Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Исследование биомолекулярных маркеров и активности неоангиогенеза при раке желудка
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Оглавление диссертации Зорькин, Вячеслав Тимофеевич :: 2010 :: Томск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Прогноз при раке желудка
1.2 Прогностическая значимость некоторых гистологических типов рака желудка
1.3 Особенности антигена Ki-67: применение в онкоморфологии
1.4 Диагностическая значимость антигена PCNA
1.5 Значение антигена р53 при раке желудка
1.6 Ангиогенез в опухоли, его связь с маркером р53, и его диагностическая значимость
1.7 Резюме
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Материалы исследования
2.2 Методы исследования
ГЛАВА 3. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ РАКА ЖЕЛУДКА:
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ
3.1 Корреляционные связи в аденокарциномах и недифференцированном раке маркера Ki-67 с размером опухоли, глубиной инвазии стенки органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах степенью гистологической дифференцировки, возрастом и полом больных при раке желудка
3.2 Корреляционные связи экспрессии маркера PCNA в аденокарциномах и недифференцированном раке желудка с основными клинико-морфологическими параметрами, возрастом и полом больных
3.3 Корреляционные связи индекса мечения с некоторыми клинико-морфологическими параметрами в аденокарциномах и недифференцированном раке желудка при исследовании маркера р
3.4 Значение плотности внутриопухолевых микрососудов при некоторых клинико-морфологических параметрах, связь ее с возрастом и полом больных аденокарциномой и недифференцированной карциномой желудка
ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И АНГИОГЕНЕЗ ПРИ ПРОГНОЗЕ РАКА ЖЕЛУДКА 4.1 Маркеры Ki-67, PCNA, р53 и плотность внутриопухолевых сосудов микроциркуляции при карциноме желудка и прогноз выживаемости 97 4.2 Поиск пороговых значений индексов мечения раковых клеток маркерами Ki-67, PCNA, р53 и плотности внутриопухолевых сосудов микроциркуляции для прогноза выживаемости при карциноме желудка
Введение диссертации по теме "Онкология", Зорькин, Вячеслав Тимофеевич, автореферат
Несмотря на некоторое снижение заболеваемости и смертности от рака желудка (РЖ) во многих европейских странах, для России эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта населения России РЖ устойчиво занимает 2-е место [29]. В Алтайском крае в 2005 году заболеваемость РЖ составила 28 для мужчин и 13 на 100 тыс. человек для женщин [83].
Не вызывает сомнения зависимость результатов лечения от ранней диагностики, при которой 5- и 10-летняя выживаемость больных достигает 90 -95%. На всех этапах исследования РЖ возникает большое количество нерешенных вопросов: прежде всего речь идет о пато- и морфогенетических особенностях и связи их с прогнозом [1; 42].
В последние годы в онкоморфологии все чаще стали использовать методы молекулярной биологии и медицины. Одним из таких методов является им-муногистохимическое изучение маркеров р53, PCNA и К1-67 для оценки метастатической и пролиферативной активности опухолевых клеток (16; 60) и способности опухоли к новообразованию кровеносных сосудов (40; 72).
Более объективная оценка степени зрелости опухолей определяет оптимальный выбор лечебных мероприятий, их объем и, в конечном итоге, прогноз заболевания, что диктует необходимость поиска новых критериев, объективно отражающих степень дифференцировки новообразований и особенности их клинического течения. В связи с этим становится актуальным поиск взаимосвязей при клинико-морфологическом сопоставлении между уровнем экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 и общепринятыми критериями злокачественности (глубина инвазии, метастазов в регионарных лимфатических узлах, размер новообразования, гистологический тип строения и количество новообразованных сосудов в системе микроциркуляции опухоли).
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости изучения экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 при раке желудка. Решение перечисленных вопросов позволит уточнить клиническое значение изучения параметров пролиферативной и метатастатической активности опухолевых клеток, что в свою очередь даст возможность улучшить морфологическую и дифференциальную диагностику для своевременного выявления данной патологии и уточнения прогноза течения заболевания.
Цель исследования
Изучение роли биомолекулярных маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в прогнозе рака желудка.
Задачи исследования
1) Установить взаимосвязь между критериями, характеризующими активность маркеров Ki-67, PCNA и р53 опухолевых клеток, плотность сосудов микроциркуляторного русла опухоли и наиболее важными клинико-морфологическими параметрами опухолей (размерами опухолевого узла, глубиной инвазии, метастазированием в регионарные лимфатические узлы, гистологическим типом).
2) Выявить особенности распределения маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в различных гистологических вариантах рака желудка.
3) Изучить зависимость прогноза выживаемости больных раком желудка от особенностей характеристик иммуногистохимических маркеров Ki-67, PCNA, р53, и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли.
Научная новизна
Проведена оценка особенности пролиферации, метастатической и ангиогенной активности аденокарциномы различной степени дифференцировки и недифференцированного рака желудка с использованием морфологического, гистологического, иммуноги-стохимического методов исследования.
Доказана связь экспрессии антигенов Ki-67 и PCNA, опухолевого супрессора р53 и плотности микроциркуляторного русла опухоли с важнейшими клинико-морфологическими характеристиками, обуславливающими местную распространенность процесса, что в комплексе позволяет более точно прогнозировать течение опухолевого процесса.
Выявлена взаимосвязь значения уровня экспрессии маркеров опухолевыми клетками и количества микрососудов с наибольшим макроскопическим размером опухоли со стороны слизистой оболочки, глубиной инвазии первичной опухоли в стенку желудка, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и выживаемостью больных.
Практическая значимость
Доказанное на репрезентативной группе наблюдений значение определения интенсивности мечения раковых клеток иммуногистохимическими маркерами и плотности сосудов микроциркуляторного русла первичной опухоли может позволить более адекватно подходить к планированию объема операции: функционально-щадящего или расширенного оперативного лечения.
Проведение сравнительного анализа пролиферативной активности раковых клеток при различных гистологических формах рака желудка позволяет выработать критерии и новые подходы к прогнозу его течения, и, возможно, будет способствовать пониманию патогенетических механизмов опухолей и разработке противоопухолевой стратегии.
Прослеженная динамика изменения пролиферативной активности опухолевых клеток и ангиогенной активности при снижении уровня дифференци-ровки и нарастании злокачественности карциномы может стать дополнительным объективным критерием оценки прогноза.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенных исследований используются в ПАО ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», ПАО МУЗ «Городская больница № 11» г. Барнаула, ПАО МУЗ «Городская больница № 8» г. Барнаула, на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «АГМУ» Росздрава при исследовании гастробиоптатов и операционного материала, а также при чтении лекций студентам и врачам, и проведении практических занятий по патологической анатомии.
Положения, выносимые на защиту
1. Уровень экспрессии маркеров р53, Ki-67 и PCNA в раковых клетках и плотность внутриопухолевых микрососудов коррелирует с основными прогностически значимыми клинико-морфологическими характеристиками опухолей: размером, глубиной инвазии в стенку органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и гистологическим типом опухоли. При этом опухоли со значительным местным распространением (большим размером и глубокой инвазией в стенку органа), наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и плохим прогнозом характеризуются высоким индексом мечения маркерами Ki-67, PCNA и высокой плотностью внутриопухолевых микрососудов.
2. Раки разного гистологического строения (аденокарциномы и недифференцированный рак) отличаются по связи изменений изучаемых параметров с клинико-морфологическими критериями оценки распространенности опухолевого процесса.
3. К основным неблагоприятным иммуногистохимическим и морфологическим прогностическим признакам могут быть отнесены: ИМ Ki-67 свыше 50%, ИМ PCNA более 60%, ИМ р53 свыше 60%, ВОМС более 3 сосудов на 0,1мм2. Сочетание данных параметров соответствует наиболее худшему прогнозу.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции «Проблемы современной онкологии» с международным участием, г. Барнаул, 9-10 июня 2009 г.; итоговой краевой конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» г. Барнаул, 27 ноября 2009 г.; объединенном заседании кафедр патологической анатомии с секционным курсом, онкологии, гистологии ГОУ ВПО АГМУ, декабрь 2009 г.
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 30 работ, в том числе 5 статей в таких журналах, как «Фундаментальные исследования», «Сибирский онкологический журнал», «Архив патологии», «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», «Проблемы клинической медицины». Среди них 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК: «Некоторые морфологические маркеры в диагностике рака желудка», «Иммуноморфологическая характеристика процесса неоваскуляризации в метастазирующих аденокарциномах желудка с применением маркеров Her2/neu, Ki-67 и р53».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 178 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающей 203 источника, в том числе 119 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 49 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование биомолекулярных маркеров и активности неоангиогенеза при раке желудка"
выводы
1. Опухоли желудка с размерами опухолевого узла более 3,5см, глубокой инвазией стенки органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и поздней стадией процесса статистически значимо отличаются от раков с низкими показателями перечисленных клинико-морфологических параметров высокими значениями индекса мечения маркерами Ki-67, PCNA, р53 и плотности внутриопухолевых сосудов микроциркуляции. Раки с 3-4 стадией заболевания характеризовались ИМ Ki-67 и ИМ PCNA свыше 70%, ИМ р53 свыше 40% и ВОМС более 4 сосудов на 0,1мм2.
2. Для аденокарцином с инвазивным ростом за пределы под слизистого слоя желудка характерен уровень экспрессии Ki-67, превышающий 30%, PCNA свыше 60% и ВОМС более 3 сосудов на 0,1мм". Для аденокарцином при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах характерен ИМ Ki-67 больше 30%, ИМ PCNA свыше 80%, ИМ р53 менее 30% и ВОМС более 4 сосудов на 0,1мм".
3. При инвазии недифференцированной карциномы за пределы подслизисто-го слоя стенки желудка значения ИМ Ki-67 и ИМ PCNA превышают 50%, ИМ р53 превышает 30%. При прорастании недифференцированного рака серозной оболочки органа наблюдается уровень экспрессии Ki-67 более 60%, PCNA свыше 65%.
4. Неблагоприятными факторами прогноза (1-, 3-х и 5-летней общей выживаемости) при раке желудка являются: высокий уровень мечения опухолевых клеток маркером Ki-67 - свыше 50%, маркером PCNA и маркером р53 — более 60%, количество сосудов микроциркуляторного русла опухоли, превышающее 3 на 0,1мм2. Сочетание этих факторов соответствует наиболее худшему прогнозу.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исследование маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микро-циркуляторного русла опухоли позволяет уточнить роль пролифера-тивной активности опухолевых клеток, полноценности механизма, ответственного за апоптоз аберрантных клеток и выраженности ангиогенеза в инвазивном росте и лимфогенном метастазировании карцином желудка.
2. При исследовании операционного материала - удаленных опухолей желудка для оценки биологического потенциала рака желудка помимо стандартных характеристик — возраста пациентов, глубины инвазии опухоли в стенку желудка, состояния регионарных лимфатических узлов и гистологического варианта целесообразно проведение комплексного иммуногистохимического исследования маркеров Ki-67, PCNA и р53. Это позволит объективнее оценивать прогноз рака желудка.
3. Для уточнения метастатической активности опухоли на дооперацион-ном этапе и возможности планирования органосохраняющего и функ-ционально-щадягцего лечениям помимо использования маркеров Ki-67, PCNA и р53 рекомендуется также изучение плотности сосудов микро-циркуляторного русла карциномы.
4. При патоморфологическом исследовании операционного материала для уточнения прогноза заболевания, помимо традиционных факторов прогноза рака желудка (площадь карциномы в желудке, уровень глубины инвазии стенки органа опухолью, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и гистологическое строение карциномы) представляется перспективным определение таких особенностей опухолевого процесса, как уровень экспрессии маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотность сосудов микроциркуляторного русла карциномы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Зорькин, Вячеслав Тимофеевич
1. Авдалян, A.M. Клинико-морфологические параллели в прогнозе рака желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / A.M. Авдалян. -Томск, 2004. 25 с.
2. Авдалян, A.M. Динамика содержания ДНК в ядрах клеток слизистой оболочки желудка от гистологической нормы до неопластических изменений Текст. / A.M. Авдалян, В.В. Климачёв, А.Ф. Лазарев // Успехи современного естествознания. — 2003. — № 10. — С. 24-28.
3. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия Текст. / Г.Г. Автан-дилов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.
4. Автандилов, Г.Г. Количественная оценка степени морфологической дедифференцировки клеток рака желудка Текст. / Г.Г. Автандилов, И.В. Василенко // Бюллетень экспериментальной биологии. — 1978.-№7.-С. 54-56.
5. Аденокарцинома желудка: клинико-иммунологические особенности Текст. / А.П. Лыков, А.А. Басс, Д.В. Морозов и др. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49, № 1.-С. 41-43.
6. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции Текст. / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология.-2001.-Т. 3, № 4. С. 14-17.
7. Анализ причин смертности населения России Текст. / М.И. Давыдов, Д.Г. Заридзе, А.Ф. Лазарев и др. // Вестник Российской АМН. -2007.-№7.-С. 17-27.
8. Аруин, JT.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения Текст. / Л.И. Аруин // Клинич. медицина. — 2000. — Т. 78, № 1.-С. 5-10.
9. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) Текст. / А.Ю. Барышников. // Клиническая онкогематология. — • М. : Медицина, 2001. С. 36-42.
10. Белоус, Т.А. Клиническая морфология рака желудка Текст. / Т.А. Белоус // Российский онкологический журнал. — 2001. — № 1. — С. 46-50.
11. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза Текст. / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. — 2001. -№63.-С. 51-60.
12. Блинов, Н.Н. Прогностические факторы в онкологии Текст. / Н.Н. Блинов // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47, № 3. - С. 369-372. "
13. Бобров, И.П. Морфофункциональная характеристика ядрышково-го аппарата клеток при фоновых, предраковых и злокачественных заболеваниях желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / И.П. Бобров. Томск, 2005. - 25 с.
14. Бугров, В.В. Изучение зависимости числа лимфатических узлов с метастазами рака желудка от факторов, характеризующих иммунную систему и опухоль Текст. /В.В. Бугров, О.В. Абсалямова // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 4. - с. 442-444.
15. Василенко, И.В. Предрак и рак желудка. Этиология, патогенез, лечебный патоморфоз Текст. / И.В. Василенко. 2-е изд. — К. : Книга плюс, 2003.-232 с.
16. Василенко, И.В. Гистогенез рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Е.А. Дикштейн // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 6. -С. 643-650.
17. Василенко, И.В. Гистологическая гетерогенность диффузного и кишечного типа рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Н.Н. Сургай,
18. А.Н. Заика и др. // Арх. клин. эксп. мед. 2000. - Т. 9, № 4. - С. 473- • 475.
19. Василенко, И.В. К вопросу об этиологии и патогенезе диффузного и кишечного типов рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Н.Н. Сур-гай // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 2. - С. 239-244.
20. Выбор лечебной тактики и прогнозирование рака желудка в зависимости от уровня опухолевых маркеров Текст. / P.P. Самигуллин, Р.Г. Каланов, Ф.Р. Мунасыпов и др. // Вопросы теоретической и практической медицины : сб. ст. Уфа, 2008. - С. 163-168.
21. Выбор объема лимфаденэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза Текст. / А.В. Бутенко, Л.А. Вашакмадзе, Т.А. Белоус и др. // Хирургия. 2009. — № 4. -С. 12-16.
22. Гамова, Е. Страж генома р53 Текст. / Е. Гамова // Коммерческая биотехнология [Электронный ресурс]. - Электрон, журн. -24.07.2007. - Режим доступа:http://www.cbio.ra/modules/news/print.php7storyidK2900
23. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев в статистике в медико-биологических исследованиях Текст. / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л. : Медицина, 1973.- 142 с.
24. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в странах СНГ в 2005 г. Текст. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российской АМН. 2007. - № 11.-С. 45-49.
25. Доннели-мл., Р.А. Статистика Текст. / Р.А. Доннели-мл. М. : Астрель : ACT, 2007. - 367 с.
26. Жданов, А.С. Сравнительная характеристика гистологических типов рака желудка по содержанию ДНК в опухолевых клетках Текст. / А.С. Жданов, A.M. Несветов // Бюлл. экспер. биол. мед. 1981. -№ 10.-С. 4467-4469.
27. Жукова, Л.Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы Текст. / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков // Российский онкологический журнал. — 2003. — № 5. — С. 43-48.
28. Капланская, И.Б. Ангиогенез, межклеточные контакты и стро-малыю-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии Текст. / И.Б. Капланская, Е.Н. Гласко, Г.А. Франк // Российский онкологический журнал. — 2005. № 4. - С. 53-57.
29. Кардиоэзофагеальный рак: классификация, хирургическая тактика, основные факторы прогноза Текст. / М.И. Давыдов, И.Н. Туркин, И.С. Стилиди и др. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н.Блохина РАМН. 2003. - № 1. - С. 82-89.
30. Климачев, В.В. Рак желудка: клиническая морфология, патомор-фоз и факторы прогноза : автореф. дис. д-ра. мед. наук Текст. / В.В. Климачев. Барнаул, 2003. - 44 с.
31. Климачев, В.В. Некоторые вопросы метастазирования рака желудка в регионарные лимфатические узлы Текст. / В.В. Климачев, A.M. Авдалян, А.К. Петри // Неотложные состояния у онкологических больных : сб. науч. тр. Барнаул, 2001. — С. 126-127.
32. Крстич, Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии че- -ловека Текст. / Р.В. Крстич. СПб. : СОТИС, 2001. - 536 с.
33. Лазарев, А.Ф. Клинико-морфологические аспекты и прогноз рака желудка сложного гистологического строения Текст. / А.Ф. Лазарев,
34. В.В. Климачёв, A.M. Авдалян // Российский онкологический журнал. 2003.-№3.-С. 11-14.
35. Луд, А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / А.Н. Луд. Витебск, 2008. - 24 с.
36. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) Текст. / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. Москва : Медицина, 2001. - 192 с.
37. Магер, В.О. Прогностическое значение биологических маркеров у больных поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря Текст. / В.О. Магер, Н.В. Казанцева // Онкоурология. 2006. — № 4. — С. 30-35.
38. Морфометрические особенности ядрышкового аппарата клеток рака желудка при метастазировании в регионарные лимфатические узлы Текст. / А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, В.В. Климачёв и др. // Проблемы клинической медицины. 2005. — № 1. - С. 18-21.
39. Онкомаркеры в лечении и прогнозировании рака желудка Текст. / P.P. Самигуллин, Р.Г. Каланов, Ф.Р. Мунасыпов // Хирургический вестник Башкортостана. 2008 - Т. 3, № 2. - С. 72-77.
40. Опухоль желудка сложного строения Текст. / Е.А. Смирнова, Л.Е. Гуревич, С.Б. Поликарпова и др. // Архив патологии. — 2007. -№3.-С. 46-48.
41. Пальцев, М.А. Рак желудка Текст. / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков // Атлас патологии опухолей человека. М. : Медицина, 2005. — С. 205-212.
42. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA Текст. / О.Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.
43. Салмн, А.Х. Фоновые и предраковые процессы в слизистой оболочке желудка при раках различного генеза : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / А.Х. Салмн. Ростов-на-Дону, 1992. — 18 с.
44. Самигуллин, P.P. Комплексная оценка результатов лечения и прогнозирование выживаемости больных раком желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / P.P. Самигуллин. Уфа, 2008. - 20 с.
45. Сельчук, В.Ю. Рак желудка Текст. / В.Ю. Сельчук, М.П. Никулин //Рос. мед. журнал.-2003.-Т. 11, №26. -С. 21-26.
46. Степанова, Е.В. Оценка ангиогенеза опухолей человека Текст. / Е.В. Степанова, А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 6. - С. 599-604.
47. Степень зрелости и гистогенез рака желудка, и их значение для прогноза Текст. / Е.А. Дикштейн, Е.А. Василенко, Н.И. Шевченко и др. // Архив патологии. 1979. - Т. XLI, № 7. - С. 25-32.
48. Стилиди, И.С. Рак желудка Текст. / И.С. Стилиди, С.Н. Неред, А.Б. Рябов // Проблемы клинической медицины. 2005. — № 4. -С. 16-20.
49. Терехова, С.А. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка : дисс. канд. мед. наук Текст. / С.А. Терехова. -Барнаул, 2005. — 162 с.
50. Успенская, М.Н. Неморфологические критерии оценки состояния слизистой оболочки при опухолевых и неопухолевых заболеваниях желудка Текст. / М.Н. Успенская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 4. - С. 91.
51. Черноглазова, Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого неоан-гиогенеза Текст. / Е.В. Черноглазова, Ж.Н. Дбар, Е.В. Степанова // Успехи современной биологии. 2004. - Т. 124, № 5. - С. 480-488.
52. Шацева, Т.А Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция Текст. / Т.А Шацева, М.С. Мухина // Вопросы онкологии.-2004.-Т. 50, №2. -С. 157-164.
53. Швембергер, И.Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии Текст. / И.Н. Швембергер, Л.Б. Гинкул // Вопросы онкологии. 2002. - №2.-С. 153-158.
54. Щепотин, И.Б. Рак желудка: проблемы и пути их решения Электронный ресурс. [Текст] / И.Б. Щепотин. — 2003. — Режим доступа:• http://m-l.com.ua/7aicN466
55. Шептулин, А.А. Клинический прогноз в гастроэнтерологии Текст. / А.А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 1. - С. 9-13.
56. Шимчук, С.Ф. Изучение показателей пролиферации и апоптоза клеток желудочного эпителия у больных с предраковой патологией желудка Текст. / С.Ф. Шимчук // Экспериментальная гастроэнтерология. 2005. - № 4. - С. 68-72.
57. Шмаров, Д.А. Лабораторно-клиническое значение проточно-цитометрического анализа крови Текст. / Д.А. Шмаров, Г.И. Кози-нец. Москва, 2004. - 128 с.
58. Шойхет, Я.Н. Особенности глубины инвазии раннего рака желудка Текст. / Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии : докл. межрегион, науч.-практ. конф. Барнаул, 2003. - Т. 1. - С. 138.
59. Шойхет, Я.Н. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от глубины инвазии Текст. / Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии : докл. межрегион, науч.-практ. конф. Барнаул, 2003. — Т. 1. — С. 140.
60. Элиниди, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия (практические рекомендации) Текст. / В.Н. Элиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова. СПб, 2002. - 36 с.
61. Эпидемиологическая оценка заболеваемости раком желудка в Алтайском крае Текст. / А.Ф. Лазарев, Я.Н. Шойхет, В.П. Нечунаев и др. // Российский онкологический журнал. — 2008. — № 2 — С. 34-36.
62. Ярв, В.Р. Клиническое значение гистологической классификации рака желудка по Lauren Текст. / В.Р. Ярв, Х.Э. Саар, К.П. Виллако // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 45-48.
63. Abnormal expression of pRb, pi6, and cyclin D1 in gastric adenocarcinoma and lymph node metastases: relationship with pathological features and survival Text. / R.M. Feakins, C.D. Nickols, H. Bidd et al. // Hum. Pathol. 2003. - Vol. 34. - P. 1276-1282.
64. A combined histologic and molecular approach identifies three groups of gastric cancer with different prognosis Text. / E. Solcia, C. Klersy, L. Mastracci et al. // Virchows Arch. 2009. - Vol. 455, № 3. - P. 197211.
65. Anderson, C. Molecular markers for gastric adenocarcinoma: an update Text. / C. Anderson, A. Nijagal, J. Kim // Mol. Diagn. Ther. 2006. -Vol. 10, №6.-P. 345-352.
66. Angiogenesis and cancer: from biopathology to therapy Text. / B. Gra?a, C. Lunet, A.S. Coelho et al. // Acta Med. Port. 2004. - Vol. 17, . № 1. - P. 76-93.
67. Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist Suppress Angiogenesis and Growth of Gastric Cancer Xenografts Text. / W. Huang, W. Yun-Lin, J. Zhong et al. // Digestive Diseases and Sciences. 2008. - № 5. -P. 1206-1210.
68. Apoptosis dysregulation in human gastric carcinomas: relationship to anti- and pro-apoptotic protein expression Text. / W.A. Nasif, H.M. El-Emshaty, M. Lotfy et al. // Asian Рас. J. Cancer Prev. 2007. - Vol. 8, № 1.-P. 45-50.
69. Assessment of Microvessel Density and Expression of p53, Ki67 in Gastric Adenocarcinoma: Relationship to the Clinicopathological Parameters Text. / L.K. Min, S.M. Noh, S.J. Kwun et al. // J. Korean surgical society. 2003. - Vol. 65, № 6. - P. 508-514.
70. Azarhoush, R. Relationship between p53 Expression and Gastric Cancers in Cardia and Antrum Text. / R. Azarhoush, A.A. Keshtkar // Arch. Iran. Med.-2008.-Vol. 11, № 5.-P. 502-506.
71. Biological markers as a predictor for response and prognosis of unresectable gastric cancer patients treated with irinotecan and cisplatin Text. / F. Nagashima, N. Boku, A. Ohtsu et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 35, № 12.-P. 714-719.
72. Brown, D.C. Ki67 protein: the immaculate deception? Text. / D.C. Brown, K.C. Gatter // Histopathology. 2002. - Vol. 40, № 1. - P. 2-11.
73. Cell proliferation and apoptosis in gastric cancer and intestinal metaplasia Text. / N.M. Forones, A.P.S. Carvalho, O. Giannotti-Filho et al. // Arq. Gastroenterol.-2005.-Vol. 42, № 1. P. 151-158.
74. Characterization of EN4 monoclonal antibody: a reagent with CD31 specificity Text. / V.L. Burgio, S. Zupo, S. Roncella et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994.-Vol. 96.-P. 170-176.
75. Chun, L. Lycopene Supplementation Prevents Smoke-Induced Changes in p53, p53 Phosphorylation, Cell Proliferation, and Apoptosis in the Gastric Mucosa of Ferrets Text. / L. Chun, R.M. Russell, W. Xiang
76. Dong // American Society for Nutrition J. Nutr. — 2006. Vol. 136. -P. 106-111.
77. Clinicopathological and immunohistochemical markers after radical gastrectomy for gastric cancer Text. / S. Potrc, E. Gadiijev Т., Hajdinjak et al. // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54, № 73. - P. 308-314.
78. Clinicopathological features associated with lymph node metastasis in early gastric cancer: analysis of a single-institution experience in China Text. / L. Shen, Y. Huang, M. Sun et al. // Can. J. Gastroenterol. 2009. -Vol. 23, №5. -P. 353-356.
79. Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 in. gastric carcinoma Text. / L. Chen, X. Li, G.L. Wang et al. // Tumori. 2008. - Vol. 94, №4. -P. 531-538.
80. Combined Analysis of Cyclooxygenase-2 Expression With p53 and Ki-67 in Nonsmall Cell Lung Cancer Text. / H. Tsubochi, N. Sato, M. Hiyama et al. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 82.-P. 1198-1204.
81. Combined evaluation of expressions of cyclin E and p53 proteins as prognostic factors for patients with gastric cancer Text. / K.E. Bani-Hani, N.M. Almasri, Y.S. Khader et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, №4.-P. 1447-1453.
82. Comparison of clinicopathologic parameters and prognosis of gastric carcinoma between different phases Text. / S.R. Cai, C.Q. Chen, J.P. Ma • et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 89, № 18. - P. 12641268.
83. Comparison of the prognostic value of a panel of tissue tumor markers and established clinicopathological factors in patients with gastric cancer
84. Text. / J.P. Wiksten, J. Lundin, S. Nordling et al. // Anticancer Res. — 2008. Vol.28, № 4C. - P. 2279-2287.
85. Constitutive phosphorylation of the FOXOIA transcription factor as a prognostic variable in gastric cancer Text. / J.H. Kim, M.K. Kim, H.E. Lee et al. // Mod. Pathol. 2007. - Vol. 20, № 8. - P. 835-842.
86. Deveci, M.S. Prognostic value of p53 protein and MK-1 (a tumor-associated antigen) expression in gastric carcinoma Text. /M.S. Deveci, G. Deveci // Gastric Cancer. 2007. - Vol. 10, № 2. - P. 112-116.
87. Differential expression of angiogenesis-related genes in human gastric cancers with and those without high-frequency microsatellite instability Text. / N. Miyamoto, H. Yamamoto, H. Taniguchi et al. // Cancer Lett. -2007. Vol. 254, № 1. - P. 42-53.
88. Differential expression of immunohistochemical markers between cardiac carcinoma and carcinoma in antrum of stomach and correlation thereof with clinicopathological factors Text. / Y.W. Ye, Y.Q. Shi,
89. C.M. Wang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 89, № 14. -P. 962-966.
90. Different proliferative and apoptotic activity in peripheral versus central parts of human uterine leiomyomas Text. / V. Bourlev, S. Pavlovich,
91. D. Stygar et al. // Gynecol, and Obstet. Invest. 2003. - Vol. 55. - P.199-204.
92. Diffuse and intestinal type gastric carcinomas differ in their expression of apoptosis related proteins Text. I С.J. van der Woude, J.H. Kleibeuker, A.T. Tiebosch et al. // Journal of Clinical Pathology. 2003. - Vol. 56. -P. 699-702.
93. Dopamine Treatment Retards Growth of Gastric Cancer by Inhibiting Angiogenesis Text. / D. Chakroborty, C. Sarkar, R.B. Mitra et al. // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 4349-4356.
94. Down-expression of tumor protein p53-induced nuclear protein 1 in human gastric cancer Text. / P.H. Jiang, Y. Motoo, S. Garcia et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 691-696.
95. Effect of angiogenin on angiogenesis in gastric carcinoma Text. / Y. Chen, S. Zhang, Y.P. Chen et al. // Ai Zheng. 2005. - Vol. 24, № 3. -P. 317-320.
96. Evaluation of malignancy using Ki-67 labeling index for gastric stromal tumor Text. / Y. Nagasako, K. Misawa, Sh. Kohashi et al. // Gastric Cancer. 2003. - Vol. 6, № 3. - P. 168-172.
97. Evaluation of proliferating markers Ki-67, PCNA in gastric cancers Text. / J. Czyzewska, K. Guzinska-Ustymowicz, A. Lebelt et al. // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. - Vol. 49, № 1. - P. 64-66.
98. Expression and significance of cell cycle regulators in gastric carcinoma Text. / J.F. Wu, J.C. Shao, D.B. Wang et al. // Ai. Zheng. 2005. -Vol. 24, №2.-P. 175-179.
99. Expression of Cyclooxygenase-2, p53 and Ki-67 in Gastric Cancer Text. / Y.E. Joo, i.J. Chung, Y.K. Park et al. // J. Korean Med. Sci. -2006. Vol. 21, № 5. - P. 871-876.
100. Expression of p53 and BCI-2 as prognostic markers and for anatomical location in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Clinico-pathological and immunohistochemistry study of 19 cases Text. / N. Martinez
101. Consuegra, J. Baquera-Heredia, B. de Leon-Bojorge et al. // Rev. Gastroenterol. Мех. 2006. - Vol. 71, № 3. - P. 269-278.
102. Expression of phosphorylated Akt (pAkt) in gastric carcinoma predicts prognosis and efficacy of chemotherapy Text. / D. Murakami, S. Tsujita-ni, T. Osaki et al. // Gastric Cancer. 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 45-51.
103. Expression of vascular endothelial growth factor in salivary gland carcinomas and its relation to p53, Ki-67 and prognosis Text. / J.J. Lim, S. Kang, M.R. Lee et al. // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2003. -Vol. 32, №9.-P. 552-561.
104. Expression of p21 (WAF1) and p53 and polymorphism of p21(WAFl) gene in gastric carcinoma Text. / H.L. Xie, Q. Su, X.S. He et al. // World J. Gastroenterol. 2004. - № 10. - P. 1125-1131.
105. Gastric cancer: correlation between clinicopathological factors and survival of patients (111) Text. / D. Lazar, S. Taban, I. Sporea et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 369-379.
106. Gastric cancer: surgical treatment and prognostic score Text. / F. Gui-da, G. Formisano, D. Esposito et al. // Minerva Chir. — 2008. Vol. 63, №2.-P. 93-99.
107. Growth fractions in gastric carcinomas determined with monoclonal antibody Ki-67 Text. / Y. Yonemura, S. Ooyama, K. Sugiyama et al. // Cancer Jour, for Clinicians. 1990. - Vol. 65, № 5. - P. 1130-1134.
108. Hamilton, S.R. Tumours of the Stomach Text. / S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen // Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon. : I ARC Press, 2000. - Chapter 3. - P. 37-66.
109. Han, H. Angiogenesis in gastric cancer : Importance of the thymidine phosphorylase expression of cancer cells as an angiogenic factor Text. / H. Han, T. Sookhwang // Oncology reports. 2007. - Vol. 17, № 1. — P. 61-65.
110. Histopathology and expression of Ki-67 and cyclooxygenase-2 in childhood Helicobacter pylori gastritis Text. / K.M. Kim, Y.L. Oh , J.S. Ко et al. //J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39, №3.-P. 231-237.
111. Immunohistochemical analysis of pRb2/pl30, VEGF, EZH2, p53, p 16(INK4A), p27(KIPl), p21(WAFl), Ki-67 expression patterns in gastric cancer Text. / E. Mattioli, P. Vogiatzi, A. Sun et al. // J. Cell. Physiol. -2007.-Vol. 210, № l.-P. 183-191.
112. Immunohistochemical detection of apoptotic markers in gastric cancer Text. / L. Smith, H.K. Berrieman, S.L. O'Kane et al. // Oncol. Res. -2005.-Vol. 15, №9.-P. 441-444.
113. Immunohistochemistry of p53, Bcl-2, and Ki-67 as Predictors of Che-mosensitivity Text. / M. Itaya, J. Yoshimoto, K. Kojima et al. // Methods in Molecular Medicine. 2005. - Vol. 110. - P. 213-227.
114. Inhibition of gastric cancer-associated angiogenesis by antisense COX-2 transfectants Text. / F. Yuan-Gen, S.J. Jy, K.-C. Wu et al. // Cancer Letters. 2005. - Vol. 224, № 2. - P. 243-252.
115. Ishii, H.H. p53 is an indicator of tumor progression in early but not advanced gastric carcinomas Text. / H.H. Ishii, G.C. Gobe, Y. Ebihara // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54, № 79. p. 2159-2163.
116. JC70: a new monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue sections Text. / D.V. Pa-rums, J.L. Cordell, K. Micklem et al.// J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43. -P. 752-757.
117. Kallikrein-binding protein inhibits growth of gastric carcinoma by reducing vascular endothelial growth factor production and angiogenesis Text. / B. Zhu, L. Lu, W. Cai, et al. // Molecular Cancer Therapeutics. -2007. Vol. 6. - P. 3297-3306.
118. Kaplan, E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations Text. / E.L. Kaplan, P.N. Meier // J. Amer. Stat. Assoc. 1958. - Vol. 53. -P. 457-481.
119. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer: systematic review of the literature with meta-analysis Text. / B. Martin, M. Paesmans, C. Mascaux et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 91. - P. 2018-2025.
120. Kim, D.H. Prognostic implications of cyclin Bl, p34cdc2, p27(Kipl) and p53 expression in gastric cancer Text. / Kim, D.H. // Yonsei Med. J. -2007. Vol. 48, № 4. - P. 694-700.
121. Kwee, R.M. Predicting lymph node status in early gastric cancer Text. / R.M. Kwee, T.C. Kwee // Gastric Cancer. 2008. - Vol. 11, № 3. -P. 134-148.
122. Large metastatic lymph node size, especially more than 2 cm: independent predictor of poor prognosis in node-positive gastric carcinoma Text. / O. Cheong, S.T. Oh, B.S. Kim et al. // World J. Surg. 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 262-266.
123. Lincoln, D.T. Growth hormone in vascular pathology: neovascularization and expression of receptors is associated with cellular proliferation Text. / D.T. Lincoln, P.K. Singal, A. Al-Banaw // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, № 6B. - P. 4201-4218.
124. Metastasis-associated protein S100A4 and p53 predict relapse in cura-tively resected stage III and IV (M0) gastric cancer Text. / Y.J. Kim, M.A. Kim, S.A. Im et al. // Cancer Invest. 2008. - Vol. 26, № 2. -P. 152-158.
125. Minichromosome maintenance 2 (MCM2) immunoreactivity in stage III human gastric carcinoma: clinicopathological significance Text. / N. Tokuyasu, K. Shomori, K. Nishihara et al. // Gastric Cancer. — 2008. -Vol. 11, № 1. P. 37-46.
126. Mixed-type gastric carcinomas exhibit more aggressive features and indicate the histogenesis of carcinomas Text. / H.C. Zheng, X.H. Li, Т. Hara et al. // Virchows Arch. 2008. - Vol. 452, № 5. - P. 525-534.
127. G.Q. Ru, Z.S. Zhao, Q.L. Tang et al. //Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, № 29. - P. 2030-2035.
128. Nicotine promotes gastric tumor growth and neovascularization by activating extracellular signal-regulated kinase and cyclooxygenase-2 Text. / V.Y. Shin, W.K. Wu, Y.N. Ye et al. // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25, № 2. - P. 487-495.
129. Oshima, C.T.F. Ki-67 as a prognostic marker in colorectal cancer but not in gastric cancer Text. / C.T.F. Oshima, K. Iriya, N.M. Forones // Neoplasma. 2005. - Vol. 52, № 5. - P. 420-424.
130. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 alpha and p53 is a marker for an unfavorable prognosis in gastric cancer Text. / Y. Sumiyoshi, Y. Kakeji, A. Egashira et al. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, № 17. -P. 5007-5009.
131. Panani, A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications Text. / A.D. Panani // Cancer Lett. — 2008. — Vol. 266, №2.-P. 99-115.
132. Pathobiological characteristics of intestinal and diffuse-type gastric carcinoma in Japan: an immunostaining study on the tissue microarray Text. / H. Zheng, H. Takahashi, Y. Murai et al. // J. Clin. Pathol. 2007. -Vol. 60, №3.-P. 273-277.
133. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with clinicopathologic parameters and prognosis Text. / M.M. Tian, A.L. Zhao, Z.W. Li et al. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 13, №23.-P. 3189-3198.
134. Prediction of sites of recurrence in gastric carcinoma using immunohis-tochemical parameters Text. / H. Saito, T. Osaki, D. Murakami et al. // J. Surg. Oncol. 2007. - Vol. 95, № 2. - P. 123-128.
135. Preoperative serum angiopoietin-2 levels correlate with lymph node status in patients with early gastric cancer Text. / M.J. Jo, J.H. Lee, B.H. Nam et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. 16, № 7. - P. 20522057.
136. Prognostic factors for survival of patients with advanced gastric cancer treated with cisplatin-based chemotherapy Text. / J.G. Kim, B.Y. Ryoo, • Y.H. Park et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008. - Vol. 61, № 2. -P. 301-307.
137. Prognostic impact of the width of subserosal invasion in gastric cancer invading the subserosal layer Text. / K. Soga, D. Ichikawa, S. Yasukawa et al. // Surgery. 2009. - Vol. 88, № 29. - P. 2030-2035.
138. Prognostic relevance of p53 and bcl-2 immunoreactivity for early invasive pTl/pT2 gastric carcinomas: indicators for limited gastric resections? Text. / R. Kopp, J. Diebold, I. Dreier et al. // Surg. Endosc. 2005. - Vol. 19,№ 11.-P. 1507-1512.
139. Prognostic role of p53 codon 72 polymorphism in gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy Text. / Z.H. Huang, D. Hua, L.H. Li et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2008. -Vol. 134, № 10.-P. 1129-1134.
140. Prognostic significance and different properties of survivin splicing variants in gastric cancer Text. / H. Meng, C. Lu, H. Mabuchi et al. // Cancer Lett. 2004. - Vol. 216, № 2. - P. 147-155.
141. Prognostic significance of p21WAFl/CIPl, p27Kipl, p53 and E-cadherin expression in gastric cancer Text. / A. Gamboa-Dominguez, S. Seidl, E. Reyes-Gutierrez et al. // J. Clin. Pathol. 2007. - Vol. 60, № 7. -P. 756-761.
142. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer Text. / К. E. Lee, H.-J. Lee, Y.H. Kim et al. // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2003. - Vol. 33, № 4. - P. 173-179.
143. Prognostic significance of tumor size in T3 gastric cancer Text. / X. Liu, Y. Xu, Z. Long et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. 16, № 7. -P. 1875-1882.
144. Prognostic use of growth characteristics of early gastric cancer and expression patterns of apoptotic, cell proliferation, and cell adhesion proteins Text. / W. Pan, H. Ishii, Y. Ebihara et al. // J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 82, №2.-P. 104-110.
145. Proliferative activity of micrometastases in the lymph nodes of patients with gastric cancer Text. / Y. Yonemura, Y. Endo, T. Hayashi, et al. // Br. J. Surg. 2007. - Vol. 94, № 6.-P. 731-736.
146. Pronostic value of clinicopathologic factors Ki67, cyclin Dl, cyclin D3 and CDK4 in gastric carcinoma Text. / S. Valerdiz-Casasola, M. J. Menendez-Colunga, O. Aller-Millan et al. // Oncologia (Bare.). -2004. Vol. 27, № 9. - P. 217-221.
147. Reduced angiogenesis in peritoneal dissemination of gastric cancer through gelatinase inhibition Text. / N. Wada, Y. Otani, T. Kubota et al. // Clinical and Experimental Metastasis. 2003. - Vol. 20, № 5. - P. 431435.
148. Recent advances in conventional and molecular prognostic factors for gastric carcinoma Text. / D. Nitti, S. Mocellin, A. Marchet et al. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 467-483.
149. Relationship of p53, Bcl-2, Ki-67 index and E-cadherin expression in early invasive breast cancers with comedonecrosis as an accelerated apop-tosis Text. / N. Hosaka, T. Ryu, W. Cui et al. // J. Clin. Pathol. 2006. -Vol. 59, №7.-P. 692-698.
150. Restoration of tumor suppressor miR-34 inhibits human p53-mutant gastric cancer tumorspheres Text. / Q. Ji, X. Hao, Y. Meng et al. // BMC Cancer. 2008. - Vol. 21, № 8. - P. 266.
151. Risk factors for lymph node metastasis in histologically poorly differentiated type early gastric cancer Text. / C. Kunisaki, M. Takahashi, Y. Nagahori et al. // Endoscopy. 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 498-503.
152. Role of protein p21, p27, and p53 in the prognosis of patients surgically treated for gastric cancer Text. / N. Di Martino, G. Izzo, A. Cosenza et al. // Suppl. Tumori. 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 204-205.
153. Significance of genetic abnormalities of p53 protein in Slovenian patients with gastric carcinoma Text. / R. Juvan, P. Hudler, B. Gazvoda et al. // Croat. Med. J. 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 207-217.
154. Surgical resection of stage IV gastric cancer and prognosis Text. / K. Yamashita, S. Sakuramoto, S. Kikuchi et al. // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, № 6C. - P. 4381-4386.
155. Tamura, G. Gastric cancer: histological type, histogenesis, and gene abnormalities Text. / G. Tamura // Gan To Kagaku Ryoho. 2008. -Vol. 35, №2.-P. 343-349.
156. Tenderenda, M. Potential prognostic value of angiogenesis, cell proliferation and metastasing in patients with surgically treated gastric cancer-current knowledge Text. / M. Tenderenda // Wiad. Lek. 2006. - Vol. 59, № 11-12.-P. 855-860.
157. Testino, G. Gastric precancerous changes: carcinogenesis, clinical behaviour immunophenotype study and surveillance Text. / G. Testino // Panminerva Med. 2006. - Vol. 48, № 2. - P. 109-118.
158. The difference in p53 mutations between cancers of the upper and lower gastrointestinal tract Text. / E. Oki, Y. Zhao, R. Yoshida et al. // Digestion. 2009. - Vol. 79, № 1. - P. 33-39.
159. The immunohistochemical profile of the adenocarcinoma of upper gastric pole Text. / C. Margaritescu, L. Mogoanta, P. Manescu et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2007. - Vol. 48, № 3. - P. 215-235.
160. The investigation of p53 and Ki-67 gene mutations in relation with he-licobacter pylori infection in patients with gastric cancer Text. / J. Rezaii, H. Ashegh, M. Hasibi et al. // Journal of Medical Sciences. 2008. -Vol. 8, № 6.-P. 564-568.
161. The overexpression of c-met as a prognostic indicator for gastric carcinoma compared to p53 and p21 nuclear accumulation Text. / U. Drebber, S.E. Baldus, B. Nolden et al. // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19, № 6. -P. 1477-1483.
162. The relationship of MMP-9, VEGF and PCNA expressions and their clinical significance in gastric adenocarcinoma Text. / F.J. Zhao, C.S. Kang, X.W. Cui et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 48, №2.-P. 114-117.
163. Tumor angiogenesis as a prognostic marker in operable non-small cell lung cancer Text. / K. Matsuyama, Y. Chiba, M. Sasaki et al. // Ann. Tho-rac. Surg. 1998.-Vol. 65.-P. 1405-1409.
164. Tumor diameter as a prognostic factor in patients with gastric cancer Text. / C. Kunisaki, H. Makino, R. Takagawa et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008.-Vol. 15, №7.-P. 1959-1967.
165. Tumor suppresser gene p53 expression in premalignant lesions and gastric carcinoma prognostic value Text. / Z. Vukobrat-Bijedic, S. Radovic, A. Husic-Selimovic et al. // Bosn. J. Basic. Med. Sci. - 2007. - Vol. 7, № l.-P. 7-10.
166. Unclassified mucin phenotype of gastric adenocarcinoma exhibits the highest invasiveness Text. / H.S. Han, S.Y. Lee, K.Y. Lee et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 24, № 4. - P. 658-666.
167. Vascular Endothelial Growth Factor С Stimulates Progression of Human Gastric Cancer via Both Autocrine and Paracrine Mechanisms Text. / M. Kodama, Y. Kitadai, M. Tanaka et al. // Clin. Cancer Res. 2008. -Vol. 14.-P. 7205-7214.
168. Wang, X. Tumor size: a non-neglectable independent prognostic factor for gastric cancer Text. / X. Wang, F. Wan // J. Surg. Oncol. 2008. -Vol. 97, №3.-P. 236-240.
169. Yu, J. A study on the association of histological types and TNM stages Text. / J. Yu, F. Xin // Hepatogastroenterology. 2009. - Vol. 56, № 93. -P. 1219-1221.1. БЛАГОДАРНОСТИ
170. Сердечно благодарю своего Учителя, заведующего кафедрой патологической анатомии, доктора медицинских наук, профессора, Климачева Владимира Васильевича за постоянную поддержку и помощь, без которых не могла быть сделана эта работа.
171. Сердечно благодарен своей семье, жене и родителям, за постоянную духовную поддержку и понимание в процессе становления исследователем.
172. Крайне признателен моим соратникам практическим врачам, научным исследователям Боброву Игорю Петровичу и Авдаляну Ашоту Меружанови-чу за поддержку и необходимую помощь советом.
173. От всей души благодарю Высоцкого Юрия Александровича, заведующего кафедрой нормальной анатомии человека, доктора медицинских наук, профессора, своего первого Наставника, открывшего мне путь в научно-исследовательский мир.