Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности вакцинопрофилактики гепатита B у недоношенных детей

004бИ9@4ь

На правах рукописи

СОННОВ ВАЛЕРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

Особенности вакцинопрофилактики гепатита В у недоношенных детей

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-9 СЕН 2010

Москва - 2010

004609046

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Шамшева Ольга Васильевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Дегтярев Дмитрий Николаевич Костинов Михаил Петрович

Ведущее учреждение:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «2^ ою года в_часов

на заседании диссертационного Совета Д ^08.050.01 при Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава: 117997, Москва, Ленинский проспект, дом 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУФНКЦ ДГОИ Росздрава по адресу: 117997, Ленинский проспект, дом 117, корпус 2 и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время сохраняется опасность заражения вирусом гепатита В (ВГВ) в лечебных учреждениях. Так, в 2007 г. в лечебно-профилактических учреждениях было инфицировано ВГВ 73 человека, из них 5,4% составили новорожденные дети в родильных отделениях (mvw.rospotrebnadzor.ru). Данный факт можно объяснить неполной реализацией программы массовой вакцинопрофилактики новорожденных детей, которая сдерживается рядом факторов, а именно: 1) 5% детей не отвечают формированием протективного иммунитета; 2) существуют противопоказания в связи с тяжелой соматической патологией; 3) иммунодефицитнос состояние.

В первую очередь данное положение затрагивает недоношенных детей, у которых имеет место тяжелое или среднетяжелое состояние при рождении и физиологический иммунодефицит в течение первых месяцев жизни (Медуницын Н.В., 1999, 2004) Сохраняется также настороженность и предубеждение врачей практического звена здравоохранения против дополнительных вакцинаций в календаре профилактических прививок, а также опасение неонатологов вводить вакцину против гепатита В (ТВ) почти одновременно с вакциной БЦЖ (Саггне1 ЕР й а!., 2008). Большинство исследователей сходятся во мнении о необходимости вакцинопрофилактики ГВ недоношенных детей. В первую очередь это касается новорожденных от матерей с неизвестным HBsAg-cтaтycoм и весом при рождении более 2000 г.

Вопрос о начале вакцинации недоношенных детей с массой при рождении менее 2000 г рожденных от 1ГОзА§-негативных матерей до сих пор не решен и сохраняет свою актуальность.

Среди причин отказа от раннего начала вакцинации против ГВ у недоношенных детей приводится тяжелое состояние при рождении,

обусловленное внутриутробной инфекцией, сепсисом, перенесенной в родах асфиксией, тяжелым синдромом дыхательных расстройств (СДР) и др. Однако именно эта когорта детей входит в группу риска по инфицированию ВГВ, что связано с возрастающим объемом инвазивных вмешательств, особенно в первые недели жизни, проведением интенсивной терапии, катетеризацию периферических и центральных вен, а также с переливанием компонентов крови и длительным нахождением в стационаре (Михайлов М.И., 2001, Предеина Н.С., 2004, Осипова М.А., 2007, Golebiowska М, 1994). С другой стороны, вопрос о безопасности вакцинации недоношенных детей и развитии у них полноценного иммунного ответа на введение вакцины до сих пор остается открытым, о чем свидетельствуют противоречивые результаты исследований, проведенные в этом направлении (Шахгильдян И.В, 2004, Del Canho R, 1994, Fisman D.N, 2002, Razemi A., 2008, Sangare L, 2009).

Цель исследования:

Установить эффективность и безопасность отечественной рекомбинантной вакцины против гепатита В у недоношенных детей

Задачи исследования

1. Исследовать клинические проявления реакций и иммуногенность вакцины

против ГВ, не содержащей консервант, у доношенных детей.

2. Изучить клинические проявления реакций и иммуногенность вакцины против ГВ, не содержащей консервант, у недоношенных детей с массой 2000-2499 г.

3. Изучить клинические проявления реакций и иммуногенность вакцины против ГВ, не содержащей консервант, у недоношенных детей с массой при рождении 1500-1999 г.

4. Оценить напряженность специфического иммунитета у недоношенных детей в отдаленном поствакцинальном периоде.

5. Провести сравнительную оценку реактогенности и иммуногенности рекомбинантной вакцины с консервантом и без консерванта у недоношенных детей с массой при рождении 2000-2499 г.

6. Выявить влияние вакцинопрофилактики ГВ на состояние недоношенных детей с массой при рождении 1500-2499 г.

Научная новнзна

Впервые в отечественной практике установлено, что введение отечественной рекомбинантной вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» недоношенным детям с массой от 1500 г в первые 24 часа жизни безопасно, клинические проявления вакцинальных реакций отсутствуют.

Впервые показано, что после введения вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» по схеме 0, 1, 6 месяцев и в дозе 0,5 мл у недоношенных детей формируется протективный иммунитет в 100% случаев.

Впервые проведена сравнительная оценка напряженности специфического иммунного ответа на отечественную рекомбинантную вакцину против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» с консервантом и без консервантов.

Установлено, что после законченного курса иммунизации против ГВ у недоношенных детей, вакциной не содержащей консерванты, специфический иммунитет сохраняется в течение 3,5 лет в 100% случаев.

Практическая значимость работы

Для практического здравоохранения большое значение имеют полученные данные о безопасности вакцинации против ГВ недоношенных детей с массой от 1500 г. Практическим результатом выполненной работы является доказательство способности иммунной системы недоношенных детей отвечать выработкой специфических антител на введение отечественной рекомбинантной вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех». Для практических целей представляется важным обоснование использования у недоношенных детей рекомбинантной вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов. У недоношенных детей достоверно более высокий титр антител формируется на отечественную рекомбинантную вакцину против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащую консерванты, по сравнению с вакциной с консервантом (средний геометрический титр антител (CITA) составил 805±208 мМЕ/мл и 414±111 мМЕ/мл соответственно, />£0,05).

Однако снижение СГТА через 3,5 года после законченного курса ниже 100 мМЕ/мл (74±34 мМЕ/мл) ставит вопрос о последующей ревакцинации.

Внедрение результатов в практику

Использование в педагогическом процессе на кафедре детских инфекций и вакцинопрофилактики педиатрического и московского факультетов РГМУ.

Внедрение результатов исследования в работу Родильного дома № 15 г. Москвы, ЗАО «МД ПРОЕКТ 2000» Перинатальный медицинский центр, ДГП №39 УЗ CAO г. Москва, ГУЗ «Детская поликлиника» 144 УЗ ЗАО г. Москва.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на III, IV,V,VII Конгрессах педиатров России (2003,2004,2005,2007 г.г.).

Структура и объем работы

Диссертация написана по общепринятому плану на 123 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной пациентам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 162 источника, в том числе 39 на русском и 123 на английском языке. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 5 рисунками.

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе родильного дома № 15 г. Москвы (гл. врач -к.м.н. Пастарнак А.Ю.). Лабораторные исследования проводились на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ.

Под наблюдением находилось 200 новорожденных детей, рожденных от HBsAg-негативных матерей, обследованных на HBsAg трехкратно в течение беременности.

Из 200 новорожденных детей 186 родились недоношенными с массой 1500 -2499 г и 14 доношенными с массой от 2500г.

Все 14 доношенных и 152 недоношенных ребенка получили первую вакцинацию против ГВ в родильном доме в течение первых суток жизни. Группу сравнения составили 34 недоношенных не привитых ребенка. Состояние этих детей было оценено в плане влияния вакцинации на течение адаптационного периода (1-25 день жизни).

Полный курс вакцинации, состоящий из 3 инъекций по схеме 0,1,6 месяц, получили 80 детей, включая 13 доношенных детей и 67 недоношенных детей.

Оставшиеся 86 детей из которых 1 был доношенным ребенком, не получили полный курс вакцинации. В большинстве случаев (53) причиной отказа от вакцинации послужило негативное отношение родителей к прививкам или недостаточная разъяснительная работа с родителями со стороны врачей.

Прошедшие полный курс вакцинации против ГВ недоношенные дети (67 детей) были разделены на две группы: I группа - 18 детей с массой при рождении от 1500 г до 1999 г (низкая масса) и сроком гестации от 30 до 33 недель и II группа - 49 детей с массой при рождении от 2000 г до 2499 г и сроком гестации 34-37 недель. У всех детей масса соответствовала сроку гестации.

Исследование проводилось в три этана.

На 1-м этапе исследования был проведен сравнительный анализ клинических проявлений реакций и показателей специфического иммунного ответа у доношенных и недоношенных новорожденных, получивших полный курс вакцинации против ГВ, в зависимости от наличия или отсутствия в вакцине консерванта (мертиолят).

На 2-м этапе оценивалось влияние вакцинации против ГВ на течение адаптационного периода (1-25 день жизни) у недоношенных детей, а именно клинико-лабораторные показатели.

Последний, 3-й этап, включал в себя изучение напряженности поствакцинального иммунитета у недоношенных детей, привитых вакциной без консерванта, через 3,5 года после законченного курса вакцинации.

Прошедшие полный курс вакцинопрофилактики ГВ 13 доношенных детей родились в удовлетворительном состоянии. Оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. У троих детей (23%) на 3 сутки жизни была отмечена конъюгационная желтуха (средняя концентрация билирубина 217±35мкмоль\л), по поводу чего была назначена фототерапия.

Состояние 67 недоношенных детей после рождения было расценено как тяжелое или средней тяжести. Все дети, рожденные с массой от 1500 до 1999 г, находились в тяжелом состоянии и имели оценку по шкале Апгар ¿6 баллов. Среди детей, рожденных с массой от 2000 до 2499 г, 33 (67%) были в тяжелом состоянии, что соответствовало оценке по шкале Апгар ¿6 баллов. Остальные 16 детей (44%) родились в состоянии средней тяжести и оценкой по шкале Апгар 27 баллов. Тяжесть состояния при рождении была

обусловлена нарушениями ранней неонатальной адаптации, вызванными перинатальным поражением ЦНС у всех детей, в том числе в виде синдрома возбуждения у 46 (69%) и синдрома угнетения - у 21 (31%) ребенка. В группе детей с массой менее 2000 г одинаково часто наблюдались оба эти синдрома (50%), в то время как среди детей с массой более 2000 г чаще отмечался синдром возбуждения ЦНС (75%). Кроме поражения ЦНС тяжесть состояния была обусловлена пневмопатией, наблюдающейся практически у всех детей в виде ателектазов (94%).

СДР до 3 баллов по шкале Сильвермана наблюдался с одинаковой частотой в обеих группах - в 33% случаев. Из наиболее частых синдромов у недоношенных детей была конъюгационная желтуха, имевшая место у 46 детей, что составило 69%. При этом она появлялась на 2-3 сутки жизни, чаще наблюдалась у детей с массой до 2000 г - 15 (83%) против 31 (63%) у детей с массой > 2000г. Средняя концентрация билирубина составила 174±89 мкмоль\л в обеих группах.

Все дети, находящиеся в тяжелом состоянии или состоянии средней тяжести, получали общепринятую терапию.

Первое введение дрожжевой рекомбинантной вакцины против гепатита В ЗАО НПК «Комбиотех» всем детям, принявшим участие в исследовании, осуществлялось в родильном доме в течение первых суток жизни (24 часа), последующие два введения - на дому через 1 и 6 месяцев после первой вакцинации.

Критериями исключения из вакцинации согласно Распоряжения Комитета здравоохранения Москвы и Центра ГСЭН в г. Москве №17-22/218 и №33-181195 от 14.12.2001 г. «Об организации и проведении профилактических прививок против гепатита В новорожденным в акушерских стационарах г. Москвы» были:

1. Масса тела при рождении менее 1500 г.

2. Выраженные нарушения ранней неонатальной адаптации, вызванные:

• клиническими проявлениями врожденной или перинатальной инфекции,

• Синдромом дыхательных расстройств,

• Асфиксией новорожденного,

• Отечной или желтушной формой гемолитической болезни новорожденного,

• Тяжелыми перинатальными поражениями ЦНС,

• Другими врожденными и перинатальными заболеваниями, сопровождающимися тяжелой дыхательной, сердечно-сосудистой, острой почечной или полиорганной недостаточностью.

В оценке переносимости вакцины использовались понятия поствакцинальной реакции (ПВР) и поствакцинального осложнения (ПВО).

С целью сбора ПВР использовались клинические признаки общих и местных прививочных реакций. Реакции оценивались через 30 минут после инъекции и далее в течение 3 дней с помощью термометрии, опроса родителей о самочувствии ребенка и осмотра места введения препарата. Общие реакции оценивались по степени подъема температуры. Слабой

реакцией считали подъем температуры до 37,5 С, средней - от 37,6 С до 38,5 С и сильной - более 38,5 С. Оценка выраженности местной реакции проводилась по величине инфильтрата и гиперемии. При этом слабой реакцией считали гиперемию и инфильтрат в месте инъекции до 2.5 см в диаметре; средней - от 3 до 5 см и сильной - 5 см и более, а также гиперемию диаметром 8 см и более.

Поствакцинальным осложнением считали клинические проявления стойких патологических изменений в организме, связанные с вакцинацией, как-то: сильная местная реакция, абсцесс в месте введения, лимфаденит, судороги, тяжелые аллергические реакции и др.

Показатель специфического иммунитета (анти-HBs) на введение рекомбинантной вакцины против ГВ был оценен у 67 недоношенных детей и 13 доношенных детей. Анти-HBs, а так же маркеры ГВ (HBsAg, анти-НВсоге) и ГС (анти-HCV), определялись через 1 месяц после законченной вакцинации.

Выявление серологических маркеров в сыворотке крови матерей и детей, также как и уровень специфических антител у иммунизированных детей, проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческих тест-систем «ДС-ИФА» (Россия), «Monolisa» (США) на оборудовании и процессоре «Behring-II» фирмы «Behring» в лаборатории кафедры инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ (зав. лаб.- доцент В.А. Конев).

Значения концентрации анти-HBs были получены с помощью калибровочных кривых, отражающих зависимость между величиной измеряемой экстинкции и концентрацией анти-HBs в растворе.

В работе проводилась оценка иммуногенности рекомбинантных вакцин против ГВ у недоношенных детей по двум показателям: уровень серопротекции (%) и СГТА. Статистическая достоверность высчитывалась по критерию Уилкоксона. Статистически значимая разность групп детей участвующих в исследованиях определялась с использованием хи-квадрага.

Для обработки данных использовалась программа «Биостатистика» версия 3.03.

При этом выделяли пять вариантов ответа на вакцинацию:

- при титре антител менее 10 мМЕ/мл иммунизация считалась неэффективной (отрицательный результат).

- при титре антител в интервале от 10 до 99 мМЕ/мл - достаточный иммунный ответ.

При титре антител выше 100 мМЕ/мл иммунный ответ считался напряженным, в т.ч.:

- при титре антител 100-499 мМЕ/мл - сильный иммунный ответ.

- при титре антител >500 мМЕ/мл - очень сильный иммунный ответ.

Изучение влияния вакцинации против ГВ на течение адаптационного периода у недоношенных детей включало в себя следующие клинико-лабораторные параметры: длительность госпитализации на 2-м этапе выхаживания, максимальная первоначальная потеря веса тела, длительность конъюгационной желтухи, максимальные цифры билирубина, интенсивность нарастания конъюгационной желтухи (в днях), уровень AJIT и ACT. Оценка проводилась при поступлении на 2-й этап выхаживания и перед выпиской. Группой сравнения в этом случае послужили 34 не привитых недоношенных ребенка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами был проведен сравнительный анализ клинических проявлений реакций и показателей специфического иммунного ответа на введение вакцины против ГВ, не содержащей консервант, у 13 доношенных и 67 недоношенных новорожденных.

Наблюдение в поствакцинальном периоде показало отсутствие каких-либо клинических реакций у всех детей после трех инъекций рекомбинантной вакцины против гепатита В ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащей консерванты.

Результаты серологического исследования сывороток доношенных детей, привитых рекомбинантной вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов, показали, что через 1 месяц после законченного курса специфический иммунитет выработался в 100% случаев. Средний геометрический титр антител (СГТА) составил 1670±740 мМЕ/мл (min 10 мМЕ/мл). Уровень антител в 85% случаев достигал значений >1000 мМЕ/мл, в 15% - 500-999 мМЕ/мл.

Также как у доношенных, у всех недоношенных детей через 1 месяц после законченного курса дрожжевой рекомбинантной вакцины против гепатита В ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащей консервантов, выработался протективный титр антител (>10 мМЕ/мл). Уровень серопротекции составил 100%. При этом у всех детей иммунитет был напряженным, т.е. титр антител был выше 100 мМЕ/мл. СГТА составил 805±208 мМЕ/мл у детей, с весом при рождении 2000-2499 г, что оказалось статистически достоверно ниже, чем у доношенных (р< 0,05). Уровни антител у детей этой группы находились в пределах 100-499 мМЕ/мл в 14% случаев, 500-999 мМЕ/мл - в 36%, 1000 мМЕ/мл и более - в 50 % случаев.

В группе недоношенных детей с массой при рождении 1500-1999 г СГТА составил 613±158 мМЕ/мл, что оказалось статистически достоверно ниже, чем у доношенных (р<0,02) и достоверно ниже, чем у недоношенных с массой 2000-2499 г (р<0,02).

Уровни антител находились в пределах 100-499 мМЕ/мл в 40% случаев, 500999 мМЕ/мл - в 40% и были выше 1000 мМЕ/мл - в 20 % случаев.

Следующей задачей было сравнить реактогенность и иммуногенность рекомбинантной вакцины против гепатита В ЗАО НПК «Комбиотех» с консервантом и без консервантов у недоношенных детей с весом при рождении 2000-2499 г. Из 49 недоношенных детей вакцину с консервантом получило 13, без консерванта - 36 детей.

По клиническим диагнозам обе группы были сопоставимы. Так, одинаково часто среди детей, получивших вакцину с консервантом и без, наблюдался синдром возбуждения ЦНС (85% и 78%), синдром угнетения ЦНС (20% и 22%), пневмопатия (100% и 94%), СДР (20% и 25%), конъюгационная желтуха (77% и 58% соответственно).

Наблюдение за детьми в поствакцинальном периоде показало отсутствие каких-либо клинических реакций после всех трех инъекций обеих вакцин.

Показатели специфического иммунитета через 1 месяц после законченной вакцинации рекомбинантной вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» с консервантом и без консервантов представлены в таб.1.

Таблица 1. Показатели специфического иммунитета через 1 месяц после законченной вакцинации рекомбинантной вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» с консервантом и без консервантов (схема 0, 1, 6 месяцев) у недоношенных с массой при рождении 2000-2499 г

Вакцина СГТА мМЕ\мл Титры антител (мМЕ/мл)

10-99 100-499 500-999 £1000

С консервантом (п=13) 414±111* 3(23%) 4(31%) 3(23%) 3(23%)

Без консерванта (п=36) 805±208 0 5 (14%) 13(36%) 18(50%)

* - р<0,05

Как видно из данных таб.1, при 100% серопротекции в обеих группах, у детей, получивших вакцину с консервантом, наблюдался достоверно меньший иммунный ответ, по сравнению с детьми, получившими вакцину без консерванта (р<0,05).

Среди детей, вакцинированных препаратом без консерванта, не было лиц, ответивших выработкой СГТА в пределах 10-99 мМЕ/мл. В то же время, доля лиц с очень сильным иммунным ответом (^500 мМЕ/мл) составила 86% у

детей, получивших вакцину без консервантов, против 46% - с консервантом, что позволяет ожидать в дальнейшем более длительную циркуляцию специфических антител в организме.

Нами была также изучена напряженность поствакцинального иммунного ответа через 3,5 года после законченного курса иммунизации вакциной против ГВ, не содержащей консерванты. С этой целью у 11 вакцинированных недоношенных детей с массой при рождении 2000-2499 г определялись маркеры ГВ (НВзА£, анти-НВсоге), ГС (анти-НСУ), а также шти-НВб в крови.

Результаты исследований показали, что ни у одного ребенка через 3,5 года после законченной вакцинации против ГВ рекомбинантной вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» по схеме 0, 1, 6 месяцев и в дозе 0,5 мл, не были выявлены маркеры ГВ и ГС. В то же время, у всех детей циркулировали специфические антитела против ГВ в протективных значениях (>10 мМЕ/мл). Тем не менее, уровень антител снизился и составил 74±34мМЕ/мл против уровня, определяемого через месяц после законченной вакцинации - 805±208 мМЕ/мл.

При сопоставлении СГТА между собой через 3,5 года у вакцинированных детей, мы выявили, что, чем выше был исходный уровень антител (через 1 месяц после 3-х кратной вакцинации), тем в более высоких значениях он сохранялся в отдаленном поствакцинальном периоде. Полученные нами данные представлены в таб.2.

Таблица 2. Титры антител у недоношенных детей с массой 2000-2499 г через 1 месяц и 3,5 года после законченного курса вакцинации против ГВ вакциной ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов

Дети Через 1 месяц Через 3,5 года

мМЕ\мл мМЕ\мл

№1 11000 500

№2 11000 1000

№3 6800 100

№4 2000 90

№5 1440 80

№6 880 110

№7 830 60

№8 800 30

№9 710 50

№10 120 30

№11 115 30

Как видно из данных таб.2, через 3,5 года самый высокий титр антител (500-1000 мМЕ/л) наблюдался у детей с изначально высоким титром, а самый низкий (30-50 мМЕ/л) - у детей с изначально низким титром специфических антител.

Выявленное снижение титра антител через 3,5 года после законченного курса вакцинации против ГВ (74±34мМЕ/мл против уровня, определяемого через месяц после законченной вакцинации - 805±208 мМЕ/мл) ставит вопрос о ревакцинации недоношенных детей.

Повышенная настороженность педиатров-неонатологов к проведению вакцинопрофилактики ГВ сразу после рождения, в том числе у недоношенных детей, предопределила актуальность изучения влияния вакцинации на состояние недоношенных детей. С этой целью мы наблюдали течение поствакцинального периода у 77 новорожденных с массой при рождении 1500-2499 г, находящихся на 2-м этапе выхаживания. Группу сравнения составили 34 непривитых недоношенных ребенка с тем же весом. Причиной, по которой дети не были привиты, явилось отсутствие вакцины в родильном доме.

Из 77 привитых детей, 21 получили вакцинацию против ГВ вакциной с консервантом и 56 - без консервантов.

Все дети были сопоставимы по весу, росту, клиническим диагнозам и тяжести состояния.

Так, наиболее частым диагнозом на 2-м этапе выхаживания была конъюгационная желтуха, наблюдавшаяся в 54% случаев у детей с низким весом при рождении, получавших вакцину без консервантов, в 73% - с консервантом и в 82% - у непривитых детей. Следующей по частоте была церебральная ишемия 1степени, наблюдавшаяся в 46%, 64% и 54% случаев соответственно. Среди других диагнозов отмечались внутрижелудочковые или субэпиндимарные кровоизлияния, пневмопатия, пневмония, морфофункциональная незрелость, отечный синдром, анемия. Проведенная в периоде новорожденности (1-25 сутки) оценка клинико-лабораторных показателей состояния недоношенных детей с низким весом при рождении, получивших первую инъекцию против ГВ в родильном доме в течение первых суток жизни, показала отсутствие статистически значимых различий основных параметров по сравнению с не привитыми детьми таб.3.

Таблица 3. Сравнительная оценка течения поствакцинального периода у недоношенных детей с массой при рождении 1500-1999 г (п=35)

герии [КИ Вакцина без консервантов (п=13) Вакцина с консервантом (п=11) Не привитые дети (п=11)

симальная ря веса за период »рожденности (%) 11,5±3,5 9.1 ±1.8 11±4,0

гельность штализации на 2-м этапе шивания ко-день) 21,6 ±7 25,6 ±7 29 ±8

ьюга-шая гуха Макс. Цифры билирубина Мкмоль/мл 224,6 ±35,1 199,6 ±32 225 ±40

Длительность (день) 11,5 ±3,86 8,8 ±1,6 9,0 ±1,4

Срок до макс. Нарастания желтухи (день) 4,75 ± 1 4,4 ±1 4,9 ±1

гночные ленты, ACT (5-7 сутки от рождения) 40 ±8,2 * 67,4 ±2,4 49.5 ±7,5

ACT (20-25 сутки от рождения) 38,25 ±12,1 Не определен 30,6 ± 11,6

AJIT (5-7 сутки от рождения)) 15 ± 3,1 17 ±7 13,4 ±4,7

АЛТ (20-25 сутки от рождения) 12±5,6 Не определен 14,2±5,6

* - р S 0,05

По таким параметрам, как длительность госпитализации, максимальная потеря веса и характеристика конъюгационной желтухи эти дети практически не различались. Нами также не было выявлено статистически значимых отличий этих показателей в зависимости от содержания консерванта в вакцине, за исключением концентрации фермента ACT у недоношенных детей с низким весом при рождении. Его концентрация оказалась значимо выше в сыворотке детей, привитых вакциной с консервантом по сравнению с детьми,

получившими вакцину без консерванта и не привитыми детьми, однако не превышало допустимых величин в данном возрасте.

Мы также не получили каких-либо достоверных различий по клинико-лабораторным параметрам, характеризующим состояние привитых детей, по сравнению с непривитыми с более высоким весом (2000-2499 г), в периоде, соответствующем поствакцинальному. Эти дети были также сопоставимы по весу и росту. Однако, в плане клинических диагнозов, в группе детей привитых вакциной с консервантом оказалось достоверно больше детей с церебральной ишемией 2 степени (5 детей (50%) против 11 детей (26%) р<0,05) . В группе детей привитых вакциной с консервантом оказалось больше детей перенесших пневмопатию, а среди непривитых детей меньше перенесших пневмонию. Количество детей в группах перенесших конъюгационную желтуху не различалось, как и количеству детей с отечным синдромом.

Основные параметры, по которым проводилась сравнительная оценка течения поствакцинального периода у детей с массой при рождении 2000-2499 г, представлены в таб.4.

Таблица 4. Сравнительная оценка течения поствакцинального периода у недоношенных детей с массой при рождении 2000-2499 г (п=76)

Критерии оценки Вакцина без консервантов (п=43) Вакцина с консервантом (п=10) Не привитые дети (п=23)

Максимальная потеря веса (%) 8,5± 2,6 11 ±2 8,8 ± 2,75

Длительность госпитализации (день) 19 ± 3 17,6 ±3,6 17,6 ± 3,75

Конъюга- ционная желтуха Макс. Цифры Мкмоль/мл 256 ± 65 200 ±35 259,7 ± 50

Длительность (день) 10,3 ± 2,9 8,2 ±2,3 10,6 ± 2,47

Срок до макс. Нарастания желтухи (день) 5 ± 0,95 5 ±1,3 4,8 ±1,3

Печеночны е ферменты ACT (5-7 сутки от рождения) 45,6 ±12.2 49 ±17 38,4 ±9,9

ACT (20-25 сутки от рождения) 32 ±7,4 Не определен 27,7 ±4,4

АЛТ (при поступлении) 13.3 ±6,1 15,6 ±3,4 14,7 ±6,9

АЛТ (20-25 сутки от рождения) 14,2 ± 5,3 Не определен 15,14 ±5,18

Из данных таб.4 видно, что длительность госпитализации на 2-м этапе выхаживания составила в среднем 19, 17.6 и 17.6 койко-дней соответственно. Максимальная потеря веса была не выше 11%. Показатели, характеризующие конъюгационную желтуху, также практически не различались. Длительность желтухи составила в среднем 8,2-10,6 дней с максимальным нарастанием до 5 суток, максимальные цифры билирубина находились на уровне 256, 200 и 259 мкмоль/л соответственно. Также не получено достоверной разницы в показателях печеночных ферментов.

Таким образом, проведенная нами оценка клинико-лабораторных показателей состояния привитых против ГВ недоношенных детей, по сравнению с не привитыми, показала отсутствие статистически значимых различий между ними. По таким параметрам, как длительность госпитализации, максимальная потеря веса и характеристика конъюгационной желтухи эти дети практически не различались. Нами также не было выявлено статистически значимых отличий этих показателей в зависимости от содержания консервантов в вакцине, за исключением уровня фермента ACT в раннем поствакцинальном периоде. Его концентрация оказалась значимо выше в сыворотке детей, привитых вакциной с консервантом по сравнению с детьми, получившими вакцину без консервантов и не привитыми, однако не превышало допустимых величин в данном возрасте.

В заключение следует сказать, что проведенные нами клинико-лабораторные и иммунологические исследования по изучению эффективности и безопасности вакцинопрофилактики ГВ у недоношенных детей с массой при рождении от 1500 г и сроком гестации от 30 недель показали, что эти дети способны вырабатывать специфические антитела в протективных значениях в 100% случаев при отсутствии выраженных поствакцинальных реакций. При этом введение вакцины в течение первого дня жизни недоношенного ребенка не влияет в последующем на такие показатели, как длительность госпитализации на 2-м этапе выхаживания, максимальную потерю веса, длительность и выраженность конъюгационной желтухи. Достоверно более высокий иммунный ответ наблюдается на введение вакцины, не содержащей консервант, по сравнению с вакциной с. консервантом. Тем не менее, наличие консерванта не влияет на переносимость вакцины.

ВЫВОДЫ

1. Введение рекомбинантной вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотсх», не содержащей консерванты, по схеме 0, 1, 6 месяцев доношенным

новорожденным детям сопровождается выработкой специфических антител в протективных значениях в 100% случаев при полном отсутствии поствакцинальных реакций.

Иммунизация против ГВ по стандартной схеме недоношенных детей с массой при рождении 2000-2499 г рекомбинантной вакциной против ГВ ЗЛО НПК «Комбиотех», не содержащей консерванты, не приводит к возникновению побочных реакций и вызывает высокий уровень специфического иммунного ответа в 100% случаев.

. Введение рекомбинантной вакцины против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащей консерванты, недоношенным детям с массой при рождении 1500-1999 г по схеме 0,1,6 месяцев не приводит к возникновению побочных реакций и вызывает высокий уровень специфического иммунного ответа в 100% случаев.

. Напряженный иммунный ответ сохраняется у всех недоношенных детей с весом при рождении 2000-2499 г на протяжении 3,5 лет после законченного курса вакцинации против ГВ рекомбинантной вакциной ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов.

. Достоверно более высокий специфический иммунный ответ у недоношенных детей с весом при рождении 2000-2499 г наблюдается на рекомбинантную вакцину против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащую консерванты, по сравнению с вакциной с консервантом.

6. Вакцинация против ГВ рекомбинантной вакциной ЗАО НПК «Комбиотех», проведенная недоношенным детям с весом при рождении от 1500 г в течение первых 24 часов жизни, безопасна и не влияет на течение раннего и позднего неонатального периодов.

7. Длительность госпитализации, первоначальная потеря массы тела, течение конъюгационной желтухи, величина AJIT и ACT у недоношенных детей с массой при рождении от 1500 г привитых вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов не имеет достоверных различий с данными показателями у не привитых детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проведение вакцинации против ГВ недоношенным детям с массой при рождении от 1500 г отечественной дрожжевой рекомбинантной вакциной против ГВ ЗАО НПК «Комбиотех», не содержащей консерванты.

2. Вакцинопрофилактику ГВ у недоношенных детей следует начинать в течение первых суток жизни и проводить по схеме 0,1,6 месяцев и дозой 0,5 мл.

3. Ревакцинацию против ГВ у недоношенных детей, иммунизированных рекомбинантной вакциной ЗАО НПК «Комбиотех» без консервантов по схеме 0, 1, 6 месяцев и дозой 0,5 мл, следует проводить минимум через 3,5 года после законченного курса вакцинации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

. Соннов В.Н., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита у детей с поражением неровной системы // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы конгресса. — СПб.: Специальная литература, 2003.-С.186.

. Соннов В.Н., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика гепатита В у недоношенных детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет): Материалы конгресса. - СПб.: Специальная литература, 2004. - С.216.

3. Соннов В.Н., Шамшева О.В. Эффективность вакцинации против гепатита В у недоношенных детей И Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей : Материалы конгресса. - Спб.: Специальная литература. - 2005.- С.19-170.

4. Соннов В.Н., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика гепатита В у недоношенных детей // Детские инфекции. — 2006. - том5. - №3. - С.36-39.

5. Соннов В.Н., Шамшева О.В. Особенности вакцинопрофилактики гепатита В у недоношенных детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей : Материалы конгресса. - СПб.: Специальная литература. - 2007. - С. 155.

Список сокращений

ГВ - гепатит В

ВГВ - вирусный гепатит В

СДР - синдром дыхательных расстройств

БЦЖ - вакцина против туберкулеза

СГТА - средний геометрический титр антител

МЕ/л - международная единица на литр

ИФА- иммуноферментный анализ

ЦНС - центральная нервная система

anti-HBs - антитела к вирусу гепатита В

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

АЛТ - аланиламинотрансфераза

ACT — аспартатаминотрансфераза

ПВР - поствакцинальныс реакции

ПВО - поствакцинальные осложнения

анти-НВсоге - антитела к НВсоге -антигену

анти-HCV антитела к вирусу гепатита С

Подписано в печать:

28.06.2010

Заказ № 3952 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru