Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Использование регламентированных нагрузок для индивидуального подбора антиангинальной терапии

СТЕРЛИДЕВА Елена Павловна

Использование регламентированных нагрузок для индивидуального подбора антиангинальной терапии

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Главном клиническом госпитале МВД России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Евгений Валерьевич Жиляев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна, доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна

Ведущая организация:

Центральный военный клинический госпиталь № 2 им. П.В. Мандрыка

Защита состоится У1*—'»

на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВТО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (127006, г. Москва, Ул. Долгоруковская, д. 10А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан

10 мм

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

М.В. Балуда

Введение.

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца наряду с гипертонической болезнью относится к наиболее распространенным заболеваниям в клинике внутренних болезней. По данным эпидемиологических исследований заболеваемость и распространенность ИБС в нашей стране за последние 10 лет увеличивается. В большей степени это относится к хроническим формам болезни. Стенокардия напряжения остается наиболее частым клиническим проявлением данного заболевания и наблюдается в среднем в 50% случаев ИБС. Частота ее в популяции по различным оценкам составляет у мужчин от 5,7% до 11,1%. У женщин - от 3,3 до 7,5%. (М.А. Бондарь, 2001; М.С. Тожиев, 2000).

Несмотря на быстрое расширение спектра антиангинальных препаратов и распространение хирургических методов реваскуляризации миокарда, у значительной части больных не удается устранить синдром стенокардии. Ввиду высокой межиндивидуальной вариабельности эффекта от антиангинальных препаратов для достижения максимального терапевтического эффекта у каждого больного необходимо индивидуальное назначение лечения стенокардии.

Среди известных способов индивидуализации антиангинальной терапии, безусловно, наиболее точными являются методы, основанные на прямом тестировании эффективности препаратов. К таковым могут быть отнесены метод парных велоэргометрий, метод фармакодинамических исследований, метод серийных велоэргометрий. Несмотря на все преимущества этих подходов, в реальной клинической практике они используются достаточно редко. Главным препятствием является высокая трудоемкость подбора. В связи с этим разработка новых подходов к индивидуализированному назначению медикаментозного лечения стенокардии представляет собой актуальную задачу клинической медицины. Решение ее может привести к существенному повышению

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

нальной терапии и, как следствие этого, - к значительному улучшению качества жизни и трудоспособности больных со стенокардией напряжения.

Цель исследования: Повышение эффективности антиангинальной терапии путем разработки новых способов индивидуального подбора лечения.

Задачи исследования:

1. Разработать протокол подбора антиангинальной терапии под контролем переносимости регламентированных бытовых нагрузок.

2. Сопоставить показатели воспроизводимости, чувствительности и точности оценки антиангинальной активности препаратов новым способом и методом серийных велоэргометрий.

3. Сопоставить и изучить результаты подбора антиангинальной терапии, полученные указанными способами.

4. Разработать научно обоснованные критерии оценки индивидуальной эффективности антиангинальной терапии под контролем бытовых нагрузок.

5. Оценить переносимость и безопасность проб с регламентированными-бытовыми нагрузками.

6. Оценить клиническую значимость подбора антиангинальной терапии* разработанным методом.

Научная новизна.

Впервые разработаны методические подходы, позволяющие использовать регламентированные бытовые нагрузки для оценки эффективности антиангинальных препаратов у больных стабильной стенокардией напряжения П и Ш функциональных классов.

Проведена комплексная оценка воспроизводимости, точности, чувствительности в определении антиангинальных свойств препаратов, а также переносимости и безопасности разработанных протоколов.

Проведено комплексное сравнение эффективности наиболее широко используемых антиангинальных препаратов в условиях острого фармакологического теста с помощью разработанных подходов. Практическаязна чимость.

Полученные результаты могут быть использованы при выборе наиболее эффективной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса, а также для контроля эффективности длительной медикаментозной терапией, без значительных трудозатрат.

Разработанный метод подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок не уступает по точности методам, основанным на прямом тестировании эффективности препаратов под контролем велоэргометрических проб, при этом является более экономичным.

Разработан метод выбора антиангинальной терапии, пригодный к использованию в медицинских учреждениях любого типа у широкого круга больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный более экономичный метод подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных нагрузок не уступает в точности методу серийных велоэргометрий.

2. Результаты подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок практически не отличаются от таковых, полученных под контролем велоэргометрических проб.

3. Разработанный метод подбора антиангинальной терапии является безопасным и хорошо переносимым.

4. Использование подобранной антиангинальной терапии позволяет значительно повысить переносимость физической нагрузки больными.

Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты работы нашли применение в практике работы Главного клинического госпиталя МВД России, Центральной поликлиники МВД РФ № 2, используются в педагогическом процессе кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях «Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств» (г. Москва, 2000), «Неинвазивное мо-ниторирование состояния сердечно-сосудистой системы в клинической' практике» (г. Москва, 2001), «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (г. Москва, 2002, 2003). Апробация работы проведена на заседании Научно-методического Совета Медицинского управления Службы Тыла МВД России (26.02.04, протокол № 1/2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе одна статья в журнале и 3 статьи в сборниках.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописи и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования с их обсуждением), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 84 работы отечественных и 146 работы зарубежных авторов, и двух приложений. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 15 диаграммами.

Материалы и методы

В исследование включались мужчины с типичной стенокардией напряжения II и III функциональных классов, с положительной велоэргомет-рической пробой, с развитием типичного ангинозного приступа при величинах депрессии сегмента ST не более 2 мм. Больные не включались в исследование при наличии противопоказаний к нагрузочным пробам или не-

возможности их проведения, мерцательной аритмии, частой желудочковой экстрасистолии или более тяжелых желудочковых нарушений ритма при велоэргометрии. В результате проведенного обследования (включая ВЭМ) 158 пациентов в исследование было включено 80 больных, отвечающих вышеприведенным критериям. Их клиническая характеристика приведена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика популяции больных, включенных в исследование

Клинические показатели Количество больных (в скобках - доля в %)

Средний возраст (М ± а) 54,24 ± 9,5

Функциональный класс II Функциональный класс Ш 70 (87,5%) 10(12,5%)

Перенесенный инфаркт 42 (52,5%)

Длительность болезни до 3 лет Длительность болезни более 3 лет 5 (6,2%) 75 (93,8%)

ИМТ, кг/м2 (М±а) 26,4 ± 2,9

Курение 39 (48,8%)

Отягощенный наследственный анамнез* 71 (88,8%)

Артериальная гипертензия 72(91%)

Сахарный диабет 6 (7,5%)

Дисциркуляторная энцефалопатия I стадии Дисциркуляторная энцефалопатия II стадия 11(13,8%) 20 (25,2%)

Всего 80 (100%)

* - наличие среди родственников первой степени родства лиц, перенесших инфаркт, инсульт или внезапную коронарную смерть. ИМТ - индекс массы тела

Все велоэргометрические исследования (ВЭМ) проводились в положении сидя по непрерывному ступенчатому протоколу с начальной нагрузкой 25 W, приростом нагрузки в 25 W на ступень и продолжительностью ступени 3 минуты на стресс-системе BIOSET-8000 фирмы Phillips (Германия) с автоматическим контролем АД, ЧСС и анализом депрессии сегмента ST. Мониторное наблюдение ЭКГ проводилось в отведениях V2,

У* Запись ЭКГ в 12 отведениях производилась в конце каждой ступени, при прекращении пробы и в конце восстановительного периода.

Первая проба (без лекарств) проводилась до достижения стандартных критериев прекращения нагрузки. Все последующие пробы проводились до достижения депрессии сегмента ST 1 мм или до появления стандартного критерия остановки, если таковой возникал раньше. Оценка эффективности препаратов проводилась по приросту продолжительности такой пробы в сравнении с пробой без лекарственного препарата, который условно именовался приростом ишемического порога (ИП). Все велоэрго-метрии у каждого больного проводились в одно и тоже время суток через 3-4 часа после умеренного завтрака и через 2-2,5 часа после приема препарата (комбинации препаратов, плацебо). В день проводилось не более одной ВЭМ.

После проведения нагрузочной пробы без лекарств, всем больным в случайном порядке назначались антиангинальные препараты. Каждый препарат назначался на один день. В один из дней по случайному выбору пациент получал плацебо. Всего было проведено 232 велоэргометрические пробы. В условиях острого опыта изучалась антиангинальная эффективность следующих препаратов: изосорбида динитрата (нитросорбид 20мг), нифедипина (коринфар 20 мг), верапамила (верапамила гидрохлорид 160 мг), дилтиазема (кардил 120 мг), пропранолола (анаприлин 40 мг), атено-лола (атенолол 100 мг), триметазидина (предуктал 60 мг).

Перед тестированием препаратов всем больным проводился подбор темпа ходьбы и подъема по лестнице, таким образом, чтобы приступ стенокардии возникал при прохождении не более чем 500 метров по ровной. местности и при подъеме не более, чем на 4 пролета лестницы. Темп ходьбы задавался с помощью прибора "Ритм", издающего звуковые сигналы с устанавливаемой частотой от 40 до 120 в мин или с помощью аудиокассет с записанными ритмами метронома 30 - 120 в минуту. Кассеты прослушивались с помощью бытовых аудиоплейеров. Больным предоставлялась па-

мятка с подробным описанием порядка подбора терапии и, - при необходимости, - проводился устный инструктаж. Результаты проведения проб заносились больным в карту самооценки и в последующем анализировались совместно с врачом.

В качестве регламентированных бытовых нагрузок использовались следующие:

• ходьба по горизонтальной местности, вне помещения по размеченному кругу в подобранном темпе с оценкой пройденного расстояния;

• подъем по лестнице в подобранном темпе с оценкой количества пройденных пролетов и ступеней;

• ходьба по горизонтальной местности вне помещения по размеченному кругу (450 м) в максимальном темпе, не вызывающем ангинозного приступа, с оценкой времени прохождения круга;

• ходьба по коридору отделения (60м) в максимальном темпе, не вызывающем ангинозного приступа, с оценкой времени прохождения дистанции.

В каждый день исследования через 2 часа после приема тестируемого препарата проводилась ВЭМ." Пробы с регламентированными нагрузками выполнялись в течение дня (через 30-60 минут после ВЭМ и через 2 часа после приема второй дозы препарата). Первые пробы с бытовыми нагрузками проводились под контролем врача.

Опросники У8Лр (вопросник специфической активности Администрации ветеранов), БЛ51 (Индекс активности университета Дюка) заполнялись в компьютеризированном виде при поступлении и выписке. Анализ ответов пациентов (определение переносимости физической нагрузки в МЕТах) производился в соответствии с описанием опросников.

Полученные результаты и их обсуждение.

Сопоставлениерезультатовпробсрегламентированными бытовыми нагрузками с данными серийных велоэргометрических тестов

проводилось, как для абсолютных значений (увеличение проходимого расстояния в метрах, в пролетах лестницы, увеличение скорости прохождения 60-метровой дистанции в помещении и 450-метровой дистанции по улице в м/сек), так и в процентном выражении (отношение прироста показателя к его исходной величине в процентах). Всего проанализированы результаты 176 наблюдений (для каждой корреляции п = 176).

Все изученные показатели демонстрировали высокодостоверные средней силы прямые связи с приростом ишемического порога, как в абсолютном, так и в относительном его выражении (коэффициент корреляции составил 0,55-0,66; р < 0,001). Это позволяет говорить, что приросты переносимости РБН и приросты ишемического порога в ВЭМ отражают одни и те же процессы. Все изучавшиеся тесты продемонстрировали приблизительно одинаковую силу корреляции с «золотым стандартом».

Оценка воспроизводимости результатов проб с регламентированными бытовыми нагрузками осуществлена у 18 больных, у которых были проведены тесты с плацебо. Наилучшую воспроизводимость, как по коэффициенту вариации, так и по силе корреляции между значениями, полученными в исходной пробе и в пробе с плацебо, продемонстрировали тесты с фиксированным темпом ходьбы. Так, для ходьбы по лестнице в подобранном темпе коэффициент вариации для числа проходимых пролетов составил 11,4%, а коэффициент корреляции для связи между результатами двух анализируемых проб - 0,931 (р < 0,001). Соответствующие значения для ходьбы на расстояние составили 7,65% и 0,993 (р < 0,001).

Для ходьбы по 450-метровой дистанции на время отмечен существенно больший коэффициент вариации (15,3%) при весьма значительной

силе корреляции между результатами проб без лекарств и с плацебо (коэффициент корреляции 0,969, р < 0,001).

Наихудшую воспроизводимость среди анализируемых проб продемонстрировали тест ходьбы по 60-метровой дистанции в помещении на время (коэффициент вариации - 13,4%, коэффициент корреляции - 0,721) и велоэргометрия (соответствующие значения — 25,7% и 0,750).

В целом можно отметить, что пробы с регламентированными бытовыми нагрузками продемонстрировали воспроизводимость лучшую, чем ВЭМ. Наиболее вероятной причиной этого является естественность и привычность для пациента физической активности, используемой в пробах с РБН. В то время как первые ВЭМ для ряда больных могут быть связаны со значительным психоэмоциональным напряжением, что будет приводить к занижению их результатов. Кроме того, начальные ВЭМ для части больным связаны с необходимостью совершать непривычные движения, что может сопровождаться недостаточно эффективным использованием работы мышц и затратами энергии со стороны больного, существенно превосходящими ожидаемые.

Среди проб с РБН воспроизводимость результатов была несколько хуже у теста ходьбы по 60-метровому коридору на время. Для него отмечены более высокие значения коэффициента вариации и более слабая связь между результатами проб без лекарств и с плацебо.

Критерии достоверного антиангиналъного эффекта по данным проб с регламентированными бытовыми нагрузками также были рассчитаны на основании анализа результатов проб с плацебо. В таблице 2 приведены средние значения показателей изучавшихся проб с физической нагрузкой без лекарственных препаратов и после приема плацебо. Результаты пробы с плацебо лишь незначительно отличаются от исходных значений. Так, средний прирост проходимого расстояния для подъема по лестнице в подобранном темпе после приема плацебо составил 1,5±5,0 ступени при среднем исходном значении 35,4 (первая строка таблицы). В процент-

ном выражении размер тренирующего эффекта для пробы с подъемом по лестнице составляет примерно 4,2% от исходных значений. Для тестов с ходьбой в фиксированном темпе, ходьбе на расстояния 60 и 400 м соответствующая величина равняется примерно 3,6%, 2,6% и 3,8% соответственно. Поскольку проба с плацебо проводилась в среднем четвертой по счету (4,3 ± 3,9), то переносимость РБН вследствие тренирующего эффекта возрастает приблизительно на 0,75-1% с каждым последующим тестом. Этот факт позволяет считать тренирующий предшествовавших проб малозначимым и в дальнейшем игнорировать его.

Таблица 2. Критерии достоверного антиангинального эффекта

Верхняя граница 95% до-

Показатели верительного для значений интервала

абсолютных в % от исходных значений

Ходьба по лестнице (ступеней) 10,5 31,3%

Ходьба по территории на расстояние (м) 140,6 25,7%

Ходьба по 450 метровой дистанции на время (мин) 1,6 37,1%

Ходьба по 60 метровой дистанции на время (сек) 11,0 20,9%

Ишемический порог в ВЭМ (мин) 2,55 95,7%

Примечание: ВЭМ - велоэргометрическая проба, ИП - ишемический

порог

Для расчета пороговых значений при определении достоверности ан-тиангинального действия препарата в пробе использована верхняя граница 95%-ного одностороннего доверительного интервала для значений прироста, полученных в пробе с плацебо. Это означает, что в случаях, когда на фоне приема препарата прирост переносимости нагрузки превысил этот

порог, вероятность того, что улучшение является случайным или проявлением плацебо-эффекта, будет меньше 5%.

Для подъема по лестнице в подобранном темпе верхняя граница 95%-ного доверительного интервала для значений, рассчитанная по одностороннему Меритерию, составила 10,5 ступени. Это означает, что величины прироста проходимого расстояния по лестнице более 10 ступенек (один пролет), полученные при тестировании препаратов с вероятностью более 95% указывают на антиангинальный эффект тестируемого препарата. В процентном выражении соответствующая величина составляет 31,3%: увеличение числа пройденных ступенек на одну треть или более является признаком антиангинального действия. Аналогичные величины были рассчитаны и для других тестов с РБН (таблица 2).

Сравнение чувствительностиразличных вариантов пробе выявлении антиангинальной активности препаратов: в таблице 3 приведены результаты анализа индивидуальных оценок эффективности препаратов среди больных, включенных в исследование. Можно отметить, что чувствительность всех тестов с РБН оказалась сопоставимой. Так, достоверный эффект атенолола несколько реже выявлялся в пробах, выполняемых в подобранном темпе (42,2% при ходьбе по лестнице и 46,6% при ходьбе по территории), по сравнению с ходьбой на время (62,2% при ходьбе на 60 метров и при ходьбе на 450 м). Для других препаратов соотношение было обратным. Эффективность, например, дилтиазема по данным этих тестов составляла 64,2%, 64,2%, 14,2% и 28,5%, соответственно. При сравнении чувствительности в отношении выявления антиангинальной эффективности препаратов проб с РБН и ВЭМ можно отметить, что первые по крайней мере не уступают велоэргометрии, принятой за "золотой стандарт". Антиангинальная эффективность плацебо в пробах с РБН зарегистрирована в двух из 72 проб (2,8%) у 18 больных. В то же время в ВЭМ пробах плацебо-эффект был расценен как достоверный антиангинальный в двух случаях из 16 (12,5%). Хотя указанные различия в

Таблица 3. Частота выявления антиангинального эффекта изучаемых препаратов в различных пробах

Препарат- Пробы сРБН ВЭМ

п Подъем, по лестнице. Ходьба в подобранном темпе Ходьба 60 м на время Ходьба 450 м на время- п Процент эффекта вности.

Атенолол 45 42,2% 46,6% 62,2% 62,2% 22 22,7%

Пропранолол 20 75,0% 50,0% 45,0% 55,0% 12 58,3%

Нифедипин 17 35,2% 35,2% 11,7% 23,5% 14 21,4%

Дилтиазем 14 64,2% 64,2% 14,2% 28,5% 12 41,6%

Верапамил 27 44,4% 33,3% 37,0% 48,1% 14 35,7%

ИСДН 20 мг 24 33,3% 54,1% 37,5% 50% 6 83,3%

ИСМН 40 мг 25 32,0% 24,0% 40,0% 44,0% 10 10,0%

Триметази- ДИН 37 29,7% 35,1% 18,9% 32,4% 13 30,7%

ББ+нифедип ин 9 44,4% 55,5% 66,6% 66,6% 4 75,0%

ББ+нитрат 27 29,6% 48,1% 81,4% 81,4% 7 57,1%

Другие препараты 7 42,8% 42,8% 28,5% 28,5% 4 0

Другие комбинации 19 42,1% 42,1% 63,1% 68,4% 8 50

Плацебо 18 0 5% 5% 0 16 12,5%

Примечания: РБН - регламентированные бытовые нагрузки, ВЭМ - вело-эргометрическая проба, ИСДН - изосорбида динитрат, ИСМН - изосорби-да мононитрат, ББ - бета-адреноблокатор, п - количество наблюдений в группе

специфичности не достигают уровня статистической значимости, можно думать, что пробы с регламентированными бытовыми нагрузками по крайней мере не менее специфичны в выявлении антиангинальной активности лекарственных средств, чем велоэргометрические.

Сопоставление результатов различных способов подбора антиангинальной терапии: в ходе проведения серий тестов больным первой группы были подобраны антиангинальные препараты и их комбинации, которые оказались наиболее эффективными у каждого конкретного пациента. Наиболее эффективный препарат в каждом случае выбирался двумя способами: по результатам серии ВЭМ и по данным проб с регламентированными бытовыми нагрузками. В 24 из 28 случаев (85,7%) результаты подбора методом серийных ВЭМ и подбора под контролем переносимости РБН полностью совпали.1 У четырех больных первой группы отмечены некоторые расхождения между результатами подбора препаратов под контролем ВЭМ и тестов с РБН. Эти расхождения отражены в таблице 4.

Таблица 4. Расхождения результатов подбора под контролем велоэр-гометрических проб и проб с регламентированными бытовыми нагрузками

Пациент, возраст Подбор по ВЭМ Подбор по РБН

М-н, 61 г. Пропранолол= Нифедипин Пропранолол

Д-о,43г. Дилтиазем Дилтиазем = Верапамил

Г-в, 50 л. Атенолол + Нифедипин Атенолол+Нифедипин =Атенолол

У-н, 77л. Пропранолол Пропранолол = Нифедипин

Примечания: ВЭМ - велоэргометрическая проба, РБН - регламентированные бытовые нагрузки; знак «+» обозначает комбинацию препаратов, знак «=» обозначает отсутствие существенных различий в эффективности препаратов или комбинаций.

Ни в одном случае расхождения не имели принципиального значения и, вероятнее всего, обуславливались незначительностью различий в эффективности некоторых из тестировавшихся препаратов. В основном это касалось проб с короткодействующим нифедипином, особенностью которого являются значительные колебания концентрации препарата в крови. Поэтому указанные расхождения могли иметь объективную причину: неодновременное проведение тестов могло приводить к различиям в концентрации нифедипина в крови в момент пробы.

В связи с тем, что и ВЭМ пробы, и тесты с РБН как метод оценки эффективности препаратов имеют предел точности, возможны и случайные расхождения в этих пределах. Можно предположить, что тестирование каждого препарата несколькими способами одновременно может повысить точность сравнительных оценок, уменьшая роль случайного компонента.

Оценка переносимости и безопасности проб с регламентированными бытовыми нагрузками: каждый из тестов с РБН был проведен 345 раз (1380 проб) у 80 больных. При проведении проб не было зафиксировано ни одного случая осложнений или прекращения пробы в связи с ухудшением самочувствия больного. Приступы стенокардии, провоцируемые пробами, во всех случаях проходили самостоятельно после остановки и лишь в единичных случаях требовали, кроме того, приема нитрата.

В двух пробах один пациент после прохождения 60-метровой дистанции отмечал сильное сердцебиение, которое прекратилось самостоятельно в покое, постепенно. Результаты расспроса и обследования пациента дали основания расценить эти эпизоды, как синусовую тахикардию.

Определенные трудности возникали при тестировании препаратов под контролем теста ходьбы по коридору (60 метров) на время. В связи с тем, что для теста использовалась очень короткая дистанция, и подбор темпа ходьбы был объективно затруднен, у четверых больных с третьим функциональным классом приступы стенокардии возникали через несколько секунд после прохождения дистанции. Это означает, что пациент в

Трудности проведения теста при ходьбе по территории были связаны преимущественно с погодным фактором. Так, выпадение значительного, количества свежего снега, гололед, сильный порывистый ветер требовали значительного увеличения энергозатрат при прохождении той же дистанции, и в этих случаях пробы отменялись. Пациенты отмечали также затруднения при прохождении дистанции в случае большого количества луж на ней.

Таким образом, наиболее комфортной из всех исследовавшихся проб с РБН была проба с ходьбой по лестнице в подобранном темпе.

В целом переносимость РБН следует оценить как отличную, и с учетом значительного количества проведенных в ходе исследования проб можно говорить о безопасности тестирования препаратов под контролем таких нагрузок.

Результаты тестирования эффективности антиангинальных препаратов под контролем переносимости регламентированных бытовых нагрузок

Результаты анализа сравнительной эффективности - препаратов по данным пробы с подъемом по лестнице приведены на диаграмме 1. Все изучавшиеся препараты по эффективности достоверно отличались от плацебо. Анализ позволил выявить ряд существенных различий в выраженности антиангинальной активности между препаратами. Так, атенолол в дозе 100 мг достоверно превосходил нифедипин в дозе 20 мг: прирост проходимого расстояния был больше в среднем на 13,5 ± 16,7 ступеней (р < 0,01); дилтиазем в дозе 120 мг: разница в приросте составила 11,5 ± 11,0 ступеней (р < 0,01); верапамил в дозе 160 мг: прирост был больше на 9,6 ± 12,7 ступеней (р < 0,01). Кроме того, атенолол оказался достоверно эффективнее нитропрепаратов: прирост был больше в среднем на 14,6 ± 17,0

Диаграмма 1. Сравнительная эффективность препаратов по данным пробы с подъемом по лестнице

Примечание: Звездочками обозначены достоверные различия между средними величинами (р < 0,05)

Пропранолол в дозе 40 мг также был эффективнее нифедипина 20 мг (прирост проходимого расстояния был в среднем больше на 14,0 ± 14,6 ступеней, р < 0,01), верапамила 160 мг (разница приростов - 11,6 ± 18,8 ступеней р < 0,05), нитратов (14,3 ± 17,5 ступеней, р < 0,01) и триметазидина (14,6 ± 16,6 ступеней, р < 0,01). Верапамил в дозе 160 мг, в свою очередь оказался более эффективен, чем препараты изосорбида моно - и ди-нитрата. Прирост проходимого расстояния на фоне первого был на 9,0 ± 15,2 ступеней больше (р < 0,01).Эффективность препаратов по данным тестов с ходьбой по территории в подобранном темпе.

Результаты анализа сравнительной эффективности препаратов по данным пробы с ходьбой по территории в подобранном темпе приведены на диаграмме 2.

Примечание: звездочками обозначены достоверные различия между средними величинами

Из изучавшихся препаратов достоверно отличались от плацебо по эффективности атенолол в дозе 100 мг, пропранолол в дозе 40 мг, нифеди-пин в дозе 20 мг и дилтиазем в дозе 120 мг. Анализ продемонстрировал достоверное преимущество атенолола перед нифедипином (различия в приросте проходимого расстояния составили в среднем 389,3 ± 678,1 м, р < 0,05) и перед верапамилом (прирост больше на 196,6 ± 453,7, р < 0,05).

Эффективность препаратов по данным тестов с ходьбой по 60-метровому коридору на время: результаты сравнения эффективности препаратов по данным тестов с ходьбой по 60-метровому коридору на время приведены на диаграмме 3. Из изучавшихся препаратов все, кроме верапамила и нитратов, по антиангинальной активности по данным этого теста достоверно отличались от плацебо. Целый ряд изучавшихся препаратов продемонстрировал антиангинальную активность существенно более высокую, чем нитраты. Время прохождения дистанции было в среднем меньше для атенолола на 5,5 ± 7,7 или (р < 0,01),

Примечание: звездочками обозначены достоверные различия между средними величинами

для пропранолола - на 7,0 ± 10,8 сек (р < 0,05), для дилтиазема — на 3,5 ± 5,6 сек (р < 0,05), для верапамила - на 3,8 ± 6,0 сек (р < 0,01). Кроме того, атенолол оказался достоверно эффективнее, чем дилтиазем (различия во времени прохождения в среднем составили 3,2 ± 4,9 сек, р < 0,05), а про-пранолол продемонстрировал значимое преимущество перед нифедипином (пациенты проходили коридор в среднем быстрее на 5,5 ± 7,3 сек, р < 0,05).

Эффективность препаратов по данным тестов с ходьбой по 450-метровому кругу по территории на время на время: результаты сравнения эффективности препаратов по данным тестов с ходьбой по 450-метровому кругу по территории на время приведены на диаграмме 4. Все изучавшиеся препараты по данным этого теста достоверно отличались от плацебо. Выявлен также ряд существенных различий между эффективностью сравниваемых препаратов. Отмечено, что возрастание скорости прохождения дистанции на фоне приема 100 мг атенолола было значимо больше, чем на фоне приема 20 мг нифедипина (средняя разница во

Примечание: звездочками обозначены достоверные различия между средними величинами

времени прохождения - 2,67 ± 4,86 мин, р < 0,05), нитратов (средняя разница - 2,78 ± 4,39 мин, р < 0,001) и триметазидина (средняя разница - 1,86 ± 4,30 мин, р < 0,05).Но наиболее эффективным препаратом оказался про-пранолол в дозе 40 мг. Он достоверно превосходил по результатам теста нифедипин (дистанция проходилась больными в среднем на 3,05 ± 3,94 мин быстрее, р < 0,01), дилтиазем (средняя разница во времени прохождения составила 2,23 ± 3,40 мин, р < 0,05), верапамил (средняя разница - 1,75 ±3,12 мин, р < 0,05), нитраты (3,44 ± 4,22 мин, р < 0,01) и триметазидин (2,42 ±3,78 мин, р< 0,05).

Верапамил, в свою очередь оказался более эффективным, чем нитраты (средняя разница во времени прохождения дистанции - 2,01 ± 2,81 мин, р < 0,01) и, чем триметазидин (средняя разница - 1,02 ± 1,81, р < 0,05).

Таким образом, сравнение эффективности антиангинальных препаратов по данным всех использованных тестов дает весьма сходные резуль-

таты. К более эффективным средствам могут быть отнесены бета-адреноблокаторы - атенолол и пропранолол, к менее эффективным - нифе-дипин, нитраты, триметазидин. Недигидропиридиновые антагонисты кальция верапамил и дилтиазем занимают промежуточное положением между ними. Эти данные хорошо согласуются с результатами сравнения антиангинальной активности другими методами, известными по литературе.

Обращает на себя внимание, что не все исследуемые тесты с РБН оказались одинаково чувствительными в выявлении различий между эффективностью разных препаратов. Так, тесты с ходьбой в фиксированном темпе и проба с ходьбой по 60-метровому коридору на время оказались даже не способными подтвердить отличия от плацебо ряда антиангиналь-ных препаратов, в эффективности которых нет оснований, сомневаться. С этой точки зрения тесты с ходьбой по лестнице и с ходьбой по 450-метровому кругу на время оказались более чувствительными. Эти же пробы выявили и большее количество различий между препаратами

Результаты подбора антиангинальной терапии методом регламентированных бытовых нагрузок: на рисунке 5 отражена частота, с которой препараты оказывались лучшими по результатам различных способов тестирования.

Рисунок 5. Выбранные препараты по результатам проб с РБН

В целом существенных отличий между этими спектрами не наблюдается. Как можно было ожидать, наиболее часто "оптимальными" препаратами оказывались бета-блокаторы. Суммарная доля атенолола и пропра-нолола составляла 32-46%. За ними по частоте следовали нитропрепараты 14-23%. Верапамил вместе с дилтиаземом оказывался лучшим у 12-17% больных. Частота, с которой препаратом выбора оказывались нифедипин и триметазидин, была еще меньше: 6-9% и 7-10% соответственно. Эти данные в основном соответствуют результатам предыдущих исследований, в которых подбор проводился велоэргометрическими методами.

Оценка клинической значимости подбора терапии под контролем проб с регламентированными бытовыми нагрузками: результаты подбора антиангинальной терапии, проведенного под контролем тестов с РБН, были оценены с помощью опросников специфической активности DASI (Индекс активности университета Дюка) и VSAQ (вопросник специфической активности Администрации ветеранов). Указанные опросники позволяют дать оценку в МЕТах переносимости физических нагрузок у больного со стабильной стенокардией напряжения. Первый опрос проводился при поступлении пациента, и отражает результаты лечения его в амбулаторных условиях на фоне эмпирически выбранной терапии. Второй опрос проводился в условиях приема в течение не менее 3 дней препарата или комбинации, подобранной под контролем тестов с РБН. На рисунке 6 отражена динамика показателей опросников, произошедшая в результате смены лечения с эмпирического на подобранное. Отмечен высокодостоверный рост обоих показателей (DASI - с 4,81 ± 1,95 до 5,69 ± 2,06 МЕТ и VSAQ с 337 ± 2,45 до 4,51 ± 2,40 МЕТ, р < 0,001 для обоих). Это означает, что использование разработанного метода позволяет поднять переносимость физической нагрузки на 25,8% (DASI) - 33,8% (VSAQ).C учетом того, что опросники ориентированы на оценку переносимости обычных ежедневных нагрузок человека, данные результаты свидетельствуют о

Рисунок 6. Динамика показателей опросников специфической активности (в ME-Tax) в результате использования подобранной терапии

6 5 4 3 2 1 О

После подбора Исходно

□ Исходно

□ После подбора

-р<0,001

РАЭ!

УЭАО

возможности значительного повышения качества жизни больных со стенокардией при использовании предлагаемой технологии подбора.

Выводы

1. Разработанные пробы на основе регламентированных бытовых нагрузок по воспроизводимости, чувствительности и точности оценки антианги-нального эффекта препаратов не уступают пробам с велоэргометриче-ским контролем.

2. Результаты подбора антиангинальной терапии, проведенного под контролем проб с регламентированными бытовыми нагрузками существенно не отличаются от результатов полученных при подборе методом серийных велоэргометрий.

3 Признаками достоверного антиангинального эффекта являются: прирост расстояния проходимого по лестнице в фиксированном темпе более, чем на один пролет, расстояния проходимого по улице в фиксированном темпе более, чем на 140 м, уменьшение времени прохождения 60-метрового коридора более, чем на 11 сек, сокращение времени прохождения 450-метровой дистанции по улице более, чем на 1,6 мин.

4. Разработанные пробы с регламентированными бытовыми нагрузками имеют хорошую переносимость и безопасны.

5. Применение антиангинальной терапии, подобранной с помощью проб с регламентированными бытовыми нагрузками, позволяет повысить переносимость физических нагрузок у больных со стенокардией напряжения на 26-34% по сравнению с лечением, назначаемым традиционным способом.

Практические рекомендации

1. У пациентов со стенокардией напряжения не имеющих противопоказаний к проведению нагрузочных проб, у которых транзиторная ишемия миокарда сопровождается ангинозной болью, подбор антиангинальной терапии целесообразно проводить под контролем проб с регламентированными бытовыми нагрузками.

2. 'Для обеспечения точности оценки антиангинального эффекта препаратов

• пробы с ходьбой на расстояние желательно проводить в индивидуально подобранном темпе

• результаты всех проб должны фиксироваться больным в карте самонаблюдения

3. При проведении подбора при благоприятных погодных условиях целесообразно использование проб с ходьбой по лестнице и с ходьбой по территории в индивидуально подобранном темпе. При неблагоприятных погодных условиях в качестве второго теста целесообразно использовать ходьбу по коридору на время.

4. В условиях поликлиники для подбора антиангинальной терапии целесообразно использовать тест с подъемом по лестнице, в стационаре -тесты с подъемом по лестнице и ходьбой по коридору отделения на время. Подбор терапии в реабилитационных центрах, санаториях можно проводить с помощью проб с подъемом по лестнице и ходьбой по территории в заданном темпе и на время.

1. Стерлидева Е.П., Жиляев Е.В., Шленскова Г.К. Возможности реабилитации больных со стенокардией 11-1У функциональных классов // Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России. - М.: ГКГ МВД РФ, 2002. С.247-248.

2. Стерлидева Е.П., Шленскова Г.К., Жиляев Е.В. Реабилитация больных, перенесших инфаркт миокарда и хирургическую реваскуляризацию миокарда // Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России. - М.: ГКГ МВД РФ, 2002. - С.248-249.

3. Стерлидева Е.П., Жиляев Е.В., Шленскова Г.К. Новый метод подбора индивидуальной антиангинальной терапии. // Пятая научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Главный клинический госпиталь МВД, Москва, 19 марта 2003 г. - М. - 2003. - С. 464 - 470.

4. Жиляев Е.В., Стерлидева Е.П., Шленскова Г.К. Использование регламентированных бытовых нагрузок для оценки индивидуальной эффективности антиангиналь-ных препаратов // Четвертая научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Главный клинический госпиталь МВД, Москва, 20 марта 2002 г. - М. - 2002. - С. 104-110.

5. Стерлидева Е.П., Жиляев Е.В., Шленскова Г.К. Новый метод подбора индивидуальной антиангинальной терапии // Медицинский вестник МВД. 2003. №6, С. 18 - 22.

6. Стерлидева Е.П., Жиляев Е.В., Шленскова Г.К. Сравнительная эффективность антиангинальных препаратов по результатам тестов с регламентированными бытовыми нагрузками // Шестая научно-практическая конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы», Главный клинический госпиталь МВД, Москва, 24 марта 2004 г. - М. - 2004. - С. 471-477.

ААП - антиангинальные препараты ИСМН - изосорбида мононитрат АГ - артериальная гипертензия НФ- нифедипин

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АТ - атенолол

ББ - бета-адреноблокаторы

ВП - верапамил

ВЭМ - велоэргометрия

ДЗ - дилтиазем

ИП - ишемический порог

ИСДН - изосорбида динитрат

НДАК-недигидропиридиновые антагонисты кальция ПЛ - плацебо ПР -пропранолол

РБН - регламентированные бытовые нагрузки ТМЗ - триметазидин ФК - функциональный класс ЭА81 - Индекс активности университета Дюка У8А0 -вопросник специфической активности Администрации ветеранов

Ф-т 60x84/16 Объем 1,75 п.л.

Тираж 115 экз. Заказ №158.

Типография Россельхозакадемии 115598, Москва, ул. Ягодная, 12

04-14478

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца остается на сегодняшний день в России наиболее значимым заболеванием. Распространенность этого заболевания по-прежнему не имеет тенденции к снижению. По данным эпидемиологических исследований она достигает 30-40 на тысячу человек населения. На долю ИБС приходится 55% всей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и около 30% общей смертности (М.А. Гуревич, 1999; Р.Г. Оганов, 1997). Синдром стенокардии присутствует почти у половины больных ишемической болезнью сердца, что значительно ухудшает качество их жизни.

Несмотря на быстрое расширение спектра антиангинальных препаратов и распространение хирургических методов реваскуляризации миокарда, у значительной части больных не удается устранить синдром стенокардии. В связи с этим задача повышения эффективности антиангинальной терапии имеет большое медико-социальное значение.

Среди известных способов индивидуализации антиангинальной терапии, безусловно, наиболее точными являются методы, основанные на прямом тестировании эффективности препаратов. К таковым могут быть отнесены: метод парных велоэргометрий, метод фармакодинамических исследований, метод серийных велоэргометрий. Несмотря на все преимущества этих подходов, в реальной клинической практике они используются достаточно редко. Главным препятствием является высокая трудоемкость подбора. В связи с этим разработка новых подходов к индивидуализированному назначению медикаментозного лечения стенокардии представляет собой актуальную задачу клинической медицины. Решение ее может привести к существенному повышению качества жизни и трудоспособности больных со стенокардией напряжения.

Цель исследования: Повышение эффективности антиангинальной терапии путем разработки новых подходов индивидуального подбора лечения.

Задачи исследования:

1. Разработать методику подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок.

2. Сопоставить показатели воспроизводимости, чувствительности и точности оценки антиангинальной активности препаратов методом серийных велоэргометрий и методом, основанном на оценке переносимости регламентированных бытовых нагрузок.

3. Сопоставить и изучить результаты подбора антиангинальной терапии методом серийных велоэргометрических проб и методом, основанном на оценке переносимости регламентированных бытовых нагрузок.

4. Разработать научно обоснованные критерии оценки индивидуальной эффективности антиангинальной терапии под контролем бытовых нагрузок.

5. Оценить переносимость и безопасность проб с регламентированными бытовыми нагрузками.

6. Оценить клиническую значимость результатов подбора.

Научная новизна.

Впервые разработаны методические подходы, позволяющие использовать регламентированные бытовые нагрузки для оценки эффективности антиангинальных препаратов у больных стабильной стенокардией напряжения II - III функциональных классов.

Проведена комплексная оценка воспроизводимости, точности, чувствительности в определении антиангинальных свойств препаратов, а также переносимости и безопасности разработанных протоколов.

Проведено комплексное сравнение эффективности наиболее широко используемых антиангинальных препаратов в условиях острого фармакологического теста с помощью разработанных подходов.

Практическая значимость.

Полученные результаты могут быть использованы при выборе наиболее эффективной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов, а также для контроля эффективности длительной медикаментозной терапии, без значительных трудозатрат.

Разработанный метод подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок не уступает по точности методам, основанным на прямом тестировании эффективности препаратов под контролем велоэргометрических проб, при этом является более экономичным.

Предложен метод выбора антиангинальной терапии, пригодный к использованию в медицинских учреждениях любого типа у широкого круга больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный метод подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных нагрузок не уступает в точности методу серийных велоэргометрий.

2. Результаты подбора антиангинальной терапии под контролем регламентированных бытовых нагрузок практически не отличаются от таковых, полученных под контролем велоэргометрических проб.

3. Предложенный метод подбора антиангинальной терапии является безопасным и хорошо переносимым.

4. Использование подобранной антиангинальной терапии позволяет значительно повысить переносимость больными физической нагрузки.

Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты работы нашли свое практическое применение в практике работы Главного клинического госпиталя МВД России, терапевтического отделения загородного филиала ГКГ МВД РФ, используются в педагогическом процессе кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях «Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств» (г. Москва, 2000), «Неинвазивное мониторирование состояния сердечно-сосудистой системы в клинической практике» (г. Москва, 2001), «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (г. Москва, 2002, 2003).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе одна статья в журнале и 3 статьи в сборниках.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописи и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственного исследования с их обсуждением), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 84 работы отечественных и 146 работы зарубежных авторов, и двух приложений. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 9 диаграммами.

ВЫВОДЫ

1. Разработанные пробы на основе регламентированных бытовых нагрузок по воспроизводимости, чувствительности и точности оценки антиангинального эффекта препаратов не уступают тестам с велоэргометрическим контролем.

2. Результаты подбора антиангинальной терапии, проведенного под контролем проб с регламентированными бытовыми нагрузками существенно не отличаются от результатов, полученных при использовании метода серийных велоэргометрий.

3. Признаками достоверного антиангинального эффекта являются: прирост расстояния проходимого по лестнице в фиксированном темпе более, чем на один пролет, расстояния проходимого по улице в фиксированном темпе более, чем на 140 м, уменьшение времени прохождения 60-метрового коридора более, чем на 11 сек, сокращение времени прохождения 450-метровой дистанции по улице более, чем на 1,6 мин.

4. Разработанные пробы с регламентированными бытовыми нагрузками имеют хорошую переносимость и безопасны.

5. Применение антиангинальной терапии, подобранной с помощью проб с регламентированными бытовыми нагрузками, позволяет повысить переносимость физических нагрузок у больных со стенокардией напряжения на 26-34% по сравнению с лечением, назначаемым эмпирическим способом.

Практические рекомендации

1. У пациентов со стенокардией напряжения, не имеющих противопоказаний к проведению нагрузочных проб, у которых транзиторная ишемия миокарда сопровождается ангинозной болью, подбор антиангинальной терапии целесообразно проводить под контролем проб с регламентированными бытовыми нагрузками.

2. Для обеспечения точности оценки антиангинального эффекта препаратов

• пробы с ходьбой на расстояние желательно проводить в индивидуально подобранном темпе;

• результаты всех проб должны фиксироваться больным в карте самонаблюдения

3. При проведении подбора при благоприятных погодных условиях целесообразно использование проб с ходьбой по лестнице и с ходьбой по территории в индивидуально подобранном темпе. При неблагоприятных погодных условиях в качестве второго теста целесообразно использовать ходьбу по коридору на время.

4. В условиях поликлиники для подбора антиангинальной терапии целесообразно использовать тест с подъемом по лестнице, в стационаре -тесты с подъемом по лестнице и ходьбой по коридору отделения на время. Подбор терапии в реабилитационных центрах, санаториях можно проводить с помощью проб с подъемом по лестнице и ходьбой по территории в заданном темпе и на время.