактат- и сукцинатдегидроги-наз головного мозга // Современные проблемы фармакологии. — Киев, 1971, —С. 184.
198. Мирзоян С.А., Акопян В.П. Влияние ГАМК на мозговое кровообращение. — Ереван, 1985. — 124 с.
199. Мирзоян С. А. Топчян А.В., Баласанян М.Г. ГАМК-А-рецепторы — регуляторы мозгового кровообращения // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. фармакология. Химиотерапевтические средства. — 1991. — Т. 26. — С. 33—46.
200. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии. СПб.: Фоли-ат, 1999. -480 с.
201. Мирсалихова Н.М., Пакудина З.П. Флавоноиды ингибиторы Na+, К+ -АТФазы // Химия природных соединений. - 1977. - № 1. - С. 44-46.
202. Митагвария Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга. — Тбилиси, 1983. — 177 с.
203. Мицлер Д. Биохимия: Химические реакции в живой клетке: ВТЗ.: Пер. с англ.-М.: Мир, 1980.-489 с.
204. Мозг / Д. Хьюбел, Ч. Стивене, Э. Кэндел и др. М.: Мир, 1982. - 280 с.
205. Морозов И.С., Петров В.И., Тюренков И.Н. // Фармакология и клиника ГАМК и ее аналогов. — Волгоград, 1979. — 44 с.
206. Морозова О.Г. Нарушение биоэнергетического гомеостаза при хронической сосудистой патологии головного мозга и пути его нормализации // Клш. фармащя. 1998. - Т. 2, № 1. - С. 19-21.
207. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление // Экспер. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63. -№ 1.-С. 71-75.
208. Москаленко Ю.Е. Реактивность мозговых сосудов: физиологические основы, информационная значимость, критерии оценки // Физиол. журн. СССР. — 1986, —№ 8.- С. 1027—1038.
209. Москаленко Ю. Е. Функциональная устойчивость системы мозгового кровообращения // Физиол. журн. СССР. — 1978. — Т. 64, № 5. — С. 589—597.
210. Москаленко Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы. — Л., 1984. — С. 352—381.
211. Москаленко Ю.Е., Бекетов А.И., Орлов Р.С. Мозговое кровообращение: физико-химические приемы изучения. — Л., 1988. — 159 с.
212. Москаленко Ю.Е., Хилько В.А. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга. М., 1984. - 70 с.
213. Мухин Е.Н. Структурные, функциональные и нейрохимические основы сложных форм поведения. М.: Медицина, 1990. - 240 с.
214. Мхитарян В.Г., Ерицян Л.Н. Совместное влияние ионов и витамина Е на интенсивность липидной пероксидации в мозге и печени крыс // Журн. экспер. и клин, медицины. 1981. - Т. 21, № 2. - С. 121-125.
215. Мчедлишвили Г.И. Системный анализ проблемы «микроциркуляции в головном мозге» // Физиол. журн. СССР. 1985. - Т. 71, № И. - С. 13511354.
216. Мчедлишвили Г.И. Варазашвили М.Н. Высокая концентрация эритроцитов в крови, циркулирующей в головном мозге // Бюл. экспер. биол. -1980. -Т.90,№ 11.- 521-523.
217. Назарян А.В. Состояние гемостаза у больных с цереброваскулярными заболеваниями // Сб. науч. трудов Ереванского мед. ин-та. Ереван: Ай-стан, 1988. - С. 530-535.
218. Начальные нарушения мозгового кровообращения / Под ред. Д. Ход-жиева. София: Медицина и физ-ра, 1990. - 152 с.
219. Неговской В.А. Общие проблемы посгреанимационной патологии мозга// Анестезиол. иреаниматол. — 1979.— № 6. — С. 2—8.
220. Неговский В.А. Очерки по реаниматологии. М.: Медицина, 1986. -256 с.
221. Неговской В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М.: Медицина, 1979. - 384 с.
222. Нейрохимические и иммунологические механизмы действия корейского красного женьшеня и переступня белого, пролонгирующего продолжительность жизни белых крыс / Г.В. Априкян., Д.В. Ли, А.А. Аракелян и др. // Нейрохимия. 1998. - Т. 15, № 3. - С. 318-322.
223. Николаев А.Я. Биологическая химия: Учеб. для мед. спец. ВУЗов. М.: Высш. шк., 1989.-495 с.
224. Николова М., Тютюлкова Н. Влияние психотропных, ноотропных средств и дилататоров мозговых сосудов на некоторые механизмы гипоксии мозга // Фармакология ноотропов. — М., 1989. — С. 58—66.
225. Новиков В.Е., Шаров А.Н. Влияние ГАМК-ергических средств на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при его травматическом отеке // Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54, № 6. — С. 44— 46.
226. Новиков В.Е., Яснецов B.C. Влияние производных ГАМК на развитие токсического отека головного мозга // Фармакол. и токсикол. — 1982. — № 6. — С. 75—77.
227. Ноотропные средства при церебральной гипоксии / Г.Д. Фишер, К. Вустман, Э. Рудольф, И. Шмидт // Фармакология ноотропов. — М., 1989. — С. 67—74.
228. Нурманд Л.Б. К фармакокинетике некоторых аналогов ГАМК // Механизм действия и клиника производных ГАМК. — Тарту, 1984. — С. 138— 143.
229. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма: Пер. с анг. М.: 'Мир", 1977.-407с.
230. Об участии свободных активных форм кислорода в ферментном пере-кисном окислении липидов в биомембранах / В.Е. Каган, Л.Л. Прилипко, В.М. Савов и др. //Биохимия. 1979. - № 3 С.482-489.
231. Облывач А.В. Показатели газового состава и кислотно-щелочного состояния крови у кошек под этаминал-натриевым наркозом // Патол. физи-ол. 1987,-№4. -С.42-45.
232. О механизмах изменений чувствительности тромбоцитов к простацик-лину у больных с цереброваскулярными заболеваниями / С.Э. Акопов, Г.С. Мхитарян, Г.А. Никогосян, Э.С. Габриэлян // Вопр. мед. химии. — 1988,— №6. — С. 46—49.
233. О применении нимодипина в остром периоде инфаркта мозга / Т.А. Томберг, М.А. Мяги, Т.Ф. Кауба и др. // Журн. неврол. и психиатр. — 1993. — Т. 93, № 3. — С. 15—18.
234. Осипова С.В., Ускова И.В., Хаунина Р.А. Влияние ГАМК и ее производных на устойчивость животных к гипоксии // Бюл. экспер. биол. — 1968. — № 1. — С. 72—75.
235. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим влиянием на энергетический обмен / Л.Д. Лукьянова, В.Е. Романова, Г.Н. Чернобаева и др. // Хим.-фарм. журн. — 1990.— № 8. — С. 9—11.
236. Островская Р.У., Трофимов С.К. Соотношение антигипоксического и ноотропного эффектов в спектре действия производных «шунта» ГАМК // Механизм действия и клиника производных ГАМК. — Тарту, 1984. — Вып. 687, —С. 46—59.
237. Островский О.В. Фармакология антиоксидантов — конденсированных производных бензимидазола: Автореф. дис. доктора мед. наук. — Волгоград, 1996.-38 с.
238. Отсутствие параллелизма между антигипоксическим и противоишеми-ческим действием фармакологических средств / Д.М. Ломтадзе, И.Б. Цо-рин, И.Б. Чиркова, Г.Г. Чичканов // Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54, № 3. — С. 27—29.
239. Оттер М.Я. Биопериодические колебания антигипоксического действия и поведенческих эффектов некоторых ГАМК-ергических препаратов // Механизм действия и клиника производных ГАМК. — Тарту, 1984. — С. 97—105.
240. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья / Е.И. Шкарина, Т.М. Максимова и др. // Хим-фарм. журн. 1999. -№11.- С. 17-20.
241. Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е. Растения антигипоксанты // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Матер. 2-й всесоюзной конф., Гродно, 1991. - Ч. 2. - Гродно, 1991. - С. 249-250.
242. Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии в 2-х ч: Учебник. СПб: Химико-фармацевтический институт, 1994. -ч. 1 - 159 с.
243. Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. Лекарственные растения. СПб: ДЕАН, 1998. - 382 с.
244. Пентюк А.А., Откаленко А.К., Гуцол В.И. Механизм действия лития оксибутирата на обмен веществ // Новые данные по фармакологии и клин, прим. солей лития. — М., 1984. — С. 92—97.
245. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. Волгоград, 1997. - 167 с.
246. Петрова Т.Р. ГАМКергические средства и субстраты энергетического обмена в кардиологической практике. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999,- С. 395-444.
247. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барбай, И.И. Брехман, В.Г. Плотин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. - 205 с.
248. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Пат. физиол. 1986. -№5.-С. 85-92.
249. Петроченко Е.В., Тепляков А.Т. Дудкина В.Д. Влияние антиоксиданта эмоксипина на состояние гемостаза у больных острым инфарктом миокарда // Актуаль. вопр. кардиол. 1994. - № 8. - С. 115-118.
250. Плотников М.Б., Вонзова О.Е. Сравнительный анализ двух моделей хронической ишемии головного мозга у крыс // Патол. физиол. 1994. - № 2.-С. 59-60.
251. Плотников М.Б., Кобзева Е.А., Плотникова Т.М. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга // Бюл. экспер. биол. 1992. -Т. 63, № 5.-С. 504-506.
252. Плотникова Т.М., Плотников М.Б., Боженова Т.Г. Оценка эффективности при острой ишемии мозга антигипоксантов, уменьшающих аффинитет гемоглобина к кислороду // Бюл. экспер. биол. 1991. - Т. 62, № 2. - С. 170-171.
253. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторнойтерапии ишемического инсульта: Автореф. дис.док. биолог, наук. 1. Томск, 1998.-47 с.
254. Поборский А.Н. Влияние условий исследования на окисление сукцина-та в митохондриях мозга при циркуляторной гипоксии // Патол. физиол. -1997. -№1.~ С. 10-12.
255. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д., Рожнова С.А. Характер изменения це-реброваскулярных ауторегуляторных реакций при острых колебаниях артериального давления в условиях наркоза и ишемии // Циклы природы и общества. — 1995. — Вып. 3,4. — С. 237—239.
256. Поборский А.Н. Влияние эмоксипина и натрия оксибутирата на мито-хондриальные процессы в головном мозге крыс при острой циркуляторной гипоксии: Автореф. дис. кан. мед. наук. Томск., 1992. - 24 с.
257. Покровский М.В. Коронарное, инотропное и метаболическое действие производных нейроактивных аминокислот // Актуал. вопр. мед. науки. -Курск, 1997.-С. 415-420.
258. Поленов С.А., Дворецкий Д.П. Измерение транскапиллярного обмена жидкости // Методы исследования кровообращения Л.: Наука, 1976. - С. 163-183.
259. Поляков И.В. Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. Л.: Медицина, 1975. - 152 с.
260. Применение цитохрома С при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.В. Яновский, Л.Г. Воронков, Л.И. Ковтун и др. // Укр. кардиол. журнал. — 1994.— № 5. — С. 53—55.
261. Промыслов М.Ш. Обмен веществ в мозге и его регуляция при черепно-мозговой травме. М., 1984. - 251 с.
262. Пути метаболизма пирувата в митохондриях головного мозга при гипоксии / Н.Д. Ещенко, В.А. Вилкова, Л.И. Захарова, Ф.Е. Путилина // Материалы 3-й международной конференции «Гипоксия в медицине», Москва, 17-19 июня 1998. Москва, 1998. - С. 42.
263. Радзивил Г.Г., Минскер Г. Д. Реологические свойства крови у больных в терминальных состояниях // Анестезиол. и реаниматол. 1985. - № 2. - С. 22-27.
264. Радловская З.Т. Роль антиоксидантов в регуляции кальцийзависимых процессов активации патологических состояний // Биоантиоксидант:
265. Междунар. симп. в рамках междунар. выст. «Мед. и охрана здоровья. Медтехн. и аптека», Тюмень, 16-19 сент., 1997. Тюмень, 1997. - С. 6-8.
266. Раевский К.С. Нейрохимические аспекты фармакологии ГАМК-ергических средств // Фармакол. и токсикол. — 1981. — № 5. — С. 157— 529.
267. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. — М., 1986. — 240 с.
268. Растительные лекарственные средства / Под ред. Н.П. Максютиной. -К.: Здоров'я, 1985.-280 с.
269. Рахимджанов А.Р., Шамсиев Э.С., Крылов В.И. Критерии фармакологической эффективности антиоксидантных и мембраностабилизирующих лекарственных средств при различных нарушениях мозгового кровообращения // Фармакол. и токсикол. — 1989.— № 4. — С. 70 — 73.
270. Рахимджанов А.Р., Шамсиев Э.С., Крылов В.И. Состояние процессов перекисного окисления липидов и липидной фазы клеточных мембран при различных нарушениях мозгового кровообращения. Деп. в ВИНИТИ 11.09.89, № 5751 -В89.
271. Рожнова С.А. Влияние новых производных никотинил-ГАМК на кровообращение и некоторые показатели метаболизма мозга: Автореф. дис. . канд. фарм. наук. — Пятигорск, 1989. — 20 с.
272. Рожнова С.А., Гаевый М.Д., Ковалев Г.В. Цереброваскулярная активность пикамилона в постишемическом периоде // Пикамилон новый це-реброваскулярный и ноотропный препарат: Тез. Всесоюз. конф. 19-21 апреля 1989. — М„ 1989. — С. 43—50.
273. Розанов В.А. Фармакологические свойства и клиническое значение препарата пикамилон // Фармакол. BicH. 1998. - № 1. - С. 32-35.
274. Роль дофаминергического компонента в ауторегуляторных реакциях мозговых сосудов / М.Д. Гаевый, Т.Р. Пчелинцева, В.К. Верещагин и др.// Физиол. журн. — 1989,— № 6. — С. 793—797.
275. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналит. обзор / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др.; СО РАН; ГПНТБ, Ново-сиб. ин-т орган, химии. Новосибирск, 1997. - 68 с.
276. Роль цитохрома С в предупреждении постреанимационных нарушений функционального состояния центральной нервной системы / Г.А. Бояри-нов, И.В. Мухина, А.А. Пенкнович и др. // Экспер. и клин, фармакол. -1998.-Т. 61, №3,-С. 54-57.
277. Рощина Л.Ф., Островская Р.У. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии // Фармакол. и токсикол. — 1981. — №2. — С. 210 —213.
278. Рябов Г.А. Критические состояния в хирургии М.: Медицина, 1979. -320 с.
279. Савицкая Е.В., Ромаданова Н.Б., Абрашитов А.Х. Потребление глюкозы головным мозгом крысы при интоксикации этанолом и синдроме отмены // Патол. физиол. 1992. - № 1. - С. 9-12.
280. Сайфутдинов P.P., Хазанов В.А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозгакрыс при гипоксии // Экспер. и клин, фармакол. 1999. - Т. 61, № 5. - С. 27-29.
281. Саратиков А.С., Белопасов В.В., Плотников М.Б. Экспериментальная и клиническая фармакология мозгового кровообращения. Томск, 1979. -248 с.
282. Саратиков А.С., Замощина Т.А. Нейрофизиологический анализ серото-нинергических эффектов лития оксибутирата // Фармакол. и токсикол. — 1990. — Т. 53, № 2. — С. 13—15.
283. Свободно-радикальное окисление липидов в эксперименте и клинике: Сб. науч. тр. Ч. 1 /Ред. Ушкалова В.Н. Тюмень: Изд-во гос. ун-та, 1997. -131 С.
284. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, № 6. - С. 3-10.
285. Семченко В.В., Полуэктов Л.В., Конвай В.Д. Роль перекисного окисления липидов в повреждении нейронов мозга при ишемии и в постишемическом периоде // Бюлл. экспер. биол. 1983. - Т. 96, № 7. - С. 12-14.
286. Сидельников Ю.Н., Анисимова Н.И. Механизмы развития гипоксии тканей и критерии ее оценки у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Тер. арх,- 1991. № 11 - С.68-70.
287. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных веществ -М.Медицина, 1973.-475 с.
288. Сихарулидзе Н.В. Мчеделишвили Г.И. Роль ацидоза в развитии постишемического отека мозга у кроликов // Патол. физиол. 1987. - №3 - С.47-49.
289. Семченко В.В., Классен Н.Н. Феномен "невосстановления кровотока" в коре головного мозга в раннем постишемическом периоде // Бюл. экспер. биол. — 1984,—№ 5. — С. 527—528.
290. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. —М., 1996. — 334 с.
291. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторторы: от теории к практике // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 53, № 2. - С. 4-8.
292. Сернов Л.Н. Зюзина С.В. Противоишемическая активность иммобилизованного цитохрома С // Фармакол. и токсикол. — 1996. — Т. 121, № 5. — С. 533—535.
293. Смирнов А.В., Миронов О.П., Зарубина И.В. Влияние амтизола и три-метазидана на процессы перекисного окисления липидов в реперфузион-ном периоде // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. - № 2. - С. 30-33.
294. Соколов С.Я., Замотаев И.П., Справочник по лекарственным растениям. М.: Медицина, 1985. - 464 с.
295. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г., Мостовой В.Ф. Антигипоксиче-ская терапия инсульта // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — Гродно, 1991. — Ч. 2 — С. 175.
296. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей -основа дифференциальной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н. Бобылев, В.Ф. Почерняева, С.Г. Стародубцев и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, № 1. - С. 47-54.
297. Сравнительная оценка антиокислительной активности некоторых лекарственных растений in vitro и in vivo / М.А. Рыжикова, P.P.
298. Фархутдинов, Ш.З. Загидуллин, С.В. Сибиряк У/ Биоантиоксидант: Междунар. симп. в рамках междунар. выст. «Мед. и охрана здоровья. Мед. техн. и аптека», Тюмень, 16-19 сент., 1997. Тюмень, 1997. - С. 47-49.
299. Сравнительная оценка показателей перекисного окисления липидов сердца, печени и мозга крыс с различной устойчивостью к гипоксии / M.JI. Хачатурьян, В.М. Гукасов, П.Г. Комаров., М.В. Биленко II Бюл. экспер. биол. — 1997,— Т. 121, № 2. — С. 138—143.
300. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда / С.А. Афанасьев, Е.Д. Алексеева, И.Б. Бардашова, С.А. Богомаз /У Эксперим. и клин, фармакол. — 1994. — Т. 57, № 4. — С. 24—26.
301. Сродство к биомембранам и некоторые особенности фармакокинетики соединений флавоноидной природы / Л.В. Иванов, Я.И. Хаджай, Л.П. Ко-шелева и др. // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26, № 2. - С. 20-23.
302. Степуро И.И. Антиоксидантные свойства витаминов и их комплексов с белками крови // Вопр. мед. химии. 1992. - Т. 38, № 4. - С. 26-33.
303. Стимуляторы центральной нервной системы / Под ред. А.С. Саратико-ва. Томск, изд-во ТГУ, 1966. - 267 с.
304. Стратегия биохимической адаптации в условиях охлаждения и гипоксии / Г.А. Цветовская, Л.Г. Князькова, Г.И. Сергева и др. Гипоксия механизмы, адаптация коррекция: Материалы Веерос. конф. 2-4 декабря 1997 г. М., 1997. - С. 52-53.
305. Строев Е А., Макарова В. Г. Практикум по биохимической химии: учеб. пособие для фарм ВУЗов и фак. М.: Высш. шк., 1986. - 231с.
306. Сурменков А.А. Влияние цитохрома С на НАДН, на кровоснабжение и метаболизм ишемизированного миокарда: Дис. . канд. мед. наук. — Курск, 1975,- 162 с.
307. Суслина З.А., Герскина Л.А. Проблемы лечения ишемического инсульта //Клинич. фармакол. и тер. 1996. - Т. 5, № 4. - С. 80-83.
308. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Действие натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - Т. 61, № 2. - С. 30-32.
309. Сысолятина Н.А., Артамонова В.В. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехоламиновых некрозах // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - Т.61, № 1. - С.70-73.
310. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота медиатор торможения. -Л. : Наука, 1977. - 178 с.
311. Техника и методики энцефалографии / Ю.Г. Кратин, Н.П. Бехтерева, В.И. Гусельников и др. -М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1963. 312 с.
312. Трофимов С.С., Островская Р.У. Влияние солей лития на мнестические функции крыс: преимущество оксибутирата перед хлоридом // Новые данные по фармакологии и клин. прим. солей лития. — М., 1984. — С. 112— 116.
313. Трошин В.Д., Трошин В.М. Острые нарушения мозгового кровообращения Нижний Новгород, 1993. - 270 с.
314. Тунян Ю.С., Бакунц Г.О., Мартиросян. Показатели КЩР крови у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения // Журн. экспер. и клин. мед. 1982. - Т. 22, №4.-С. 305-310.
315. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. М.: Медицина, 1974. -424 с.
316. Тутельян В.А., Алесеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний // Клин, фармакол. и терапия. 1995. - Т.4, №1. - С. 90-94.
317. Угрюмов В.М., Теплов С.И., Тиглиев Г.С. Регуляция мозгового кровообращения. Л.: Медицина, 1984. - 136 с.
318. Уровень перекисного окисления липидов в очаге компрессорной ишемии коры головного мозга крыс / А.М.Дупин, И.В. Барсков, И.В. Викторов, А.Н. Ерин // Бюл. эксп. биол. — 1994,— № 12. — С. 589—560.
319. Успенский А.Е., Листвина В.П. Об антагонизме у-аминомасляной кислоты и оксибутирата натрия // Фармакол. и токсикол. 1972 . - № 3 - С. 266-270.
320. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: Пер. с англ. / Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка, М.С. Олдендеофер, Р.К. Блэшфильд; Под ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989. - 215 с.
321. Фармакологические и физико-химические свойства цитохрома С, полученного биотехнологическим путем / В.В. Береговых, Е.Р. Давидов, В.И. Козлов и др. // Хим.-фарм. журн. — 1990. — Т. 24, № 10. — С. 14—22.
322. Фармакологическая коррекция активности процессов перекисного окисления липидов в динамике черепно-мозговой травмы / В.Е. Новиков, В.В. Яснецов, А.В. Евсееев, Л.И. Меркулова // Эксперим. и клин, фармакол. — 1998. — Т. 61, № 1. — С. 70—73.
323. Фармакокинетика эмоксипина в норме и на моделях экспериментальной патологии / Е. В. Мишина, Н.Г.Филиппенко, В.В. Пичугин // Бюл. эксп. биол. — 1990. — Т. 110, № 5. — С. 389—390.
324. Фармакологическая регуляция метаболических изменений головного мозга в постишемическом периоде / Ю.В. Зимин, М.В. Баландина, И.В. Мухина, А.А. Пенкнович. Н. Новгород, 1997. - 9 с. - Деп. в ВИНИТИ РАН 14.05.97, № 1606-В97.
325. Фитоэргономика / Под ред. А. М. Гродзинского Киев: Наук, думка, 1989.-296 с.
326. Фруантов Н.К. Серегин Ю.М. Козлов С.А. Влияние препаратов из растений семейства аралиевых на длительнойсть действия седуксена // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов / Том. мед. ин-т. 1987. - Т. 3 - С. 27 - 30.
327. Хайнрик Р., Дынник В.В., Сельков Е.Е. Математическая модель углеводного энергетического обмена. Механизм эффекта Пастера. // Биохимия.- 1980. Т. 45, № 6. - С. 963-973.
328. Хананашвили Я.А. Функциональная организация кровообращения органов и тканей. Ростов-на-Дону. - 1995. - 32 с.
329. Хананашвили Я.А. Физиология мозгового кровообращения. Фармакологическая коррекция постишемических цереброваскулярных нарушений // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. М., 1999.- С. 426-444.
330. Хаютин В.М., Данченко В.М., Цатуров B.J1. Перфузионный насос для измерения сопротивления (тонуса) сосудов // Бюлл. экспер. биол. 1958 .- Т.45, № 2 . С. 117-121.
331. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга М.: Медицина, 1987. -208 с.
332. Хемолюминесцентный метод исследования свободнорадикального окисления в мозге кроликов при черепно-мозговой тровме /У Вопр. мед. химии. 1997. - Т. 93, № 4. - С. 208 -211.
333. Хлуновский А.Н., Старченко А.А. Концепция болезни поврежденного мозга. Методологические основы. СПб.; Издательство «Лань», 1999. -256 с.
334. Центральная регуляция кровообращения / Б.И.Ткаченко, М.И. Гуревич, В.П. Лебедев, В.А. Цырлин У/ Физиол. журн. СССР. 1987. - № 10. - С. 1297-1319.
335. Цереброкраст как корректор постишемических феноменов при острой транзиторной ишемии мозга / Т.Г. Баженова, М.Б. Плотников, Т.М. Плотникова, А.С. Саратиков // Бюл. эксп. биол. — 1992.— № 10. — С. 378— 380.
336. Циркадинная структура ноотропных свойств оксибутирата лития / Т.А. Замощина, Л.П. Алексеева, В.П. Агаркова и др. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Том. мед. инт.- 1987.-Т. 3,-С. 3-5.
337. Цитохром С дрожжевой //Фарматека. 1998. - № 1. - С.58.
338. Цыпин А.Б., Смирнов Л.Д., Кургинян P.M. Влияние производных 3- ок-сипиридина на резистентность клеток крови к механической травме // Па-тол. физиол. 1978. - № 5. - С. 22-24.
339. Чевари С., Чаба И., Секей Й. Роль супероксидимутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах // Лаб. дело. 1985. -№11.- С.678 - 681.
340. Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. СПб.: Издательство «Лань», 1998. - 272 с.
341. Шаракашвили P.P. Ишемия и отек головного мозга. — Тбилиси, 1986. — С. 35—36.
342. Щербакова Т.Н. Изучение действия новых линейных аналогов ГАМК на мозговое кровообращение и механизмы его регуляции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Л., 1985. — 22 с.
343. Эмоксипин при реперфузии ишемического миокарда у собак: влияние на размер инфаркта и креатинкиназную активность плазмы крови // Бюл. экспер. биол. 1990. - Т. 110, № 9. - С. 252-254.
344. Эффект плаферона на вызванные циркуляторной гипоксией расстройства в головном мозге кролика / Г.И. Квривишивили, Е.И Дзамоева, А.Ш. Цицишвили и др. // Физиол. журн. 1992. - № 5. - С. 31-41.
345. Эффективность комплексной терапии с использованием коферментных средств и цитохрома С при дилатационной кардиомиопатии / А.Ф. Мазу-рец, В.Ф. Кубышкин, М.Ф. Дзюба и др. // Укр. кардиол. журнал. — 1995,— №2, — С. 69—71.
346. Эффективность лития оксибутирата при шоке и кровопотере в эксперименте / Г.А. Максимов, В.Н. Синицын, В.А. Беляков и др. // Новые данные по фармакологии и клин. прим. солей лития. — М., 1984. — С. 125— 137.
347. Эффективность производных 1,4-дигидропиридина при внутримозго-вом кровоизлиянии / А С. Саратиков, М.Б. Плотников, Г.А. Чернышева и др. // Итоги науки и техники. — ВИНИТИ, 1991. — Т. 26. — С. 62—73.
348. Юматов Е.А. Проблема многосвязной регуляции дыхательных показателей (рН, рСЪ, рССЬ) организма // Успехи физиол. наук. 1975. Т. 6, № 4 -С. 34-64.
349. Юнцев С.В. Белозерцев Ю.А. Сравнительная оценка ноотропных свойств препаратов родиолы розовой // Забайк. мед. вест. 1997. - № 1-2. -С. 25-30.
350. Althaus J.S., Hall E.D., Von. Voigtlander P.F. Lipid peroxidation blackade: Neuroprotection from cell membranes to humans // Eur. J. Anaesthesiol. -1998. Suppl. n 17.-P. 16-17.
351. Ames B. N., Shigenaga M. K., Hagen Т. M. Oxidans, antioxidans and the degenerative diseasis of aging // Proc. Nat. Acad. Sic. USA.- 1993.-Vol. 90, (317).- P.7915-7922.
352. Aprison M.N., Galvez-Ruano Robertson D.H., Lipkowitz K.B. Glycine and GABA receptors: molecular mechanisms controlling chloride ion flux // J. Neu-rosce. Res. 1996.-Vol. 43, N 3. - P. 372-381.
353. Asplund K, Bonita R, Kuulasmaa К . Multional comparisons of stroke epidemiology // Stroke. Vol.26. - P. 355-360.
354. Astrup J., Symon L., Branston N.M., Lassen N.A. Cortical evoked potential and extracelular K+and H+ at critical levels of brain ischemia // Stroke. 1977. -N 8. - P. 51-57.
355. Baumbach G., Heistad D. The use of the antioxidants in neurology // J. Cer. blood flow metab. — 1983. — Suppl. 1. — P. SI64—SI65.
356. Beaty O., Collis M., Shepherd J. Effect of commun carotid occlusion of the {3-adrenergic receptor function in cerebral microvessels // J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 1981. — Vol. 218. — P. 309—317.
357. Benzl W., Pastoris O., Dossena M. Relutionshippps between y-aminobutirate and succinate cycles during and afte cerebral ischemia / J. Neurosci res. 1982. -Vol. 7, №2. - P. 193-201.
358. Bergman Z, van de Meulen J.H., Limburg M., Habbema D.F.Cosns of medical care afte first-ever snroke in the Netherlands // Stroke 1995 - Vol. 26 - P. 1830 -1836.
359. Berry E.M. The effects of nutrients on lipoprotein susceptability to oxidation // Current jpinion in lipidology. 1992. - Vol. 3, N 1. - P. 5-11.
360. Boulander M. M,, Dechaume J. P. Autoregulation of cerebral circulation // J. med. lyon. — 1969. — Vol. 50, N 1158. — P. 195—205.
361. Brown M.M., Marshall J. Regulation of cerebral blood flow in response to changes in blood viscosity // Lanceti. 1995. - P. 604-609.
362. Brown M.M., Wade J.P.H., Marshall J. Fundamental importance of arterial oxygen comtent in the regulation of cerebral blood flow in man // Brain. 1985. -Vol. 108. - P. 81-93.
363. Bruck M.A. A method to determine average voltage in the EEG // Electroen-ceph. clin. neurophysiol. 1960. - N 12. - P. 528.
364. Calcium blockers in ishemic stroke / C. Popa, G. Lugoji, Anca Popescu et al. // Rev. roum. neurol. et psychiat. — 1992. —Vol. 30, N 3. — P. 189—196.
365. Cerebral autoregulation dynamics in humans / R. Aaslid, K.F. Lindegaord, W.Sorteberg, H. Nornes // Stroke. 1989. - Vol. 20. - P. 42-52.
366. Cerebral autoregulation in ortshatic hupotension. A transcranial Doppler study / A Lagi, S. Bacalli, S. Concettis et al. // Stroke. 1994. - N 25. - P. 771-1775.
367. Chusteka Z. NO news is good news for research // Scrip. Magazine. 1995. - №4.-P. 39-41.
368. Counsell C., Warlow C, Sandercock P, Fraser H, van Wijn J. The Cochrane collaboration stroke review wroup. Meting. / The need for systematik reviews in stroke care // Stroke. 1995. - Vol. 26. - P. 498 - 502.
369. Davalos A., Fernandez-Real J.M., Ricart W. Iron-related damage in acute icshaemic // Stroke. 1994. - Vol. 24. - P. 1543-1546.
370. De Bono D.P. Free radicals and antioxidants in vascular biology: the roles of reaction kinetics, environment and substrate turnover// Quatern J. med. 1994. -Vol. 87.-P. 445-453.
371. De Feudis F. V. Minireview GABA binding processis and behavior / Gen. Pharmacol. 1983. -Vol. 14, № 3. - P. 313-319.
372. Dearden N.M. Ischaemic brain // Lanceti. 1985. - P. 255-290.
373. Dirgl U., Pulsinelli W. Auturegulation of cerebral blood flow in experimental focal brain ischaemia // Cerb. blood flow metab. 1990. - N 10. - P. 327336.
374. Dougherty V.N., Lenwy D.E., Wekster B.B. Oxy radicals and their scawen-ger systems // Neurology. — 1979. — Vol. 29. — P. 1460—1465.
375. Dzau V.J. Clinical implications for therapy: possible cardioprotective effects of ACE inhibition // Br. J. clin. pharmae. — 1989. — Vol. 28. — P. 183—187.
376. Edelfors S. Some aspects of correcting post-ischemie disruption of cerebral blood circulation // Acta pharmacol. et toxicol. — 1981. — Vol. 48. — P. 61— 64.
377. Endothelium derived relaxing and constricting factors / H.J. Gelmers, Gorter, C. J. De Weerdt, H. J. Wuezer // New Engl. J. Med. — 1988. — Vol. 318, — P. 203—207.
378. Ferguson J.J., Monomura S. Highlights from the 58th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society // Circulation. — 1994. — Vol. 932,—P. 4.
379. Ferreira S.H. A bradykinini potentiating factor (BPF) present in the venon of Bothrops jararaca // Br. J. Pharmae. — 1965. — Vol. 24. — P. 163—169.
380. Franke R. Teoretikal Method Drug Design. -Amsterdam, 1984. 256 p.
381. Friberg L., Olsen T.S. Cerebrovascular instablity in a subset of patients with stroke and transient ischaemie attack // Arch. Neul. 1991. - Vol. 48. - P. 1026-1031.
382. Gamma-aminoacid esters and the central nervous system / A. Bertelli, L. Donati, V. Lami et al. // Int. J. Neuropharmacol. — 1968. — Vol. 7. — P. 149—154.
383. Gelmers H.J. Cholinergic innervation of cerebral vessels // Acta neurol. Scand. — 1984. — Vol. 69. — P. 232—239.422. (Glantz S.) Гланц С. Me дико-биологическая статистика: Пер. с анг. М. Практика, 1999. - 459 с.
384. Godfraind Т., Gowoni S. Recent advances in the pharmacology of Ca"4" and K+ channels // Trends Pharmacol. Sci. — 1995. — Vol. 16, N 1. — P. 1—4.
385. Goncalves T. Antioxidant effect of Ca-antagonists on miarosomal from different brain areas // Eur. Pharmacol. — 1991. — Nov. 12; 204(3). P. 315— 322.
386. Guigrea C., Greidl G., Preat A. Tocopherol, oxygen and biomembranes // Handbook of pharmacol. — 1981. — Springer Verlag, N-Y. — P. 461—491.
387. Hagen Т. M. Oxidans, antioxidans and the degenerative diseasis of aging // Proc. Nat Acad. Sic. USA.- 1993,-Vol. 90, 3 17. P.7915 - 7922.
388. Halliwell В. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause or consequence? II Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 721 - 724.
389. Harper A.M., Bell R.A. The effect of metabolic acidosis and alkalosis on the blood flow through the cerebral cortex // J. Neurol. Neurosurg Psychiatr. -1963.-Vol. 26.-P. 341-344.
390. Harrer G. Therapy of the Organic Brain Syndrome. Austria, 1990,- 71 p.
391. Harrer G., Melnizky U., Wagner F. Wirknieise und therapeutische wirksam-keit eines gehirnhydrolysates // Arzneimittel-Forsclnmg. — 1972. — N 22. — P. 900—904.
392. Hass K. Antihypoxia agents // Neurol. Clin. — 1983. — Vol. 1. — P. 345— 353.
393. Healy D.P., Pritz M.P. Autoradiographic localization of angiotensin II binding sites in the brain, pituitary, kidney and adrenal gland of the rat // Hypertension. — 1984. — 2 (Suppl. 3). — P. 57—61.
394. Heiss W.D. Experimental evidence of ischaemik thresholds and function recovery // Stroke. 1992. - P. 1668-1672.
395. Hess M. Z., Manson N.H., Okabe E. Pathogenesis and therapy of ischemic-anoxia brain damage // Canad. C. Physiol. Pharmacol. — 1982. — Vol. 60. — P. 1382—1389.
396. Hoff I.J., Pitls L., Spetzler R et al. Barbiturates for protection from cerebral ischemia // Acta Neurol. Scand. 1977. - Vol. 56, Suppl. 64. - P. 158-159.
397. Hossmann K.A., Paschen W., Csiba Z. Treatment of cerebral ischemia by hemodilution // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1983. — Vol. 3. — P. 346— 353.
398. Influence of some drugs on process Postischemia reperfusion insure of the brain / M.D. Gaevy, V.E. Pogorely, L.M. Gaevaja, N.G. Lavinsky // Abstracts, presented at the First European Congress of Pharmacology. — Milan, 1995. — P. 236.
399. Integrated pharmakokenetik-pharmakodynamik approaches in preclinical and clinical investigations with CNS active drugs: Abstr. Pap. 1 st Eur. Congr.
400. Pharm. Sci., Amsterdam, 7-9, Oct., 1992 / Danhof M., Mandema J. W., Hoo-gerkamp A. 11 Pharm. weekbl. Sci. Ed. 1992. - 14, № 5, Suppl. F. - P. 65.
401. Joo F. Minireview: regulation by second messengers of permeability in the cerebral microvessels // Neurobiology.- 1993. Vol. 1. - Suppl. N 1. - P. 3 -10.
402. Kiowski W., Burkardt F. Effect of vasodilators on the coronary circulation in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. — 1988. — N 62. — P. 99—103.
403. Klatro J. Cerebral oedema in Neuropathology // W.T. Smith and Cavanagh. New York, 1979. - P. 27-39.
404. Klinische erfahrungen mit cerebrolysin in der geriatrie / C. Steenbergen, E. Murphy, L. Levy, R.E. London // Circulat. Res. — 1987. — Vol. 60, N 5. — P. 700—707.
405. Kondo E., Kiyama Yamono M. et al. Expression of glutamate (AMPA type) and gamma-aminobiityric acid (GABAA) receptors in the rat caudal trigeminal spinal nucleus // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 186, N 2-3. - P. 169-172.
406. Kraub W. Klinische erfahrungen mit cerebrolysin in der geriatrie // Med. Welt. — 1975. — Vol. 26, N 42. — P. 1937—1938.
407. La nicardipine, inhibiteur calcique modifie-t-elle les consecvences me-taboliques de J'hypocapnie aigue / P. Conebes, J. Garsey, J.G. Passagia, M. Du-rand // Agressologie. — 1989. — Vol. 30, N 7. — P. 437.
408. Lefer A.M. Cerebral vasospasm // Fed. Proc. — 1985. — Vol. 44, N 2. — P. 275—280.
409. Leenders K.L., Perani D., Lammertsma A.A. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen utilisation. Normal values and effect of age // Brain. -1990.-Vol. 113.-P. 27-47.
410. Lewin G., Popow I. The antioxidant system of the organism. Theoretical basis and practical consequences // Med. Hypotheses. 1994. - 42, N 4. - P. 269279.
411. Linz K.W., Scholkens B.A., Han Y.E. Benefitial effects of converting enzyme inhibitor ramipril in ischemie rat heart // J. Cardiovasc. Pharmac. — 1986. — Suppl 10. — P. 91— 99.
412. Lithium in the prophylaxis of affective disorders / A. Swann, G. Heninger, R. Roth, J. Mass//Life Sci. — 1981. — Vol. 28. — P. 347—354.
413. Long-term nimodipine treatment in patients with chronic insufficiency of the cerebral circulation / D. Hadjiew, S. Yancheva, I. Velcheva et al. // Acta med. bulg. — 1987. — Vol. 14, N 1. — P. 55—59.
414. Long term risk recurrent stroke after a first-ever stroke / J.Burn, M.S. Dennis, J.Bamford, PAG. Sandercock et al. // The ocfordshire Community Stroke Project. - 1994. - Vol. 25. - P. 333-337.
415. Luft Friedrich C., Haller, Hermann. Calcium channel blockers in current medical practice // Clin, and Exp. Hypertens. — 1993. — Vol. 15, N 6. — P. 1263—1276.
416. Martin F, Oyewole A., Moloney A. A randomized controlled trial of a hihgh support hospital dischrge team of a high support hospital discharge team for elderly people // Age Agemt. 1994. - Vol. 23. - P. 228-234.
417. Membrane damage from lipid oxidation inducedby free radical / E. Niki et al. // Chem. Abst. 1993. - Vol. 119. - P.686.
418. Mendelson F.A. Localization and properties of angiotensin receptors // J. Hypertension. — 1985. — Vol. 3. — P. 307—316.
419. Michel B. Metabolic factors in peripheral circulatory regulation // Trends Biochem. Sci. — 1982. — Vol. 7. — P. 387—388.
420. Middleton Elliott. Biological properties of plants flavonoids // Int. J. Pharmacology. - 1996. - Vol. 34, N 5. - P. 344-348.
421. Miyake Takashi, Shifatomo Takayuki. Antioxidative activities of natural compounds found in plants // J. Agr. and Food Chem. 1997. - Vol. 45, N 5. -P. 1819-1822.
422. Molnar G., Szabo J. Antioxidant properties of antihypoxic drags in acute brain ischemia // Munch. Med. Wschr. — 1972. — Vol. 114. — P. 1298— 1299.
423. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpelarizinq factors and the potentiation of kinins converting enzyme inhibitors // Am. J. Hy-pertens. 1995. - Vol. 8, N 5. - Pt. 2. - P. 19S-27S.
424. Myogenic mechanism in the cerebral circulation / A. M. Reiner-Rebuffel, P. Aubineau, O. Issertial, j. Seylaz // Amer. j. Physiol. — 1987. — Vol. 253. — P. 47—57.
425. Myogenic tone and reactivity definitions based on miscle physiology / B. Samuelsson, S. Hammarstrom, R.C. Murphy et al. // Allergy. — 1980. — Vol. 35, —P. 375—381.
426. Nemoto M. Pathogenesis and therapy of ischemic-anoxie brain damage // Anesthesiology. — Amsterdame — Oxford, 1977. —P. 494—502.
427. Nimodipine in acute ishemic stroke: A double-blind controlled study / A. Paci, P. Ottoviano, A. Trente et al. // Acta neurol. Scand. — 1989. — Vol. 80, N4.—P. 282—286.
428. Ondetti M.A., Rubin В., Cushman D.W. Designs of specific inhibitors of angiotensin-converting enzyme new class of orally active antihypertensive agents// Science. — 1977. — Vol. 196. — P. 441—444.
429. Oxygen free-radicals in shock / M. Yamamoto, T. Shima, T. Yozimi et al. // Stroke. — 1983. — Vol. 14, N 6. — P. 977—982.
430. Persson U., Silverberberg R., Lindgren B. Direet costs of stroke for a Swedish population // Intern. J. Technol. Assess. Hedlth Care. 1990. - № 6,- P. 125137.
431. Powers W.J. Cerebral haemodynamics in ischaemie cerebrovascular disease // Ann Neurol. 1991. - Vol. 29. - P. 231-340.473. (Prior P.F.) Прайор П.Ф. Монигорный контроль функций мозга: Пер. с анг. -М.: Медицина, 1982. 322 с.
432. Regulation of microcirculation in the brain / H.B. Demopoulos, E.S. Flamm, D.D. Pietronigro et al. // Acta physiol. Scand. — 1980. — Suppl. 492. — P. 91—119.
433. Richelson E. Disorders of the membranes barrier function // Science. — 1977. — Vol. 196. — P. 1001—1002.
434. Saton Hiroyasu. Suppressive responses to calcium and catecholamines in immobilization stress-loaded rats // Gen. Pharmacol. 1998. - Vol. 30, N 3. -P. 373-378.
435. Schuman E.M., Madison D.V. Nitric oxide and sinaptic function // Annu. Rev. Neurosci. 1994. - Vol. 17. - P. 153-183.
436. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischaemia. Part 1: pathophysiology // J. Neurosurg. 1992. - Vol. 77. - P. 169-184.
437. Smialek M., Klatzo J., Spatz M. Regional cerebral blood flow mutoregula-tion in normotensive and spontaneously hypertensive rats // Cerebral. Vascular Disease. — Amsterdam: Oxford, 1979. — P. 186—192.
438. Smurawska L.T., Alexandrov A.V., Bladin C. F., Norris J.W. Cost of acute stroke care in Toronto, Canada. // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 1628-1631.
439. Svales J.D., Thurston Н. Generation of angiotensin II at peripheral vascular level: studies using angiotensin II autisera // Clin. Sci. — 1973. — Vol. 45. — P. 691—700.
440. Takahashi Masakatsu, Tokuyama Shogo. Pharmacological and physilogical effects of ginseng on actions induced by opioides and psychostimulants // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 20, N 1. - P. 77-84.
441. The vascular neuroeffector system in brain / M. Gaab, G. Hans, G. Holler-hage, G. Walter // Farmacology et clinical research. — Florence, 1989. — P. 232—239.
442. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 76, N15.-P. 3E-12E.
443. Vitamin revolution / G. Cowley, M. Hager, K. Springin et al. // Newsweek, 1993,- № 7. -P.2-5.
444. Vlahov V., Gachev E. The pharmacological basis of therapeutics // XI th Intern. Congr. Pharmacol. — Amsterdam, 1990. P. 23-25.
445. Voiculencu V. The effect of calcium channel blockers on the cerebral circulation // Rev. roum. Med. — 1989. — Vol. 27, N 3. — P. 569—573.
446. Waldemar G. Acute sympathetic denervation does not aliminate the effects // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1990. — Vol. 10. — P. 43—47.
447. Waldemar G., Paulson O.B. Angiotensin converting enzyme inhibition and cerebral circulation // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1989. —Vol. 28. — P. 177— 182.
448. Wanhoutte R.M., Rimelle T.G., Rooke T.W. Cerebral ischemia // Adv. Cycl. Nucl. Prot. PhosphorilationRes. — 1984. — P. 569—573.
449. Wanquier A., Ashton D. Control and manipulation of calcium movement // Mol. Physiol. — 1985. — N 8. — P. 565—575.312
450. Wanquier A., Ashton D., Clincke G., Fransen J. "Calcium entry blockers" as cerebral protecting agents: comparative tests of hypoxia and hyperexcitability / // Jpn — J — Pharmacol. — 1985. — Vol. 38, N 1. — P. 1—7.
451. Wardlaw J., Yamaguchi T, Hacke W. Thrombolysis in acute ischaimic stroke // Stroke . 1996. - P. 1826-1839.
452. Wardlaw J.M., Warlow C. Thrombolysis in acute ischamic stroke: does it work? // Stroke. 1996. - P. 1826-1829.
453. Weglicki W.B., Мак I.T., Simic M.G. Effects of diltiasem and verapamil on pressor responses mediated by stimulation of 1-, 2-adrenoreceptore in pihed rat // J. Molec. Cell. Cardiol. — 1990. — Vol. 22, N 10. — P. 1199—1208.
454. Williams G.H. Converting-enzyme inhibitors in the treatment of hypertension // New Eng. J. Med. — 1989. — Vol. 319. — P. 1517—1525.