Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность пролонгированного антагониста кальция, ингибитора 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы и их комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией

На правах рукописи

Демешева Ираида Вячеславовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОЛОНГИРОВАННОГО АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ, ИНГИБИТОРА 3-КЕТОАЦИЛ-КОЭНЗИМ-А-ТИОЛАЗЫ И ИХ КОМБИНАЦИИ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИЕЙ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2007

003163479

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии

медицинских наук

Научный руководители: доктор медицинских наук, профессор

Идрисова Елена Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Семке Галина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Тюкалова Людмила Ивановна

Ведущая организация: Новосибирская государственная

медицинская академия

Защита состоится* «_» февраля 2008 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036 01 при ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (634012, г Томск, ул Киевская, 111а)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, г Томск

Автореферат разослан «26» декабря 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

И Н Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сложность проблемы лечения стенокардии у больных со стабильной стенокардией на фоне хронической артериальной гинотензии обусловлена возможностью ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности на фоне чрезмерного гипотензивного эффекта проводимой антиангинальной терапии (П Ангелуца 1992 П Клейст 1993, Е M Идрисова, 2000, A Schneeweiss, 1990, В Silker 1997)

Медикаментозная терапия занимает центральное место в лечении больных со стабильной стенокардией (АСС/АН А/ АСР-ASIM, 1999 АСС/АНА, 2003) Способность ß-адреноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов - верапамила и дилтиа-зема снижать смертность и риск больших коронарных событий была показана в ряде рандомизированных исследований (ВНАТ, MIAMI- TIMI-2B, DAVIT II, MDPIT, INTERCEPT) у больных, перенесших инфаркт миокарда Поэтому у пациентов без перенесенного инфаркта миокарда выбор между двумя данными классами антианги-нальных препаратов рекомендуют делать, исходя из индивидуальной переносимости, сопутствующего лечения и сопутствующей патологии

Антиангинальное действие верапамила и дилтиазема обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости и автоматизма сердца, уменьшения постнагрузки, увеличения доставки кислорода к миокарду путем расширения коронарных артерий (Boden, RJ Krone, RE Kíeiger, 1991, Devynck, M A et al, 1993, Heidenreich, P A , et al, 1999)

Сегодня триметазидин является единственным антиангинальным препаратом метаболического действия, рекомендованным ESC, АСС\АНА для лечения больных стабильной стенокардией Антиангинальный и антиишемический эффекты тримета-зидина не связаны с влиянием на гемодинамику что объясняет хорошую переносимость препарата, в том числе у больных с артериальной гипогензией на фоне выраженной сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости, когда затруднено лечение традиционными антиангинальными препаратами (В И Маколкин, 2003, J Hradec, 2000,1 Preda, 2000, H Szwed, 2000)

По результатам эпидемиологических исследований большинство больных со стенокардией потучают комбинированную антиангинальную терапию Клинические исследования убедительно показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится Однако все эти исследова-

ния выполнены у больных ИБС с нормальным или повышенным артериальным давлением, в то время как больные с артериальной гипотензией не были включены в большинство подобных исследований

В настоящее время на базе кафедры факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета и ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН продолжается исследование по оптимизации антиангинальной терапии больных ИБС, протекающей на фоне артериальной гипотензии Установлена высокая эффективность монотерапии верапамилом, бисопрололом и триметазидином короткого действия^ а также комбинации бисопролола и триметазидина (Н В Боровкова, 1997, А А Бощенко, 2000, Е М Идрисова. 2000. PC Карпов, 1996, К А Кладиева. 1999 Гу-зеева, 2006) Выявлено более частое развитие церебральных побочных эффектов ве-рапамила (головная боль, головокружение) у данной категории больных по сравнению с пациентами, у которых нормальное АД Установлена низкая эффективность и плохая переносимость комбинированной терапии препаратами гемодинамического действия (верапамила и изосорбида динитрата) у больных стабильной стенокардией в "сочетании с хронической артериальной гипотензией Одна из причин недостаточной эффективности антиангинальных препаратов гемодинамического действия - это ухудшение переносимости терапии вследствие суммации фармакодинамических эффектов препаратов с развитием брадиаритмий, гипотензии, нарушения проводимости (bdoute Y, et aL 2000, Метелица В И , 1999, Stone Р Н et al, 1990)

Эффективность и переносимость комбинации дилтиазема пролонгированного действия и препарата метаболического действия триметазидина, влияние комбинации данных препаратов на показатели гемодинамики и циркадианные колебания АД у больных стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии никогда ранее не изучались Это и послужило поводом для проведения данного исследования

Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость влияние на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики, суточный профиль АД терапии дилтиаземом, триметазидином пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным АД Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору терапии у больных данной категории

Задачи исследования. 1 Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема дилтиазема пролонгированного действия, триметазидина и их комбинации у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и

нормального АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом

2 Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинации по результатам парных велоэргометрий и эхокардиографий

3 Сопоставить антиангинальный эффект триметазидина, дилтиазема пролонгированного действия и их комбинации с их влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным АД

4 Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора терапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии

Научная новизна исследования Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией в остром тесте и при длительном лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые 2-4 недели терапии триметазидином у 27% больных ИБС с артериальной i шготевзией Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерною для 37% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время Впервые установлена высокая эффективность средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг у больных данной категории У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность и оптимальность комбинированной терапии дилтиаземом и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта комбинации с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального

Практическая значимость Установлена высокая эффективность разового приема дилтиазема пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной гипотензии Установлена высокая эффективность и хорошая переносимость совместного применения дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином с при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией При этом клинический эффект комбинации дилтиазема с триметазидином при длительном приеме превосходит

эффект монотерапии данными препаратами, а частота побочных эффектов при их комбинации не увеличивается

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Терапия комбинацией дилтиазема пролонгированного действия с триме-тазидином эффективна у 86% больных стенокардией с хронической артериальной ги-потензией в течение 3 месяцев терапии и имеет достоверное преимущество в эффективности перед монотерапией каждым из указанных препаратов Антиангинальное действие комбинации препаратов начинается с первой недели их приема и остается стабильным в течение всего лечения

2 Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии

3 Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином не оказывает негативного влияния на гемодинамику у больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии Антиангинальный эффект у этих пациентов реализуется за счет коронародилатируюгцего действия дилтиазема и метаболического действия триметазидина.

4 Частота побочных эффектов при применении комбинации дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина низкая (12,1%), и не выше, чем при применении монотерапии триметазидином (8,6%) или дилтиаземом (11%)

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара ТНЦ СО РАМН 26 ноября 2007 г Диссертация рекомендована к защите

Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001) Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармаколоюв Сибири (Барнаул. 2004), I съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск 2005), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005)

Внедрение в практику

Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результагы работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на 182 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (236 источников), иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных

Обследовано 129 мужчин со стенокардией напряжения Н-Ш функциональных классов (ФК) Обязательными условиями включения больных в исследование являлись

1 Появление на пике ВЭМ воспроизводимого ангинозного присгупа и/или депрессии сегмента вТ горизонтального или косо-нисходящего типа глубиной 1 мм и более на расстоянии 0,08 с от точки ^

2 Наличие верифицированного диагноза ИБС, подтвержденного данными ЭКГ, коронарографии либо нагрузочной сцинтиграфии миокарда,

3 Наличие артериальной гипотензии или нормального артериального давления при "офисном" измерении и суточном мониторировании АД (СМАД) Критериями артериальной гипотензии при "офисном" измерении считали АД =105/65 ммрт ст и ниже для лиц моложе 50 лет, АД=(50+возрасг)/65 мм рт ст и ниже - для лиц 50 лет и старше (Е В Гембицкий, 1997) Критерием гипотензии по данным СМАД служило наличие не менее 5 эпизодов снижения АД в дневное время ниже 101/61 мм рт ст (; А 81аеззеп, 1994)

По уровню "офисного" АД все пациенты были подразделены на две группы 1-ю группу составили 65 больных ИБС с артериальной гипотензией, 2-ю - 64 больных с нормальным АД

1-я и 2-я группы закономерно отличались по уровню САД - 105,7±10,4 и 121,3+10,7 мм рт ст (р<0,001) и ДАД - 67,3±5,7 и 78,3±7,3 мм рт ст (р<0,001) соответственно По возрасту и полу, стажу стенокардии, наличию инфаркта миокарда в анамнезе и его давности группы были однородны Пациентами, включенными в исследование, подписано информационное согласие

В исследование не включались больные, имеющие любые противопоказания к серии ВЭМ. инфаркт миокарда и/или клинику нестабильной стенокардии в анамнезе

с давностью менее года, клинику сердечной недостаточности и/или инструментальные признаки недостаточности кровообращения, тяжелые сопутствующие заболевания, требующие обязательного приема лекарственных препаратов, а также лица старше 60 лет

Схема исследования

Проведено длительное, рандомизированное, контролируемое, сравнительное исследование одиночным слепым, перекрестным методом с курсами терапии по 3 месяца дилтиаземом пролонгированного действия, триметазидином и их комбинацией дилтиазема гидрохлорид пролонгированного действия (Алтиазем РР, производитель -«Берлин Хеми», Германия), далее - дилтиазем, триметазидина гидрохлорид (Предук-тал MB, производитель - "Лаборатории Сервье", Франция), далее - триметазидин Контрольные точки исследования 2, 4, 8 и 12-я недели монотерапии и курсового приема комбинации препаратов

Инструментальные методы исследования

Дозы препаратов подбирали индивидуально с помощью парных ВЭМ на вело-эргометре "Ergofit 8000" (Германия) методом непрерывной ступенчатой нагрузки, начиная с 30 Вт по 3 мин (В И Метелица, 1989,1991) Критерий эффекта дозы - прирост времени пороговой нагрузки (ATst) и/или общей продолжительности ВЭМ до развития ангинозного приступа средней интенсивности не менее чем на 120 с Переходу на другую комбинацию препаратов предшествовал период отмены до восстановления исходных показателей ТФН

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКР в В- и Допплер-режимах проводили с помощью ультразвуковой системы "Sim-5000 Plus" ("Esaote-Biomedica", Италия-Россия)

Суточное мониторирование АД (СМАД) осциллометрическим методом осуществляли с помощью системы "Space Labs Medical" 90207 (США) "Гипотоническую нагрузку" оценивали по индексу времени (ИВГ) и индексу площади (ИПГ) гипотонии ИВГ определяли как процент измерений, при которых значения АД были ниже 98/58 мм рт ст за сутки, 108/68 мм рт ст - в дневные часы и 87/50 мм рт ст - в ночные часы (Е O'Brien, 1991) ИПГ рассчитывали за сутки, день и ночь как площадь под кривой, ограниченной снизу графиком зависимости уровня АД от времени у конкретного пациента, сверху - линией пороговых значений АД, аналогичных таковым при определении ИВГ

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы "STATISTICA for Windows", версия 6 0 (StatSoft Inc, США) с использованием средних величин и их

стандартных отклонений - M±SD, критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, Краскела-Уоллиса Применяли дисперсионный анализ, корреляционный анализ по Спирмену и непараметрический аналог дисперсионного анализа для повторных наблюдений - Q-критерий Фридмана

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая эффективность дилтиазема пролонгированного действия и триме-тазидина а также их комбинации и толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипотензией

Индивидуальный подбор разовых доз дилтиазема с помощью парных ВЭМ проведены у 42 больных стенокардией напряжения II-III ФК 1-й группы и 37 больных 2-й группы Лечение было назначено 37 больным основной группы и 32 больным контрольной группы

Анализ эффективности и переносимости разового приема стандартных доз ан-тиангинального препарата метаболического действия триметазидина модифицированного высвобождения изучен у 61 больных стенокардией напряжения II-III ФК 1-й группы и 37 больных 2-й группы, курсового приема - у 35 больных с артериальной гипотензией и 33 больных с нормальным АД

Эффективность и переносимость разового приема комбинации изучаемых препаратов изучены у 42 больных стенокардией напряжения II-III ФК 1-й группы и 33 больных 2-й группы, курсового приема - у 31 больного с артериальной гипотензией и 30 больных с нормальным АД

Эффективность дилтиазема в группах по результатам острых тестов была достаточно высокой и сопоставимой у 37 (88%) больных 1-й группы и 32 (86%) больных 2-й группы Дилтиазем в дозе 180 мг был эффективен у большинства больных - у 35 (83,3%) больных 1 группы, и у 30 (80%) больных 2 группы У 2 (4,7%) из пациентов 1 группы и 2 (5,5%) пациентов дилтиазем был эффективен в дозе 360 мг Через 12 недель курсового приема эффективность дилтиазема составила 28 (75,7%) - в 1-й группе и 26 (72%) - во 2-й группе

В остром лекарственном тесте триметазидин был эффективен только у 3 (4,4%) больных 1-й группы и у 1 (2,7%) - 2-й группы Через 12 недель курсового приема эффективность триметазидина возросла в обеих группах и составила 27 (72,2%) - в 1-й группе и 22 (67,7%) — во 2-й группе

Эффективную комбинацию триметазидина и дилтиазема в острых тестах удалось подобрать 39 (92%) пациентам в 1-й группе и 31 (94%) пациентам во 2-й группе. Триметазидин назначали в стандартной дозировке. Эффективные разовые дозы дилтиазема в комбинации составили 180 мг, включая тех пациентов, у которых эффективная доза при монотерапии дилтиаземом составляла ранее 360 мг.

По данным парных ВЭМ, неэффективность как дилтиазема, так и комбинации дилтиазема и триметазидина в обеих группах при проведении острого лекарственного теста с последовательным подбором дозы препарата до максимальной, была связана в основном с отстутствием адекватного прироста времени педалирования эргометра (АТ<120 с).

эо

125 х

я 20

6 15 §10 з- 5

0

Исждего 2 4 8 12 Иснагзю 1 4 3 12 Нсэздко 2 -1 8 12

ньц ней ¡;:д кед кед кед кед нед нед кед

Дилтиазем Триметазидин Комбинация

Рис. 1. Динамики приступов стенокардии на фоне лечения дилтиаземом. триметазидином и их комбинацией у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией. \4jSD

При применении дилтиазема через 2 недели наблюдался выраженный клинический эффект. В 1 группе обнаружено уменьшение количества приступов стенокардии в 3 раза (с 21,2±9,1 до 6.4+4.1 р<0,01) и потребности в нитроглицерине в 2 раза (14,2+12.2 до 7,2±5,8. р<0.01) по сравнению с исходным состоянием (рис. 1). У больных ИБС с нормальным фоновым АД через 2 недели лечения дилтиаземом отмечали уменьшение приступов стенокардии в 3 раза (21,8±9.3 до 6.3±4.2, р<0,01). таблеток потребляемого нитроглицерина - в 2 раза (14,7+13,9 до 7.6+6.1. р<0.01).

При индивидуальном анализе клинического эффекта через 2 недели курсового приема диалтиазема развитие частичного антиангинального действия установлено у 23 (62,2%) пациентов 1-й группы и у 18 (56,3%) 2-й группы; достижение полного ан-

тиангинального эффекта - у 10 (27%) и И (34,4%) больных соответственно У 4 (10,8%) пациентов 1-й группы и 3 (9,3%) пациентов 2-й группы через 2 недели терапии дилтиаземом антиангинальное действие препарата отсутствовало

Через 2 недели терапии триметазидином наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии по сравнению с исходным состоянием с 20,7±14,4 до 12,1+13,2 (в 1,7 раза р<0.05, рис 1) у больных 1-й группы и с 21 8±13,5 до 14,6±12 5 (в 1,5 раза. р<0,05) у больных 2-й группы, потребности в нитроглицерине с 13.4±11,4до 9,3±8,5 (в 1,4 раза, р>0,05) и с 15,6+14.2 до 9,8±9,3 (в 1 6 раза, р>0 05) соответственно

При индивидуальном анализе клинического эффекта через 2 недели курсово! о приема триметазидина наблюдали отсутствие антиангинально1 о действия препарата у 8 (22 9%) больных 1-й группы и 7 (21,2%) пациентов 2-й группы, развитие частичного антиангинального эффекта с уменьшением количества приступов стенокардии на 50% и более - у 27 (77,1%) и 26 (78,8%) больных соответственно Развития полного антиангинального эффекта триметазидина через 2 недели терапии не отмечали

Через 2 недели лечения наиболее эффективной в клиническом отношении оказалась комбинация дилтиазема и триметазидина. Обнаружено уменьшение количества приступов стенокардии в 3 раза (с 20,8±9,4 до 7,2+4,3**, р<0,01) у больных ИБС с артериальной гипотензией (рис 1), в 3,5 раза (с 22,1±11,7 до 6,3±3,9 р<0,01) у больных ИБС с нормальным АД Потребление таблеток нитроглицерина снизилось с 14,1±11,5 до 7,1±5,2 (р<0,05) и с 14,9±12,0 до 7,0+5,3 (р<0,05) соответственно по сравнению с исходным состоянием При этом полный антиангинальный эффект комбинации препаратов был достигнут у 10 (32,2%) в 1-й группе и 11 (36,7%) во 2-й группе, частичный - у 18 (58,1%) и 18 (60%) больных соответственно, у 3 (9,7%) больных 1-й группы и 1 (3,3%) больного 2-й группы антиангинального эффекта не было

В течение 12 недель при применении дилтиазема, триметазидина или их комбинации наблюдалась разнонаправленная динамика клинического эффекта

Антиангинальный эффект дилтиазема в течение 12 недель несколько уменьшился Так, по сравнению со 2 неделей лечения, количество приступов стенокардии имело тенденцию к увеличению - с 6,4+4,1 до 7,8±3,2 (р=0,0614) в 1 группе и с 6,3±4,2 до 10,3+3,5 (р=0,0873) - во второй Незначительно увеличилась (не достоверно) и потребность в нитроглицерине Тем не менее, в общем можно отметить высокий и стойкий клинический эффект дилтиазема у большинства больных

Через 12 недель терапии выявлено нарастание ангиангинального эффекта три-метазидина, что сопровождалось уменьшением количества приступов стенокардии по сравнению с исходным сосгоянием до 5 8±4.5 (в 3,6 раза р<0.01) у больных 1-й группы (рис 1) и до 6,3±4,9 (в 3,5 раза, р<0,01) у больных 2-й группы, потребности в нитроглицерине до 4,7±2,0 (в 2,8 раза, р<0,01) и до 4,5±2,5 (в 3,8 раза, р<0,01) соответственно

Антиангинальный эффект комбинированного лечения триметазидином и дил-тиаземом характеризовался высокой эффективностью как на 2 неделе, так и в течение 12 месяцев К 12 месяцам лечения количество приступов сгенокардии снизилось до 4,4±1,9 в 1 группе (в 4,5 раза по сравнению с исходным, р<0,001, рис 1) и до 5.0±1,8 во второй группе (4,3 раза, р<0,001) Потребность в нитроглицерине снизилась в 1 группе до 4 9±2.2, во 2 группе - до 4,9±2,7 (в 3 раза р<0,001 в обеих группах)

Динамика продолжительности общей и пороговой нагрузок на фоне применения дилтиазема, триметазидина или комбинированной антиангинальной терапии у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД в целом соответсвовала клинической эффективности и была обратно пропорциональна динамике приступов стенокардии и потребления нитроглицерина Анализ эффективности антиангиналь-ных препаратов, назначаемых в комбинации, позволяет выявить следующие типы взаимодействия препаратов 1) Аддитивность - эффект комбинации препаратов не превышает суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию, 2) Синергизм - эффект комбинации препаратов больше чем сумма отдельных эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию, 3) Антагонизм - эффект комбинации препаратов слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации

Тип взаимодействия изучаемых препаратов при использовании эмпирически найденною критерия (45с) [35, 36, 37] в основном можно было охарактеризовать как аддитивность При индивидуальном анализе взаимодействия дилтиазема и триметазидина в остром тесте наблюдали антагонизм у 10% больных 1-й группы и 5% больного 2-й группы, аддитивность - у 75% и 95% больных соответственно, синергизм -только у 16% больных 1-й группы К концу курса терапии количество больных с разными типами взаимодействия изучаемых препаратов по сравнению с результатами острых лекарственных проб достоверно не изменилось

Таблица 1

Сравнительная оценка толерантности к физической нагрузке при лечении дилтиазе-мом, триметазидином и их комбинацией бальных ИБС в сочетании с артериальной ги-__потензией (1-я группа) и нормальным АД (2-я группа) (М±$Р)_

Сроки лечения Продолжительность пороговой нагрузки ОШ), с

Дилтиазем Триметазидин Комбинация препаратов

ИСХОДНО 1гр 259,7±73,5 265,3±77,3 263,4±75,5

ИсХОДНОггр 267,4±74,6 287,4±81,5 271,9±73,5

Острый тест],,, 412,9±68,2*** 254,5±58,4 421,3±78,8***

Острый тестггр 422,1±65,8*** 323,5±92,2 417,7±78,1***

2 недели^ 392,5±76,4»* 331 1±122,2 422,4±74,0***

2 недели2гР 401,2±64 4*** 347,9±79,4 421,7±71,2***

4 недели 1ф 421,7±67,6*** 364,2±97,9** 421,4±68,6***

4 недели2П1 418,4±67,4*** 368,5±104,3** 420,б±63,4***

8 недель |ф 422,6±66,4*** 356,6±П1,9*** 422,6±69,4***

8 недель2гр 419,6±67 7*** 387,5±91,5*** 420,4±64,1***

12 недель 1Гр 407,2±72,3*** 366,5±104,7*** 417,1 ±64,8***

12 недельггр 409,6±74,2*** 370,0±107,9*** 415,3±62,7***

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001- достоверные различия по сравнению с исходны-

ми показателями

Так, в остром тесте дилтиазем в индивидуально подобранной дозе приводил к значительному (р<0,001) росту всех показателей ТФН по сравнению с исходными данными у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД (табл 1) Продолжительность общей нагрузки (Т) увеличилась с 297,5±74,3 до 421,8±78,4 с (р<0.001) у больных 1-й группы и с 302,2±72,8 до 434,1±73,6 с (р<0,001) у больных 2-й группы, пороговой нагрузки (Тб1) - с 259,7±73,5 до 412 9±68.2 с (р<0,001) и с 267,4±74,6 до 422,1±65,8 с (р<0,001) соответственно В остром тесте у больных 1-й группы прирост времени общей нагрузки (Т) составил 139,4±25,6 с (р<0,001) пороговой нагрузки (Тэ1) - 130,0±14,1 с (р<0,01) У пациентов с нормальным АД дилтиазем в остром тесте вызывал достоверный прирост Т и Тб! на 128,3±15,7 с (р<0,001) и 133,3±40,8 с (р<0,01) соответственно Эффект дилтиазема был стабильным в течение 12 недель лечения у больных обеих групп, незначительно снизившись до 407,2±72,3 и 409,6±74,2 соответственно, что тем не менее достоверно (р<0,001) выше исходных значений Индивидуальный анализ показал, что у 10,8% пациентов произошло развитие толерантности к антиангинальному действию дилиазема пролонгированно1 о действия

В остром тесте при применении триметазидина у больных обеих групп наблюдали достоверный (р^О 05) прирост времени общей нагрузки на 54,2±48,9 с в 1-й группе и на 33,5±41,6 с во 2-й группе Однако только у двух пациентов с артериальной гипотензией этот прирост соответствовал критериям эффективности препарата (ДТ>120 с) При курсовом приеме наблюдали усиление антиангинального действия

триметазидина Так, через 2 недели отмечен достоверный прирост времени общей нагрузки (Т) на 101 4±72,5 с в 1-й группе и 97 2±60,8 с во 2-й группе (р<0 05) Через 4 недели у больных с гипотензией время общей нагрузки (Т) увеличилось на 121_7±72,3 с (р<0,001), пороговой нагрузки (ГвО - на 107,5±70 1 с (р<0,01), через 8 недель - на 135,1±84,7 с (р<0,001) и 104,6±58,6 с (р<0,001), через 12 недель - на 137,5±91,8 с (р<0,001) и 114,1:1-72,3 с (р<0,001) соответственно (табл 1) У больных с нормальным АД наблюдался прирост времени общей нагрузки (Т) на 103,5±72,2 с (р<0,05), пороговой нагрузки (Тб1) - на 70,6±49,3 с (р<0,01) через 4 недели, на 102,7±51,8 с (р<0,001) и 91,5±36 3 с (р<0,001) - через 8 недель, на 89,8±70,7 с (р<0,01) и 72,1±49.7 с (р<0,001) - через 12 недель терапии соответственно

В остром гесте комбинация дилтиазема и триметазидина приводила к значительному росту всех показателей IФН по сравнению с исходными данными Гак. продолжительность общей нагрузки (Т) увеличилась с 309,2±75,4 до 424,3±72,5 (р<0,001) у больных 1-й группы и с 303 6±76,9 до 423,6±79,6 с (р<0,001) у больных 2-й группы, пороговой нагрузки (Тз1) - с 263,4±75,5 до 421,3±78,8 с (р<0,001) и с 271,9±73,5 до 417,7>78,1 с (р<0,001) соответственно Эффект комбинации препаратов был стабильным в течение 12 недель лечения у больных обеих групп Продолжительность общей нагрузки (Т) составляла 415,5±68,5 с (р<0,001) в 1-й группе и 421,4±63,8 с (р<0,001) во 2-й группе, пороговой нагрузки (Ть1) - 417,1±64,8 с (р<0,001) и 415,3±62,7 (р>0,05) соответственно (табл 1)

Для определения типа взаимодействия препаратов (антагонизм, синергизм или аддитивное действие) использовали эмпирически найденный критерий, равный 45с При анализе взаимодействия дилтиазема и триметазидина в остром тесте наблюдали антагонизм у 2 (30%) больных 1-й группы и 1 (5%) больного 2-й группы, аддитивность — у 15 (75%) и 21 (95%) больных соответственно, синергизм - только у 3 (16%) больных 1-й группы К концу курса терапии количество больных с разными типами взаимодействия изучаемых препаратов по сравнению с результатами острых лекарственных проб достоверно не изменилось

Функциональные показатели во время физической нагрузки На фоне терапии дилтиаземом в 1 -й группе в покое выявлено достоверное снижение САД и ДАД только в острых тестах (р<0 001) и начиная с 8-й недели лечения (р<0 05) Во 2-й группе наблюдали стабильное в течение всей терапии снижение САД и ДАД в покое Гипотензивное действие дилтиазема у больных ИБС с нормальным АД было более выраженным, чем в 1-й группе Гак, САД снижалось на 3,0±6,4% в 1-й группе и на 11 4±6,7% во 2-й группе (р<0 001), ДАД - на -7,3±11,2% и 9,3±5,9% (р<0 01) соответственно

На пике нагрузки у больных обеих групп значимой динамики САД не наблюдали на протяжении всего курса терапии Достоверное снижение ДАД в 1-й группе отмечено лишь в острых тестах (р<0 05), на курсе терапии изменений ДАД не наблюдалось Во 2-й группе на протяжении всего курса терапии наблюдалось достоверное снижение ДАД при нагрузке на (р<0 05) В обеих группах на пике нагрузки отмечено достоверное увеличение ЧСС В ходе ВЭМ в обеих группах наблюдали достоверный рост ДП на пике нагрузки по отношению к исходному состоянию (р<0 05), что косвенно отражает коронародилатирующее действие дилтиазема Таким образом, у больных ИБС с артериальной гипотензией ведущую роль в реализации антиангиналь-ного эффекта играет, очевидно, прямое коронародилатирующее действие препарата Слабая выраженность периферической вазодилатации у больных 1-й группы имеет положительное значение, т к предотвращает падение АД на фоне имеющейся гипо-тензии У больных ИБС с нормальным АД антиангинальное действие препаратов обусловлено как коронародилатацией, так и периферической вазодилатацией

На 12 неделе курса на пике нагрузки при приеме триметазидина наблюдали увеличение ЧСС на 6,4±8.3% (р<0,05) в 1-й группе и 6,8±14,4% (р<0,05) во 2-й группе, ДП на 11,3±3,4% (р<0,01) и 11,6±П,3% (р<0,01) соответственно, что косвенно указывает на улучшение коронарного кровообращения Значимых изменений других параметров гемодинамики при проведении ВЭМ у больных ИБС обеих групп на курсе лечения триметазидином не отмечено

Больные с артериальной I ипотензией имели в покое достоверно меньшие значения САД (р<0,001) и ДП (р<0,01) в исходном состоянии и в течение всего курса лечения (р<0,01), а также ДАД в исходном состоянии (р<0,05) и в течение 2 недель терапии (р<0,01) по сравнению с пациентами 2-й группы При разовом приеме комбинации препаратов отмечалось достоверное снижение САД со 104,9±9,9 до 98,3±8,9 мм ртст (р<0,01) у больных 1-й группы Однако, начиная со 2-й недели терапии, достоверного снижения САД в группе больных с артериальной гипотензией не отмечалось В группе больных с нормальным АД в остром тесте и при терапии комбинацией значимого изменения САД не выявлено Статистически достоверного снижения уровня ДАД в покое у больных обеих групп не отмечали

Начиная с острого теста, зафиксировано достоверное увеличение ЧСС в покое в 1-й группе с 75,7±12,7 до 80,5±11,4 уд/мин (на 7,3%, р<0.01), во 2-й - с 76,8±10,6 до 86,1±13,2 уд/мин (на 11,9%, р<0,001), через 2 недели лечения - до 84,0±7,3 уд/мин (на 14,4%, р<0,001) у больных основной группы и 84,9±8,5 уд/мин (на 9,2%, р<0,001) в контрольной группе, через 4 недели - до 81,2±10Д (на 10,3%, р<0,01) и 85,2±10,3 уд/мин (на 9,6%, р<0,01). через 8 недель - до 81,2±10,5 (на 15,3%, р<0,01) и 79,8±12,1

уд/мин (на 5.1%, р<0,01), через 12 недель - до 79,0±9 3 (на 11,8%, р<0,01) и 80,8±9 О уд/мин (на 2.6% р<0,01) соответственно В покое, начиная со 2-й недели терапии комбинацией дилтиазема и триметазидина у больных 1-й группы и с острого теста у больных 2-й группы отмечали достоверное увеличение значений ДП (р<0,001-0,05) На общей ступени достоверных изменений САД ДАД, ЧСС и ДП в обеих группах не наблюдали На максимуме нагрузки в обеих группах, как в остром тесте, так и на курсе терапии наблюдали статистически достоверный (р<0,001-0,05) прирост ЧСС Это привело к значимому росту ДП в остром тесте (р<0,001) и на курсе терапии (р<0 0010 01) у больных обеих групп, что косвенно свидетельствует об улучшении коронарного кровотока

Таким образом, изучаемые препараты у больных ИБС как с артериальной ги-потензией, так и с нормальным АД одинаково эффективны Триметазидин существенного влияния на гемодинамику не оказывает Ведущую роль в реализации антиан-гинального эффекта дилтиазема, и комбинации его с триметазидином играет, очевидно, прямое коронародилатирующее действие Слабая выраженность периферической вазодилатации у больных 1-й группы имеет положительное значение, т к предотвращает падение АД на фоне имеющейся гипотензии У больных ИБС с нормальным АД антиангинальное действие обусловлено как коронародилатацией, так и периферической вазодилатацией

Показатели внутрисердечной гемодинамики

Количество пациентов без патологических изменений ЭхоКГ исследованных при применении дилтиазема, составляло 21 (60%) в 1-й группе и 11 (31,3%) во 2-й группе (р>0,05) с признаками систолической дисфункции миокарда ЛЖ - 8 (23%) и 6 (18,8%, р>0,05), с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ - 6 (17%) и 13 (40,6%, р<0 05) соответственно Во время применения триметазидина количество пациентов без патологических изменений ЭхоКГ составляло 19 (55,9%) в 1-й группе и 12 (36,4%) во 2-й группе (р>0,05), с признаками систолической дисфункции миокарда ЛЖ - 9 (26,5%) и 7 (21,2% р>0 05), с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ - 6 (17 6%) и 14 (42,4%, р<0,05) соответственно При исследовании комбинации препаратов количество пациентов без патологических изменений ЭхоКГ составляло 18 (56 3%) в 1-й группе и 11 (31 3%) во 2-й группе (р>0,05) с признаками систолической дисфункции миокарда ЛЖ - 8 (25%) и 7 (21,8%, р>0 05), с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ - 6 (18 8%) и 14 (43,8%, р<0,05) соответственно Таким образом, при исследовании эффекта дилтиазема триметазидина или их комбинации были изучены сопоставимые группы

Влияние дилгиазема на параметры гемодинамики было сопоставимо в группах с артериальной гипотензией и нормальным АД за исключением изменения САД (табл 13) достоверное (р<0 05) снижение которого зафиксировано во 2 группе во время острого теста, на 2 и 4 неделях курса приема препарата Обнаружена статистически значимая динамика ОПСС, САД и ДАД В 1 группе ОПСС снизилось с 1874,0±696 1 до 1632 4±402,3 (р<0,05) в остром тесте, и до 1557 0±336,6 (р<0,05) на 12 неделе терапии

В целом по группам индивидуально подобранные дозы дилтиазема не оказывали существенного влияния на хронотропную функцию сердца достоверных отличий в ЧСС в группах в течение всего периода лечения не отмечено Отсутствовала также и динамика КСИ, КДИ, ФВ, УИ, Е/А

Значимых изменений параметров САД и ДАД у больных ИБС с гипотензией и с нормальным АД в остром тесте и на курсе лечения триметазидином не выявлено Показатели ВИР/ ЯК в обеих группах не изменялись Изменения КДИ, КСИ, ФВ, СИ, УИ носили характер тенденции к увеличению у больных обеих групп Не отмечено также и каких-либо закономерностей в динамике указанных выше показателей при изучении подгрупп с исходным отсутствием или нарушением систолической или диа-столической функции ЛЖ

Таблица 2

Сравнение показателей гемодинамики при лечении комбинацией дилтиазема и триме-

тазидина больных ИБС на фоне хронической артериальной гипотензии (1-я группа, _ п-32) и нормального АД (2-я группа, п-32) (М±£Р)___

Показатели/ Группа больных Исходно Острый тест 2 недели курса 4 недели курса 8 недель курса 12 недель курса

КСИ мл/м2 1 2 22 3*6,4 25 0±б 1 22 8*6 0 23,7*5 6 24 8*6 9 24 05*3 8 24,5*6,4 24,4*5,0 22,7*3,7 26 2*4 3 23,5*5,6 24 5*5,9

КДИ мл/м2 1 2 52,8+12,5 55 6*1 1,2 52,6*13,2 53,5±9 4 56,2*14,4 55 6*8,5 57,4*13 6* 54 9*9,2 57,3*12,4 58,8*8,1* 55,01*11,2 57,5*9,9

УИ, мл/м2 1 т 27,08*7,4 30,5*6 9 29 9*8,3 30,6-1:5,2 30,9*7,1 31,5*6 1 32,9*7,6 31,09*5 01 34,7*10,06* 32 6*5 9 31,6*6 7 33 4*5,5

СИ, л мин м2 1 2 1,83±0>59 2,1340,56 2Д5М79 231*0,54 237*0,63* 2,43*0,58* 2,444)70* 2,431049* 2,44*0.90* 2,43*0,60* 23ЙЮ,56 234*0,50*

ФВ % 1 2 54,7153 >1,9*54 56,6*58 56,5*3?* 55ДМ4 563*34* 554*44 58,0*6,08* 557*51* 56,Й48 57,8*5,03

Е/А уел ед 1 2 1,15*0,25 114*0,22 115*038 1,12*024 116Ю31 1131023 112*02? 0.9ШЛ 1,12*039 0,94*034 1,12*039 053*037

Е1/А1 уел ед 1 2 1,88*062 168*0,43 167*045 1.56*0,51 1,64*0,52 1,54*0,48 1,64*051 1.54*0,51 1,7&Щ56 135*033 1,9610,63 1,54*024

ОПСС ЛИН СМ С"3 1 2 1916,2*192.0 1956.8*140,6 1621,9±110,6 16162*168,9* 15293*199,8* 1658,0*1753* 1524,0*151,6* 16690*1185* 1429,5*1277* 1663,6*136,7* 1508,8*195,4* 1615,5=1492*

ЧСС \л/мин 1 2 66,5*103 69,6*93 69,7*13,0 76,ОНО,9» 722»3 77,1*11,4* 73,4*89 75,1*103 76.1*62* 74,ШД 733*7,6 75,7*54

САД мм рт ст 1 2 102,71:11,6 120,5*10,4 1003*10,9 114,4*12,8** 1113*95 113,ш и** 108,8*112 115,0*105 106,&Н1,0 1184Щ9 1073*72 121,0*110

ДАД, мм рт ст 1 2 64 3*5 2 73,8*7,1 65 7*6,4 71,5*7,0 69 3*7 0 71 5*5,9 70,0*5 8 72 2*5,5 71,8*8,7* 73,8*6,4 69,3*6,7 74 0*5 2

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01,*** - р<0,001- достоверные различия по сравнению с исходными показателями, # - р<0,05, ## - р<0,01 - достоверные различия между группами

Анализ гемодинамики при лечении комбинацией дилтиазема и триметазидина больных ИБС на фоне хронической артериальной гипотензии представлен в табл 2 Значимых изменений параметров САД и ДАД у больных ИБС с гипотензией и с нормальным АД в остром тесте и на курсе лечения комбинацией дилтиазема и триметазидина не выявлено Показатели ВИР/ ЕЛ в обеих группах не изменялись На 4 и 8 неделе наблюдалось достоверное (р<0,05) повышение СИ и ФВ Изменения КДИ, ФВ, СИ, У И на 12 неделе терапии были недостоверными у больных обеих групп (табл 2) Соотношение Е/А в течение 12 месяцев остается на одном уровне однако, разброс показателей (стандартное отклонение), так же, как и при применении монотерапии дилтиаземом, увеличивается В исходном состоянии этот показатель составлял 1,15±0 25 в 1 группе и 1,14±0,22 - во второй После острой пробы он составил 1,15±0,38 и 1,12±0,24 соответственно, а на 12 неделе лечения - 1,12±0,39 и 0,93±0,37 Так же, как и при монотерапии дилтиаземом, данный показатель слабо коррелировал с пороговой нагрузкой при ВЭМ

Показатели суточного профиля АД на фоне 4-х и 12-недельно! о лечения дилтиаземом, трнметазидином и их комбинацией

До лечения уровень среднесуточных значений САД составил 109,4±7,6 мм рт ст в 1-й группе и 127,7±6,9 мм рт ст (р<0,001) во 2-й группе, ДАД - 71,8±5.2 мм рт ст и 82,4±5,5 мм рт ст (р<0,001) соответственно Минимальные значения САД составили 87,5±6,1 мм рт ст в 1-й группе и 98,0±9,6 мм ртст (р<0,001) во 2-й группе, ДАД - 47,8±5,6 мм рт ст и 55,4±5,6 мм рт ст (р<0,001) соответственно До лечения наблюдали достоверные различия между среднесуточными значениями СрАД 85Д±5,4 мм рт сг в 1-й группе против 98,2±7,3 мм рт ст (р<0,001) во 2-й группе и ДП 77,1±8,7 уел ед против 100,6±15,6 уел ед (р<0,001) соответственно Значимых различий между показателями ЧСС у больных с гипотензией и нормальным АД выявлено не было

Достоверного снижения среднесуточных значений САД и ДАД ни в дневное, ни в ночное время через 4 и 12 недель лечения дилтиаземом у больных обеих групп не выявлено Через 4 недели лечения дилтиаземом достоверных изменений минимальных значений АД у больных с артериальной гипотензией не наблюдали У больных с нормальным АД на 4-й неделе лечения по сравнению с исходными данными дилтиазем значимо снижал минимальные уровни САД за день во 2-й группе со 101,5±9,2 до 96,3±7,9 мм рт ст (на 12,1±22,5%, р<0,01) Достоверной динамики показателей ЧСС и ДП в течение суток в 1-й и 2-й группах не выявлено

В исходном состоянии у всех больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД вариабельность САД и ДАД была в пределах нормальных значений У пациентов 1-й и 2-й групп достоверного изменения вариабельности АД на фоне лечения дилтиаземом не наблюдали Межгрупповые различия изменений вариабельности САД и ДАД под влиянием терапии дилтиаземом в группах были недостоверны Препарат не оказывал значимою влияния на величину и скорость подъема САД и ДАД в утренние часы в обеих группах

На фоне терапии триметазидином не наблюдали изменений САД, ДАД, а также среднесуточных, дневных и ночных соотношений ИВГ САД / ИВГ ДАД в обеих группах Не отмечено изменения ЧСС на фоне терапии триметазидином за сутки, день и ночь у пациентов обеих групп Так, Д% ЧСС-24ч составил через 4 недели лечения - 4,3±7,8% - в 1-й группе и -2,9±7.7% - во 2-й группе, через 12 недель лечения -4,2±9,4% и 0,6±5,4% соответственно, Д% ЧСС-день через 4 недели терапии триметазидином - 2,9±6,9% и -2,6±6,3%, через 12 недель - 4,9±9,9% и 2,8±7,4%, Д% ЧСС-ночь через 4 недели - -2,6±9,9% и -3,5±7,4%, через 12 недель - -3,Ш1,0% и -1,5±9,8% соответственно (все р=Ы8) Динамика двойного произведения в течение суток в 1 -й и 2-й группах закономерно зависела от показателей АД и ЧСС и не изменялась под влиянием препарата у пациентов обеих групп Препарат не оказывал значимого влияния на величину и скорость подъема САД и ДАД в утренние часы в обеих группах

У больных с гипотензией на фоне лечения комбинацией препаратов достоверного изменения САД не выявлено У больных с нормальным АД через 4 и 12 недель комбинированной терапии отмечали снижение среднесуточного САД до 117,4±6,2 (на 6,2%, р<0,05) и 117,2±6,5 мм ргст (на 7,6%, р<0,01), среднедневного САД до 120,5±6,4 (на 5,5%, р<0,05) и 118,9±6,3 мм рт сг (на 7,6%, р<0,01) соответственно Через 4 и 12 недель курса в 1-й группе достоверного снижения ДАД не наблюдали Во 2-й 1руппе через 4 недели терапии комбинацией отмечали достоверное снижение среднесуточных значений ДАД до 75,9±3 3 мм рт ст (на 9,5%, р<0.05), в основном за счет уменьшения средненочных показателей, через 12 недель -до 75,3±1,3 мм ртст (на 9,6%, р<0,05)

Комбинация дилтиазема с триметазидином не влияла на минимальные уровни САД и ДАД за сутки, день и ночь в 1-й и 2-й группах, что можно считать благоприятным фактором как у больных с артериальной гипотензией, так и нормальным АД

На фоне терапии комбинацией дилтиазема с триметазидином у больных основной и контрольной фупп достоверного увеличения ЧСС не отмечено У больных 2-й

группы при комбинированной терапии наблюдали достоверное снижение как среднесуточного (р<0,05) так и среднедневного ДП (р<0,05)

На фоне терапии комбинацией дилтиазема с триметазидином достоверных изменений вариабельности САД и ДАД в обеих группах за все реферируемые периоды по отношению к исходу не выявлено, все значения сохранялись в нормальных пределах Комбинация дилтиазема с триметазидином не влияла на величину и скорость подъема САД и ДАД в утренние часы у пациентов обеих групп Межгрупповые различия изменений вариабельности САД и ДАД под влиянием терапии комбинации дилтиазема с триметазидином в группах были недостоверны

Выраженность систолической и диастолической гипотензии Во время приема дилтиазема у больных ИБС с гипотензией не наблюдали достоверного изменения среднесуточного, серднедневного и ночного ИВГ и ИПГ САД Индекс площади диастолической гипотонии на 4 неделе приёма препарата увеличился. с 53,1±34,8% до 62,2±21,5 (р<0.05), однако, к 12 неделе его изменения вновь стали недостоверными Достоверных изменений остальных покателей на фоне лечения дил-тиаземом в этой группе не выявили (табл 3)

Таблица 3

Динамика показателей «гипотонической нагрузки» у больных ИБС с артериальной гипотензией (1 группа) и нормальным АД (2 группа) через 4 и 12 недель приема дилтиазема (М±80)

Показатель 1-я группа 2-я группа

исходно 4 недели 12 недель исходно 4 недели 12 недель

ИВГ САД-24ч, % 29 4±22 3М 31,б±17 5Ж 30,1±15,1Я 8,0=9,7 10,4±11,3 9,6*7 4

ИВГ САД-день % 37 1±22 4## 28,1±]4,2№ 27,ЗеЫ4,8# 8,8±6,3 11,4*9,0 10 2±9,2

ИВГ САД-ночь, % 17 9±24 1з,4±9 да 14,7±4,9Я 3,1±2,8 3,Ш,0 2,9*2,8

ИПГ САД-24ч, мм рт ст х ч 61,7±66 6# 49,1±2б4# 49,7±30,2# 14 7±(9б 13,Ш7 6 14,6*15,2

ИПГ САД-день мм рт ст х ч 52 5±47,И 45 7±26 5« 39,3±17,5£ 14,9±18,6 14,6*16 7 14,9*17,8

ИП1 САД-ночь мм рт ст х ч 9 5±8,7 7 2±9,1 6,2±4 7 1,5±4 7 1 7*4,3 2 5*0,7

ИВГ ДАД-24ч % 28 9*19,2## 33,6*17,1» 29,Ш9,3# 10,4±6 5 16,3*9,8* 16,2*8,7*

ИВГ ДАД-день % 27,4±21 29,3±14,3 26,8±12 1 10 4±9,8 12 8*14,2 12,3± 11,3

ИВГ ДАД-иочь % 42 ,то,зт 47,6±15,3* 41 0±163 18 4±12 3 15 6*9,1 16,91:12 0

ИПГ ДАД-24ч ммрт ст хч 53,1±34,8# 62,2£21,5*# 59 3*22 2 12,3±8,9 14,8±2,9 16,2-4:4,7

ИПГ ДАД-день, мм рт ст х ч 38,9±29,6# 38,6±21,2# 39,7ь24,1# 12,2±8,1 12,3*8,8 14,3±9 1

ИПГ ДАД-ночь мм рт ст х ч 17 6±14,3# !8,3±11,4# 16,9*12,2 3,8±4,2 3 9*4 1 5 6*74*

Примечание * - р<0,05 - достоверные различи по сравнению с исходными показателями, ### -

р<0,001, ## - р<0 01, # - р<0,05 - достоверные различия между показателями 1-й и 2-й группы

У больных с нормальным АД дилтиазем на 4-й неделе приводил к увеличению индексов времени диастолической гипотензии с 10,4±6,5 до 16,3±9.8% (р<0,05) за сутки а на 12 неделе - до 16 2±8,7 (р<0,05), индексов площади гипотонии ДАД ночью с 3,8±4,2 до 5 6±7,4 мм рт ст х ч (р<0,05) Достоверной динамики при применении триметазидина в ИВГ и ИПГ ни через 4 недели, ни через 12, не выявлено ни в одной группе Исключение составляет ИПГ ночного ДАД. кторый достоверно уменьшился в 1 группе (табл 4)

Таблица 4

Динамика показателей «гипотонической нагрузки» у больных ИБС с артериальной гипотензией (1 группа) и нормальным АД (2 группа) через 4 и 12 педель терапии триметазидином

Показатель 1-я группа 2-я группа

исходно 4 недели 12 недель исходно 4 недели 12 недель

ИВГСАД-24ч % 39 8±27 5M 24 7±П 2## 19,6±12,7# 8,7±7 6 10,3±6 9 9,9±8 3

ИВГ С АД-день,% 43,6±28 1« 25,1±12,2## 23 3±11 7# 9,2±8,5 11,6±8,4 12 4±9 1

ИВГ САД-ночь % 18,7±26,4# 12,5±5,4Ж ю,з±7 m 2Д±3,9 3,0±2,4 2,7±3,2

ИПГ САД-24ч мм рт ст х ч 84 3±76,7# 47 3±32,1# 48,7±3i,5# 13,7±21 5 14,&tl9,4 14 3±174

ИПГ САД-день мм рт ст л ч 76&Ь67,Ш 42 0±25 1« 37,3±19,2# 15,6±26,1 14,6±12,6 14,9± 14,3

ИПГ САД-ночь, мм рг ст х ч 6 5*9,1 4 2±4,7 5,1±4,2 12±ЗД 1 7±3,2 2,5±1,1

ИВГ ДАД-24Ч, % 39,1±19,8Ж 34,6±17 3## 29,9±18,4£ 11,4±9 1 15,3±П,1 16,2±8,4

ИВГ ДАД-день % 31,4*20 7# 293J-17.6 26 3±П,2 11,2±10,6 15,8±13 1 И,3±9 7

ИВГ ДАД-ночь % 62 4±194 Ш 39 4±17,0*# 39,Ш87# 11,1±8 5 13 8±4 9 12 5±9,2

ИПГ ДАД-24ч мм рт ст х ч 67,5±41 m 58,4±24 3# 45 7±28 5 14 5±] 1 3 12 4±9,3 14 8±12,4

ИПГ ДАД-день мм рт ст х ч 41,3±32 7Ш 38 6±21,7 35.Ш6 3 13,2±9,1 11,3±7,8 11,3±7 6

ИПГ ДАД-ночь мм рт ст х ч 21 8±21 5# 19 3±10 3# 12,8±! 1,8* 3 1±1,2 2,9±2,4 3,3±1,5

Примечание * - р<0 05 - достоверные различия по сравнению с исходными показтелями, ### -р<0,001, ## - р<0,01, # - р<0,05 - достоверные различия между показателями ¡-й и 2-й группы

Продолжительность и выраженность систолической гипотензии в течение суток у больных 1-й и 2-й групп на фоне комбинированной терапии изменялась не достоверно (табл 5) У больных ИБС с гипотензией ИВГ ДАД в ночные часы через 4 недели комбинированной терапии достоверно уменьшился на 43,1±8,2% (р<0,05), через 12 недель не изменился У больных ИБС с нормальным АД существенной динамики продолжительности диастолической гипотензии на фоне комбинированной терапии не выявлено ИПГ по ДАД у пациентов 1-й и 2-й групп в среднем за сутки, в дневное время и ночью значимо не изменялся

Таблица 5

Динамика показшпелей «гипотонической нагрузки»на фоне 4- и 12~недельной терапии комбинацией дилтиазема и триметазидина у больных ИБС с артериальной гипотензией (1 группа) и нормальным АД (2 группа) (М-ЬХО)

Показатель 1-я группа 2-я группа

исходно 4 недели 12 недель исходно 4 недели 12 недель

ИВГСАД-24ч % 38 шв,т 23 4±8,0 25,6±12,1 8,4±70 !0,4±6 5 9,0=6,7

ИВГСАД-день,% 43,1±295*# 25 7±10,6 27,3±14,2 10,1±8,5 13 8±7,6 8,4±7 1

ИВГ САД-ночь, % 20,8±24,8# 11 5±5,4 17 3±13,1 1,1±2,9 3,6±1,5 1 7±1,2

ИПГСАД-24ч мм рт стх ч 79,3±75 5# 50 0441,3# 60,4±38 5 14 Ш6 7 13,4±!26 16 3±16,8

ИПГ С АД-день, мм рт ст х ч 73,8±67,9 49 0±40,6# 57,3±39,3 13 9±16,6 12 6±114 14 7±15 1

ИПГ САД-ночь мм рт ст х ч 5,5±97 I ГШ, 7 3,Ш,2 0,2±0,5 0,7±1,2 1,5±!,7

ИВГ ДАД-24ч % 32,5±15,8## 26 3± 13,5 28,7±8,3 11,3±6 6 ll,9t5 8 14,1±3 8

ИВГ ДАД-день, % 29 4± 17,7* 25,7*13,1 25 Oil 0,9 ¡Х2±7,4 18 0ttl6 5 14 3*2,5

ИВГ ДАД-ночь, % 51,Ш1,7Ш 29,2±15,8*# 500±18,0» 1 1±7,5 3,8±4 I 2 9±3 4

ИПГ ДАД-24ч мм рт ст х ч 52,0±41,1# 4?,9±34,0# 47 5±34,6 13 2±89 7 6x6.1 9,7±8 0

ИПГ ДАД-день, мм рт ст х ч 31,7±24,7 28 Ш9,7 35,5±28,5 12 2±8 7 86±65 9,3±7 2

ИПГ ДАД-ночь, мм рт ст х ч 20,2±21 ,<Ш 21,3±14,3# 12,0±! 1,06 1,Ш2 0,9*14 0 3±0,7

Примечание * - р<0,05 - достоверные различия по сравнению с исходными показателями, # - р<0,05, ## - р<0,01, - р<0,001 - достоверные различия между группами

Циркадианные ритмы

Анализ суточного ритма САД и ДАД у исследованных пациентов при приеме дилтиазема представлен на рисунке 2 Исходно нормальную степень ночного снижения САД ("dippers") фиксировали у 21 (56,7%) больных 1-й группы и 18 (56 2%) больных во 2-й группе, недостаточную СНС - "non-dippers" у 15 (40,5%) и 12 (37,5%, р>0,05), "mght-peakers" - у I (2,7%) и 2 (6,2%), чрезмерную степень снижения САД в ночное время ("over-dippers") у 0 и 0 больных соответственно В зависимости от СНС ДАД обнаружено 16 (43 2%) "dippers" среди больных 1-й группы и 15 (46,8%) во 2-й группе, "non-dippers" - 7 (18.9%) и 11 (34,3) пациентов, "over-dippers" - 14 (37 8%) и 3 (9.2%) человек, "mght-peakers" - 0 и 3 (9,2%) больных соответственно

Терапия дилтиаземом не оказала достоверного неблагоприятного влияния на циркадианные ритмы САД у больных с артериальной гипотензией Так, в 1-й ipynne на 4-й неделе лечения дилтиаземом выявлено уменьшение количества больных с недостаточной СНС САД ("non-dippers") с 15 (40,5%) до 11 (29.7%, р<0.05) больных Это было обусловлено переходом из этой группы 5 (10,8%) пациентов в группу "dippers" и добавлением в эту группу 1 (2,7%) пациентов из группы "mght-peakers"

В группе больных ИБС с нормальным АД лечение дилтиаземом практически не изменило распределение по группам. На фоне терапии дилтиаземом через 12 недель отмечено исчезновение "г^Ы^реакегБ" САД в обеих группах, количество "поп-сНрреге" уменьшилось до 10 (24,3%) человек в 1 группе, и увеличилось до 16 человек (50%) во 2 группе, за счёт перехода в эту группу "г^Ь^реакегБ".

100% 80% 60% 40% 20%

Степень ночного снижения САД

Исход 4 недели 12 недель Исход 4 недели 12 недель

ЛРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ НОРМАЛЬНОЕ АД

Степень ночного снижения ДАД

Исход 4 недели 12 недель АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ

Исход 4 недели 12 недель НОРМАЛЬНОЕ АД

■I "over-dippers" 111 "night-peakers" □ "поп- dippers" CZ1 "dippers"

Рис. 2. Влияние терапии дилтиаземом на циркадианный ритм АД у больных ИБС с артериальной гипотензиеи (1 группа, п=37) и нормальным АД (2 группа, п~32).

В 1-й группе обнаружено улучшение циркадианных ритмов ДАД через 4 недели терапии дилтиаземом. проявляющееся уменьшением количества пациентов с чрезмерной степенью снижения ДАД ночью ("over-dippers") с 14 (37,8%) до 0 (р<0.01) человек. Перераспределение большей части больных из группы "over-dippers" в группу "dippers" произошло в результате достоверного уменьшения средненочного ИГ1Г. Изменения циркадианных ритмов ДАД у пациентов с нормальным АД на фоне терапии дилтиаземом были статистически недостоверные.

Степень ночного

САД

6,1%

Исход 4 недели 12 недель Исход 4 недели 12 недед

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕШИЯ НОРМАЛЬНОЕ АЦ

Степень ночного снижения ДАД

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ

Исход 4 недели 12 и НОРМАЛЬНОЕ А

"over-dippers" Г:""1 "night-peakers" □ "non-dipperE" I I "dippers"

Рис. 3. Влияние терапии триметазидином пи циркадианный ритм АД у больных ИБС с артериальной гипотензией (I группа, п=35) и нормальным АД (2 группа, п-33).

Терапия триметазидином благоприятно влияла на циркадианные ритмы АД у больных ИБС с артериальной гипотензией (рис. 3). Так, в 1-й группе через 1 месяц курсового приема триметазидина чрезмерная степень ночного снижения по ДАД у больных отсутствовала: количество результатов, характерных для "over-dippers" уменьшилось с 13 (37,1%) до 0 человек (р<0,01). Количество "non-dippers" увеличилось с 5 (14,2%) до 19 (54.3%; р<0,05) через 4 недели и до 21 (60%; р<0.05) через 12 недель лечения. Терапия триметазидином на суточный индекс САД у пациентов 1-й группы влияла недостоверно. Во 2-й группе через 12 недель лечения наблюдали достоверное увеличение количества больных с недостаточным СНС по САД с 16 (48.5%) до 31 (93,9%; р<0,05) и соответственное уменьшение количества пациентов -"dippers".

Таким образом, терапия триметазидином не оказывала существенного отрицательного влияния на артериальное давление в течение суток у больных ИБС с артериальной гипотензией и с нормальным АД. "Гриметазидин при курсовом приеме улучшал циркадианные ритмы ДАД у больных ИБС с артериальной гипотензией в виде исчезновения у пациентов чрезмерного снижения ДАД ночью.

Анализ влияния лечения комбинацией дилтиазема с триметазидином на цирка-дианный ритм АД у исследованных больных представлен на рисунке 4. Терапия комбинацией дилтиазема с триметазидином оказала несущественное влияние на циркадианные ритмы САД у больных с артериальной гипотензией. Так, через 4 недели терапии наблюдали исчезновение пациентов "night-peakers" с 1 (3,2%) до 0 (р>0,05). Количество больных с сохраненным циркадианным ритмом САД ("dippers") через 4 недели не изменилось и не достоверно увеличилось с 18 (58,0%) до 24 (77,4%; р>0.05) человек через 12 недель комбинированной терапии.

Степень ночного снижения САД

Исход 4 неделя 12 недель АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТЕШИЯ

Степень ночного

37.1%*

[4,2% |__

45,7%

9.7% 9.1%

Исход 4 недели 12 недель АРТЕРИАЛЬНАЯ ПШОТЕНЗИЯ

Исход 4 недели 12 недель НОРМАЛЬНОЕ АД

Исход 4 недели 12 недел НОРМАЛЬНОЕ А

ИИ "over-dippers" S "night-peikers" [ I "поп-dippers" I I "dippers"

Рис. 4. Влияние терапии комбинацией дилтиазема и триметазидина на циркадианный ритм АД у больных ИБС с артериальной гипотензией (1 группа, п=31) и нормальным АД (2 группа, п=30).

Во 2-й группе терапии количество пациентов "mght-peakers'" изменилось не достоверно с 3 (10%) до 1 (3) через 4 недели и до 0 пациентов через 12 недель комбинированной терапии Количество dippers'' через 4 и 12 недель не изменилось Количество non-dippers" через 4, а также 12 недель комбинированной терапии увеличилось но не достоверно

Герапия комбинацией дилтиазема и триметазидина благоприятно влияла на циркадианные ритмы ДАД До начала лечения чрезмерная степень снижения ДАД выявлена у 11 (35,5%) пациентов в 1-й группе и 3 (10%) во 2-й группе (р=0,066) Через 4 недели терапии в 1-й группе наблюдали исчезновение бочьных с чрезмерной степенью снижения ДАД ночью ("over-dippers") - с 11 (35,5%) человек до 0 (р<0,01) Количество "dippers" уже через 4 недели терапии достоверно увеличилось с 14 (45%) до 28 (90,3% р<0,001) больных

Во второй группе чрезмерного снижения ДАД ночью не наблюдалось на 12 неделе лечения Через 12 недель комбинированной терапии во 2-й группе наблюдали достоверное увеличение количества "dippers" с 13 (43,3%) до 21 (70%) человек Количество "non-dippers" ДАД не изменилось

Переносимость и безопасность терапии дилтиаземом, триметазидином или их комбинацией у больных ИБС с артериальной гипотензией и нормальным АД

Спектр и частота развития побочных эффектов этих препаратов в настоящем исследовании представлены в таблице 6 Достоверных различий в развитии побочных эффектов как дилтиазема, триметазидина, так и их комбинации у больных 1 -й и 2-й групп (р>0 05) не выявлено Необходимо отметить низкую и сравнимую частоту побочных эффектов, как дилтиазема, триметазидина, так и их комбинации Особенностью побочных эффектов при применении комбинации препаратов является отсутствие нарушений стула, в то время как при применении триметазидина среди побочных эффектов имеется жидкий стул, а при применении дилтиазема наоборот, запоры Дилтиазем одинаково хорошо переносится как пациентами со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией, так и с нормальным АД, и при его приеме редко возникают нарушения атриовентрикулярной проводимости, претибиальные отеки, запоры Триметазидин также хорошо переносится При приеме триметазидина наиболее

часто следует ожидать появления диспепсии в виде изжоги и жидкого стула При применении комбинации препаратов побочные эффекты суммируются, а нарушений стула не наблюдается

Таблица 6

Сравнение частоты развития побочных эффектов дилтиазема, триметазидина и их комбинации у больных ИБС с артериальной гипотензией (1-я группа) и нормальным АД

(2-я группа)

Побочные эффекты Дилтиазем Триметазидин Комбинация

1 гр п=37 2 гр п=32 1 гр п=35 2 гр п=33 1 гр п-33 2 гр п=31

Головная боль - - - 1 (3%) 1 (3%) 1 (3,2%)

Головокружение 1 (2 7%) - - - - 1 (3,2%)

Изжога - - 1 (2,9%) 1 (3%) 1 (3%) 1 (3 2%)

Жидкий стул - - 1 (2 9%) 2 (6%) - -

Запоры 1 (2,7%) 1 (3,1%) - - - -

Брадикардия - 1 (3,1%) - - - -

Нарушения а-гриовентрику- г (в 1%) - - - 1 (3%) -

лярной ПРОВОДИМОСТИ

Претибиальные отеки 1 (2,7%) 1 (3 1%) - - 1 (3%) 1 (3,2%)

Аллергические реакции - - 1 (2 9%) - - -

Итого 5 (11%) 3 (9,3%) 3 (8,6%) 4(12,1%) 4(12,1%) 4(12,9%)

Примечание достоверных отличий нет

Таким образом, дилтиазем, как препарат гемодинамического действия, в отличие от других антиангинальных препаратов, не приводил к увеличиению частоты побочных эффектов у больных ИБС в сочетании с хронической артериальной гипотен-зией

ВЫВОДЫ

1 Применение средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг обеспечивает антиангинальный эффект у 83% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией в острой пробе Толерантность к антианги-нальному действию препарата начинает возникать параллельно ослаблению гемоди-намическою эффекта у 11% больных через 6-8 недель лечения

2 Увеличение индекса площади диастолической гипотензии на 9% на фоне терапии дилтиаземом пролонгированного действия не приводит к снижению минимальных значений АД и утрате антиангинального эффекта препарата у больных ИБС с артериальной гипотензией

3 Терапия дилтиаземом пролонгированного действия обеспечивает клинический эффект и хорошую переносимость препарата у 76% больных, триметазидина - у 72% больных, их комбинации - у 86% больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией и вызывает улучшение циркацианных ритмов в виде исчезновения чрезмерной степени снижения АД ночью

4 Комбинированная герапия дилтиаземом пролонгированного действия с три-метазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препарата у 5% больных, аддитивности — у 90%, антаюнизма - у 5% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией

5 Высокая эффективность комбинации дилтиазема пролонгированного действия с гриметазидином остается стабильной в течение трех месяцев терапии, сопровождается уменьшением индекса времени диастолической гипотензии ночью и не снижает минимальные значения АД

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

! Терапию дилтиаземом пролонгированного действия следует начинать со средней разовой дозы 180 мг ввиду высокой эффективности и хорошей переносимости у 83% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензиеи

2 При проведении монотерапии дилтиаземом пролонгированного действия следует ожидать возможность развития толерантности к антиангинальному действию препарата у 11% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией

3 Целесообразно проведение контроля безопасности терапии дилтиазема пролонгированного действия у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией

Клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата у больных сопровождается увеличением площади индекса диастолической гипотензии не более 9% без снижения минимальных значений АД

4 Следует учитывать редкое проявление синергизма для препаратов при проведении комбинированной терапии дилтиаземом пролонгированного действия и три-метазидином ввиду развития толерантности к антиангинальному действию дилтиазе-ма у 11% больных -

5 При недостаточном эффекте монотерапии дилтиаземом пролонгированного действия и триметазидином показана комбинация данных препаратов Следует учитывать, что эффективность комбинации превышает эффект монотерапии у 95% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Гузеева Т В , Боровкова Н В , Идрисова Е М, Демешева И В , Шишкина А А Эффективность терапии бисо продолом, триметазидином и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Материалы I съезда кардиологов Сибирского Федерального округа / Сиб Мед журнал - 2005 -Т 20 — № 2 -С 67

2 Боровкова Н В , Идрисова Е М , Гузеева Г В , Демешева И В . Шишкина А А , Кладиева Е А Взаимодействие триметазидина, бисопролола и изосорбида динитрата ретард в комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотонией//Сиб Мед журнал -2006 - Т 21 - № 3 -С 98

3 Реброва Н В , Идрисова Е М , Гузеева Т В , Демешева И В , Шишкина А А Эффективность и переносимость терапии триметазидином, изосорбида динитра-том ретард и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотонией // Сиб Мед журнал - 2007 -1 22 - № 1 - С 23-27

4 Боровкова Н В , Идрисова Е М , Воробьева Е В , Гузеева Т В , Демешева И В , Шишкина А А , Попонина Ю С , Половникова В А Сравнение эффективности и переносимости терапии верапамилом и триметазидином у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» - М, 2004 - Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. 3 (приложение) - С 70-71

5 Идрисова Е М Бощенко А А , Боровкова Н В , Воробьева Е В . Гузеева Т В , Демешева И В , Шишкина А А , Попонина Ю С , Халзанова А В Результаты суточного мониторирования артериального давления // Тез докл 6-го ежегодного Всероссийского научного форума «Кардиология» -М,2004 - С 21

6 Воробьева Е В Попонина Ю С, Шишкина А А , Демешева И В , Мананко Е И, Халзанова А В Эффективность и безопасность комбинированной терапии вералами-лом с изосорбида динитратом у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Тез докл 5-го Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - Томск, 2004 - С 47-48

7 Идрисова Е М Боровкова Н В , Гузеева Т В , Шишкина А А , Демешева И В , Мананко Е И , Калашникова Т П, Хорошилова И В Сравнение эффективности терапии бисопрололом и триметазидином у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением // Тез докл XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М, 2005 - С 394

8 Боровкова Н В , Идрисова Е М, Демешева И В , Шишкина А А, Воробьева Е В Взаимодействие триметазидина и изосорбида динитрата ретард в комбинации у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией // Гез докл I Национального конгресса терапевтов - М, 2006 — С 93

9 Боровкова Н В , Идрисова Е М , Демешева И В , Гузеева Т В , Демочко А В , Попонина Ю С , Баранник С В Сравнение эффективности терапии верапамилом, изосорбида динитратом и их комбинацией у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением // Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2004 — С 94

10 Идрисова Е М , Кладиева Е А , Бощенко А А , Боровкова Н В , Чернов В И , Демешева И В . Гузеева Т В , Попонина Ю С , Майер И В Сравнение эффективности терапии молсидомином ретард и амлодипином у больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным артериальным давлением П Тез докл XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» — М , 2004 -С 173174

11 Попонина ГО С , Мананко Е И, Калашникова Т П , Демешева И В Халзанова А В Эффективность и переносимость комбинированной терапии молсидомином ретард с верапамилом у больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией Тезисы 5-го Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск, 2004 - С 60-61

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВАР - вариабельность

вэм - велоэргомеггрия

ДАД _ диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение

Е/А отношение пиковых скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВГ - индекс времени гипотонии

ИПГ - индекс площади гипотонии

КДИ - конечно-диастолический индекс

кси - конечно-систолический индекс

опсс - общее периферическое сосудистое сопротивление

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СМАД - суточное мониторирование АД

снс - степень ночного снижения

СрАД - среднее АД

СУП - скорость утреннего подъема АД

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УИ - ударный индекс

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс стенокардии

чсс - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

дт - прирост продолжительности велоэргометрии

ДТ51 - прирост времени пороговой нагрузки

Е1/А1 отношение интегральных скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения

Тираж 100 экз Отпечатано в КЦ «Позитив» 634050 г Томск, пр Ленина 34а

Актуальность темы. Стабильная стенокардия является наиболее частым клиническим проявлением ишемической болезни сердца (ИБС). ИБС остается основной причиной смерти и инвалидизации населения большинства стран мира несмотря на значительные успехи и достижения современной кардиологии. Центральное место в лечении больных со стабильной стенокардией наряду с изменением образа жизни и реваскуляризацией отводится медикаментозной терапии [15, 52, 83]. Приоритетной целью лечения пациентов со стабильной стенокардией является предупреждение инфаркта миокарда, уменьшение смертности от ИБС, а также уменьшение частоты и выраженности симптомов стенокардии. Способность (3-адреноблокаторов (БАБ) и антагонистов кальциевых каналов (АКК) - верапамила и дилтиазема снижать смертность и риск больших коронарных событий была показана в ряде рандомизированных исследований (ВНАТ, MIAMI, TIMI-2B, DAVIT II, MDPIT, INTERCEPT) у больных, перенесших инфаркт миокарда. В мета-анализе Heidenreich P. et al. показано, что антагонисты кальциевых каналов и (3-адреноблокаторы в равной мере улучшают переносимость физической нагрузки и уменьшают выраженность ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией. Поэтому у пациентов без перенесенного инфаркта миокарда выбор между двумя данными классами антиангинальных препаратов рекомендуют делать, исходя из индивидуальной переносимости, сопутствующего лечения и сопутствующей патологии. Антиангинальное действие верапамила и дилтиазема обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости и автоматизма сердца, уменьшения постнагрузки, увеличения доставки кислорода к миокарду путем расширения коронарных артерий [76, 82, 85, 86, 98, 105, 137, 174, 202].

Сегодня триметазидин является единственным антиангинальным препаратом метаболического действия, рекомендованным ESC, ACCYAHA для лечения больных стабильной стенокардией. Препарат селективно ингибирует 3-кето-ацил-КоА-тиолазу, угнетая р-окисление жирных кислот и восстанавливая сопряженность между гликолизом и окислительным декарбоксилированием пирувата в митохондриях, что ведет к увеличению сопротивляемости клетки к гипоксии. Антиангинальный и антиишемический эффекты триметазидина не связаны с влиянием на гемодинамику, что объясняет хорошую переносимость препарата, в том числе у больных с артериальной гипотензией на фоне выраженной сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости, когда затруднено лечение традиционными антиангинальными препаратами [69, 135, 224, 226].

По результатам эпидемиологических исследований большинство больных со стенокардией получают комбинированную антиангинальную терапию. Клинические исследования убедительно показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение двух препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится. Однако все эти исследования выполнены у больных ИБС с нормальным или повышенным артериальным давлением (АД), в то время как больные с артериальной гипотензией не были включены в большинство подобных исследований [2, 57, 127, 149, 159, 166, 172, 191].

В настоящее время на базе кафедры факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета и ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН продолжается исследование по оптимизации антиангинальной терапии больных ИБС, протекающей на фоне артериальной гипотензии. Установлена высокая эффективность монотерапии верапамилом, бисопрололом и триметазидином короткого действия, а также комбинации бисопролола и триметазидина [18]. Выявлено более частое развитие церебральных побочных эффектов верапамила (головная боль, головокружение) у данной категории больных по сравнению с пациентами, у которых нормальное АД. Установлена низкая эффективность и плохая переносимость комбинированной терапии препаратами гемодинамического действия (верапамила и изосорбида динитрата) у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией. Одна из причин недостаточной эффективности антиангинальных препаратов гемодинамического действия — это ухудшение переносимости терапии вследствие суммации фармакодинамических эффектов препаратов с развитием брадиаритмий, гипотензии, нарушения проводимости [3, 10, 18, 22, 110, 157, 182].

Эффективность и переносимость комбинации дилтиазема пролонгированного действия и препарата метаболического действия триметазидина, влияние комбинации данных препаратов на показатели гемодинамики и циркадианные колебания АД у больных стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии никогда ранее не изучались. Это и послужило поводом для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Изучить в сравнительном аспекте антиангинальную эффективность и переносимость, влияние на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики терапии дилтиаземом, триметазидином пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией и нормальным АД. Разработать научно обоснованные рекомендации по выбору терапии у больных данной категории.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную антиангинальную эффективность разового и курсового приема дилтиазема пролонгированного действия, триметазидина и их комбинации у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии и нормального АД в рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом.

2. Сопоставить антиангинальный и гемодинамические эффекты монотерапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинации по результатам парных велоэргометрий и эхокардиографий.

3. Сопоставить антиангинальный эффект триметазидина, дилтиазема пролонгированного действия и их комбинации с их влиянием на комплекс параметров суточного мониторирования АД у больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией и нормальным-АД.

4. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора терапии триметазидином, дилтиаземом пролонгированного действия и их комбинацией у больных со стабильной стенокардией на фоне артериальной гипотензии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия комбинацией дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином эффективна у 86% больных стенокардией с хронической артериальной гипотензией в течение 3 месяцев курсового приема и имеет достоверное преимущество в эффективности перед монотерапией каждым из указанных препаратов. Антиангинальное действие комбинации препаратов начинается с первой недели их приёма и остаётся стабильным в течение всего курса.

2. Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препаратов у 5% больных, аддитивности - у 90%, антагонизма - у 5% больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии.

3. Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином не оказывает негативного влияния на гемодинамику у больных стенокардией на фоне артериальной гипотензии. Антиангинальный эффект у этих пациентов реализуется за счёт коронародилатирующего действия дилтиазема и метаболического действия триметазидина.

4. Частота побочных эффектов при применении комбинации дилтиазема пролонгированного действия и триметазидина низкая (12,1%), и не выше, чем при применении монотерапии триметазидином (8,6%) или дилтиаземом (11%).

Новизна исследования

Впервые проведена оценка клинической эффективности и переносимости монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией в остром тесте и при длительном лечении больных стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипотензией. Установлена возможность развития ложноположительного клинического эффекта в первые 2-4 недели терапии триметазидином у 27% больных ИБС с артериальной гипотензией. Выявлено благоприятное влияние триметазидина на циркадианные ритмы АД у пациентов данной категории с устранением характерного для 37% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией чрезмерного снижения ДАД в ночное время. Впервые установлена высокая эффективность средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг у больных данной категории. У больных ИБС с артериальной гипотензией выявлена высокая эффективность и оптимальность комбинированной терапии дилтиаземом и триметазидином, превосходящая эффект монотерапии каждым из препаратов. Впервые проведено сопоставление антиангинального эффекта монотерапии дилтиаземом, триметазидином и их комбинацией с их влиянием на параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по результатам ЭхоКГ, что позволило выявить особенности реализации механизмов антиангинального эффекта комбинации у больных с артериальной гипотензией при коронарной недостаточности.

Практическая значимость

Установлена высокая эффективность разового приема дилтиазема пролонгированного действия у больных ИБС на фоне артериальной, гипотензии. Установлена высокая эффективность и хорошая переносимость совместного применения дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином при курсовом приеме у больных ИБС с артериальной гипотензией. При этом клинический эффект комбинации дилтиазема и триметазидина при длительном приеме превосходит эффект монотерапии данными препаратами, а частота побочных эффектов при их комбинации не увеличивается.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол № от 26.11.2007 г.). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследования к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), I съезде клинических фармакологов Сибири (Барнаул, 2004), V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005).

Внедрение в практику

Комплексное применение парных ВЭМ, ЭхоКГ, СМАД для индивидуального подбора антиангинальной терапии внедрены в практику работы клиники факультетской терапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в учебном процессе в рамках курса клинической фармакологии на старших курсах лечебно-профилактического факультета названного университета.

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 182 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (236 источников), иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Применение средней суточной дозы дилтиазема пролонгированного действия 180 мг обеспечивает антиангинальный эффект у 83% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией в острой пробе. Толерантность к антиангинальному действию препарата начинает возникать параллельно ослаблению гемодинамического эффекта у 11% больных через 6-8 недель лечения.

2. Увеличение индекса площади диастолической гипотензии на 9% на фоне терапии дилтиаземом пролонгированного действия не приводит к снижению минимальных значений АД и утрате антиангинального эффекта препарата у больных ИБС с артериальной гипотензией.

3. Терапия дилтиаземом' пролонгированного действия обеспечивает клинический эффект и хорошую переносимость препарата у 76% больных, триметазидина - у 72%) больных, их комбинации — у 86%) больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией и вызывает улучшение циркадианных ритмов в виде исчезновения чрезмерной степени снижения диастолического АД ночью.

4. Комбинированная терапия дилтиаземом пролонгированного действия с триметазидином приводит к развитию синергизма антиангинального эффекта препарата у 5%о больных, аддитивности — у 90%, антагонизма — у 5% больных стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

5. Высокая эффективность комбинации дилтиазема пролонгированного действия с триметазидином остается стабильной в течение трех месяцев терапии, сопровождается уменьшением индекса времени диастолической гипотензии ночью и не снижает минимальные значения АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапию дилтиаземом пролонгированного действия следует начинать со средней разовой дозы 180 мг ввиду высокой эффективности и хорошей переносимости у 83% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

2. При проведении монотерапии дилтиаземом пролонгированного действия следует ожидать возможность развития толерантности к антиангинальному действию препарата у 11% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.

3. Целесообразно проведение контроля безопасности терапии дилтиаземом пролонгированного действия у больных ИБС с хронической артериальной гипотензией. Клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата у больных сопровождается увеличением площади индекса диастолической гипотензии не более 9% без снижения минимальных значений АД.

4. Следует учитывать редкое проявление синергизма для препаратов при проведении комбинированной терапии дилтиаземом пролонгированного действия и триметазидином ввиду развития толерантности к антиангинальному действию дилтиазема у 11% больных.

5. При недостаточном эффекте монотерапии дилтиаземом пролонгированного действия и триметазидином показана комбинация данных препаратов. Следует учитывать, что эффективность комбинации превышает эффект монотерапии у 95% больных со стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией.