Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эффективности нового режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Замлелая, Ирина Викторовна :: 2006 :: Волгоград
Список условных сокращений.
Введение.
Раздел I. Обзор и критический анализ отечественной и зарубежной медицинской литературы.
1.1. Фармакоэпидемиология начальных проявлений нарушения мозгового кровообращения и ишемического инсульта.
1.2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента как средства первичной и вторичной профилактики ишемии мозга.
1.3. Основные стратегии вторичной нейропротекции в условиях ишемии мозга.
1.4. Фармакоэкономические аспекты первичной и вторичной лекарственной профилактики ишемии мозга.
Раздел II. Материалы и методы клинико-фармакологического исследования.
2.1. Протокол клинико-фармакологического исследования эффективности и безопасности монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином у пациентов с начальными проявлениями мозгового кровообращения и в постинсультном периоде.
2.2. Суточное мониторирование артериального давления.
2.3. Параметры ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга: прогностические маркеры эффективности и безопасности фармакотерапии церебральной ишемии.
2.4. Электроэнцефалография в оценке эффективности применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антиоксидантов в условиях церебральной ишемии.
2.5. Соматосенсорные вызванные потенциалы головного мозга в оценке эффективности новых режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии.
2.6. Чрескожная транскраниальная кортикальная электростимуляция в оценке эффективности новых режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии.
2.7. Оценка реакции стресс-реализующей эндокринной системы и уровня половых гормонов у пациентов с церебральной ишемией на фоне новых режимов лекарственной профилактики.
2.8. Методы оценки метаболических показателей крови на фоне первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии.
2.8.1. Метод определения глюкозы в капиллярной крови.
2.8.2. Методика определения содержания креатинина по реакции Яффе. Значение показателя для разработки индивидуальных режимов дозирования лекарственных средств в условиях церебральной ишемии.
2.9. Методические подходы к оценке параметров липопротеинограммы у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением мозгового кровообращения на фоне новых режимов лекарственной профилактики.
2.10. Прогнозирование биологической активности глутаминовой кислоты на фоне приема периндоприла и эмоксипина у пациентов с артериальной гипертензией и церебральной ишемией.
2.11. Оценка кислотно-щелочного равновесия, электролитного состава крови. Роль в оценке фармакодинамических эффектов периндоприла и эмоксипина в целевой популяции больных.
2.11.1 Определение ионов СГ в сыворотке крови меркуриметрическим методом с индикатором дифешшкарбазоном.
2.12. Методические подходы к определению С-реактивного белка как прогностического маркера эффективности лечения церебральной ишемии у пациентов с артериальной гипертензией.
2.13. Методы исследования параметров гемореологии: значение в оценке эффективности и безопасности применения периндоприла и эмоксипина при церебральной ишемии.
2.14. Методы контроля концентрации продуктов перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной системы.
2.14.1. Кинетический метод контроля перекисного окисления липидов.
2.14.2. Определение содержания малонового диальдегида.
2.14.3. Определение концентрации супероксиддисмутазы.
2.15. Терапевтический лекарственный мониторинг периндоприла у пациентов с начальными проявлениями мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
2.16. Регистрация побочных эффектов при применении нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии.
2.17. Инструменты оценки качества жизни у пациентов с церебральной ишемией на фоне разработанных режимов фармакотерапии.
2.18. Клинико-экономический анализ новых режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии: методы, значение.
2.19. Методы статистической обработки результатов исследования.
Раздел III. Результаты собственных исследований.
3.1. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином у пациентов с начальными проявлениями мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
3.2. Динамика показателей допплерографии сосудов головного мозга в исследуемых группах на фоне новых режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии.
3.3. Динамика показателей функционального состояния мозга у пациентов с начальными проявлениями мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне разработанных режимов лекарственной профилактики.
3.4. Изменение параметров нейрофизиологического исследования у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне новых режимов лекарственной профилактики.
3.5. Динамика показателей гормонального профиля у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
3.6. Динамика параметров метаболического профиля пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом в условиях применения периндоприла и его комбинации с эмоксипином.
3.7. Динамика показателей кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
3.8. Изменение параметров липопротеинограммы у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне разработанным режимов терапии.
3.9. Изменение гемореологических факторов у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне разработанных режимов лекарственной профилактики.
3.10. Изменение уровня С-реактивного белка у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне разработанных режимов терапии.
3.11. Анализ показателей клинической фармакокинетики периндоприлата у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
3.12. Динамика показателей неврологического дефицита и функционального восстановления у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне разработанных режимов лекарственной профилактики.
3.13. Динамика корреляционных зависимостей между гемодинамическими, гемореологическими, метаболическими, гормональными и показателями электроэнцефалографии на фоне разработанных режимов лечения.
3.13.1. Коэффициент корреляции между показателями суточного мониторирования артериального давления и параметрами допплерографии сосудов мозга в группах пациентов с начальными проявлениями иарушениямозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином.
3.13.2. Коэффициент корреляции меэюду гемодинамическими и гормонально-метаболическими параметрами в группах пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином.
3.13.3.Коэффициент корреляции меэюду показателями гормонального профиля и иммунно-метаболическими параметрами в группах пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином.
3.13.4. Коэффициент корреляции между содержанием глутамата в сыворотке крови и параметрами электроэнцефалографии на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином.
3.13.5. Коэффициент корреляции между показателями центрш1ьной и регионарной гемодинамики и гемореологии крови на фоне приема nepmdonpwia и его комбинации с эмоксипином.
3.13.6. Коэффициент корреляции между иммунометаболическими и гемореологическими параметрами на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином.
3.13.7. Коэффициент корреляции между показателями соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга, чрескожной транскраниальной кортикальной электростимуляции и параметрами суточного мониторирования артериального давления, ультразвуковой допплерографии сосудов мозга на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином.
3.14. Оценка побочных эффектов на фоне разработанных режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии.
3.15. Сравнительный клинико-экономический анализ нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии и «типичной практики» ведения больных.
Раздел IV. Обсуяедение результатов собственных исследований.
4.1. Гемодинамическая составляющая механизма действия периндоприла и его комбинации с эмоксипином при церебральной ишемии.
4.2. Роль эндокринной системы в реализации нейропротективного эффекта нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии.
4.3. Иммунометаболическое звено механизма развития нейропротективного эффекта периндоприла и эмоксипина у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
4.4. Возможные механизмы психокоррегирующего эффекта периндоприла и эмоксипина у пациентов с начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения и перенесенным ишемическим инсультом.
4.5. Гипотетические механизмы реакции генома на реставрацию церебрального кровотока и связанные с ними биомолекулярные изменения на фоне новых режимов лекарственной профилактики церебральной ишемии.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Замлелая, Ирина Викторовна, автореферат
Актуальность. Наблюдаемый рост цереброваскулярных заболеваний, высокая смертность населения от инсульта и значительная инвалидизация больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) позволяют рассматривать эти заболевания не только как медицинскую, но и как социальную проблему. В структуре смертности инсульты занимают второе место после ишемической болезни сердца (ИБС) (Asplund К., 1992 Chan Р.Н., 1999, Трошин В.Д., Густов А.В., 1999, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). По данным Министерства 30 Ростовской области в 2004 г. зарегистрировано 166365 человек с цереброваскулярными заболеваниями, из них 23997 составляют лица, у которых впервые в жизни установлен этот диагноз.
Крупные эпидемиологические исследования выявили тесную, непрерывную и почти линейную зависимость между обычным для больного уровнем диастолического артериального давления (ДАД) (как высоким, так и нормальным) и частотой развития первичного инсульта. Пациенты, страдающие артериальной гипертензией (АГ) и начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения (НПНМК), относятся к группе риска по возникновению инсульта. При этом в Ростовской области в 2004 г. зарегистрировано 201434 человека, имеющих повышенное артериальное давление (АД), что обусловливает необходимость увеличения эффективности лечебных профилактических мероприятий. Доказательная антигипертензивная и антиагрегационная фармакотерапия в рамках таких многоцентровых исследований, как PROGRESS, ESPS-2, SALT, Dutch TIA, CAPRIE, сформировала больше вопросов, чем ответов. Открытым остается вопрос об эффективности и безопасности первичной и вторичной лекарственной профилактики (ЛП) церебральной ишемии (ЦИ). В связи с изменением технологической платформы научных исследований сегодня открыты новые перспективные точки приложения воздействия лекарственных препаратов (Jin). Доказанными направлениями фармакотерапии являются на сегодняшний день антиагрегационная, антикоагуляционная терапия, применение вазоактивных препаратов. Однако применение дополнительно антиокси-дантной терапии, нейроиммуномодуляции, нейротрофических факторов, а также разработка биомолекулярных воздействий при данной патологии остается сегодня открытым вопросом.
В связи с тем, что в последние годы в клинической практике широко используются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) для лечения АГ и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, при которых регистрируются нарушения мозгового кровообращения, представляется перспективным исследование эффективности тканеспецифичных иАПФ и их соче-танного применения с антиоксидантами в отношении регуляции тонуса мозговых сосудов и активности свободнорадикальных реакций у данного контингента пациентов.
Актуальность представленной темы связана также с разработанным в настоящее время отраслевым стандартом (ОСТ) «Протоколы ведения больных (ПВБ). Общие требования», предусматривающим необходимость проведения научных исследований с предоставлением объективной информации об эффективности и безопасности режимов фармакотерапии, в том числе, в группах пациентов с ЦИ.
Целью настоящей работы является исследование эффективности монотерапии тканеспецифичным иАПФ периндоприлом и его комбинации с антиок-сидантом эмоксипином у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.
В соответствии с поставленной целью необходимым является решение следующих Задач:
• разработка системы методов выявления фармакодинамических эффектов периндоприла и антиоксиданта эмоксипина у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом;
• разработка нового способа лекарственной профилактики церебральной ишемии в условиях стационара, с учетом индивидуальных режимов дозирования лекарственных препаратов в зависимости от возрастной категории с учетом побочных эффектов и фармакокинетических параметров;
• исследование влияния нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии на показатели центральной и регионарной гемодинамики;
• исследование влияния монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином на нейроэндокринное, иммуно-метаболическое и гемореологиче-ское звенья патогенеза церебральной ишемии;
• выявление корреляционных взаимосвязей показателей центральной и церебральной гемодинамики с нейроэндокринными, иммунометаболическими и гемореологическими показателями на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином;
• обоснование фармакоэкономической целесообразности применения предложенного режима лекарственной профилактики церебральной ишемии ингибитором АПФ периндоприлом и его комбинации с эмоксипином в условиях НПНМК и перенесенного ишемического инсульта.
Научная новизна работы. Впервые в работе проанализированы особенности ФД эффектов сочетанного применения иАПФ периндоприла и антиокси-данта эмоксипина в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ, выполнена оценка ФК параметров и выраженности ФД эффектов с оценкой ФК/ФД-модели тканеспецифичного иАПФ периндоприла.
Впервые в работе представлены корреляционные взаимосвязи параметров центральной и церебральной гемодинамики с биохимическими показателями, параметрами гемореологии и активности свободно-радикальных реакций на фоне монотерапии тканеспецифичным иАПФ периндоприлом и его комбинации с эмоксипином, что позволило представить гипотетическую концепцию механизма развития гемодинамического и метаболического эффектов разработанных режимов ЛП ЦИ.
Впервые в диссертационной работе представлена многоуровневая интегральная схема механизма реализации фармакологических эффектов ингибитора АПФ и антиоксиданта при НПНМК и перенесенном ИИ.
В работе выполнена сравнительная клинико-экономическая оценка разработанных режимов ЛП ЦИ.
Научно-практическая ценность работы. Полученные клинические данные при изучении ФК и ФД параметров периндоприла и эмоксипина позволяют рекомендовать данную комбинацию препаратов к применению в условиях первичной и вторичной ЛП ЦИ.
Для внедрения в клиническую практику предложена разработанная система терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) при назначении периндоприла пациентам с ЦИ.
В диссертационной работе впервые разработана система оценки качества жизни (КЖ) пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ на фоне приема Лп, которая может быть рекомендована для применения в повседневной практике врачей-невропатологов в поликлинике и стационаре.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Комплексная система биоаналитических методов оценки эффективности и безопасности нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.
2. Закономерности изменения корреляционных взаимосвязей показателей центральной и церебральной гемозинамики с нейроиммуноэндокринными и ге-мореалогическими показателями на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином при церебральной ишемии.
3. Динамика показателей качества жизни пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином при церебральной ишемии.
4. Клинико-экономическая оценка нового режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии.
5. Современная многоуровневая интегральная схема механизма реализации фармакологических эффектов периндоприла и эмоксипина при НПНМК и перенесенном ишемическом инсульте.
Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ. Материалы диссертации доложены на ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2001-2004 гг.), на IX, X, XI, XII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002-2004 гг.) и научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (г. Москва, 2005 г.)
Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в работе поликлиники и неврологического отделения Дорожной больницы С.К.ж.-д, Областного консультативно-диагностического центра г. Ростова-на-Дону. Полученные результаты включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ.
Структура работы. Диссертация изложена на 223 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 140 источника (из них отечественной-56 источников, иностранной-84 источников). Работа иллюстрирована 87 таблицами и 9 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эффективности нового режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии"
Выводы.
1. Обнаружены высокая действенность, эффективность и безопасность разработанного способа комбинированной лекарственной профилактики церебральной ишемии, включающего тканеспецифичный ингибитор АПФ периндоприл и антиоксидант эмоксипин, в отношении показателей центральной, мозговой гемодинамики и морфологических нарушений на уровне сосудов головного мозга.
2. Установлена ускоренная нормализация паттерна электроэнцефалограммы при уменьшении времени центрального афферентного и эфферентного проведения при комбинированном применении периндоприла и эмоксипина в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом, что коррелировало с благоприятным исходом реабилитационного периода инсульта с хорошим восстановлением неврологических функций.
3. Обнаружено увеличение выраженности АКТГ-индуцированной компенсированной адаптации на уровне кровеносных сосудов и нейронов головного мозга в группе пациентов с НПНМК при уменьшении формирования патологической адаптации, синдрома «низкого Тз» и увеличении концентрации гонадотропных гормонов в группе пациентов с перенесенным ишемическим инсультом на фоне комбинированного режима лекарственной профилактики церебральной ишемии.
4. Выявлена достоверная активация антиоксидантной ситемы в крови пациентов, значимое уменьшение концентрации С-реактивного протеина при появлении гиполипидемического эффекта в условиях включения эмоксипина в режим лекарственной профилактики церебральной ишемии.
5. Доказано эффективное функционирование коагуляционной адаптации на фоне комбинированного режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом при условии отсутствия носительства больным генетически дефектного фактора Лейдена.
6. Обнаружены достоверные различия значений максимальной концентрации периндоприлата в крови и времени ее достижения в условиях его применения в виде монотерапии и в комбинации с эмоксипином у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом при проведении терапевтического лекарственного мониторинга.
7. Выявлена доминирующая экономическая альтернатива в разработанных режимах лекарственной профилактики церебральной ишемии, которая характеризовалась наименьшим коэффициентом «затраты/эффективность» и включала применение периндоприла и эмоксипина у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.
209
Практические рекомендации.
1. Применение новых режимов ЛП ЦИ в клинической практике должно сопровождаться применением системной оценки исходного уровня функционирования церебральной гемодинамики и его изменения на фоне приема Лп, включающей параметры гемодинамического (СМАД, УЗДГ), электрофизиологического (ЭЭГ, ССВП, ЧТКЭ), гормонального (с исследованием параметров по оси гипофиз-щитовидная железа, гонадотропные гормоны), иммуно-метаболического (уровня CRP, системы ПОЛ-АОС, КЩР), гемореологического профиля пациента (D-димер, фибриноген, фактор Лейдена, антитромбин 1П), а также динамики морфологических показателей сосудистой стенки.
2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроэндокринных и метаболических нарушений, лежащих в основе прогрес-сирования ЦИ, тканеспецифичным ингибитором АПФ периндоприлом в среднесуточной дозе 4 мг и антиоксидантом эмоксипином в среднесуточной дозе 0,05 г в течение 14 дней.
3. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован ТЛМ периндоприла в соответствии со следующей схемой его проведения у пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ:
Моменты взятия проб крови для НПНМК Перенесенный
ТЛМ периндоприл ИИ периндоприла периндоприл
1 точка Перед дозой Перед дозой
2 (ч, после дозы) 1Д 1,4
3 (ч, после дозы) 7 7,5
4. В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоне проводимой ЛП ЦИ с применением общего опросника MOS-SF-36, специализированных шкал SSS, OSS, BI, HAD.
5. Разработка и внедрение в клиническую практику новых режимов ЛП ЦИ должны сопровождаться предварительным клинико-экономическим анализом с применением основных и вспомогательных методов анализа.
207
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Замлелая, Ирина Викторовна
1. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве: (Оксида-тивный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипок-сантами) / В.В. Абрамченко. СПб.: ДЕАН, 2001. 400 с.
2. Авксентьева, М.В. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М.В. Авксентьева и др.. М. : «Ньюдиамед», 2000. 80 с.
3. Базанов, Г.А. Фармакологическая регуляция активности иммунокомпетент-ных клеток / Г.А. Базанов и др. // Сб. тез. докл. IV Российск. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1997. - С. 246.
4. Бакумов, П.А. Современные антиоксиданты в медицине / П.А. Бакумов, О.В. Островский, С.Б. Уварова ; под общ. ред. В.И. Петрова. Волгоград : ФГУП «ИПК «Царицын», 2001. -56 с.
5. Бакумов, П.А. Хронофармакология вазоактивных средств (хронофармако-динамика, влияние на качество жизни и прогнозирование эффективности лечения).: дис. . д-ра. мед. наук : 14.00.42 / Павел Анатольевич Бакумов. -Волгоград, 1999. 460 с.
6. Бурлакова, Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Е.Б. Бурлакова // Кардиология. -1980,- №8 -С. 48.
7. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. - Т. 52. -№9.-С. 1540-1558.
8. Гаевый, М.Д. Производные 3-оксипиридина в качестве корректоров пости-4 шемических нарушений ауторегуляции мозгового кровотока / М.Д. Гаевый,и др. // Сб. тез. докл. IV Российск. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1997. - С. 25.
9. Гаевый, М.Д. Система метаболической терапии больных ишемическим инсультом / М.Д. Гаевый // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов /
10. Под ред. П.А.Галенко-Ярошевского. М.: РАМН, 1999. - С. 451-506.
11. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М. : Медицина, 2001. 328 с.: ил.
12. Гусев, Е.И. Система метаболической терапии больных ишемическим инсультом / Е.И. Гусев и др. // Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Уфа, 1996. - С. 107-118.
13. Гуськова, Т.А. Опыт применения антиоксиданта эмоксипина в неврологии / Т.А. Гуськова // Медико-фармацевтический вестник. 1996. - №3. - С. 5356.
14. Гуськова, Т.А. Эмоксипин. Молекулярные и биологические механизмы действия. Фармакологические свойства. Клиническое применение / Т.А. Гуськова, С.С. Либерман // Хим.- фарм. журн. 1994. - Т.28. - №11. — С. 8-11.
15. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. М. : Институт биомедицинской химии РАМН, 1995. - 272 с.
16. Каган, В.Е. Антиоксиданты- стабилизаторы ферментной системы транспорта Са2+ в мембранах саркоплазматического ретикулома in vivo / В.Е. Каган // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. - Т 102, № 11.-С. 552-554.
17. Кобалава, Ж.Д. Некоторые особенности суточных ритмов артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с сопутствующими факторами риска / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Практикующий врач. 1997. -№11.-С. 6.
18. Коршунова, Т.С. Состояние некоторых вазоактивных метаболических систем при лечении эмоксипином / Т.С. Коршунова и др. // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. -1992. С. 75-78.
19. Лазебник, Л.Б. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда. / Л.Б. Лазебник, А.И. Фришберг,
20. В.Н. Дроздов // Кардиология. 1994. - №2. - С. 122-126.
21. Мареев, В.Ю. Результаты исследований применения Аккупро при сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2003. - №1. -С. 48-49.
22. Мартынов, А.И. Применение фозиноприла при лечении пожилых больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией / А.И. Мартынов и др. // Журнал Российские медицинские вести. 2000. №2. - С. 5462.
23. Меерсон, Ф.З. Роль ПОЛ в патогенезе аритмий и антиаритмогенное действие антиоксидантов / Ф.З. Меерсон и др. // Кардиология. 1984. Т 24, № 5: - С. 61-68.
24. Михайленко, А.А. Клинический практикум по неврологии / А.А. Михайлен-ко. СПб.: Фолиант, 2001. - 480 с.
25. ЗЗ.Ольбинская, Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии. / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев. М. : Русский врач, 1998.-99 с.
26. Ольбинская, Л.И. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий : руководство для врачей. / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев. М., 1997. - 35 с.
27. Ольбинская, Л.И. Хронофармакология и артериальная гипертензия. / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев. // ТОП Медицина. - М., 1995. - № 4. - С. 9-11.
28. Петров, В.И. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств). / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев. Волгоград, 1997.- 168 с. - 1000 экз.
29. Плотников, М.Б. Модели синдрома повышенной вязкости крови при сердечно-сосудистых заболеваниях / М.Б. Плотников и др. // Сб. тез. докл. VI Российск. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 1999. С. 59.
30. Преображенский, Д.В. Ингибиторы АПФ и ATi-блокаторы в клинической практике в 1 ч. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев. М., Альянс-ПРЕСИД, 2002.- 224 с.
31. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М., 1986. - 240 с.
32. Раевский, К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы / К.С. Раевский //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - №5. - С. 484-490.
33. Сейфулла, Р. Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р. Д. Сейфулла, И. Г. Борисова //Фармакология и токсикология. — 1990. Т. 53, № 6. - С. 310.
34. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ. / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М., Медицина, 1987. - 560 с.
35. Скворцова, В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта / В.И. Скворцова // Болезни нервной системы. 2004. - № 4. — С.
36. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция / В.И. Скворцова // Вестник РАМН. 2003. -№11.1. С. 74-81.
37. Скворцова, В.И. Современные подходы к терапии ишемического инсульта /
38. B.И. Скворцова // Междунар. журнал мед. практики. 2000. - №4. - С. 3335.
39. Смирнов, Л.Д. p-оксипроизводные шестичленных азотистых гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства / Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев // Химико-фармакологический журнал. 1982. - № 4. -С. 28-44.
40. Смирнов, Л.Д. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на активность фосфодиэстеразы цикличного 3/,5/-аденозинмонофосфата / Л.Д. Смирнов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1983. Т 96, № 9. - С. 40-42.
41. Сорокина, Е.Г. Оценка роли окиси азота в механизме повреждения клеток мозжечка глутаматом / Е.Г. Сорокина, В.Г. Пинелис, В.П. Реутов // Тез. докл. Первого Всероссийского конгресса по патофизиологии. М. - 1996.1. C. 187.
42. Суслина, З.А. Антиоксиданты в терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями / Суслина З.А. и др. // Сб. тез. докл. IV Российск. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1997, - С. 297.
43. Суслина, З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимические исследования) : дисс. . д-ра. мед. наук. / Суслина Зинаида Александровна. М., 1991. - 339 с.
44. Талиикеева, У.М. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3/-оксипиридина / У.М. Талиикеева и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - № 1. - С. 74-77.
45. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения. / В.Д. Тро-шин, А.В. Густов, О.В. Трошин. 2-е изд. перераб. и доп. - Н.Новгород : НГМА, 1999.-440 с.
46. Хаспеков, Л.Г. Влияние ишемии на активность синтазы оксида азота в органотипической культуре ткани гиппокампа. / Хаспеков, Л.Г. и др. // Материалы 2й Всероссийской конференции. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. М., 1999. - С. 81.
47. Шишкина, М.В. Применение эмоксипина и эйконола для коррекции гипер-липидемии и процессов ПОЛ у больных ишемическим инсультом / М.В. Шишкина и др. // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел, 1997. - С. 53-58.
48. Щетинин, В.В. Кардиосовместимая допплерография. / В.В. Щетинин, Н.Ф. Берестень. М. : Медицина, 2002. — 240 с. ил.
49. Abitbol, G. Variability in the period of the blood pressure circadian rhythm in human beings / G. Abitbol, A. Reinberg, M. Mechkouri // Chronobiol Int. — 1997. -№14.-P. 307-317.
50. AspIund, K. Evropean White Book on Stroke / K. Asplund // Oxford: Update Software, 1998.
51. Asplund, K. Stroke in the elderly / K. Asplund, B. Carlberg, G. Sundstrom // Cerebrovas Dis. 1992. - Vol. 2. - P. 152-157.
52. Baumbach, G.L. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on cerebral vascular structure in chronic hypertension / G.L. Baumbach, J.M. Chillon // Hy-pertens. 2000. - Vol. 18. - P. 7-11.
53. Berridge, MJ. The molecular basis of communication with the cell / M.J. Ber-ridge // Scientific American. 1985. - October. - P. 142-152.
54. Bredt, D.S. Nitric oxide mediates glutamate-linked enhancement cGMP levels in the cerebellum / D.S. Bredt, S.H. Snyder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989.1. Vol. 86.-P. 9030-9033
55. Brosnan, M. J. Genes Encoding Atrial and Brain Natriuretic Peptides as Candidates for Sensitivity to Brain Ischemia in Stroke-Prone Hypertensive Rats / M. J. Brosnan et al. // Hypertension. 1999. - 1 Januaiy. - Vol. 33, № 2. - P. 290297.
56. Сао, X. alpha-Phenyl-tert-butyl-nitrone reduces cortical infarct and edema in rats subjected to focal ischemia. / X. Cao, J.W. Phillis // Brain Res. 1994. — 2 May. -Vol. 644, № 2. - P. 267-272.
57. Carney, J.M. Role of protein oxidation in aging and in age-associated neurodegenerative diseases. / J.M. Carney, A.M. Carney.// Life Sci. 1994. - №55. - P. 2097.
58. Chan, P;H. Neuroprotective effects of an antioxidant in cortical cerebral ischemia: prevention of early reduction of the apurinic/apyrimidinic endonuclease DNA repair enzyme / P.H. Chan // Neurosci Lett. 1999. - Vol. 277, № 1. - P. 61-64.
59. Chan, P:H. The role of oxygen radicals in brain injuri and edema / P.H. Chan // Cellular Antioxidant Defense Mechanisms / Chow C.K. ed. Boca Raton FL., CRC Press, 1988. - P. 89-109:
60. Chiadoni, L. Endothelial function and common cardial artery wall thickening in patients with essential hypertension / L. Chiadoni, S. Taddei, A. Virdis // Hypertension. 1998. - Vol. 32, № 1. -P. 25-31.
61. Choi, D.W. Nitric oxide: foe or friend to the injured brain? / D.W. Choi // Proc nati Acad Sci USA. 1993. - № 90; -P. 9741-9743.
62. Cockcroft, K.M. Cerebroprotective effects of aminoguanidine in a rodent model of stroke / K.M. Cockcroft et al. // Stroke. 1996. - № 27. - P. 1393-1398.
63. Dahlof, В. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) / B. Dahlof et al. // Lancet. 1991. - № 338. P. 1281-1285.
64. Dawson, T.L. Mitochondria as a source of reactive oxygen species during reductive stress in rat hepatocytes / T.L. Dawson et al. // Am J Physiol. 1993. - № 264.-P. 961-967.
65. Dawson, D.A. Neuroprotective efficacy of ebselen, an anti-oxidant with antiinflammatory actions, in a rodent model of permanent middle cerebral artery occlusion/D.A. Dawson //Br. J. Pharmacol. 1997. - № 122. - P. 1251-1256.
66. Denisov, E. T. Handbook of Antioxidants / E. T. Denisov, T. G. Denisova ; New York : CRC Press, 2000.- 426 p.
67. Derad, S. Enhanced psychophysiological signs of attention after angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition by captopril / S. Derad et al. // Psychophysiol-ogy. 1996. - № 33. - P. 295-301.
68. Devuyst, G. Editorial. Recent progress in drug treatment for acute stroke / G. De-vuyst, J. Bogousslavsky // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. -№ 67. - P. 420-425.
69. Dzau, V.S. Angiotensin-converting enzyme "Biochemistry and molecular biology." / V.S. Dzau // Hypertension "Pathophysiology, Diagnosis and Management" /1. Eds Zaragh, B. Brinner. Raven Press. - 1990. - №4. - P. 1217-1231.
70. Ehlers, M.R. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management / M.R. Ehlers, J.F. Riordan // Cols J. Laragh, Brenner B. : Raven Press. 1990. - № 4. -P. 1217-1231.
71. Elsen, A. Short-latency somatosensory responses in multiple sclerosis / A. Elsen et al. //Neurology. 1979. - № 29. - P. 827-834.
72. Eriksson, S. Atenolol on secondary prevention after stroke / S. Eriksson, B. Olofsson, P.O. Wester// Cerebrovasc. Dis. 1995. - № 58. - P. 21-25.
73. FDA. Defining the regulatory role of ambulatory blood pressure monitoring. ABPMSteering Committee. 1996.
74. Fisher, M. Characterizing the target of acute stroke therapy / M. Fisher // Stroke. -1997.-№28.-P. 866-872.
75. Fisher, M. Neuroprotection of acute ischemic stroke: where are we? / M. Fisher // The Neuroscientist. 1999. - № 5. - C. 392-401.
76. Haley, E.C. on behalf of the RANTTAS II investigators / E.C. Haley // Stroke . -1998.-№29.-P. 1256-1257.
77. Hillered, L. Role of arachidonic acid other free fatty acids in mitochondrial dysfunction in brain ischemia / L. Hillered, P.H. Chan // J. Neurosci. Res. 1988. -Vol. 20.-P. 451-456.
78. Johnson, P.A. Cost and potency comparison of angiotensin-converting inhibitor therapy in ambulatoiy hypertensive patients abstract. / P.A. Johnson, J. Denis, J.M. Zazar // Pharmacotherapy. 1995. - Vol. 15. - P. 115 -117.
79. Kang, H. Long-lasting neurotrophin-iaduced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus / H. Kang, E.M. Schuman // Science. 1995. - № 267.-P. 1658-1662.
80. Kavanaugh, W.M. An alternative to SH2 domains for binding tyrosine-phosphorylated proteins / W.M. Kavanaugh, L.T. Williams // Science. 1994. -№266.-P. 1862-1865.
81. Kiedrowshi, L. Glutamate receptor agonists stimulate nitric oxide synthase in priшагу cultures of cerebellar granule cells / L. Kiedrowshi, E. Costa, J.T Wroblewski // J Neurochem. 1992. - № 58. - P. 335-341.
82. Kinouchi, H. Attenuation of focal cerebral ischemic injury in transgenic mice overexpressing CuZn superoxide dismutase / H. Kinouchi // Proc Natl Acad Sci U S A. 1991. - Vol. 88. - P. 11158-11162.
83. Lees, K.R. Does Neuroprotection improve. Stroke outcome? / K.R. Lees // Lancet. 1998. - № 351. -P. 1447-1448.
84. Lin, K.F. Atrial Natriuretic Peptide Gene Delivery Reduces Stroke-Induced Mortality Rate in Dahl Salt-Sensitive Rats / K.F. Lin, J. Chao, L. Chao // Hypertension. 1999. - №> 33. -P. 219-224.
85. MacMahon, S. Blood pressure, antihypertensive treatment and stroke risk / S. MacMahon, A. Rodgers // J Hypertens. 1994. - № 12 (suppl 10). - P. 5-14.
86. MacMahon, S. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Short term reduction in blood pressure. Overview of randomized drug trials in their epidemiologic / S. MacMahon et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 827-38.
87. MacMahon, S. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: re-appraisal of the evidence in 1993 / S. MacMahon, A. Rogers // Vase Med Biol. -1993.-№4.-P. 265-271.
88. Mancia, G. Ambulatory blood pressure monitoring: research and clinicalappli-cations / G. Mancia // Hypertens. 1990. - № 8. - P. 1-13.
89. Marion, J. Origin of the arachidonic acid released post-mortem, in rat forebrain / J. Marion, L.S. Wolfe // Biochem Biophys Acta. 1979. - № 574. - P. 25-32.
90. Medical Data Management Survey Report. — Moscow. November, 1997.
91. Meldrum, B. Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease / B. Meldrum, J. Garthwaite // Trends Pharmacol Sci. 1990. - № 11. - P.379.387.
92. Mendelsohn, FAO. Localization and properties of angiotensin receptors. / FAO Mendelsohn // Hypertens. 1985. - Vol.3. - P. 307-316.
93. Moncada, S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Hypertension. 1988. - Vol. 12, № 4. -P. 365-72.
94. Mora Macia, J. Estudio del intervalo clmiicamente btil para monitorizar la presiyn arterial ambulatoria / J. Mora Macia et al. // J Med Clin. 1997. - Feb -Vol. 108, № 7.-P. 248-253.
95. Nagafuji, T. Blockade of nitric oxide formation by Nonitro-L-arginine mitigates ischemic brain edema and subsequent cerebral infarction in rats / T. Nagafuji et al. // Neurosci Lett. 1992. - № 147. - P. 159-162.
96. Nanri, K. The selective inhibitor of neuronal nitric oxide synthase, 7-nitro-indazole, reduces the delayed neuronal damage due to forebrain ischemia in rats / K. Nanri et al. // Stroke. 1998. - № 29. - P. 1248-1253.
97. Nowak, T.S. Jr. Reprogramming of gene expression after ischemia / T.S. Jr. Nowak, M. Kiessling // Pathophysiology of Cerebral Ischemia / W. Walz. Humana Press, Totowa, New Jersey, 1999. - P. 145-215.
98. O'Brien, E. State of the market. A review of ambulatory blood pressure monitoring devices / E. O'Brien, N. Atkins, J. Staessen // Hypertension. 1995. - № 26.-P. 835-42.
99. Ogawa, A. Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, double-blind clinical trial / A. Ogawa et al. // Cerebrovasc Dis. -1999. Vol. 9, № 2. - P. 112-118.
100. Olney, J.W. Neurotoxicity of excitatory amino acids / J.W. Olney et al. // Kainic Acid as a Tool in Neurobiology / E. McGeer [et al.]. Raven, New York, 1978.-P. 95-121.
101. Onal, M. Z. Thrombolytic and Cytoprotective Therapies for Acute Ischemic Stroke: A Clinical Overview / M.Z. Onal, M. Fisher // Drugs of Today. 1996.1. Vol. 32,№7. -P. 573-592.
102. Onal, M.Z. Acute ischemic stroke therapy. A clinical overview / M.Z. Onal, M. Fisher// Eur Neurol. 1997. - № 8. - P. 141-154.
103. Oosterga, M. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo-controlled study / M. Oosterga et al. // Cardiovasc Drugs Ther. 2000. - № 14. - P. 55-60.
104. Orrenius, S. Ca2+-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death / S. Orrenius, MJ Jr McCabe, P. Nicotera // Toxicol Lett. 1992. - № 64-65.-P. 357-364.
105. Padfield, P.L. Ambulatory blood pressure monitoring: from research to clinical practice / P.L. Padfield, R. Benediktsson // J Hum Hypertens. 1995. - № 9. - P. 413-416
106. Peters, G.R. Safety and efficacy of 6 mg/kg/day tirilazad mesylate with acute ischemic stroke (TESS study) / G.R. Peters et al. // Stroke. 1996. - № 27. - P. 195.
107. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. 2001. - № 358. - P. 1033-41.
108. RANTTAS investigators // Stroke. 1996. - № 27. - P. 195
109. Sen, S. a-Phenyl-tert-butyl-nitrone (PBN) attenuates hydroxyl radical production during ischemia-reperfusion injury of rat brain: an EPR study / S. Sen, J.W. Phillis // Free Radic. Res. Commun. 1993. - № 19. P. - 255-265.
110. Smolensky, M.H. Ambulatory blood pressure monitoring. Application to clinical medicine and antihypertension medication trials / M. H. Smolensky, F. Porta-luppi // Ann NY Acad Sci. 1996. - № 783. - P. 278-294.
111. STIPAS investigators // Stroke. 1994. - № 25. -P. 418-425.
112. The INDIANA project colloborators. // Stroke. 1997. - №28. - P. 25572562.
113. Uehara, A. Effects of interleukin-1 on hormone release from normal rat pituitary cells in primary culture / A. Uehara, S. Gillis, A. Arimura // Neuroendocri-nology. 1987. - № 45. - P. 343-347.
114. UKTIA study group. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991. - № 54. - P. 1044-1054.
115. Van den Meiracker, A. H. Hemodynamic and biochemical effects of the ATI receptor antagonist irbesartan in hypertension / A.H. Van den Meiracker et al. // Hypertension. 1995. - № 25. - P. 22-29.
116. Vanhoutte, P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P.M. Van-houtte // Circ. 1993. - Vol. 87. - P. 9-17.
117. Van Ittersum, FJ. Analysis of twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring: what time period to assess blood pressures during waking and sleeping? / F.J. Van Ittersum et al. // J Hypertens. 1995. - № 13. - P. 1053-1058.
118. Wahlfren, M.G. A review of earlier clinical studies on neuroprotective agents and current approaches / M.G. Wahlfren // Neuroprotective agents and cerebral ischemia / Yreen R. et al.. San Diego [etc.], Academic Press, 1997. - P. 337363.
119. Wattanapitayakul, S.K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders / S.K. Wattanapitayakul et al. // FASEB. 2000. - № 14. - P. 271-278.
120. Wilcox, C.S. Nitric oxide synthase in macula densa regulates glomerular capillary pressure / C.S. Wilcox et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1992. 15 Dec. -Vol. 89,№24.-P. 11993-11997.
121. Wright, C.E. Protective and pathological roles of nitric oxide in endotoxic shock / C.E. Wright, D.D. Rees, S.Moncada // Cardiovasc Res. 1992. - Vol. 26, № 1. — P. 48-57.
122. Xue, D. Tirilazad reduces cortical infarction after transient but not permanent focal cerebral ischemia in rats / D. Xue, A. Slivka, A.M. Buchan // Stroke. -1992.-№23.-P. 894-899.
123. Yamaguchi, T. Ebselen in acute ischemic stroke: a placebocontrolled, doubleblind clinical trial. Ebselen Study Group / T. Yamaguchi et al. // Stroke. 1998. -№29.-P. 12-17.
124. Yue, T. L. Neuroprotective effects of phenyl-t-butyl-nitrone in gerbil global brain ischemia and in cultured rat cerebellar neurons / T. L. Yue et al. // Brain Res. 1992. - № 574. - P. 193-197.
125. Yoshida, S. Effect of transient ischemia on free fatty acids and phospholipids in the gerbil brain. Lipid peroxidation as a possible cause of postischemic injury / S. Yoshida et al. // J. Neurosurg. 1980. - Vol. 53, № 3. - P. 323-331.