Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние аминотиоловых антигипоксантов на развитие травматического отека головного мозга

На правах рукописи

ПОНАМАРЕВА Наталья Сергеевна

Влияние аминотиоловых антигипоксантов на развитие травматического отека головного мозга

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2008

003169339

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор НОВИКОВ Василий Егорович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Марина Александровна Кандидат медицинских наук, доцент Евсеев Андрей Викторович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГУ НИИ фармакологии имени В В Закусова РАМН

Защита состоится « 2008 г в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 097 02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г Смоленск, ул Крупской, д 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

« Ó » c¿iCluL~ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Травматизм, прежде всего черепно-мозговой, в конце XX века стал актуальной проблемой не только здравоохранения, но и любой общественной системы в целом Повреждения мозга - одна из главных причин смертности и инвалидизации населения, а у лиц молодого возраста им принадлежит трагическое первое место Ежегодно в мире от черепно-мозговой травмы (ЧМТ) погибает 1,5 млн человек, а 2,4 млн становятся инвалидами Частота встречаемости ЧМТ в среднем составляет 3-4 на 1000 населения (Лихтерман Л Б, 2000)

Причины черепно-мозгового травматизма значительно разнятся в зависимости от социальных, географических, погодных, демографических и иных факторов. Ежегодно в нашей стране ЧМТ получает около 600 тыс человек 50 тыс из них погибают, а еще 50 тыс становятся официальными инвалидами Погибшие вследствие преждевременной смерти из-за ЧМТ и других травм обусловливают почти половину потерь трудового потенциала России, превышая таковые от болезней сердечно-сосудистой системы в 4,5 раза В то же время в последние годы все более ощутимой становится социальная цена увеличивающегося числа случаев легкой ЧМТ, на долю которой в структуре нейротравмы приходится от 60 до 80% Число инвалидов вследствие повреждений мозга к концу XX века достигло в России 2 млн, в США - 3 млн , а во всем мире - около 150 млн человек Эти цифры - яркое свидетельство масштабности этого грозного явления (Воскресенская ОН и др , 2005, Карахан В Б , 1998, Лихтерман Л Б , 2000)

Нарушение кровообращения, газообмена и отек головного мозга, являясь звеньями одной патологической цепи, при тяжелой черепно-мозговой травме, находятся в сложных причинно-следственных соотношениях Огромная роль как пускового механизма в этой патологической цепи принадлежит нарушению мозгового кровообращения и гипоксии Они способствуют возникновению и нарастанию отека головного

мозга. Отсюда вытекает важное положение о том, что лечебные мероприятия по борьбе с отеком мозга должны быть направлены и на улучшение мозгового кровотока и на ликвидацию гипоксии мозговой ткани (Квитницкий-Рыжов ЮН, Степанова Л В,1989, Мчедлишвили Г И, 1986, Н Михалович, Дж Хак, 2004)

Благодаря применению адекватной комплексной фармакотерапии стали возможными профилактика и лечение патологических синдромов, возникающих на фоне ЧМТ, являющихся, порой, смертельно опасными

Учитывая гипоксическую компоненту ЧМТ использование особого класса лекарственных средств - антигипоксантов является важнейшим элементом комплексной терапии ЧМТ Среди них наиболее эффективны препараты метаболического типа действия, обладающие энергостабилизирующими, антиоксидантными и психотропными свойствами Данными эффектами в полной мере обладают производные аминотиола, действие которых опосредовано через активацию ферментов энергетического обмена, антиоксидантных систем, протеинсинтеза Этим обусловлено их применение в качестве лечебных восстановительно-реабилитационных средств для коррекции метаболических процессов

Очевидно, что включение в комплексную фармакотерапию ЧМТ и отека-набухания головного мозга (ОНГМ) соединений антигипоксического действия позволит уменьшить общую дозу препаратов традиционной терапии, снизить риск возникновения побочных эффектов и сократить сроки лечения пострадавших (Зарубина И В , Нурманбетова Ф Н, Шабанов П Д, 2006)

Цель исследования

Поиск среди производных аминотиола эффективных средств для коррекции метаболических нарушений и отека-набухания головного мозга в динамике черепно-мозговой травмы

Задачи исследования

1 Изучить влияние антигипоксантов аминотиолового ряда (амтизола, бемитила, этомерзола, тримина) на состояние процессов гидратации ткани головного мозга в динамике ЧМТ

2. Исследовать влияние аминотиоловых антигипоксантов на величину импеданса ткани головного мозга в динамике ЧМТ

3 Исследовать активность процессов свободно-радикального окисления в ткани головного мозга и сыворотке крови в динамике ЧМТ и влияние на эти процессы аминотиоловых производных

4 Изучить влияние производных аминотиола на потребление кислорода интактными животными, а также опытными животными на фоне фармакологической коррекции ЧМТ

5 Провести сравнительный анализ эффективности исследованных соединений по их способности купировать посттравматические метаболические нарушения и предупреждать формирование ОНГМ

Научная новизна

Впервые на экспериментальной модели ЧМТ проведено сравнительное изучение влияния препаратов аминотиолового ряда на формирование ОНГМ и метаболические процессы в динамике ЧМТ

Исследованы процессы гидратации биоколлоидов ткани головного мозга в разные сроки посттравматического периода (через 1 сутки, на 4-е и 7-е сутки), для чего был применен новый термогравиметрический метод Впервые выявлена способность аминотиоловых соединений положительно влиять на состояние водного баланса ткани головного мозга в постгравматическом периоде путем воздействия на фракционный состав воды (перераспределение фракций воды в сторону уменьшения содержания свободной воды и увеличения количества связанной воды)

Изучен импеданс (полное электрическое сопротивление) ткани головного мозга в динамике ЧМТ с помощью метода биоимпедансометрии (БИМ). Впервые показана способность аминотиоловых антигипоксантов

корригировать величину импеданса мозговой ткани, положительно влияя на процессы гидратации биоколлоидов ткани головного мозга

Выявлена способность антигипоксантов аминотиолового ряда подавлять избыточную активацию свободно-радикального окисления в сыворотке крови и ткани головного мозга в динамике посттравматического периода

Установлена антигипоксическая активность данных соединений при ЧМТ, что проявлялось снижением потребления кислорода животными на фоне их применения

Научно-практическая значимость работы Выявленная положительная динамика процессов гидратации ткани головного мозга, состояния свободно-радикального окисления мозговой ткани и сыворотки крови, а также стандартного энергетического обмена животных в динамике ЧМТ на фоне применения изученных соединений делает их включение в состав комплексной фармакотерапии посттравматических метаболических изменений у больных с ЧМТ, включая такое осложнение как ОНГМ, вполне целесообразным и обоснованным

Полученные данные о динамике процессов гидратации мозговой ткани, изменении показателей импеданса ткани головного мозга, процессов липидной пероксидации на фоне ЧМТ, а также под воздействием аминотиоловых производных позволяют использовать эти показатели в качестве критериев для оценки тяжести травматического повреждения и эффективности проводимой фармакотерапии

Основные положения, выносимые на защиту 1 В динамике ЧМТ выявлены выраженные нарушения состояния процессов гидратации мозговой ткани, проявившиеся увеличением содержания общей и свободной воды и снижением связанной воды Также отмечена интенсификация свободно-радикального окисления и изменение потребления кислорода в процессе энергетического обмена Наиболее выраженные метаболические нарушения наблюдались на 4 сутки после ЧМТ

2 Аминотиоловые антигипоксанты оказывают протекторное воздействие на водный баланс ткани головного мозга, процессы СРО и стандартный энергетический обмен животных, подвергшихся травматическому воздействию

3 Аминотиоловые соединения амтизол, этомерзол, бемитил, как наиболее эффективно корригирующие формирование травматического ОНГМ, могут быть рекомендованы для клинических испытаний в составе комплексной фармакотерапии в динамике посттравматического периода

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на проблемной комиссии СГМА «Физиология и патология нервной системы» (2005, 2008), ежегодных итоговых заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2006,2007,2008), 34-ой конференции молодых ученых СГМА (2006), 35-ой конференции молодых ученых СГМА (2007), 3-м съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 5-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), 5-й Российской научно-практической конференции «Здоровье и здоровый образ жизни состояние и перспективы» (Смоленск, 2007), совместной конференции сотрудников кафедр фармакологии, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, общей химии, органической и биологической химии, неврологии и нейрохирургии, сотрудников центральной научно-исследовательской лаборатории СГМА (2008)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК и 2 рац предложения (№1505 от 07 12 2006 и №1506 от 17 12 2006)

Объем н структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста, содержат 24 таблицы и 2 рисунка Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных экспериментальных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 266 источников, из них 208 работ отечественных авторов и 58 работ зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Эксперименты выполнены на 380 белых лабораторных крысах обоего пола массой 150-220 г Все животные были разделены на контрольную (ин-тактные крысы) и опытные группы (ЧМТ 1 сутки, ЧМТ 1 сутки + лекарственное вещество, ЧМТ 4 суток, ЧМТ 4 суток + лекарственное вещество, ЧМТ 7 суток, ЧМТ 7 суток + исследуемое вещество)

В работе изучены вещества, относящиеся к группе аминотиоловых производных амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол), бемитил (2-этилтиобензимидазол), этомерзол (5-этокси-2-этилтиобензимидазола гидрохлорид), тримин (1,2,4-триазино-5,6-индола гидрохлорид), синтезированные в Военно-медицинской академии им С М Кирова МО РФ (г Санкт-Петербург) и любезно предоставленные нам для исследования Все соединения были представлены в виде порошков и вводились крысам внут-рибрюшинно после растворния ex tempore в физиологическом растворе натрия хлорида При плохой растворимости веществ к растворам добавляли твин-85 из расчета 1-2 капли твина на 5 мл раствора

Изучаемые вещества вводили в дозе 25 мг/кг за 30 минут до нанесения травмы, а затем ежедневно однократно в течение всего опыта Последняя инъекция растворов веществ проводилась за 30 минут до забоя животных

Дозы лекарственных веществ взяты в соответствии с данными литературы, где показана их фармакологическая активность (Зарубина И В, Шабанов П Д, 2004) Интактным животным вводили аналогичный объем физиологического раствора

ЧМТ у крыс моделировали известным в литературе способом (Кулагин К Н, 2005; Новиков В Е, 1993) под эфирным наркозом Забой животных проводили через 1, 4 и 7 суток после травмы

Определение содержания фракций воды в мозговой ткани и крови проводили термогравиметрическим методом, разработанным Фаращуком Н Ф (патент № 2195651 от 27 12 02) Для построения математической модели изучаемого процесса и последующего расчета точки перехода испарения свободной воды - связанной воды использовали статистический пакет StatGraphics Plus v 5 1 Все показатели фракций воды выражали в процентах

Импедансометрию головного мозга проводили, используя экспериментальную установку (Федоров Г Н, Гумиров Р 3 и др, 2005), работающую по следующему принципу при прохождении высокочастотного переменного электрического тока через резистор R1, создается падение напряжения, фиксируемое вольтметром VI Далее, при прохождении электрического тока через биологический объект, также создается падение напряжения, которое фиксируется вольтметром V2 Таким образом, полное электрическое сопротивление (Z) можно вычислить по следующей формуле Z = R*U2/U1, где U2 - напряжение фиксируемое вольтметром V2, U1 -напряжение фиксируемое вольтметром VI, R - сопротивление резистора, 10 Ом. Через трепанационное отверстие электрод погружали в ткань головного мозга на глубину 2 мм в перифокальной к месту травмы области теменной доли левого полушария Расстояние между электродами составляло 2-3 мм С генератора на электрод подавался высокочастотный ток синусоидальной формы (10 кГц, выходное напряжение 1,020 V), после чего снимались показания с вольтметра V2 и вольтметра VI Величина импеданса Z рассчитывалась по вышеуказанной формуле

Оценку показателей СРО в сыворотке крови и супернатанте мозга проводили методом хемилюминесценции на люминометре фирмы «Диалоге с помощью программы <CL3603> Для инициации ПОЛ в исследуемый материал добавляли двухвалентное железо (12,5 мМ) и 3%-й раствор перекиси водорода (Бекезин В В , 1999, Кулагин К Н, 2005) с последующей регистрацией хемилюминесценции в течение 50 циклов при 37° С с учетом фоновой хемилюминесценции В качестве оценочного показателя использовалась величина светосуммы в относительных единицах, отражающая интенсивность образования свободных радикалов и участие в процессе СРО антиоксидантных систем

Потребление кислорода крысами определяли, используя прибор закрытого типа конструкции Миропольского Данные по потреблению кислорода использовали для оценки уровня окислительных процессов и энергетических затрат в организме крыс в динамике ЧМТ и под влиянием исследуемых соединений с помощью метода непрямой калориметрии (Евсеев А В , 2005, Левченкова О С, 2005)

Статистическую обработку результатов исследований проводили на ПЭВМ типа IBM PC/AT Pentium IV с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6 0 Проверка гипотезы о нормальности распределения вариационных рядов полученных данных осуществлялась при помощи критерия Колмогорова-Смирнова на уровне значимости а=0,05 Статистическая достоверность изменений оценивалась с использованием t-теста Стью-дента для непарных выборок Все статистические тесты проводились для двусторонней гипотезы при уровне статистической значимости - 0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Уже через 1 сутки после нанесения ЧМТ были установлены достоверные изменения количественного состава и соотношения фракций воды в ткани головного мозга крыс, что проявилось увеличением содержания общей воды (р<0,05), перераспределением фракций в сторону увеличения

свободной воды (р<0,05) Через 4 суток после нанесения ЧМТ отмечалось дальнейшее нарастание отмеченных изменений в ткани головного мозга (увеличение содержания общей и свободной воды, снижение связанной) (табл 1 ) Однако через 7 суток после ЧМТ наблюдалась тенденция к нормализации показателей процессов гидратации мозговой ткани животных, т е снижение содержания общей и свободной воды, увеличение содержания связанной (р<0,05, по сравнению с группой животных 4 суток после ЧМТ)

Таблица 1

Содержание воды в гомогенате мозговой ткани в динамике ЧМТ (М±т)

Группа животных Обшая вода (%) Свободная вода(%) Связанная вода(%)

Контрольная (п=14) 77,47±0,10 60,941:0,19 16,53^0,15

ЧМТ 1 сутки (п=10) 78,75±0,13 р<0,05 62,63±0,22 р<0,05 16,08±0,26 р>0,05

ЧМТ 4 суток (п=10) 79,7Ш,18 р<0,05 р1<0,05 64,96;±0,24 р<0,05 р1<0,05 14,75:10,26 р<0,05 рЮ,05

ЧМТ 7 суток (п=10) 79,19±0,15 р<0,05 р1>0,05 р2<0,05 63.69±0,2 6 р<0,05 р 1 <0,05 р2<0,05 15,50±0,46 р<0,05 р1<0,05 р2<0,05

Примечание р - достоверность различий по отношению к показателям контрольной группы животных, р1 - достоверность различий по отношению к группе животных с ЧМТ I сутки. р2 - достоверность различий по отношению к группе животных с ЧМТ 4 суток

Установлено, что уже через 1 сутки после ЧМТ проявлялось положительное действие всех исследованных соединений на состояние процессов гидратации (уменьшение обшей и свободной воды и увеличение связанной воды), которое достигало максимальной активности к 4 и 7 суткам посттравматического периода Препарат этомерзол наиболее эффективно воздействовал на все показатели гидратации на всем протяжении посттравматического периода

Таким образом, все соединения с различной степенью выраженности оказывают положительное влияние на состояние водного баланса ткани

головного мозга в динамике ЧМТ, что проявляется снижением содержания общей и свободной воды, а также увеличением связанной воды Такое действие соединений позволяет предполагать их эффективное использование в профилактике и фармакотерапии травматического отека головного мозга.

При измерении импеданса ткани головного мозга крыс в динамике ЧМТ установлено отчетливое изменение (уменьшение) величины импеданса мозговой ткани, что может быть свидетельством развивающегося отека головного мозга уже в 1-е сутки посттравматического периода На 4 сутки после ЧМТ снижение величины импеданса становилось еще более выраженным Показатель импеданса ткани через 7 суток после ЧМТ оставался сниженным, однако наблюдалась тенденция к положительной динамике

Все исследованные соединения оказывали на показатели импеданса мозговой ткани значительное влияние В 1-е сутки после ЧМТ различия между значениями импеданса в опытных группах без лечения и группах с применением бемитила, амтизола, тримина и этомерзола не были достоверными Однако на 4-е сутки после ЧМТ различия были достоверны в сторону увеличения показателей импеданса (под влиянием всех соединений, кроме амтизола), что, несомненно, свидетельствует о протекторных свойствах соединений, о возможном противоотечном эффекте в спектре их фармакологической активности На 7-е сутки после ЧМТ сохранялась положительная динамика воздействия всех исследованных препаратов на величину импеданса мозговой ткани

Анализируя результаты экспериментальных исследований, касающихся процессов гидратации и величины импеданса мозговой ткани в динамике ЧМТ, можно отметить, что показатели импеданса адекватно отражают состояние процессов гидратации в головном мозге в динамике ЧМТ Исследованные вещества оказывают положительное влияние на процессы гидратации биоколлоидов и водный баланс мозговой ткани в динамике ЧМТ, особенно в период 4-7 суток после ЧМТ Показатели биоимпедансометрии

мозга подтверждают эффективное действие препаратов на процессы гидратации и свидетельствуют о возможности их применения в составе комплексной фармакотерапии при травматическом отеке головного мозга (табл 2)

Таблица 2

Показатели импеданса ткани головного мозга (М±гп) в динамике ЧМТ и на фоне фармакологической коррекции бемитилом, амтизолом, этомерзолом и тримином _

Группа животных Импеданс (Ом)

до операции 1 сутки ЧМТ 4 сутки ЧМТ 7 сутки ЧМТ

ЧМТ 147,38±14,16 107,9±9,11 р<0,05 70,10±8,26 р<0,05 72,26±14,85 р<0,05

ЧМТ + бемитил 147,38±14,16 98,63±5,98 р<0,05 pl>0,05 96,14±7,86 р<0,05 р 1 <0,05 105,88±3,17 р<0,05 pl<0,05

ЧМТ + амтизол 147,38±14,16 90,91±8,9 р<0,05 pl>0,05 64,10±8,91 р<0,05 pl>0,05 113,6±13,56 р<0,05 pl<0,05

ЧМТ + тримин 147,38±14,16 96,16±4,85 р<0,05 pl>0,05 102,27±14,47 р<0,05 pl<0,05 104,15±8,32 р<0,05 pl<0,05

ЧМТ + этомерзол 147,38±14,16 112,15±6,52 р<0,05 pl>0,05 102,18±8,47 р<0,05 pl<0,05 108,64±5,25 р<0,05 pl<0,05

Примечание р - достоверность различий по отношению к показателю до операции (контрольная группа животных), р1 - достоверность различий по отношению к группе животных с ЧМТ без лечения

В динамике ЧМТ происходят выраженные нарушения в состоянии реакций свободно-радикального окисления различных биологических сред организма, прежде всего в мозговой ткани и в крови, что является следствием развивающегося системного окислительного стресса

Через 1 сутки в ткани головного мозга крыс установлена интенсификация процессов свободно-радикального окисления, что проявилось активацией хемилюминесцентного свечения гомогената ткани головного мозга

(р<0,05). Через 4 суток после ЧМТ изменения активности липидной перокси-дации в гомогенате ткани головного мозга прогрессировали. Через 7 суток после ЧМТ показатель величины светосуммы достоверно снижался по сравнению с группой животных ЧМТ 4 сутки.

Светосумма

35000

25000 20000 15000 10000 5000 0

коатроль ЧМТ 1 сутки ЧМТ4 сутки

ЧМТ 7 сутки

□ ЧМТ без лечения Ш + бемитил 0 + амтизол □ + три ми я Ш + этомерзол

Рис. 1. Влияние аминотиоловых производных на процессы свободно-радикального окисления в ткани головного мозга в динамике ЧМТ

Примечание: *- достоверность различий с контрольной группой; ** - достоверность различий по отношению к соответствующей группе животных без лечения

Наиболее выраженное подавление хемилюмимесцентного свечения через 1 и 4 суток после ЧМТ наблюдалось при введении амтизола, который вызывал снижение показателя на 32,65% (р<0,05) и 67,68% (р<0,05) соответственно по сравнению с группой животных без лечения (рис. 1.). Другие исследованные соединения в эти посттравматические периоды оказывали менее выраженный, но также позитивный эффект. Через 7 суток после ЧМТ способность соединений угнетать чрезмерно активированные процессы ПОЛ сохранялась. Амтизол, этомерзол, тримин и бемитил снижали в этот период интенсификацию хемилюминесцентного свечения на 40,28%, 42,64%, 40,52% и 18,26% соответственно (р<0,05), в сравнении с группой животных без лечения.

Через 1 сутки после нанесения травматического повреждения достоверно угнетается хемилюминесцентное свечение сыворотки крови Через 4 суток после ЧМТ изменения нарастали Спустя 7 суток после ЧМТ наблюдалась обратная положительная динамика Наиболее активно восстанавливали угнетенное хемилюминесцентное свечение сыворотки крови через 1 сутки после ЧМТ производные тиобензимизазола бемитил и этомерзол При их применении происходило достоверное увеличение показателя величины све-тосуммы на 42,67% (р<0,05) и 41,81% (р<0,05) соответственно по сравнению с травмированными животными, не получавшими фармакотерапию Наилучшее восстанавление значения данного показателя через 4 суток после ЧМТ наблюдали также под воздействием соединений бемитила и этомерзола На их фоне происходило увеличение показателя на 73,95% (бемитил, р<0,05) и на 75,99% (этомерзол, р<0,05) по сравнению с опытной группой без лечения Амтизол и тримин проявили более слабую антиоксидантную активность в сравнительном аспекте с бемитилом и этомерзолом Проявляя наибольшую антиоксидантную активность в системе с биосубстратом (сыворотка крови) на 7-е сутки посттравматического периода, бемитил и этомерзол восстанавливали угнетенное свечение на 17,10% и 17,49% соответственно (сравнение с группой травмированных животных без фармакотерапии, р<0,05 для обоих соединений) Амтизол и тримин показали через данный временной интервал также слабую антиокислительную активность, однако установлено их отчетливое положительное влияние на состояние процессов ПОЛ

При изучении общего потребления кислорода крысами установлено разнонаправленное изменение этого показателя в динамике ЧМТ (рис 2 )

мл/мин/100 г

контроль 1 час 3 часа 1 сутки 4 сутох 7 суток после ЧМТ после ЧМТ после ЧМТ после ЧМТ после ЧМТ

Рис.2. Потребление кислорода животными в динамике ЧМТ

* - достоверность различий (р<0,05) в сравнении с контролем

Через 3 часа и 1 сутки после ЧМТ наблюдалось снижение потребления кислорода, и различия со значениями показателя контрольной группы животных были достоверными для этих групп животных (р<0,05). Однако через 4 и 7 суток после ЧМТ наблюдалось увеличение количества потребляемого кислорода животными по сравнению с группой контроля (р<0,05 для группы 4 суток после ЧМТ). Так, через 4 суток после ЧМТ значение показателя потребления кислорода крысами составило 3,30 мл/мин/ 100 г массы тела, что превышало значение контрольной группы на 11,86% (р<0,05), а через 7 суток после ЧМТ количество потребленного кислорода составило 3,19 мл/мин/ 100 гмассы тела, что превышало показатель контроля на 8,14% (р>0,05). Оценивая изменения рассчитанного стандартного энергетического обмена в динамике ЧМТ, можно гозорить о его снижении в течение первых суток посттравматического периода и повышенном уровне энергетического обмена, зафиксированного через 4 и 7 суток после травматического воздействия.

Далее было изучено влияние соединений на общее потребление кислорода интактными крысами. Спустя 1 час после введения соединений наблю-

далось достоверное снижение потребления кислорода крысами по сравнению с контрольными значениями Так, под воздействием бемитила, амтизола, это-мерзола и тримина данный показатель уменьшался на 7,19%, 8,61%, 9,33% и 7,64% соответственно Через 3 часа полученные результаты потребления кислорода были еще меньшими, чем показатели 1-го часа Спустя 1,4 и 7 суток при ежедневном введении веществ способность всех исследованных соединений снижать количество потребленного кислорода животными сохранялась Наилучшей способностью снижать потребление кислорода обладал бемитил спустя 1,4 и 7 суток (75,16%, 80,72%, 81,37% соответственно по отношению к контролю)

Изучив влияние соединений на потребление кислорода интактными животными, а также динамику потребления кислорода при ЧМТ, было логично проследить изменение этого количественного показателя в динамике ЧМТ на фоне фармакотерапии аминотиолами При анализе результатов влияния бемитила, амтизола, этомерзола и тримина на количество потребляемого кислорода крысами в динамике ЧМТ прослеживается тенденция уменьшения потребления кислорода (по сравнению с группой контроля) на всем протяжении исследованного посттравматического периода

Данные, полученные при изучении влияния аминотиоловых производных на общее потребление кислорода интактными животными, а также животными, подвергшимися ЧМТ, свидетельствуют о способности исследованных веществ, снижая величину стандартного энергетического обмена животных, подсчитанную по потребленному кислороду, ослаблять развитие энергодефицита в условиях гипоксии

Таким образом, изученные соединения эффективно корригируют метаболические нарушения, возникающие при ЧМТ, такие как дисбаланс процессов гидратации, интенсификацию процессов свободно-радикального окисления, нарушения энергетического обмена и препятствуют развитию травматического ОНГМ

Выводы

1 Аминотиоловые производные бемитил, амтизол, этомерзол и тримин оказывают протекторное влияние на состояние водного баланса ткани головного мозга в динамике ЧМТ, что проявляется снижением содержания общей и свободной воды, а также увеличением связанной воды Такое действие соединений на водный баланс мозговой ткани препятствует формированию ОНГМ в постгравматический период

2 Изученные соединения препятствуют снижению величины импеданса головного мозга в динамике ЧМТ, что связано с их положительным влиянием на состояние процессов гидратации биоколлоидов мозговой ткани

3 В динамике ЧМТ происходит выраженная интенсификация процессов свободно-радикального окисления как в мозговой ткани, так и в крови Аминотиоловые соединения подавляют избыточную активацию процессов липидной пероксидации с различной степенью выраженности В мозговой ткани наилучший эффект наблюдался при применении ам-тизола, а в крови - под воздействием этомерзола и бемитила

4 В динамике ЧМТ изменяется потребление кислорода экспериментальными животными- снижается в первые сутки и повышается к 4-7 суткам посттравматического периода

5 Аминотиоловые производные снижают потребление кислорода интакт-ными и опытными животными в динамике посттравматического периода, что является результатом оптимизации энергетического обмена организма и снижения величины энергозатрат.

6 Все изученные соединения эффективно корригируют метаболические нарушения в динамике ЧМТ и препятствуют развитию травматического ОНГМ Наибольшую эффективность показали амтизол, бемитил и этомерзол Их действие проявляется уже через 1 сутки после ЧМТ и достигает максимальной активности к 4-7 суткам посттравматического периода

Научно-практические рекомендации

1 Аминотиоловые антигипоксанты амтизол, бемитил и этомерзол могут быть рекомендованы для клинических испытаний в фармакотерапии ЧМТ с целью коррекции посттравматических метаболических нарушений и предупреждения развития ОНГМ

2 Метод импедансометрии адекватно отражает состояние процессов гидратации мозга при ЧМТ и может быть использован при оценке тяжести ЧМТ и эффективности ее фармакотерапии в эксперименте

Список научных работ по теме диссертации:

1 Понамарева Н С Влияние производных тиобензимедазола и аминотио-ла на процессы гидратации в ткани мозга в динамике ЧМТ // Тезисы докладов 34-ой конференции молодых ученых и 58-ой научной студенческой конференции Смоленск, 2006г - С 67

2 Новиков В Е, Понамарева Н С Динамика процессов ПОЛ и гидратации биоколлоидов при ЧМТ и их коррекция бемитилом и амтизолом // Бюллетень сибирской медицины Научно-практич журнал Прилож 2, 2006г-С 113-115

3 Новиков В Е, Понамарева Н С , Леонов С Д Оценка эффективности коррекции травматического отека головного мозга методом импедансометрии // Актуальные проблемы современной медицины Сбор науч трудов,Смоленск,2007 -С 415-418

4 Новиков В Е, Понамарева Н С , Леонов С Д Оценка эффективности экспериментальной фармакотерапии отека головного мозга методом импедансометрии и термогравиметрии // Вестник Смоленской государственной академии, 2007, №3, С 23-26

5. Понамарева Н С, Новиков В Е Потребление кислорода в динамике ЧМТ и влияние на этот показатель производных аминотиола // Вестник Смоленской государственной академии, 2007, №3, С 34-37

6. Новиков В Е, Понамарева Н С, Влияние аминотиоловых антигипок-сантов на процессы гидратации и пероксидации при ЧМТ // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2007, №3, С 46-49

7 Понамарева Н С, Новиков В Е Потребление кислорода в динамике ЧМТ и на фоне ее коррекции аминотиоловыми антигипоксантами // Здоровье и здоровый образ жизни состояние и перспективы Материалы V Российской научно-практической конференции, посвященной 15-летию Смоленского гуманитарного университета и 85-летию санитарно-эпидемиологической службы Российской Федерации, Смоленск,

2007,-С 369-371

8 Новиков В Е , Понамарева Н С Эффективность аминотиоловых анти-гипоксантов в динамике ЧМТ // Психофармакология и биологическая наркология, 2007, Т 7, №1, С 1419-1422

9 Понамарева Н С, Новиков В Е Влияние бемитила и этомерзола на процессы гидратации в ткани мозга в динамике ЧМТ// Фармакология -практическому здравоохранению Материалы III съезда фармакологов России, Санкт-Петербург, 2007, - С 1903

10 Понамарева НС. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых аминотиоловых антигипоксантов на модели ЧМТ // Тезисы докладов 35-ой конференции молодых ученых и 59-ой научной студенческой конференции Смоленск, 2007г - С 31

11 Новиков В Е, Понамарева Н С, Кохонов К В Влияние антигипоксантов на потребление кислорода животными при черепно-мозговой травме // Экспериментальная и клиническая фармакология,

2008,-Т 71 - №1, - С 46-48

12 Леонов С Д, Новиков В Е, Понамарева Н С Влияние производных аминотиола на активность липидной пероксидации при черепно-мозговой травме // Вестник новых медицинских технологий, 2008, - Т 15 -№1,-С 146-147

Список рационализаторских предложений

1 Леонов С Д, Понамарева Н С Экспериментальная модель черепно-мозговой травмы для проведения биоимпедансометрии Удостоверение на рационализаторское предложение №1506 от 17 12 06 - БРИЗ СГМА

2 Леонов С Д, Понамарева Н С Устройство для стандартизации площади трепанационного отверстия при моделировании черепно-мозговой травмы Удостоверение на рационализаторское предложение №1505 от 07 12 06 -БРИЗ СГМА

Понамарева Наталья Сергеевна

ВЛИЯНИЕ АМИНОТИОЛОВЫХ АНТИГИПОКСАНТОВ НА РАЗВИТИЕ ТРАВМАТИЧЕСКОГО ОТЕКА ГОЛОВНОГО МОЗГА

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60 х 84/16 Печ листов 1,25 Дата сдачи в печать 30 04 2008 г Тираж 100 экз Заказ № 2503/1

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г Смоленск, пр-т Гагарина, 21 Тел (4812)32-80-70

Актуальность проблемы. Травматизм, прежде всего черепно-мозговой, в конце XX века стал актуальной проблемой не только здравоохранения, но и социально-экономической сферы любого общества. Повреждения мозга - одна из главных причин смертности и инвалидизации населения, а у лиц молодого возраста им принадлежит трагическое первое место. Ежегодно в мире от черепно-мозговой травмы (ЧМТ) погибает 1,5 млн. человек, а 2,4 млн. становятся инвалидами. Частота встречаемости ЧМТ в среднем составляет 3-4 на 1000 населения (Лихтерман Л.Б., 2000).

Причины черепно-мозгового травматизма значительно разнятся в зависимости от социальных, географических, погодных, демографических и иных факторов. Так, например, в США первое место занимает автомобильная травма, на Тайване - мотороллерная, в Шотландии - падения, в России -нападения и т.д. Ежегодно в нашей стране ЧМТ получает около 600 тыс. человек. 50 тыс. из них погибают, а еще 50 тыс. становятся официальными инвалидами. Погибшие вследствие преждевременной смерти из-за ЧМТ и других травм обуславливают почти половину потерь трудового потенциала России, превышая таковые от болезней сердечно-сосудистой системы в 4,5 раза. В то же время в последние годы все более ощутимой становится социальная цена увеличивающегося числа случаев легкой ЧМТ, на долю которой в структуре нейротравмы приходится от 60 до 80%. Число инвалидов вследствие повреждений мозга к концу XX века достигло в России 2 млн., в США - 3 млн., а во всем мире - около 150 млн. человек. Эти цифры - яркое свидетельство масштабности этого грозного явления (Воскресенская О.Н. и др., 2005; Карахан В.Б., 1998; Лихтерман Л.Б., 2000).

Нарушение кровообращения, газообмена и отек головного мозга, являясь звеньями одной патологической цепи, при тяжелой черепно-мозговой травме, находятся в сложных причинно-следственных взаимоотношениях. Огромная роль как пускового механизма в этой патологической цепи принадлежит нарушению мозгового кровообращения и гипоксии. Они способствуют возникновению и нарастанию отека головного мозга. Отсюда вытекает важное положение о том, что лечебные мероприятия по борьбе с отеком мозга должны быть направлены и на улучшение мозгового кровотока и на ликвидацию гипоксии мозговой ткани (Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Степанова Л.В.,1989; Мчедлишвили Г.И., 1986; Н. Михалович, Дж. Хак, 2004).

Благодаря применению адекватной комплексной фармакотерапии стали возможными профилактика и лечение патологических синдромов, возникающих на фоне ЧМТ, являющихся, порой, смертельно опасными.

Учитывая гипоксическую компоненту ЧМТ и посттравматической церебрастении использование особого класса лекарственных средств -антигипоксантов является важнейшим элементом комплексной терапии ЧМТ. Среди них наиболее эффективны препараты метаболического типа действия, обладающие энергостабилизирующими, антиоксидантными и психотропными свойствами. Данными эффектами в полной мере обладают производные аминотиола, действие которых опосредовано через активацию ферментов энергетического обмена, антиоксидантных систем, протеинсинтеза. Этим обусловлено их применение в качестве лечебных восстановительно-реабилитационных средств для коррекции метаболических процессов.

Очевидно, что включение в комплексную фармакотерапию ЧМТ и отека-набухания головного мозга (ОНГМ) соединений антигипоксического действия позволит уменьшить общую дозу препаратов традиционной терапии, снизить риск возникновения побочных эффектов и сократить сроки лечения пострадавших (Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Шабанов ГТ.Д, 2006).

Цель исследования. Поиск среди производных аминотиола эффективных средств для коррекции метаболических нарушений и отека-набухания головного мозга в динамике черепно-мозговой травмы.

Основные задачи исследования.

1. Изучить влияние антигипоксантов аминотиолового ряда (амтизола, бемитила, этомерзола, тримина) на состояние процессов гидратации ткани головного мозга в динамике ЧМТ.

2. Исследовать влияние аминотиоловых антигипоксантов на величину импеданса ткани головного мозга в динамике ЧМТ

3. Исследовать активность процессов свободно-радикального окисления в ткани головного мозга и сыворотке крови в динамике ЧМТ и влияние на эти процессы аминотиоловых производных.

4. Изучить влияние прозводных аминотиола на потребление кислорода интактными животными, а также опытными животными на фоне фармакологической коррекции ЧМТ.

5. Провести сравнительный анализ эффективности исследованных соединений по их способности купировать посттравматические метаболические нарушения и предупреждать формирование ОНГМ.

Научная новизна работы. Впервые на экспериментальной модели ЧМТ проведено сравнительное изучение влияния веществ аминотиолового ряда на формирование ОНГМ и метаболические процессы в динамике ЧМТ.

Исследованы процессы гидратации биоколлоидов ткани головного мозга в разные сроки посттравматического периода (через 1 сутки, на 4-е и 7-е сутки), для чего был применен новый термогравиметрический метод. Впервые выявлена способность аминотиоловых соединений положительно влиять на состояние водного баланса ткани головного мозга в посттравматическом периоде путем воздействия на фракционный состав воды (перераспределение фракций воды в сторону уменьшения содержания свободной воды и увеличения количества связанной воды).

Изучен импеданс (полное электрическое сопротивление) ткани головного мозга в динамике ЧМТ с помощью метода биоимпедансометрии

БИМ). Впервые показана способность аминотиоловых антигипоксантов корригировать величину импеданса мозговой ткани, положителыго влияя на процессы гидратации биоколлоидов ткани головного мозга.

Выявлена способность антигипоксантов аминотиолового ряда подавлять избыточную активацию свободно-радикального окисления в сыворотке крови и ткани головного мозга в динамике посттравматического периода.

Установлена антигипоксическая активность данных соединений при ЧМТ, что проявлялось снижением потребления кислорода животными на фоне их применения.

Научно-практическая значимость работы. Выявленная положительная динамика процессов гидратации в ткани головного мозга, состояния свободно-радикального окисления в мозговой ткани и сыворотке крови, а также стандартного энергетического обмена животных в динамике ЧМТ па фоне применения изученных соединений делает их включение в состав комплексной фармакотерапии посттравматических метаболических изменений у больных с ЧМТ, включая такое осложнение как ОНГМ, вполне целесообразным и обоснованным.

Полученные данные о динамике процессов гидратации мозговой ткани, изменении показателей импеданса ткани головного мозга, процессов липидной пероксидации на фоне ЧМТ, а также под воздействием аминотиоловых производных позволяют использовать эти показатели в качестве критериев для оценки тяжести травматического повреждения и эффективности проводимой фармакотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В динамике ЧМТ выявлены выраженные нарушения состояния процессов гидратации мозговой ткани, проявившиеся увеличением содержания общей и свободной воды и снижением связанной воды. Также отмечена активация свободно-радикального окисления и изменение потребления кислорода в посттравматическом периоде. Наиболее выраженные метаболические нарушения наблюдались на 4 сутки после ЧМТ.

2. Аминотиоловые антигипоксанты оказывают протекторное влияние на водный баланс в ткани головного мозга, процессы СРО и оптимизируют стандартный энергетический обмен животных, подвергшихся травматическому воздействию.

3. Аминотиоловые производные амтизол, этомерзол, бемитил, как наиболее эффективно предупреждающие формирование травматического ОНГМ, могут быть рекомендованы для комплексной фармакотерапии в динамике посттравматического периода.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на проблемной комиссии СГМА «Физиология и патология нервной системы» (2005, 2008), ежегодных итоговых заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2006, 2007, 2008), 34-й конференции молодых ученых СГМА (2006), 35-й конференции молодых ученых СГМА (2007), 3-м съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), 5-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), 5-й Российской научно-практической конференции «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы» (Смоленск, 2007), совместной конференции сотрудников кафедр фармакологии, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, общей химии, органической и биологической химии, неврологии и нейрохирургии, сотрудников центральной научно-исследовательской лаборатории СГМА (2008).

Полученные результаты включены в цикл лекций, семинарских и практических занятий по фармакологии для студентов Смоленской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 - в рецензируемые изданиях, рекомендованных ВАК и 2 рац. предложения (№1505 от 07.12.2006 и №1506 от 17.12.2006).

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 141 страницах машинописного текста, содержат 24 таблицы, 2 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных экспериментальных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 266 источников, из них 208 работ отечественных авторов и 58 работ зарубежных авторов.

Результаты исследования состояния активности ПОЛ в сыворотке крови животных в норме и после нанесения травмирующего воздействия представлены в таблице 8.

Как видно из таблицы 8, уже через 1 сутки после нанесения травмы наблюдается угнетение хемилюминесцентного свечения, что выразилось в снижении величины светосуммы с 66905,71 относительных единиц в группе животных без травматического воздействия до 37192,86 единиц в группе животных с ЧМТ через 1 сутки (р<0,05).

Группа животных Величина светосуммы (относительные единицы) В % отношении к контролю

Контрольная (п=7) 66905,7Ш932,99 100%

ЧМТ 1 сутки (п=7) 37192,86±1012,26 р < 0,001 55,6%

ЧМТ 4 суток (п=7) 34121,43±1249,81 р < 0,001 pl < 0,05 50,9%

ЧМТ 7 суток (п=7) 50568,57±969,15 р < 0,05 pl < 0,05 р2 < 0,05 75,6%

Примечание. Достоверность различий: р - с контрольной группой; р1 - с группой ЧМТ 1 сутки; р2 - с группой ЧМТ 4 сутки

На 4 сутки посттравматического периода угнетение свечения продолжалось до 34121,43 относительных единиц, что составило 50,9% от группы контроля. Через 7 суток после ЧМТ установлено изменение показателя в сторону восстановления до 50568,57 относительных единиц (75,6% от контрольной группы животных).

Полученные данные изменения интенсивности хемилюминесцентного свечения в системах в различными биосубстратами (сыворотка крови и гомогенат ткани головного мозга), по-нашему мнению, являются результатом развивающегося на фоне ЧМТ системного окислительного стресса.

Числовые значения изменений показателя величины светосуммы гомогената ткани головного мозга через 1 сутки после нанесения травмы на фоне фармакологической коррекции производными аминотиола представлены в таблице 9.

Описанная выше интенсификация процессов ПОЛ, проявившаяся усилением хемилюминесцентного свечения наблюдалась уже на 1-е сутки после ЧМТ. На фоне фармакологической коррекции травматического воздействия аминотиоловыми производными получены следующие результаты.

Наиболее выраженное подавление хемилюминесцентного свечения наблюдалось при введении амтизола в дозе 25 мг/кг. Так, препарат вызывал снижение показателя на 32,65% (р1<0,05) по сравнению с группой животных, не получавших фармакотерапию аминотиоловыми производными.

Препараты бемитил, этомерзол и тримин вызывали угнетение свечения гомогената мозговой ткани на 18,66% (р1<0,05), 24,10%) (р 1 <0,05) и 23,84% (р1<0,05) соответственно по сравнению с опытной группой животных без лечения.

В таблице 10 представлена динамика изменений активности процессов свободнорадикального окисления в гомогенате ткани головного мозга на фоне применения аминотиоловых соединений на 4-е сутки посттравматического периода.

Группа животных Доза мг/кг Величина светосуммы (относительные единицы) В % отношении к контролю

Контрольная (п=7) 11230,00±594,20 100%

ЧМТ 1 сутки (п=7) 26672,86± 1372,12 р < 0,05 237,5%

Бемитил (п=7) 25 21695,71±1085,75 р < 0,05 pl < 0,05 193,19%

Амтизол (п=7) 25 17962,86± 1017,29 р < 0,05 pl < 0,05 159,95%

Этомерзол (п=8) 25 20242,50±877,37 р < 0,05 pl < 0,05 180,25%

Тримин (п=7) 25 20314,29±408,11 р < 0,05 pl < 0,05 180,89%

Примечание. Достоверность различий: р - с контрольной группой; р1 - с группой ЧМТ 1 сутки.

Группа животных Доза мг/кг Величина светосуммы (относительные единицы) В % отношении к контролю

Контрольная (п=7) 11230,00±594,20 100%

ЧМТ 4 сутки (п=7) 38110,00±1356,97 р < 0,05 339,36%

Бемитил (п=7) 25 20278,57±773,69 р < 0,05 pl < 0,05 180,57%

Амтизол (п=7) 25 12318,57±985,55 р > 0,05 pl < 0,05 109,69%

Этомерзол (п=9) 25 13657,78±658,33 р < 0,05 pl < 0,05 121,62%

Тримин (п=7) 25 14998,43±636,85 р < 0,05 pl < 0,05 133,56%

Примечание. Достоверность различий: р - с контрольной группой; р1 - с группой ЧМТ 4 сутки.

Наиболее высокую антиоксидантную активность в гомогенате мозговой ткани через 4 суток после ЧМТ показал, также как и на 1-е сутки посттравматического периода, препарат амтизол. Под воздействием этого аминотиолового соединения наблюдалось подавление свечения гомогената мозговой ткани на 67,68% (р1<0,05) по сравнению с группой животных, не подвергавшихся воздействию фармакотерапии. Группа, животных Доза мг/кг Величина светосуммы (относительные единицы) В % отношении к контролю

Контрольная (п=7) 11230,00±594,20 100%

ЧМТ 7 сутки (п=7) 24254,29± 1313,58 р < 0,05 215,6%

Бемитил (п=8) 25 19825,00±843,47 р < 0,05 pl < 0,05 176,54%

Амтизол (п=8) 25 14484,29±1254,23 р > 0,05 pl < 0,05 128,98%

Этомерзол (п=9) 25 13913,33±1307,25 р < 0,05 pl < 0,05 123,89%

Тримин (п=8) 25 14427,50±772,61 р < 0,05 pl < 0,05 128,47%

Примечание. Достоверность различий: р - с контрольной группой; р1 - с группой ЧМТ 7 сутки.

Этомерзол и тримин вызывали угнетение свечения гомогената ткани головного мозга и снижали значение величины светосуммы до 13913,33 и 14427,50 относительных единиц соответственно. В процентном отношении эти показатели являются сниженными по значению величины светосуммы на 64,16% (р1<0,05) и 60,64% (р1<0,05) по сравнению с группой без лечения. Бемитил в этот момент посттравматического периода проявлял наиболее слабую антиокислительную активность в сравнительном аспекте с остальными исследуемыми соединениями.

Как уже было отмечено выше, на 7-е сутки после ЧМТ наблюдалась тенденция к восстановлению интенсифицированных процессов свободнорадикального окисления ПОЛ и, соответственно, к снижению значения показателя величины светосуммы по сравнению с опытной группой животных без лечения через 4 суток после нанесения травматического воздействия (р2<0,05) (см. табл. 7).

Через 7 суток после ЧМТ способность соединений угнетать чрезмерно активированные процессы ПОЛ сохранялась, причем с аналогичной тенденцией в сравнительном аспекте. Так, производные аминотиола амтизол, этомерзол и тримин снижали сохраняющуюся в этот период после травмы интенсификацию хемилюминесцентного свечения на 40,28%, 42,64% и 40,52% соответственно (р1<0,05), в сравнении с группой животных без применения аминотиолов. Менее выраженное, но также позитивное действие оказывал бемитил.

При анализе полученных результатов ингибирования индуцированного хемилюминесцентного свечения изученными производными на модели с таким биосубстратом, как гомогенат ткани головного мозга, становится очевидным наличие довольно высокой антиокислительной активности у всех исследованных соединений. Однако следует выделить препарат амтизол, который на всем протяжении исследованного посттравматического периода обладал высокой антиоксидантной активностью, и производное тиобензимидазола этомерзол, проявляющий данную активность в мозговой ткани в наибольшей степени на 4-е и 7-е сутки после ЧМТ.

В таблице 12 представлена динамика изменений активности процессов ПОЛ в сыворотке крови через 1 сутки после травматического воздействия на фоне фармакологической коррекции исследованными аминотиоловыми производными.