Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Использование рекомбинантного человеческого эритропэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении

Актуальность проблемы

Приоритетной задачей социальной политики нашего государства на современном этапе является сохранение здоровья рождающегося потомства t

А.А.Баранов, 2007). В России ежегодно рождается около 50 тысяч недоношенных детей, что составляет 7-10% от общего числа новорожденных. Выживают около 99% детей, рожденных между 33 и 37 нед. беременности. Выживаемость глубоко недоношенных детей, рожденных до 29 нед., по различным данным составляет от 70-80 до 90-95%. Внедрение новых технологий в перинатальной медицине повышает процент выживших детей, рождённых с низкой и экстремально низкой массой тела; В США, Японии и большинстве стран Западной Европы выхаживается до 95% недоношенных этой категории [4]. Такие дети составляют группу наивысшего риска по инвалидизации. В настоящее время перед неонатологами ставятся задачи не только по снижению перинатальных потерь, но и по улучшению прогноза дальнейшего развития и качества жизни маленьких пациентов. Одной из наиболее актуальных проблем на этапе выхаживания остаётся совершенствование методов профилактики и лечения ранней анемии недоношенных. Её частота, по данным разных авторов, колеблется от 16,5% до 91,3% и имеет обратную зависимость от гестационного возраста и массы тела при рождении (Г.М.Дементьева и соавт., 1999; М.К.Соболева и соавт., 2001; R .Huch, 1999, C.Hammerman, 2000). Анемия, развивающаяся на втором месяце жизни у детей с гестационным возрастом менее 34 нед. и с низкой массой тела, является довольно распространенной формой патологии среди недоношенных детей. [5,7; 37].

Основными причинами развития ранней анемии недоношенных являются неадекватно низкая продукция эритропоэтина, быстрое увеличение объема циркулирующей крови на фоне большей скорости прироста массы тела по сравнению с доношенными, укороченное время жизни эритроцитов, замедленное переключение синтеза с фетального гемоглобина на гемоглобин А, неблагоприятные факторы анте- и постнатального периода, перинатальные кровопотери [7,20,33]. Особенно тяжелое течение ранняя анемия недоношенных принимает у детей с низкой и экстремально низкой массой тела с отягощенным течением перинатального периода, приводя к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка в увеличении массы тела, апноэ, бради- или тахикардия, длительное персистирование артериального протока[21,30]. Это позволяет трактовать раннюю анемию недоношенных как патологическое состояние, требующее адекватной терапии.

До недавнего времени для лечения тяжёлой анемии недоношенных использовались в основном заместительные гемотрансфузии, которые сопряжены с высоким риском заражения трансмиссивными инфекциями (гепатит В, С, цитомегалия, ВИЧ-инфекция и др.). Кроме этого гемотрансфузии могут привести к гемолизу во время активации тканевых антигенов эритроцитов, иммуносупрессии, волемической перегрузке, перегрузке железом, нарушению водно-электролитного и кислотно-основного равновесия, угнетению продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии[1,109Д23,127].

Альтернативным средством, позволяющим снизить частоту развития и уменьшить тяжесть ранней анемии недоношенных, является рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рч-ЭПО). Его успешные испытания в качестве средства, стимулирующего эритропоэз у недоношенных детей, проходят в разных странах мира с 1990 года[79]. Являясь копией эндогенного эритропоэтина, рч-ЭПО воспроизводит все его биологические эффекты, направленные на дифференцировку и созревание клеток-предшественников эритроидного ряда и стимуляцию эритропоэза.

Получив удовлетворительный эффект от использования препаратов рч-ЭПО в виде повышения уровня гематокрита, ретикулоцитов и снижения сывороточного уровня ферритина, большинство современных исследователей разрабатывают такие критерии, как время начала проведения ЭПО-терапии, доза препарата, путь и кратность введения, длительность курса, а также изучение роли рч-ЭПО в снижении количества и объема трансфузии эритроцитарной массы.

Это направление исследований является перспективным и реальным путём дальнейшего совершенствования оказания специализированной медицинской помощи недоношенным новорождённым.

Цель исследования На основании клинических и лабораторных критериев оценить эффективность раннего использования разных доз рч-ЭПО-бета (препарат Рекормон, F.HOFFMAN-Za ROCHE Ltd) в профилактике и лечении ранней анемии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении и оценить частоту развития у них ранней анемии недоношенных.

2. Оценить динамику основных гематологических показателей у исследуемых детей на фоне применения Рекормона в рандомизированном контролируемом исследовании.

3. Сравнить клиническую эффективность раннего использования Рекормона в зависимости от дозы в профилактике и лечении ранней анемии недоношенных на основании анализа частоты развития тяжёлых форм заболевания и потребности в гемотрансфузиях.

4. Разработать оптимальную схему применения Рекормона (протокол) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных.

Научная новизна исследования

Впервые проведена сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина при раннем начале его использования однократно в неделю в двух различных дозировках (500 МЕ/кг/нед. и 1 ООО МЕ/кг/нед.) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В рандомизированном контролируемом испытании на основании анализа динамики основных гематологических показателей под влиянием Рекормона показано не только лечебное, но и профилактическое действие рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении данного заболевания.

Практическая значимость

В работе показано, что использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина с первых дней жизни один раз в неделю значительно замедляет снижение уровня эритроцитов и гемоглобина и активизирует эритропоэз у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Разработанный протокол применения Рекормона позволяет предотвратить развитие тяжёлых форм ранней анемии недоношенных и снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях более чем в 5 раз. Показано, что увеличение дозы препарата не сопровождается побочными реакциями и позволяет полностью исключить гемотрансфузии, что даст возможность существенно улучшить качество оказания медицинской помощи недоношенным новорождённым.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения работы были представлены на 14 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва,2007г. Апробация диссертации проведена 14.05.08 на совместном заседании отделов молекулярной и клинической гематологии Рязанского филиала Федерельного научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, кафедры детских болезней Рязанского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, отделений патологии новорождённых и выхаживания недоношенных детей Рязанской областной детской клинической больницы. Разработанный протокол применения Рекормона для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных внедрён в клиническую практику ГУЗ Рязанская областная детская клиническая больница.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

ВЫВОДЫ

1. Ранняя анемия недоношенных при отсутствии профилактических мероприятий выявляется в возрасте 4-6 недель у 82,8% детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

2. Раннее начало терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином недоношенных детей сопровождается более чем двукратным повышением количества ретикулоцитов к 3 неделе жизни, замедлением скорости снижения количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и стабилизацией этих показателей по окончании курса терапии.

3. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина с 3-5 дня жизни однократно в неделю статистически значимо снижает частоту -развития тяжёлых форм ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении; использование/ препарата в дозе 500 МЕ/кг/нед снижает потребность в заместительных гемотрансфузиях в 5,2 раза, в дозе 1000 МЕ/кг/нед — позволяет полностью их исключить.

4. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина не сопровождается местными и системными побочными эффектами.

109

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из актуальных проблем выхаживания недоношенных детей является профилактика и лечение анемии. Наиболее частый её вариант -ранняя анемия недоношенных, развивающаяся в возрасте 4-6 недель у большинства детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Прогрессирование анемии зачастую приводит к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка в увеличении массы тела, кардиореспираторные нарушения [21,30]. Заместительные гемотрансфузии, применяемые в качестве стандартного метода коррекции тяжёлых форм анемии, сопряжены с высоким риском различных трансфузионных осложнений [1,109,123,127]. Кроме этого переливание донорских эритроцитов потенцирует угнетение продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии. Патогенетически обоснованным современным методом лечения и профилактики ранней анемии недоношенных является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в сочетании с препаратами железа. В настоящем исследовании проводилось испытание эффективности препарата рч-ЭПО Рекормон (F.HOFFMAN-Za ROCHE Ltd) при раннем его введении в двух различных дозировках у детей с массой тела при рождении 750 - 1500 г. Препарат использовался у пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении выхаживания недоношенных детей в период 2005-2007гг. В работу включены данные обследования 94 недоношенных детей, разделенных на 3 группы: 1 группа - дети, получавшие Рекормон в дозе 500 ME/кг массы тела подкожно 1 раз в неделю, начиная с 35 дня жизни в течение 6 недель, п=26; 2 группа - дети, получавшие Рекормон в дозе 1000 ME/кг массы тела подкожно 1 раз в неделю, начиная с 3-5 дня жизни в течение 6 недель, п=33 и контрольная группа пациентов, не получавших рч-ЭПО, п=35. По спектру клинико-анамнестических данных пациентов, включенных в исследование, существенных различий в группах не было. С целью повышения однородности групп в исследование не включались дети с врождёнными нарушениями метаболизма, хромосомными аномалиями, гемолизом вследствие изоиммунизации, массивной потерей крови вследствие кровотечения в раннем неонатальном периоде, требующие гемотрансфузий; дети после хирургических вмешательств и дети, требовавшие респираторной поддержки более 7 суток с концентрацией кислорода в дыхательной смеси более 0,4.

При анализе анамнестических данных пациентов выявлено, что у 71% матерей имели место такие неблагоприятные факторы в анамнезе, как предшествовавшие настоящей беременности преждевременные роды, бесплодие, медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши, а также инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной сферы. У большинства женщин всех трёх групп течение беременности было осложнено развитием нефропатии в 30% случаев, угрозой прерывания беременности на разных сроках (44,7%), анемией (43,6%), ОРВИ (43%), хронической фетоплацентарной недостаточностью (37,2%). Следствием акушерской и соматической патологии в ряде случаев стало осложнённое течение родов и послеродового периода, проявляющиеся дородовым излитии околоплодных вод (21%), отслойкой плаценты (7,4%), маточным кровотечением (10,6%), гестозом (22,3%). Для прогноза срока манифестации и тяжести клинических проявлений ранней анемии недоношенных немаловажным является оценка особенностей течения неонатального периода. Некоторые авторы считают, что при гнойно-септических заболеваний в неонатальном периоде происходит дополнительное угнетение эритропоэза образующимися провоспалительными цитокинами (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор и интерфероны) [36,39,44,120]. Кроме этого тяжесть состояния определяет степень влияния ятрогенного фактора в развитии анемии. По данным литературы, за первую неделю жизни у недоношенного ребёнка с тяжёлой сопутствующей патологией для исследований забирается до 38,9 мл крови. В исследуемых группах среди разнообразия патологических отклонений доминирующая роль принадлежала неонатальной инфекции с преимущественным поражением лёгких на фоне респираторного дистресс-синдрома (88%) и перинатальным поражениям ЦНС, в первую очередь представленными внутричерепными кровоизлияниями (43,6%). Результаты микробиологического исследования отдельных локусов, проведённых до начала основной терапии, показали наибольшую значимость в развитии инфекционной патологии у обследованных детей грамположительной микрофлоры. В 24,5% случаев высевались грамотрицательная флора, в 3,9% -грибы рода Candida. Диагностированная у 63% пациентов неонатальная желтуха в большинстве случаев имела затяжное течение. У 43,6% исследуемых детей в раннем неонатальном периоде имели место проявления геморрагического синдрома: в 30,6% в виде желудочно-кишечной формы, в 13% - геморрагической экзантемы. Средний объём эксфузии крови для лабораторных исследований в первые 10 дней составил в контрольной группе 9,1 + 2,6 мл/кг, в группе «Рекормон-500» - 10,1 + 3,1 мл/кг, в группе «Рекормон-1000» - 9,5 + 2,9 мл/кг.

Патогенетической основой развития ранней анемии недоношенных является снижение количества циркулирующих эритроцитов на фоне неадекватно низкой продукции эритропоэтина, быстрого увеличения объема циркулирующей крови вследствие большей скорости прироста массы тела по сравнению с доношенными, укороченного времени жизни эритроцитов, замедленного переключение синтеза с фетального гемоглобина на гемоглобин А [7,20,33]. Пролонгированный синтез фетального гемоглобина, обладающего высоким сродством к кислороду, приводит к снижению оксигенации тканей. С другой стороны, у недоношенных детей запаздывает переключение синтеза эритропоэтина на почечную продукцию [59,65,91]. Его экстаренальный синтез менее чувствителен к гипоксии. На протяжении первой недели жизни во всех группах наблюдалось резкое снижение количества ретикулоцитов за счёт подавления продукции эритропоэтина в ответ на улучшение оксигенации тканей во внеутробной жизни. Минимальная пиковая точка данного показателя была достоверно ниже в контроле в 3 раза. Затем со 2 по 5 неделю терапии наблюдался выраженный ретикулярный ответ в обеих лечебных группах с дальнейшим снижением показателей и их стабилизацией с 6 недели жизни. Так уровни эритроцитов, гемоглобина и гематокрита снижались значительно быстрее и до более низких показателей в группе контроля. Совокупность гематологических показателей и таких клинических симптомов как нарастание бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, снижение аппетита, замедление темпов роста и прибавки массы тела, снижение двигательной активности и мышечного тонуса, позволила к 4-6 неделе жизни диагностировать раннюю анемию недоношенных 57,4% обследованных детей. Процент анемизировавшихся к этому сроку детей в группах, получающих Рекормон, был вдвое ниже по сравнению с группой контороля. Это позволяет отнести данный препарат к средствам, обладающим профилактическим антианемическим действием. В конце курса терапии количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита в лечебных группах были достоверно выше, чем в контроле, в среднем на 20%, а с 7 недели жизни, в отличие от контрольной группы, отмечалась тенденция к их повышению. По мере купирования гематологических признаков анемии в клинической картине отмечались увеличение суточных прибавок массы тела в среднем до 25 г, исчезновение бледности кожных покровов и кардиореспираторных нарушений, сопряжённых с анемией, также повышалась двигательная и нервно-психическая активность пациентов.

Ответная реакция костного мозга на введение экзогенного эритропоэтина зависит от адекватного снабжения железом эритропоэтинчувствительных клеток [27,49,121. Поэтому в исследовании немаловажную роль играла оценка состояния запасов железа в организме и его метаболизма. Мониторинг уровней сывороточного железа, ферритина, общей железосвязывающей способности крови выявил следующую закономерность. В контрольной группе уровень сывороточного железа повышался (на фоне орального приёма Актиферрина), в лечебных же группах показатели сывороточного железа снижались, причём в наибольшей степени у детей, получающих большую дозу рч-ЭПО: в группе «Рекормон-500» регистрировалось снижение уровня сывороточного Fe на 3,6% от исходного, в группе «Рекормон-1000»- на 9,9%. Содержание ферритина в сыворотке крови, высокое при рождении, к концу исследования снижалось во всех испытуемых группах. Определение общей железосвязывающей способности сыворотки выявило снижение её в контрольной группе и повышение в лечебных. В целом, динамика показателей метаболизма железа свидетельствует об активной мобилизации этого элемента из депо на фоне стимуляции эритропоэза путём введения экзогенного эритропоэтина и-указывает на необходимость назначения препаратов железа в достаточной дозировке. Применение у обследуемых детей препарата Актиферрин per os в дозе 4 мг/кг позволил поддерживать уровень данного микроэлемента в пределах нормальных значений. Определение уровня сывороточного альбумина в течение исследования позволил контролировать нутритивный статус детей исследуемых групп. Данный показатель на фоне терапии Рекормоном падал не ниже физиологически допустимого уровня. В основе его поддержания была адекватная белково-калорийная диета, использование специализированных молочных смесей и, в случае необходимости, внутривенного введения растворов аминокислот.

Необходимость в заместительных трансфузиях эритроцитов возникала в период с 5 по 7 недели жизни. Показаниями к переливанию эритроцитарной массы служили наличие перечисленных выше клинических признаков анемии в сочетании со снижением уровня гемоглобина в капиллярной крови менее 80 г/л, гематокрита менее 0,24. Анализируя клинико-анамнестические данные недоношенных детей, которым была необходима трансфузия эритроцитов, можно отметить наличие у них в 100% случаев дополнительных факторов, которые, по всей вероятности, угнетающе воздействовали на эритропоэз. Так 75% матерей имели в анамнезе неблагоприятные акушерско-гинекологические факторы, у 62,5% наблюдалась серьёзная экстрагенитальная патология. В 87,5% случаев отмечалось патологическое течение родов. 87,5% детей, получивших в дальнейшем гемотрансфузию, родились на сроке до 30 недель гестации с массой тела менее 1500 граммов, в 62,5% оценка по шкале Апгар была ниже 5 баллов. Тяжесть анемии усугублялась на фоне наличия у ребёнка респираторных нарушений (100%), генерализованных форм неонатальной инфекции (43%) в сочетании с гипоксическим перинатальным поражением ЦНС (100%). Динамика гематологических показателей у детей, нуждающихся в гемотрансфузиях, отличалась не только быстрым снижением уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита периферической крови, но и. слабым ретикулоцитарным ответом на прогрессирующую тканевую гипоксию. Количество ретикулоцитов в данной подгруппе в период с 28 по, 35 день жизни не превышало 30-109/л. Гемотрансфузии позволяли лишь временно купировать перечисленные выше клинические и лабораторные признаки тяжёлой анемии. Далее на фоне замедления собственного эритропоэза и быстрого распада донорских эритроцитов у большинства пациентов в ближайшие от гемотрансфузии 3-4 недели вновь отмечались проявления анемии.

В результате исследования в контрольной группе трансфузии эритроцитарной массы потребовались 20% пациентов; в группе детей, получающих Рекормон в дозе 500 МЕ/кг в неделю - 3,8% пациентов; детям, получающим Рекормон в дозе 1000 МЕ/кг в неделю, переливаний крови не потребовалось. Это позволяет предположить, что применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в дозе 1000 МЕ/кг/нед у недоношенных детей с типичными проблемами в раннем неонатальном периоде с первых дней жизни в сочетании с препаратом железа предотвращает развитие тяжёлой формы анемии.

Использование препарата Рекормон не вызывало побочных реакций и осложнений. Оно ни в одном случае не сопровождалось местными и аллергическими реакциями. Несмотря на тенденцию к увеличению числа тромбоцитов в периферической крови, их уровень не превышал 450*109/л.

Таким образом, полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата рч-ЭПО Рекормон при раннем его назначении (3-5 день жизни) не только в лечении, но и в профилактике развития тяжёлых и среднетяжёлых форм ранней анемии у недоношенныхдетей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Являясь безопасной и эффективной альтернативой гемотрансфузиям, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, стимулируя эритропоэз, замедляет снижение показателей периферической крови и стабилизирует их на клинически приемлемом уровне. В сочетании с мерами по предупреждению перинатальной гипоксии, адекватной терапией; инфекционно-токсических состояний, кардиореспираторных нарушений и профилактикой патологических кровопотерь, рекормон, снижая потребности в заместительных гемотрансфузиях, уменьшает риск трансфузионных осложнений. Применение большей дозы препарата в сочетании с адекватной метаболической поддержкой не вызывает осложнений и является наиболее эффективным методом профилактики ранней анемии недоношенных.

108