Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Антиоксидантная терапия больных с инфарктом мозга

Направахрукописи

КУЗНЕЦОВ Олег Ростиславович

Антиоксидантная терапия больных с инфарктом мозга

14.00.13. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Федин Анатолий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Савин Алексей Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Танашян Маринэ Мовсесовна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.04

при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет» МЗ РФ по адресу: 127006, Москва, ул. Долгоруковская, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: Москва, ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослан «_»_2004 г

Ученый секретарь диссертационного совета:

кандидат медицинских наук, доцент Хохлова Т.Ю.

Защита состоится

2004 г. в

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Цереброваскулярная болезнь и инсульт в настоящее время являются основной медицинской проблемой неврологии. В структуре смертности взрослого населения, смертность от цереброваскулярных заболеваний в большинстве экономически развитых стран стоит на втором-третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (Н.В.Верещагин, 1980; Е.И.Гусев, 1987; В.Е.Смирнов; 1978; А.И.Федин, 1985). Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54% (Н.В.Верещагин, 1997; Б.СВиленский, 1999; И.Д.Стулин, 2000; Репу, 1998; Philip, 1984 ). Лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду (Е.В.Шмидт, 1975). Среди всех видов инсульта преобладают инфаркты мозга, составляющие 70-85% всех случаев инсульта (Н.В.Верещагин, З.А.Суслина , 2002).

Головной мозг особо чувствителен к пшерпродукции свободных радикалов, к так называемому «оксидантному стрессу», т.к. все факторы, ему препятствующие, находятся в крови и в условиях ишемии не достигают нейрональных структур. Поэтому именно оксидантный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, в результате активации фосфолипазного гидролиза играет в патогенезе ишемии мозга особо значимую роль (Бобырева, 1986; Ю.А. Зозуля, 2000; В.ЗЛанкин, А.М.Вихерт, 1989; Jaite, 1992). Повышенная продукция свободных радикалов является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов (Ю.А.Владимиров, 1998; П.В.Волошин, 1989).

В организме существует физиологическая антиоксидантная защита. Она включает в себя комплекс внутриклеточных антиоки тигельных ферментных систем,

! jyaWfri

обезвреживающих активные формы кислорода (Лукьянова Л.Д., 1997; Mitchell, 1971; Ozawa, 1985). Но в условиях ишемии и гипоксии она оказывается несостоятельной, поэтому для коррекции оксидантного стресса патогенетически обосновано применение антиоксидантов (Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., 1985; Скулачев В.П., 1989; Душкин М.И., 1991). Наиболее перспективными антиоксидантами являются препараты на основе янтарной кислоты, которая является универсальным внутриклеточным метаболитом и участвует в цикле Кребса. Одним из представителей водорастворимых антиоксидантов на основе янтарной кислоты является препарат "Цитофлавин". Препарат "Цитофлавин" производства НТФФ "Полисан" -комплексный препарат, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов. Возможность использования цитофлавина в качестве антиоксиданта при ишемическом инсульте не изучено, что определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования Изучение эффективности терапии антиоксидантом «Цитофлавин» у больных с инфарктом мозга различной степепи тяжести.

Задачи исследования.

1. Изучение динамики очаговых неврологических синдромов у больных с инфарктом мозга различной различной степени тяжести при лечении цитофлавином;

2. Изучение динамики когнитивных и мнестико-интеллектуальных расстройств' у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином;

3. Изучение динамики функциональной активности мозга у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином по данным нативных ЭЭГ и спектрального анализа ЭЭГ;

4. Изучение- динамики активности антиоксидантных ферментов у больных с инфарктом мозга на фоне лечения цитофлавином;

5. Изучение состояния кровоснабжения головного мозга по данным УЗДГ у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином.

Научная новизна

Результаты настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне при инфаркте мозга. Впервые доказано положительное влияние цитофлавина на регресс очаговых симптомов и когнитивных расстройств, а также социальную адаптацию при инфаркте мозга. Впервые изучена возможность клинико-электроэнцефалографического мониторинга действия препарата при инфаркте мозга. Впервые на основании исследования активности антиооксидантных ферментов показано положительное влияние цитофлавина на оксидантный стресс при инфаркте мозга.

Практическая значимость

1. Использование цитофлавина в качестве антиоксиданта при лечении больных с инфарктом мозга снижает степень выраженности очаговых неврологических нарушений.

2. Нейропсихологическое тестирование дает возможность оценки динамики когнитивных расстройств при лечении цитофлавином инфаркта мозга.

3. Мониторинг эффективности препарата возможен на основании клинико-электроэнцефалографических корреляций с применением количественного спектрального анализа ЭЭГ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитофлавин в составе комплексной терапии снижает летальность и степень выраженности очаговых неврологических нарушений и когнитивных расстройств при инфаркте мозга.

2. Цитофлавин, примененный в ранние сроки инфаркта мозга, улучшает показатели социальной адаптации больных.

3. Изменение функциональной активности мозга по данным спектрального анализа ЭЭГ представляет возможность оценки эффективности действия цитофлавина при инфаркте мозга.

4. Цитофлавин по данным исследования ферментов антиоксидантной защиты уменьшает оксидантный стресс при инфаркте мозга.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических и реанимационного отделений городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом неврологии и традиционных методов лечения ФУВ РГМУ и врачей неврологических и реанимационного отделений ГКБ №15 города Москвы 25 марта 2004 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материалов и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка

литературы, включающего 72 отечественных и 86 иностранных источников. Диссертация содержит 34 таблицы и 56диаграмм.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением в период с 2001 по 2003 год находилось 120 больных с инфарктом мозга, которым в комплексную терапию был включен препарат «цитофлавин». Из них мужчин - 59, женщин - 61. Все больные были госпитализированы и проходили лечение в неврологических, профилированных для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, отделениях городской клинической больницы №15 им. О.М.Филатова г. Москвы. Возраст больных был от 44 до 74 лет. 60 больных с инфарктом мозга сходной степени тяжести, у которых проводилась стандартная терапия, составили контрольную группу. Из исследования исключались больные с онкологическими заболеваниями, с наличием хронической неврологической патологии, с наличием искусственного водителя ритма, с гиперчувствительностью к исследуемому препарату, с тяжелой соматической патологией (хронические заболевания сердечнососудистой системы, инфарктом миокарда в анамнезе, сахарным диабетом, тяжелыми нарушениями сердечного ритма).

Цитофлавин содержит янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Препарат выпускается в виде стерильного раствора для внутривенного введения в ампулах или флаконах по 5 и 10 мл. Препарат (ампулы под номерами одинаковой расфасовки и цвета) вводился 2 раза в сутки внутривенно капельно на 400 мл 5% раствора глюкозы медленно в объеме 10 мл в течение 10 дней пребывания больных в неврологическом отделении. Базисная терапия в обеих группах больных включала по показаниям антигипертензивную терапию, нормоволемическую гемодилюцию, антиагреганты и нейрометаболическую терапию.

При проведении ретроспективного статистического анализа все больные были разделены на 2 группы: получавшие терапию цитофлавином

7

(I) - 60 пациентов, и получавшие плацебо (П) - 60 пациентов. Как показано в таблице 1, анализ сроков поступления больных в стационар и начала терапии от момента возникновения инсульта в двух группах говорит о репрезентативности исследования, так как количество больных, поступивших в стационар в различные периоды от момента возникновения инсульта, в каждой из групп было почти одинаковым. Сравнительный анализ сроков начала терапии в обеих группах (таблица 1) и возраста пациентов (рис. №1) говорит об их идентичности и о том, что время начала терапии в период т.н. «терапевтического окна» было одинаковым в обеих группах.

Таблица 1.

Распределение больных по срокам поступления в стационар и времени начала терапии

Показатель I группа (п=60) Цитофлавин II группа (И) (п=60) Плацебо

Время от начала инсульта до поступления в стационар и начала терапии в часах

2 часа 4 4

до 6 часов 7 8

до 12 часов 12 13

до 24 часов 21 18

до 36 часов 10 11

до 48 часов 6 6

Всем больным обеих групп проводился комплексный клинико-инструментальный мониторинг, включавший:

Исследование соматического статуса;

Рис 1. Возрастной состав обследованных групп больных.

^ Исследование неврологического статуса по шкале N111 -

Исследование когнитивных расстройств и интеллектуально-мнестических функций по шкале ММЗЕ;

^ Сравнительный анализ индекса социальной адаптации Бартель у больных в двух группах на 21 и 120 день от начала инфаркта мозга;

^ Визуальный и спектральный анализ ЭЭГ;

^ Ультразвуковая допплерография прецеребральных артерий с измерением линейной скорости кровотока;

^ Верификация инфаркта мозга с использованием магнитно-резонансной томографии;

^ Клинический и биохимический анализ крови;

Исследование состояния физиолологической антиоксидантной системы и оксидантного стресса по уровню малонового альдегида в эритроцитах, содержанию в них восстановленного глутатиона, концентрации сульфгидрильных группа и изменению активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа ШМ-РС с помощью программной системы «STATISTICA» для «Windows» (версия 5.5). В соответствии с целями и задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных нами выполнялись построение и визуальный анализ графиков разброса данных и определение типов распределений данных (Сепетлиев Д., 1968, Гублер К.В., 1978; Гублер К.В., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании систолического артериального давления в процессе терапии в обеих группах достоверных различий не выявлялось, что свидетельствовало об отсутствии влияния препарата на уровень данного показателя.

Из клинико-лабораторных показателей в динамике отмечались умеренный лимфоцитоз, снижение концентрации глюкозы в крови, что было связано с нормализацией процессов ее утилизации на фоне действия цитофлавина. В остальном достоверных различий выявлено не было.

Клиническая эффективность препарата у больных с инфарктом мозга проявлялась прежде всего в регрессе очаговой неврологической симптоматики. На рис. 2 представлена динамика гемиплегии при инфаркте мозга в обеих группах больных. Из диаграммы видно, что уже на 3 сутки наблюдения в группе больных, получавших цитофлавин, отмечается уменьшение количества пациентов с гемиплегией с регрессом до гемипареза. В контрольной группе на 3 сутки лечения количество больных с гемиплегией остается таким же и только на 7 сутки количество таких больных начинает уменьшаться. Через 4 месяца гемиплегия выявлялась у 4 больных (6,7%), получавших цитофлавин, в контрольной группе у 8 (13,4%). Разница существенна (р<0<05).

В группе пациентов, получавших цитофлавин, на 7 день происходило увеличение количества пациентов с гемипарезом. Это происходило за счет

□Основная группа В Контрольная

Рис 2. Динамика гемиплегни в двух группах больных с инфарктом мозга.

тех больных, у которых регрессировала гемиплегия. В дальнейшем, с 7 дня, количество больных с гемипарезом уменьшалось, и к 120 дню их было 35. В контрольной группе прирост количества пациентов к 7 суткам был меньшим, чем в основной группе, и к 120 дню выявлялся у 39 пациентов (р>0,05).

При оценке других очаговых симптомов (афазия, дизартрия, гемианопсия, гемигипестезия) у больных, получавших цитофлавин, также наблюдалась более выраженная динамика регресса неврологического дефицита.

У пациентов с вторичным стволовым синдромом и нарушением сознания, получавших цитофлавин, происходило улучшение состояния к 1 суткам от начала терапии. Из 8 больных к 3 суткам данный синдром наблюдался у 5 больных. В контрольной группе, напротив, к 3 суткам произошло увеличение количества пациентов с вторичным стволовым

РисЗ. Динамика степени неврологического дефицита по шкале NIH-N1NDS в процессе лечения цитофлавином.

синдромом. К 7 дню заболевания среди больных с вторичным стволовым синдромом и нарушением сознания летальный исход последовал у 5 в основной и у 9 - контрольной группы.

На рис. 3 отражена динамика степени неврологического дефицита у больных с ишемическим инсультом по шкале NIH-NINDS. Из диаграммы видно, что неврологический дефицит начинал уменьшаться с 1 суток начала терапии цитофлавином. В контрольной группе регресс неврологической симптоматики начинался только с 11 заболевания. Минимальный очаговый неврологический дефицит по этой шкале (8 баллов) на 11 и 21 дни заболевания был в наибольшей степени представлен в основной группе больных (р<0,05).

Показательны данные нейропсихологического тестирования по шкале MMSE (Mini mental scale examination), характеризующей состояние когнитивной сферы и мнестико-интеллектуальных функций (таблица 2).

Таблица 2.

Результаты нейропсихологического тестирования (М±м) по шкале ММ8Е в двух группах больных на 10 день инфаркта мозга

Показатели Оценка Больные, получавшие цитофлавин (п=46) Больные с плацебо (п=43)

Ориентировка во времени 0-5 2,95 ±0,3 1 ± 0,37

Ориентировка в местоположении 0-5 2,95 ±0,3 1 ± 0,37

Восприятие повтора 3-х слов: -карандаш, дом, копейка 0-3 1,45 ±0,21 0,26 ±0,18

Концешрация внимания: Серийный счет (от 100 отнимать по 7) - 5 раз и произнести слово «земля» наоборот. 0-5 1,8 ±0,3 0,15±

Память - припомнить три слова, которые назывались ранее. 0-3 1,26 ±0,8 0,11 ±0,07

Речевые функции: Называние (ручка, часы) Повторение предложения «никаких но, если но» Трехэтапная программа «возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на стол». 0-2 0-1 0-3 1,21 ±0,2 0,7 ±0,12 1,66 ±0,21 0,11 ±0,07 0,1 ±0,05 0,21 ±0,12

Чтение: прочтите и выполните «закройте глаза», «напишите предложение». 0-3 1,81 ±0,21 0,18 ±0,13

Общий балл 0-30 15,7 ±1,8 2,74 ±1,2

У больных, получавших цитофлавин, к 10 дню заболевания отмечено по сравнению с контрольной группой более быстрое восстановление ориентации во времени и пространстве. Суммарная величина показателя составила 2,9±0,3 (р<0,05). Достоверные отличия к этому сроку заболевания были выявлены в улучшении показателей восприятия слов, концентрации внимания и памяти

15,7

□ 1 группа В 2 группа

Рис 4. Общий балл состояния когнитивных и менстико-интеллектуальных функций по шкале MMSE в двух группах больных (1- основная, 2- контрольная) на 10 день инфаркта мозга.

(р<0,05). Наиболее демонстративным в этот день заболевания являлся общий балл состояния когнитивных и мнестико-интелектуальных функций в основной и контрольной группах, который существенно выше (р<0,05) был в основной группе (рис.4).

На 21 день исследования при нейропсихологическом исследовании выявлена более выраженная динамика восстановления когнитивных функций в группе с включением в интенсивную терапию цитофлавина, что проявлялось в увеличении суммарного показателя восстановления когнитивных функций, составившего в I группе 19,7 ± 2,0, в контрольной -7,1 ± 1,8, разница показателей существенна (р<0,05).

Введение цитофлавина пациентам с инфарктами мозга вызывало, в отличие от введения плацебо, более выраженные сдвиги спонтанной биоэлектрической активности. При остром фармакологическом тестировании в основной группе после введения цитофлавина в отличие от контрольной группы выявлялось существенное (р<0,05) уменьшение мощности спектра дельта-активности и одновременное увеличение мощностей спектров быст-

Рис 5. Динамика мощности спектров ЭЭГ при внутривенном введении цитофлавина и плацебо.

рой альфа- и бета-активности (рис.5). Эти данные отражают выраженные активирующие влияния цитофлавина на ЭЭГ. Клиническим коррелятом этих изменений было сокращение у пациентов основной группы общего времени депрессии сознания.

В основной группе обращало внимание относительно низкое число больных с выраженной межполушарной асимметрией. Так, в этой подгруппе представленность больных с межполушарной асимметрией по доминирующей частоте более, чем на 1 Гц, составила 10.5±8.5 %, а в контрольной группе - 28.5± 12.5 % (р<0,05).

В подгруппе больных с «ранним» введением цитофлавина, когда начало терапии проводилось в период от 2 до 6 часов от начала инфаркта мозга, по сравнению как с контрольной группой, так и с больными, которым препарат вводили спустя более 24 часов от начала инсульта,проявлялась более высокая средняя частота реакции усвоения ритма. Это свидетельствует

о более быстром восстановлении реактивности центральной нервной системы при раннем начале лечения инфаркта мозга.

В подгруппе с «поздним» введением цитофлавина (при госпитализации в стационар в период более 36 часов от начала инсульта) определялось относительно большое число больных с выраженной межполушарной асимметрией; как по доминирующей частоте, так и по амплитуде. Описанная феноменология, повидимому, отражала остаточные нарушения нейродинамики, обусловленные выраженным нарушением церебрального кровотока и метаболизма в острейшем периоде инфаркта мозга.

У больных основной группы с быстрым и отчетливым регрессом очаговой неврологической симптоматики выявлена более выраженная динамика ЭЭГ в виде уменьшения диффузных общемозговых изменений. Так, в основной группе положительная динамика общемозговых изменений ЭЭГ существенно превосходила таковую в контрольной (р<0,05).

Динамические изменения электрофизиологических показателей отражались также в изменении частотного коэфициента ЭЭГ, представляющего соотношение суммы быстрых волн и медленных

волн (5+9) диапазона спектра ЭЭГ. В основной и контрольной группе также существенно различались между собой. Так, в основной группе отмечено возрастание у- коэффициента на 10-й день более чем на 25-30% по отношению к фону в области ишемического поражения, в контрольной группе коэффициент за этот же промежуток времени не изменялся 0<0,05).

Динамика изменений фокальных нарушений ЭЭГ в двух группах больных различалась между собой. В основной группе, несмотря на выраженные и умеренные изменения, регистрируемые при фоновом исследовании, индекс медленных волн в перифокальных зонах инфаркта мозга прогрессивно снижался. Частотный коэффициент в этих отведениях к 10-му дню увеличивался на 30 - 80% от первоначального. Данная динамика не претерпевала изменений и продолжала улучшаться в дальнейшем.

Параллельно с уменьшением «площади» очага медленноволновой активности менее выраженными становились непосредственно и фокальные нарушения в самом очаге поражения, переходя из выраженных в умеренные и затем в легкие или негрубые изменения. В контрольной группе подобной динамики отмечено не было.

При исследовании уровня свободнорадикального окисления и состояния физиологической антиоксидантной системы одним из наиболее информативных показателей, отражающих тяжесть состояния пациентов, являлся уровень малонового диальдегидд (МДА) в эритроцитах, а также и динамика изменений данного показателя в ранние сроки стационарного лечения. Так, тенденция к снижению первоначально высокого содержания МДА в эритроцитах пациентов в процессе проводимого лечения может свидетельствовать о восстановлении функции антирадикальной защиты.

Исследование содержания МДА в эритроцитах пациентов с инфарктом мозга на 7-21 день лечения позволило выявить существенные различия в динамике изменений данного показателя в основной и контрольной группах (рис.6). Так, в эритроцитах больных основной группы, начиная с 7 дня, отмечалась достоверная (р<0.05) тенденция к снижению концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) по сравнению с показателями 1 суток у женщин на 15.1%, мужчин - 16.2 %. К 21 дню уровень МДА в эритроцитах этих больных снижался до показателей здоровых доноров.

В эритроцитах пациентов, не получавших цитофлавин, в первые 7 дней нахождения в стационаре снижения концентрации продуктов липопероксидации не происходило, напротив, уровень МДА возрастал и достигал максимума на 10 день. Тенденция к снижению показателя, отмечалась в более поздние сроки, но она не достигала показателей здоровых лиц (рис.6). Начиная с 7 дня, в эритроцитах пациентов, получавших цитофлавин, определялось достоверно (р<0.05) более низкое содержание

МДА,и% А

В

7 6 5

3 2 1

С

2 группа 1 группа

□ 1 группа в2 группа

Дни исследования

Рис. б. Динамика содержания малонового альдегида в эритроцитах двух групп (1- основная, 2- контрольная) больных с инфарктом мозга.

продуктов ПОЛ по сравнению с показателями лиц, не получавших цитофлавин.

Содержание в клетке восстановленного глутатиона является одним из показателей, объективно отражающих состояние физиологической антиоксидантной системы. При проведении исследования было отмечено более выраженное индуцирующее влияние на первоначально сниженное содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах терапии с использованием цитофлавина, по сравнению с контрольной группой больных.

У больных, получавших цитофлавин, к 3 дню был выявлен достоверный рост данного показателя, который у женщин на 24.9% и у мужчин на 20.3% достоверно превышал показатели 1 суток (р<0.05). При сравнении показателей пациентов, получавших цитофлавин, и пациентов, получавших базовую терапию, концентрация восстановленного глутатиона в эритроцитах в эти сроки в первой группе была достоверно выше у женщин на 21.6 % и у мужчин на 14.8 % (р<0.05). В дальнейшем в эритроцитах пациентов, получавших цитофлавин, отмечалась тенденция к более раннему

восстановлению уровня восстановленного глутатиона, который к 7 дню исследования достигал показателей здоровых лиц.

Антиоксидантное действие цитофлавина (возможно за счет сукцината) связано также с положительным влиянием на тиол-дисульфидный обмен в тканях. В эритроцитах пациентов, получавших цитофлавин, рост первоначально сниженной концентрации 8И-групп происходил раньше и был интенсивным по сравнению с показателями лиц, не получавших препарата.

Так, полное восстановление концентрации белковых тиолов до уровня здоровых доноров у пациентов, получавших цитофлавин, происходило уже на 7 день нахождения в стационаре. У пациентов, получавших базовую терапию, полное восстановление содержание 8И-групп происходило лишь к 11 дню заболевания.

Глубина угнетения глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназной (Г-6-Ф-ДГ) активности в эритроцитах пациентов с ишемией соответствует ее тяжести и является одним из критериев оценки эффективности проводимого лечения. В эритроцитах в основной группе больных существенное повышение Г-6-Ф-ДГ-активности в эритроцитах происходило на 3 день лечения, когда у мужчин данный показатель достигал значений нормы (у женщин нормализация активности фермента отмечалась на 4 день). По-видимому, с повышением активности этого фермента после применения цитофлавина связана реализация как антиоксидантных, так и цитопротекторных свойств препарата.

У пациентов, получавших терапию по стандартной схеме, угнетение активности Г-6-Ф-ДГ в эритроцитах сохранялось достаточно длительное время, а отличия, достоверно свидетельствующие о восстановлении ферментативной активности, отмечались не ранее 4-5 суток.

Результаты лечения двух групп больных наиболее наглядно отражались в показателях шкалы социальной адаптации Бартель (рис. 7). Выраженные отличия в большей степени стали проявляться с 21 дня, через 4

Рис7. Показатели социальной адаптации по шкале Бартель в динамике в обеих группах (1-основная, 2- контрольная) » больных с инфарктом мозга.

наибольшая динамика восстановления нарушенных функций нервной системы и социальной адаптации (р<0,05).

При проведении ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных (прецеребральных) артерий статистически достоверных изменений в обеих группах больных не выявлено, что свидетельствует о минимальном влиянии цитофлавина на линейную скорость кровотока.

ВЫВОДЫ

1. Применение цитофлавина в программе интенсивной терапии у больных с инфарктом мозга приводит, начиная с 1-го дня, к более быстрому регрессу очаговых неврологических расстройств, что достоверно подтверждается при использовании шкалы степени тяжести инсульта NINDS. Минимальный очаговый неврологический дефицит по этой шкале, характеризующий эффективность терапии, на 11 и 21 дни заболевания был в наибольшей степени представлен в основной группе больных

2. Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с инфарктом мозга по данным нейропсихологического тестирования шкалой ММЖ положительно влияет на когнитивную сферу и мнестико-интеллектуальные функции, что отражается в существенном увеличении общего балла их состояния в основной группе с 10-го дня заболевания.

3. При остром фармакологическом тестировании в основной группе после введения цитофлавина выявлялись выраженные активирующие влияния на спектр ЭЭГ с существенным уменьшением мощности спектра дельта-активности и одновременным увеличением мощностей спектров быстрой активности, что клинически проявлялось сокращением времени депрессии сознания в остром периоде инфаркта мозга.

4. Мониторинг спектров ЭЭГ в основной группе проявил положительное воздействие на функциональное состояние мозга цитофлавина в виде уменьшения выраженности диффузных изменений и межполушарной асимметрии, более высокой средней частотой реакции усвоения ритма, возрастания частотного коэффициента и уменьшения «площади» очага медленноволновой активности в ранние сроки заболевания.

5. При исследовании уровня малонового диальдегида в эритроцитах, восстановления тиол-дисульфидного статуса клетки и активности антиоксидантных ферментов каталазы и глутатион-пероксидазы выявлено положительное влияние цитофлавина на процессы свободнорадикального окисления и состояния физиологической антиоксидантной системы. Выраженное индуцирующее влияние на первоначально сниженное содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах при терапии с использованием цитофлавина характеризует его прямое антиоксидантное свойствами, связанное с влиянием на состояние системы глутатиона.

6. Результаты лечения двух групп больных наиболее наглядно отражались в показателях шкалы социальной адаптации, при этом выраженные отличия в основной группе в большей степени стали проявляться с 21 дня, через 4 месяца отмечена наибольшая динамика

восстановления нарушенных функций нервной системы и социальной адаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью уменьшения неврологических расстройств в остром периоде инфаркта мозга в состав лечебных мероприятий может быть включен комплексный метаболический антигипоксант «Цитофлавин» в объеме 10 мл на 200 - 400 мл 5 - 10% раствора глюкозы 2 раза в сутки.

2. Максимальная эффективность терапии цитофлавином может быть достигнута при его применении в первые 24 часа от начала инфаркта мозга и, особенно, в первые 6 часов.

3. Для объективной оценки эффективности цитофлафина рекомендуется проведение мониторинга количественного спектра ЭЭГ.

4. У лиц, предрасположенных к гипогликемии инфузия цитофлавина должна проводиться под контролем глюкозы крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Румянцева С.А., Кузнецов О.Р. Антиоксидантная терапия цитофлавином инфарктов головного мозга. - Материалы IV сессии МНОАР, Голицыно, март, 2003 г, стр. 43 - 44.

2. Румянцева С.А., Беневольская Н.Г., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии - Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, С-Пб, 2003 г, стр. 59.

3. Румянцева С.А., Беневольская Н.Г., Кузнецов О.Р, Евсеев В.Н. Сомато-неврологические корреляции при терапии антиоксидантами -Материалы конференции, посвященные 100-летию Орловской областной клинической больницы, стр. 15-17.

4. Румянцева С.А., Евсеев В.Н., Кузнецов О.Р. Энцефалографический мониторинг при терапии инсульта цитофлавином.- Вестник Санкт-

Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, март, 2003 г, стр. 129 - 132.

5. Румянцева С.А., Гридчик И.Е., Беневольская Н.Г., Евсеев В.Н., Кузнецов О. Р. Применение реамберина и цитофлавина у больных с неврологическими расстройствами. - Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. Мечникова, март, №3, 2003 г, стр. 125 - 129.

6. Кузнецов О.Р., Румянцева С.А., Евсеев В.Н. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта. - Материалы 11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2003 г, стр. 211.

7. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта. Методическое пособие. М., 2004,48 с.

8. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н., Васильев А.Д. Нейропротективная антиоксидантная терапия ишемического инсульта. - Современная медицина в церковной больнице. Сб. научных трудов, посвященный 100-летию Центральной клинической больницы Святителя Алексия, Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной Церкви. М., 2004, стр.

цв-8 0 84

Заказ №571. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

Цереброваскулярная болезнь и инсульт в настоящее время являются основной медицинской проблемой неврологии. В структуре смертности взрослого населения, смертность от цереброваскулярных заболеваний в большинстве экономически развитых стран стоит на втор ом-третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (20, 21,22).

Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54%. Лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду. Среди всех видов инсульта преобладают инфаркты мозга, составляющие 70-85% всех случаев инсульта (20, 21, 22).

В основе патоморфологических нарушений у больных с ишемическими инсультами лежат многообразные патогенетические факторы, такие как атеросклероз, гипертоническая болезнь, их сочетание, кардиальная патология, изменения состояния позвоночника с компрессией вертебральных артерий, гормональные расстройства, ведущие к изменениям свертывающей системы крови, другие виды нарушений гомеостаза и физико-химических свойств крови, срывы церебральной ауторегуляции, что приводит к формированию ишемических очагов в церебральных структурах, тяжесть которых определяется как размерами и локализацией зон ишемии, так и вторичными постишемическими расстройствами, прежде всего прогрессирующим церебральным отеком. (21, 67, 69).

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга всегда однотипен, несмотря на фоновое многообразие причин, их вызывающих. В результате острого нарушения регионарного церебрального и системного кровотока, микроциркуляции, а также снижения уровня кислорода в крови, притекающей к мозгу, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло, с изменением просвета за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксическо-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование лакунарных инфарктов и увеличение зон ишемических полутеней. (21,62, 69).

В то же время, даже в условиях ишемии и гипоксии церебральные структуры при участии ряда саморегулирующих систем, поддерживающих баланс энергозатратных и энергопродуцирующих процессов, осуществляют поддержание энергетического гомеостаза. Реализованный в клетках, в том числе и в нейронах, принцип сопряжения окисления и фосфорилирования с использованием мембран, на которых создается электрический потенциал, представляет собой преобразователь химической энергии в электрическую и осмотическую. Но в полном объеме и с полной энергетической отдачей этот механизм может работать только в условиях адекватного кислородного баланса организма. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона и популяций нейронов, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению и превращается в воду. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести ее к гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. В условиях неполного восстановления кислорода возникает относительная доступность и легкость образования свободных радикалов. (1, 3, 4, 7, 8, 9, 38).

Головной мозг особо чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов, к так называемому «оксидантному стрессу», т.к. все факторы, ему препятствующие, находятся в крови и в условиях ишемии не достигают нейрональных структур. Поэтому именно оксидантный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, в результате активации фосфолипазного гидролиза играет в патогенезе ишемии мозга особо значимую роль. Повышенная продукция свободных радикалов является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов (6,20, 65, 67, 68, 69, 71).

В организме существует физиологическая антиоксидантная защита. Она включает в себя комплекс внутриклеточных антиокислительных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода. Но в условиях ишемии и гипоксии она оказывается несостоятельной, поэтому для коррекции оксидангного стресса патогенетически обосновано применение антиоксидантов (67, 68, 69, 71).

Известные к настоящему моменту биологические и химически синтезированные антиоксиданты подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые. Жирорастворимые антиоксиданты локализуются там, где расположены субстраты - мишени атаки свободных радикалов и пероксидов, наиболее уязвимые для процессов перекисного окисления биологические структуры. К числу таких структур относятся прежде всего биологические мембраны, липопротеины крови, а наиболее адекватными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты. Среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее известен альфа-токоферол, который, взаимодействуя с гидроксильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглентный кислород. (6, 61).

Среди водорастворимых антиоксидантов наиболее известны глутатион и аскорбиновая кислота, играющая наиболее важную роль в антиоксидантной защите структур мозга.

Наиболее адекватным синергистом и практически повсеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных фенольных соединений. В значительных количествах они встречаются во всех живых организмах, составляя 1-2% биомассы и более и выполняя разнообразные биологические функции.

Наибольшим разнообразием химических свойств и биологической активности отличаются фенольные соединения с двумя и более гидроксильными группами в бензольном ядре. Эти классы фенольных соединений в физиологических условиях образуют буферную окислительно-восстановительную систему. (66,67, 68,69, 72).

Широко Известные в настоящее время препараты со свойствами антигипоксантов в настоящее время применяются в клинической практике. К препаратам с таким действием относится аскорбиновая кислота, церулоплазмйн, витамин Е, каротин, убйхинон, эмоксйпйн. Все эти препараты применяются, в том числе для лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения, достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной ангиоксидантной фармакокинетикой.

В настоящее время на фармакологическом рынке появилось большое количество препаратов-аиггиоксидантов, применяемых с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений при инфаркте мозга. (1, 2, 3, 5,11, 12,34,52,58, 67,69, 72),

Наиболее перспективными антиоксид антами являются препараты на основе янтарной кислоты, которая является универсальным внутриклеточным метаболитом й участвует в цикле Кребса. Одним из новых антиоксидантов является отечественный препарат «Цитофлавин» -комплексный препарат, содержащий янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%). Препарат обладает широким спектром воздействия на различные механизмы регуляции метаболической активности клеток. (36, 39). Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом.

Цитофлавин является антиоксид ангом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повьнпает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Цитофлавин является также антигипоксантом прямого энергизирующего действия, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический объем в клетке. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

По экспериментальным данным, цитофлавин обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы - транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепиновые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу, оказывает церебропротекторное, противогипоксическое, транквилизирующее, антистрессорное, ноотропное и вегетотропное действие.

На экспериментальном уровне изучены особенности биологического действия цитофлавина, но клинических исследований, оценивающих его эффективность у больных с инфарктами головного мозга не проводилось, несмотря на видимые перспективы и выраженное комплексное саногенетическое действие.

Цель исследования Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности терапии антиоксидантом «Цитофлавин» у больных с инфарктом мозга различной степени тяжести.

Задачи исследования

1. Изучение динамики очаговых неврологических синдромов у больных с инфарктом мозга различной степени тяжести при лечении цитофлавином;

2. Изучение динамики когнитивных и мнестико-интеллектуальных расстройств у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином;

3. Изучение динамики функциональной активности мозга у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином по данным нативных ЭЭГ и спектрального анализа ЭЭГ;

4. Изучение динамики активности антиоксидантных ферментов у больных с инфарктом мозга на фоне лечения цитофлавином;

5. Изучение состояния кровоснабжения головного мозга по данным УЗДГ у больных с инфарктом мозга на фоне терапии цитофлавином.

Научная новизна Результаты настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне при инфаркте мозга. Впервые доказано положительное влияние цитофлавина на регресс очаговых симптомов и когнитивных расстройств, а также социальную адаптацию при инфаркте мозга. Впервые изучена возможность клинико-электроэнцефалографического мониторинга действия препарата при инфаркте мозга. Впервые на основании исследования активности антиооксидантных ферментов показано положительное влияние цитофлавина на оксидантный стресс при инфаркте мозга.

Практическая значимость работы I

1. Использование цитофлавина в качестве антиоксиданта при лечении больных с инфарктом мозга снижает степень выраженности очаговых неврологических нарушений.

2. Нейропсихологическое тестирование дает возможность оценки динамики когнитивных расстройств при лечении цитофлавином инфаркта мозга.

3. Мониторинг эффективности препарата возможен на основании клинико-электроэнцефалографических корреляций с применением количественного спектрального анализа ЭЭГ.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических и реанимационного отделений городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной клинической больницы Московского Патриархата. Апробация состоялась 25 марта 2004 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом неврологии и традиционных методов лечения факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, врачей неврологических и реанимационного отделения городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы.

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

выводы

1. Применение цитофлавина в программе интенсивной терапии у больных с инфарктом мозга приводит, начиная с 1-го дня, к более быстрому регрессу очаговых неврологических расстройств, что достоверно подтверждается при использовании шкалы степени тяжести инсульта МН-ШМЖ Минимальный очаговый неврологический дефицит по этой шкале, характеризующий эффективность терапии, на 11 и 21 дни заболевания был в наибольшей степени представлен в основной группе больных

2. Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с инфарктом мозга по данным нейропсихологического тестирования шкалой ММБЕ положительно влияет на когнитивную сферу и мнестико-интеллектуальные функции, что отражается в существенном увеличении общего балла их состояния в основной группе с 10-го дня заболевания.

3. При остром фармакологическом тестировании в основной группе после введения цитофлавина выявлялись выраженные активирующие влияния на спектр ЭЭГ с существенным уменьшением мощности спектра дельта-активности и одновременным увеличением мощностей спектров быстрой активности, что клинически проявлялось сокращением времени депрессии сознания в остром периоде инфаркта мозга.

4. Мониторинг спектров ЭЭГ в основной группе проявил положительное воздействие на функциональное состояние мозга цитофлавина в виде уменьшения выраженности диффузных изменений и межполушарной асимметрии, более высокой средней частотой реакции усвоения ритма, возрастания частотного коэффициента и уменьшения «площади» очага медленноволновой активности в ранние сроки заболевания.

5. При исследовании уровня малокового диальдегида в эритроцитах, восстановления тиол-дисульфидного статуса клетки и активности а1ггиокс11да1ггпых ферментов кагал азы и глутатион-пероксидазы выявлено положительное влияние цитофлавина па процессы свободпорадикалытогс окисления п состояния физиологической анткоксидантной системы.

Выраженное индуцирующее влияние на первоначально сниженное содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах при терапии с использованием цитофлавина характеризует его прямое антиоксидантное свойствами, связанное с влиянием на состояние системы глутатиона.

6. Результаты лечения двух групп больных наиболее наглядно отражались в показателях шкалы социальной адаптации, при этом выраженные отличия в основной группе в большей степени стали проявляться с 21 дня, через 4 месяца отмечена наибольшая динамика восстановления нарушенных функций нервной системы и социальной адаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью уменьшения неврологических расстройств в остром периоде инфаркта мозга в состав лечебных мероприятий может быть включен комплексный метаболический антигипоксант «Цитофлавин» в объеме 10 мл на 200 - 400 мл 5 -10% раствора глюкозы 2 раза в сутки.

2. Максимальная эффективность терапии цитофлавином может быть достигнута при его применении в первые 24 часа от начала инфаркта мозга и, особенно, в первые 6 часов.

3. Для объективной оценки эффективности цитофлафина рекомендуется проведение мониторинга количественного спектра ЭЭГ.

4. У лиц, предрасположенных к гипогликемии инфузия цитофлавина должна проводиться под контролем глюкозы крови.