Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Интраоперационное депонирование лекарственных препаратов в брюшной полости при хирургическом лечении хронической язвы и опухолей желудка

ЙНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УПИШТ'СГ"'

ИНТРАОПЕРАЦИОННОЕ ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ И ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

На правах, „

БАСОВ ВАЛЕРИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

14.00.27. - Хирургия 14.00.14. - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул, 1996

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинскс университете и в Научно-практическом объединении "Алтайский онк логический центр", г. Барнаул.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Я.Н. ШОЙХЕТ, доктор медицинских наук, профессор А.Ф. ЛАЗАРЕВ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И. ОСКРЕТКОВ, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник H.A. МАКАРКИН.

Ведущее учреждение: Красноярский государственный медищ: ский институт.

Защита состоится ". <Уяре/> д_ 1996 года

заседании диссертационного совета (Д 0.84. 25.02) по специальност 14.00.27. — Хирургия, 14.00.14. — Онкология — при Алтайсю государственном медицинском университете по адресу: 6560! г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайскс государственного университета (ул. Папанинцев, 144).

Автореферат разослан " 2О " м <урт ¿/_ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинск наук, профессор Ю.А. Высоцкий.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хирургическое лечение шьшинства заболеваний желудка, в том числе злокачественных »вообразований и хронической язвы желудка, сопровождается высокой стотой осложнений в раннем послеоперационном периоде, которая «еблется от 15 до 35% (АА. Биленко, 1989; Л.Г. Заверный и соавт., 90; П.Ф. Бытка и соавт., 1991; 1.А. ВиНег е1 а1.,1987). Они наблюда-гся в 4 раза чаще у онкологических больных (В.П. Петров и соавт., 94), а летальность при них достигает 20-60% (И.В. Старосельский и авт., 1991; Л.Г. Заверный и соавт., 1993).

В структуре послеоперационных осложнений и летальности гнойно^ спалительные процессы занимают доминирующее положение и ставляют 60-80% (В.М. Буянов и соавт., 1990; А.А. Мовчун и соавт., 92; Б.Оуазка а1., 1989). Не менее тяжелым осложнением, провождающимся высокой летальностью (40-60%), является острый юлеоперационный панкреатит (Г.И. Веронский и соавт., 1993). С целью профилактики послеоперационного панкреатита, местных ойно-воспалительных осложнений после внутрибрюшинных хирур-ческих вмешательств широко применяют ингибиторы протеаз, зличные антибиотики и иммуномодуляторы (П.Н. Зубарев и соавт., 90; Н.В. Ефимова и соавт., 1991; Н.В. Лян и соавт., 1991; В.Ф. Саенко х>авт., 1992).

Однако, общепринятые пути введения данных препаратов ¡утривенный, внутримышечный, подкожный) не обеспечивают статочной концентрации их в патологическом очаге. Хирургическое лечение рака желудка также сопровождается неудов-гворительными как ближайшими, так и отдаленными результатами, зеле операции, связанной с расширением объема хирургического ешательства, каждый третий больной погибает вследствие осложне-й, развившихся в раннем послеоперационном периоде, и лишь один из ли пациентов, благополучно перенесших операцию, живет более 5 лет К. Жерлов, 1991;.О.В. Локтионова и соавт., 1995; О-Ш^тап & а1., 91).

При хирургическом лечении рака желудка рецидивы и метастазы [являются у 60-70% больных в течение первого года наблюдения .А. Клименков и соавт., 1988; ВА.Черный и соавт., 1989), развитие цидивов и метастазов рака желудка связывают либо с наличием до ерации скрытых метастазов опухоли (Е.И. Брехов и соавт., 1992), бо с диссеминацией опухолевых клеток во время операции (А.Ф. зарев, 1991). Однако, различные комбинации хирургического метода с щей химиотерапией в пред- и послеоперационном периоде, лучевой эапией и другими компонентами комбинированного лечения не

привели к существенному улучшению отдаленных результате)] Следовательно, необходимы дополнительные воздействия, поиски путе предупреждения развития рецидивов и метастазов опухоли.

Все вышеперечисленное подчеркивает актуальность изложенно проблемы.

Цель исследования — повышение эффективности хирург! ческого лечения хронической язвы и опухолей желудка путем интр; операционного депонирования лекарственных препаратов в брюшне полости.

Для достижения указанной цели решались следующие задачи:

1. Разработка методики пролонгированного локального и региона! ного воздействия лекарственных препаратов путем их депонирования брюшной полости при хирургическом лечении хронической язвы опухолей желудка.

2. Сопоставление динамики концентрации лекарственных препар тов в плазме крови при различных путях их введения (орально: внутриаортальном, эндолимфатическом и интраоперационном внутр брюшинном депонировании) при хирургическом лечении больнь хронической язвой и опухолями желудка.

3. Изучение влияния на иммунитет, динамику диастазы кров структуру опухоли, опухолевые маркеры интраоперационного деп нирования лекарственных препаратов в брюшной полости при хирург ческом лечении хронической язвы и опухолей желудка.

4. Оценка ближайших результатов хирургического лечения больны; хронической язвой и опухолями желудка при применении интраопер ционного депонирования лекарственных препаратов в брюшн( полости.

5. Оценка отдаленных результатов лечения рака желудка п] сочетании операции с интраоперационным депонированием против опухолевых препаратов в брюшной полости.

Научная новизна. Разработан способ интраоперационно депонирования иммуномодуляторов, антибиотиков, ингибиторов пр теаз и противоопухолевых препаратов в брюшной полости у больш хронической язвой и опухолевыми заболеваниями желудка. Вперв проведено сопоставление динамики концентрации антибиоти гентамицина и противоопухолевого препарата 5-фторурацила п интраоперационном депонировании препаратов в брюшной полос Получены новые данные об изменении уровня опухолевых маркер (раково-эмбрионального антигена, альфа-фетопротеина, углеводно опухолеассоциированного антигена CA 19-9, ферритина), угнетен биологической активности опухоли при интраоперационном дег нировании противоопухолевых препаратов. Впервые разработан спос

эчетанного регионарного подведения противоопухолевых препаратов ри раке желудка, включающий внутриаортальное, эндолимфатическое

оральное введение с одновременным дренированием грудного имфатического протока.

Практическая значимость. Интраоперационное епонирование лекарственных препаратов в брюшной полости у ольных хронической язвой и раком желудка препятствует развитию сложнений в раннем послеоперационном периоде. Депонирование ималина обеспечивает восстановление показателей иммунитета в ернод с 3-4 до 7-14 суток после операции, гентамицин снижает частоту нойно-воспалительных осложнений на 19,6%, а летальность - на 11,4%. [рн применении ингибиторов протеаз (контрикал, 5-фторурацил) меньшается частота послеоперационного панкреатита и летальность. !очетание интраоперацнонного депонирования противоопухолевых репаратов (5 фторурацил, адриабластин) с хирургическим лечением у ольных раком желудка уменьшает частоту метастазов и рецидивов в лижайшие два года на 19,7%, увеличивает трех- и пятилетнюю ыживаемость соответственно на 34,3% и 29,1%.

Внедрение в практику. Разработанный метод ин-раоперационного депонирования лекарственных препаратов внедрен и рименяется в научно-практическом объединении "Алтайский онкологи-еский центр".

Основные положения, выносимые на защиту: . Интраоперационное депонирование иммуномодуляторов, антибио-иков, ингибиторов протеаз при хирургическом лечении больных хро-ической язвой и опухолями желудка способствует снижению частоты нойно-воспалительных осложнений, развитию послеоперационного анкреатита, уменьшает послеоперационную летальность.

2. Депонирование противоопухолевых препаратов в брюшной олости при оперативных вмешательствах при раке желудка оказывает ыраженное повреждающее воздействие на опухолевые клетки, нижает частоту рецидивов и метастазов в ближайшие два года после перации, увеличивает трех- и пятилетнюю выживаемость больных.

3. Интраоперационное депонирование лекарственных препаратов в рюшной полости при операциях у больных хронической язвой и опухо-ями желудка не сопровождается осложнениями, обусловленными мплантируемой депоформой с лекарственными препаратами, ведет к начительному уменьшению расхода лекарственных препаратов при олее выраженном профилактическом и лечебном эффекте.

Апробация работы. Основные положения работы доложены а Республиканской конференции "Актуальные вопросы клинической нкологии и преканцерогенеза" (Якутск, 1990), на межрегиональной

конференции "Актуальные вопросы онкологии" (Барнаул, 1992), н межкафедральном заседании АГМУ (Барнаул, 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатны работ. Получено авторское свидетельство на изобретение "Спосо лечения рака желудка", N 1817323 от 11.10.92 г. и 10 удостоверен« на рационализаторские предложения, одно из которых рекомендован МЗ РФ для отраслевого внедрения.

Структура и объем диссертации. Диссертащ изложена на 184 страницах машинописи, включает введение, 4 глав{ заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литерат] ры, приложения. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 3 рисункам: Указатель литературы включает 247 отечественных и 101 иностранны источник.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования.

В основу работы положены данные о 389 больных, которь находились на лечении в Барнаульском городском онкологическо диспансере, научно практическом объединении "Алтайский онкол-гический центр", в 1981 — 1995 гг. У 318 больных были злокачественнь опухоли желудка (у 311 —• рак, у 7 — лимфосаркома), у 61 больно1 была хроническая язва и у 10 больных — доброкачественные образов ния желудка.

Мужчин было 251 (64,5%), женщин 138 (35,5%). Подавляющая час-пациентов (74,5%) была в возрасте 50 лет и старше. Хирургичесю вмешательства осуществлены у всех больных. Гастрэктомии и резекщ произведены у 91,8% больных, из них у 17,5% выполнены комбинир ванные операции (Табл.1).

Осложнения в послеоперационный период наблюдались у 89 (22,9° больных. Преобладали осложнения гнойно-воспалительного характер которые зарегистрированы у 59 пациентов (66,3%), у 12 больных (13,5° после операции развился панкреатит. Умерло после операции ! пациентов (7,2%). Осложнения после операций, сопровождавших резекцией органа или его удалением, отмечены у 88 из 357 больнь (24,6%), летальный исход - у 27 (7,6%).

Комбинированные оперативные вмешательства у больных раком ж лудка сопровождались осложнениями у 29 из 68 больных (42,6%), л тальный исход при них наступил у 12 (17,6%) пациентов.

Наряду с общепринятым клинико-лабораторно-инструментальнь обследованием у больных изучался характер морфологичесю изменений в макропрепаратах при хронических язвах и опухолевь процессах.

¿иилици X

Объем выполненных операций д больных хронической язвой, доброкачественными образованиями и раком келудка

Характер заболеваний Объем операций Абс.число г

келудка

Злокачественные . 318 81,?

новообразования

Гастрзктомия 123 31,8

из них: комбинированная 54 13,3

Субтотальная (проксимальная,

дистальная) резекция 166 42,?

в том числе, комбинированная ■ 14 3.8

8елудочно-кииечный анастомоз 1 0,2

Пробная лапоротония 28 7,2

Хроническая язва 71 18,3

и доброкачественные

образования

Гастрзктокий 2 0,5

Субтоталькая резекция 38 9,8 '

Парциальная резекция 28 7,23

Зиивание перфоративкой язвы 2 0,5

Гастротомия, иссечение образования

стенки желудка 1 0,25

Изучали состояние клеточного и гуморального иммунитета. Иссле дования показателей клеточного и гуморального иммунитета проводил; в динамике: до операции, на 1-2, 3-6, 7-14 сутки после операции. Обще количество Т- и В-лимфоцитов определяли методом спонтанного розеткообразования, а их субпопуляции - с использованием теофилли нового теста; иммуноглобулины (<Э, А, М) - методом радиальной имм> нодиффузии в геле по О.Мапснп; ЦИК определяли методом прециш; тации с ПЭГ-6000; функциональные показатели фагоцитов оценивалис с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия; для оценк активности комплемента в сыворотке крови использовалась реакци иммунного лизиса. Для контроля обследовано 45 здоровых лиц.

Для определения концентрации 5-фторурацила и гентамицина плазме крови использовался метод дифференциально-импульсивно вольтамперметрии, основанный на степени окисления исследуемого В1 щества, и метод экстрагирования смесью органических растворителей последующей очисткой экстракционным способом. Количественное с< держание определяли методом дифференциальной УФ-спектр< фотометрии. Уровень амилазы в сыворотке крови определяли по мсто; Каравея В.Т. (1959). Из опухолевых маркеров определяли альф; фетопротеин (АФП) и опухолеассоциированный антиген СА-19 иммуноферментными методами (В.В. Меньшиков и соавт., 1987), раково-эмбриональный антиген (РЭА), железосодержащий белок ферритин - радиоиммунными методами (Г.А. Ткачева и соавт., 198: Степень повреждающего действия химиопрепаратов при интраоп рационном депонировании у 10 больных изучали морфометрическг методом. Изменения в опухоли в сравниваемых группах определяли г соотношению паренхимы, стромы и некроза с использованием окуля ной измерительной сетки Автандилова Г.Г.(1972). Анализ митотическо: режима опухоли желудка проводился по основным его показателям митотической активности и процента патологических митозов на 10' клеток в опухоли (И.А. Алов, 1972).

Для всесторонней оценки эффективности интраоперационно депонирования лекарственных препаратов в брюшной полости провед анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения. Провед анализ выполненных хирургических вмешательств, частоты послеог рационных осложнений и летальности в раннем послеоперационж периоде в исследуемых группах. Обработка проводилась метод* вариационной статистики с использованием таблицы Стьюдента.

Выявленная - взаимосвязь между местным перифокальнь воспалением, иммунодефицитным состоянием и частотой развит послеоперационных осложнений, а также взаимосвязь развития поа операционных панкреатитов с частотой перехода язвенного и опу>

иевого процесса желудка на поджелудочную железу явилась основанием хпя разработки методов их профилактики путем депонирования 1екарственных препаратов в брюшной полости во время хирургического змешательства у больных с заболеваниями желудка.

Депонирование производилось для усиления локального воздействия. Оно заключалось в депонировании иммуномодуляторов, антибиотиков, ингибиторов протеаз и противоопухолевых препаратов «посредственно в зоне операции, обеспечивая их действие в отологическом очаге и на путях регионарного оттока.

Нами разработаны и внедрены в практику способы их 1епонировария. Они осуществлялись с помощью оригинальных 'депоформ", при которых высвобождение антибиотиков происходило в течение первых 3-х суток, ингибиторов протеаз — 4-5 суток, шмуномодуляторов — 7 суток после операции, а противоопухолевых трепаратов — спустя 7-10 суток после операции (срок оптимальный для оживления послеоперационной раны) и продолжалось на протяжении юследующих 2-х недель.

Нами разработан также способ сочетанного регионарного юдведения противоопухолевых препаратов. Он включал последова-■ельное введение химиопрепаратов внутриаортально, эндолимфати-[ески и орально с предварительным приемом внутрь жировой эмульсии [ одновременным дренированием грудного лимфатического протока.

Последовательное использование трех различных путей введения [ротивоопухолевых препаратов направлено на расширение зоны воздействия на опухоль и на пути возможного ее метастазирования.

Выбор лекарственных препаратов определялся патогенезом ослож-(ений в раннем послеоперационном периоде у больных хроническими звами и опухолями желудка, активностью и видом противоопухолевых репаратов при раке желудка.

Больным хронической язвой и опухолями желудка, у которых до перации отмечался иммунодефицит, осуществлялась обработка ложа даленного органа композицией из биологического клея МК-8, МК-10 и иофилизированного порошка тималина в дозе 50-100 мг или мплантация "гомогената", состоящего из коллагеновой гемостати-еской губки, тималина и биологического клея между листками исцеральной брюшины, в ложе удаленного органа.

У больных с выраженным перифокальным воспалением выполня-ась имплантация "гомогената", состоящего из коллагеновой гмостатической губки, гентамицина в дозе 160-240 мг и биологического лея, в ложе удаленного органа, инфицированного участка в брюшной олости во время операции.

При операциях на желудке, сопровождающихся резекцией поджел) дочной железы, ее травматизацией, на травмированную поверхност наносили клеевую композицию, состоящую из биологического кле МК-8, МК-10 и сухого порошка контрикала в дозе 30-50 тыс.ед помещали "депоформу", состоящую из коллагеновой гемостатическо губки, контрикала в дозе 60 тыс. ед. (5-фторурацила в дозе 250-500 мг) биологического клея в ложе удаленного органа, сальниковую сумку.

В целях предупреждения развития рецидива и метастазов у больны раком желудка по завершению хирургического вмешательства готовил "капсулы-депо", состоящие из оболочки и ядра. Ядро диаметро 15-20 мм представлено коллагеновой гемостатической губкой, которг последовательно пропитывается адриабластином (из расчета 40 мг капсуле) и биологическим клеем МК-8, МК-10 (2-3 мл). Оболочка то: щиной 2-3 мм состоит из плазмы больного и биологического клея. Одь из изготовленных таким образом "капсул-депо" с химиопрепарато помещалась в ложе органа, две другие - на путях регионарного мет; стазирования — в ворота печени, область чревного ствола (пр локализации рака в дистальном отделе желудка), при поражен} опухолевым процессом проксимальных отделов и тела желудка - в лоя органа, область чревного ствола, ворота селезенки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета больных^ осложненной хронической язвой и раком желудка после оп рации в сочетании с интраоперационным депонированием тималина п казало более быстрое восстановление показателей иммунной систем по сравнению с контрольной группой. В основной группе больнь раком желудка на 3-6 сутки после операции абсолютное количест) Т-лимфоцитов достигло 936,7+/-146,2 кл/куб. мм, относительное ■ 63,2+/-4,4%, в группе сравнения эти величины составляли соответствен! 614,7+/-36,6 кл/куб. мм и 48,3+/-3,6% (Р<0,05). На 7-14 сутки абсолюта и относительное содержание Т-лимфоцитов в основной груп составляло соответственно 1670,0+/-116,6 кл/куб.мм и 64,2+/3,8%, а группе сравнения 741,1+/-79,0 кл/куб.мм и 45,4+/-5,6% (Р<0,00 Активных Т-лимфоцитов в основной группе было также больше среднем на 12,7% (Р<0,05). Абсолютное и относительное содержан В-лимфоцктов в основной группе было 142,2+/-23,2 кл/куб.мм и 7,01,0%, а в группе сравнения — соответственно 51,9+/-3,5 кл/куб.мм 3,6+/-0,5% (Р<0,001). Аналогичная картина прослеживалась у больны; осложненным течением хронической язвы желудка.

Исследование концентрации гентамицина в плазме крови у больш раком желудка при его интраоперационном депонировании показа

ютижение терапевтической концентрации препарата в крови на риод с 4 до 60 часов после операции с максимальной его концент-щией (3,2+/- 0,104 мкг/мл) через 36 часов после операции.

Применение контрикала в дозе 60 тыс. ед. и 5-фторурацила в дозе 0 мг в депонированной форме в основной группе в 2 раза уменьшало жышение уровня амилазы в крови на 1-2 сутки после операции, он ставлял соответственно 44,2+/-5,1 гчас/л и 44,7+/-4,7 гчас/л против ,5+/-16,0 гчас/л при внутривенном введении контрикала по 30 тыс. ед. раза в день в течение 3-4 суток (контрольная группа) (Р<0,02). На 3-4 тки ее уровень снижался в 1,8 раза при депонировании контрикала и в раза - при депонировании 5-фторурацила и составлял, соответственно, ,0+/-3,0 гчас/л и 31,4+/-4,2 гчас/л против 63,5+/-5,0 гчас/л в конт-щьной группе (Р<0,001).

Проведен сравнительный анализ концентрации 5-фторурацила у 57 »льных раком желудка при оральном, внутриаорталыюм, эндо-[мфатическом, сочетанном регионарном (препарат вводился повременно внутрь эндолимфатически, внутриаортально) и интра-■ерационном депонировании в брюшной полости 1 г препарата, сследовалась кровь из локтевой вены. Полученные результаты жазали, что при приеме внутрь концентрация 5-фторурацила в риферическом кровотоке достигала наиболее высокой концентрации ,228+/-0,054 мМ/л) через 2 часа и продолжала определяться на гистрируемом уровне 24 часа. При внутриаортальном и сочетанном гионарном введении 5-фторурацила его концентрация достигала шболее высоких значений (0,421+/0,044 мМ/л при аортальном введении 0,448+/-0,041 мМ/л при сочетанном введении) в начале введения, грез 2 часа после инфузии препарата она равнялась соответственно 563+/-0,053 мМ/л и 0,798+/-0,056 мМ/л, продолжала определяться на гистрируемом уровне при внутриаортальном ведении 6 часов, четанном — 24 часа. Эндолимфатическое введение сопровождалось шее высокой его концентрацией (0,483+/-0,035мМ/л) также через 2 ;са, а на регистрируемом уровне — 12 часов.

При интраоперационном депонировании 5-фторурацила его "следы" феделялись на 7-е сутки после операции. На 8-е сутки концентрация >епарата равнялась 0,450+/-0,173 мМ/л, достигала максимальной личины 0,619+/-0,117 мМ/л на 11-е сутки и постепенно снижалась в юледующие дни. На 23-и сутки определялись "следы" препарата.

Проведенные исследования подтверждают целесообразность интра-[ерационного депонирования химиопрепаратов в брюшной полости, »еспечивающего их максимальную концентрацию в зоне вероятных ре-1дивов и на путях возможного метастазирования.

При морфологическом исследовании биоптатов опухоли с использо ванием интраоперационного депонирования химиопрепаратов брюшной полости отмечалось диффузное разрастание волокнисто] соединительной ткани. Опухолевые клетки располагались комплексам] и одиночно, наблюдался кариопикноз и кариолизис. Встречалис участки некроза, а также лимфаплазмоцитарная инфильтрация : опухоли и окружающих ее тканях.

В группе биопсийного материала при хирургическом лечении соот ношение паренхимы, стромы и некроза составляло соответственна 54,4+/-3,26%, 40,78+/-2,71% и 1,82+7-0,34%. Применение интраопера ционного депонирования вызывало достоверное уменьшение площад паренхимы до 39,2+/-2,8%, увеличение стромы соответственно д< 58,3+/- 2,1% и некроза до 4,5+7-0,64% (Р<0,05). Митотическая активност равнялась 16,8+/-1,84% при хирургическом лечении, а в сочетании интраоперационным депонированием химиопрепаратов уменьшалас до 10,07+/-1,13% (Р<0,01).

Уровень содержания опухолевых маркеров раково-эмбриональног< антигена, ассоциированного углеводного антигена СА-19-9 и железо содержащего белка ферритина при внутривенном введении противоопу холевых препаратов существенно не менялся, тогда как при сочетанно] регионарной химиотерапии снижался в среднем на 43,1% (Р<0,05), а пр] депонировании - на 31,2% (Р<0,05).

Изучение влияния интраоперационного депонирования лекар ственных препаратов в брюшной полости на исходы осуществлялось : 4-х группах больных (табл.2). В первую (основную) группу вошли 4! больных хронической язвой Ираком желудка, у которых тималин в доз 50-100 мг применялся в депонированной форме. В контрольной групп (39 пациентов) иммуномодуляторы не использовались. Вторут основную группу (60 больных) составили пациенты с интраопе рационным депонированием гентамицина в дозе 160-240 мг, контрольной группе (61 больной) гентамицин вводился по 120 мг дв раза в сутки через 12 часов в течение двух дней внутривенно ] внутримышечно, в тех же дозах — последующие 3 дня. Третья групп больных (основная) насчитывала 32 пациента: у 4 больных применялас композиция контрикала в дозе 60 тыс. ед. и биологического клея которая наносилась на травмированную поверхность поджелудочно; железы, 10 пациентам она имплантировалась в виде "депоформы", а 18 больных использовался 5-фторурацил в дозе 500 мг; в контрольную группу (14 больных) включены пациенты, которые получали контрика, по 30 тыс. ед. внутривенно 2 раза день в течение первых 3-4 суток поел операции. В четвертой группе (47 больных) проводилось хирургическо лечение в сочетании с интраоперационным депонированием адриа

иоъем выполненных операций у Сольных хронической язвой и опухолями келудка в сочетании с интрзоперационньм депонированием лекарственных препаратов в брюшной полости.

Объем выполненных операций

Группы больных Гастрзктомия Проксимальная резекция Дистапьная резекция Пробная лапоротомия

Все варианта в том числе, комбинированная Все варианты в том числе, комбинированная Все варианты в том числе, комбинированная Всего

абс.ч. 7. абс.ч. У. абс.ч. 7. абс.ч. г абс.ч. 7. абс.ч. 7. абс.ч. 7. абс.ч. 7.

1 основная контрольная 12 11 15,2 13,9 5 4 7,6 3,1 - - - - 28 28 35.4 35.5 3 4 3.8 5,0 - - 40 39 50,6 49,4

2 основная контрольная 21 27 17.4 22,3 10 15 8.3 12,4 3 5 2,5 4,1 2 1 1,8 0,8 36 29 29,7 24,0 - - - - 60 61 43,6 50.4

3 основная контрольная 10 5 21.6 8 4 17,3 - - - - 22 9 47,6 - - - - 32 14 69,6 30,4

4 основная контрольная 14 19 12,2 16,5 - - - - - - 23 36 20,0 31,3 - - 10 13 8,7 11,3 47 68 40,9 59.1

Ито го основная контрольная 57 62 15.8 17,2 24 23 6,8 6.4 3 5 0,8 1.4 2 1 0.5 0,3 109 102 30,2 28,2 3 4 0,8 1,0 10 13 2,8 3,6 179 182 49,6 50,4

Примечание. Гриппы больных: 1 - имкуношдашоры; 2 - антибиотики;

3 - ингибиторы протеаз: 4 - противоопухолевые препараты.

бластина в дозе 100-120 мг (21 больной) и 5-фторурацил в дозе 5000 мг I микросферах из целлюлозы (26 больных) (микросферы разработаны г НИИ им. П.А. Герцена) с дополнительной их обработкой клеем МК-8 МК-10 в брюшной полости; контрольную группу составили 68 больных подвергшихся хирургическому лечению.

Состав групп больных по полу, возрасту, характеру и наличик сопутствующих заболеваний, локализации, типу роста, размерам гистологическому строению опухоли, объему выполненных операцш был статистически однородным.

Анализ непосредственных результатов хирургического лечения ] четырех групп больных (табл.3) показал, что в группе больных, \ которых тималин применялся в депонированной форме, после операционные осложнения наблюдались у 2 пациентов (5,0%), а I контрольной группе — у 7 (17,9%), что достоверно больше (Р<0,05) летальных исходов в обеих группах больных не было. В группе больны; хроническими язвами и опухолями желудка, у которых гентамицш применялся парентерально, осложнения гнойно-воспалительного харак тера наблюдались у 17 человек (27,9%), умерло 8 пациентов (13,1%) В группе больных с интраоперационным депонированием препарат; осложнения развились у 5 (8,3%), умер 1 больной (1,7%), т. е. частот; гнойно-воспалительных осложнений и летальность оказались здес: меньше соответственно на 19,6% и 11,4%. Различия достовернь (Р<0,01). В группе больных хронической язвой и опухолями желудка н: фоне внутривенного введения контрикала послеоперационны! панкреатит развился у 8 из 14 больных, а умерло 5 человек Депонирование ингибиторов протеаз (контрикал, 5-фторурацил сопровождалось уменьшением частоты послеоперационны: панкреатитов и летальности. Послеоперационный панкреатит развилс лишь у 4 из 32 больных (12,5%), а умер 1 пациент (3,1%). Различи достоверны (Р<0,01). В группе больных раком желудка интраоперационным депонированием противоопухолевых препарато: послеоперационные осложнения зарегистрированы у 5 человек (10,6%) умер 1 пациент (2,1%), а осложнения гнойно-воспалительноп характера составили 4,2%. В контрольной группе послеоперационны осложнения наблюдались у 11 человек (16,2%), а осложнения гнойно воспалительного характера составили 13,2%, умерло 3 пациента (4,4%) Различия статистически недостоверны.

В целом в группах хирургическое лечение хронических язв и опухоле; желудка в сочетании с интраоперационным депонированием лекарст венных средств снижает частоту гнойно-воспалительных и некротичес ких осложнений, послеоперационного панкреатита на 12,5%, деталь ность — на 7,7%. Расход гентамицина уменьшается в 6 раз, а контрикала

в 4 раза по сравнению с внутривенным и внутримышечным его введс нием.

В группе больных раком желудка при хирургическом лечении в сс четании с депонированием противоопухолевых препаратов в брюшно полости в течение двух лет после операции умерло 7 из 44 прослежен ных больных (15,9+/-4,11%). Из 59 больных, получивших хирургическо лечение, умерло 27 больных (45,8+/-3,26%), что достоверно больш (Р<0,001), чем в группе с интраоперационным депонированием прс тивоопухолевых препаратов. Без рецидивов и метастазов в течение 2-лет после операции наблюдался 31 пациент (70,5+/-5,48%), рецидивы метастазы выявлены у 6 больных (13,6+/-3,14%). В эти сроки пр хирургическом лечении наблюдалось 26 больных (44,1 +/-7,41% рецидивы и метастазы выявлены у 3 больных (5,1+/-2,08%). При xnpyj: гическом лечении в сочетании с депонированием противоопухолевы препаратов в брюшной полости рецидивы и метастазы диагнс стированы у 13 больных: у 3 больных (23,1%) — на первом году и 76,9% — на втором году после проведенного лечения. В группе больны; получивших хирургическое лечение, рецидивы и метастазы выявлены 30 больных. Более половины всех рецидивов и метастазов — 20 (66,7°/ — наблюдалось в первые 12 месяцев после операции. Полученные pi зультаты показывают, что применение интраоперационного внутр! брюшинного депонирования противоопухолевых препаратов достове} но снижает частоту рецидивов и метастазов в течение первых 2-х ле после операции.

Трех- и пятилетняя выживаемость больных при хирургическо лечении в сочетании с интт.-аоперационным депонированием против( опухолевых препаратов в брюшной полости составила соответственн 68,2+/-6,3% и 47,7+/-5,8%. Эти показатели статистически достоверн (Р<0,01) и выше, чем при хирургическом методе лечения, где трех-пятйлетняя выживаемость составила соответственно 33,9+/-5,6% 18,6+/-7,2%.

Приведенные исследования свидетельствуют о достаточной эффи тивности интраоперационного депонирования противоопухолевь препаратов в брюшной полости при хирургическом лечении pat желудка.

ВЫВОДЫ

1. Интраоперационное депонирование лекарственных препаратов брюшной полости препятствует развитию у больных хроническс

звой и опухолями желудка в раннем послеоперационном периоде нойно-воспалительных осложнений, панкреатита, снижает частоту развития у больных раком желудка рецидивов и метастазов и величивает их выживаемость.

2. Развитие гнойно-воспалительных осложнений и панкреатита в 1аннем послеоперационном периоде у больных хронической язвой и шухолями желудка взаимосвязано с наличием перифокальных воспали-ельных изменений, иммунодефицитным состоянием, а у больных раком <елудка — также с распространением опухоли на поджелудочную-селезу.

3. Применение у больных хронической язвой и опухолями желудка [нтраоперационного депонирования в брюшной полости тималина называет выраженный иммуномодулирующий эффект с 3-6 по 7-14 утки после операции и уменьшает частоту послеоперационных ¡сложнений на 12,9%.

4. Интраоперационное депонирование гентамицина при операциях ¡а желудке у больных хронической язвой и опухолями желудка обеспечивает достижение терапевтической концентрации его в плазме рови на период с 4 до 60 часов после операции с максимальной онцентрацией препарата через 36 часов, снижает частоту гнойно-оспалительных осложнений на 19,6%, а послеоперационную етальность — на 11,4%.

5. Использование интраоперационного депонирования ингибиторов ¡ротеаз при операциях на желудке у больных хроническими язвами и пухолями желудка снижает уровень амилазы в крови в течение первых -4 суток после операции при депонировании контрикала, а при депо-ировании 5-фторурацила — на протяжении 5-6 суток уменьшает астоту послеоперационного панкреатита и летальность.

6. Расход гентамицина для получения лечебного эффекта при его нтраоперационном депонировании в брюшной полости при операциях а желудке уменьшается в 6 раз по сравнению с внутривенным и внутри-[ышечным его введением, а контрикала — в 4 раза.

7. Интраоперационное депонирование 5-фторурацила и адриа-ластина в брюшной полости при хирургическом лечении больных аком желудка не изменяет частоту и характер послеоперационных сложнений, но обеспечивает противоопухолевое воздействие препара-ов спустя 7-10 суток после операции (оптимальный срок для зажив-ения послеоперационной раны) и продолжительность действия на ротяжении последующих 14 суток, снижает уровень опухолевых мар-еров, вызывает уменьшение клеточной массы в опухоли, увеличение лощади стромы и некроза, снижает митотическую активность раковых леток.

8. Хирургическое лечение рака желудка в сочетании с интраопе рационным депонированием противоопухолевых препаратов в брюшно! полости снижает частоту метастазов и рецидивов в ближайшие два год; после операции по сравнению с хирургическим лечением соответственн< на 19,7%, увеличивает трехлетнюю выживаемость больных на 34,3%ч пятилетнюю выживаемость — на 29,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения развития гнойно-воспалительных осложнени в раннем послеоперационном периоде при хирургическом лечени хронической язвы и опухолей желудка целесообразно с проф& лактической целью депонирование лекарственных препаратов :

— у больных с иммунодефицитным состоянием — обработка лож удаленного органа или его части композицией из биологического кле МК-8, МК-10 и лиофилизированного порошка тималина в дозе 50-100 к или имплантация гемостатической губки с тималином и биологически клеем между листками висцеральной брюшины, в ложе удаленног органа;

— у больных с выраженным перифокальным воспалением при хрош ческой язве и опухолях желудка имплантация "депоформы" с гентам] циномвдозе 160-320 мг в ложе удаленного органа, инфицировании участка в брюшной полости во время операции;

— при операциях на желудке с резекцией поджелудочной желез нанесение на резецируемую поверхность поджелудочной железы клеевс композиции, состоящей из биологического клея и контрикала в до от 30 до 50 тыс. ед., помещение "депоформы" с контрикалом в до 60 тыс. ед. или 5-фторурацилом в дозе 250-500 мг в ложе удаленно! органа, сальниковую сумку.

2. У больных с распространенным раком желудка показано испол зование сочетанного введения противоопухолевых препаратов вну риаортально, эндолимфатически и оральным путем с одновременнь дренированием грудного лимфатического протока и наложением жгуп на нижние конечности на период внутриаортального введения хими препаратов.

3. Для предупреждения развития рецидивов и метастазов у больш раком желудка целесообразно использование интраоперационно депонирования противоопухолевых препаратов в брюшной полости зону оперативного вмешательства при хирургическом лечении.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Фиброгистиоцитоз желудка. //Вестник хирургии. — 1981. — N11. - С.11. (В соавт. с В.И. Игитовым, C.B. Беляковым, A.A. Сапожни-эвым).

2. Применение МК-10 в абдоминальной онкологии. //Вопросы орга-язации здравоохранения и внедрения новых методов диагностики и зчения. Тез. докл. — Барнаул, 1989. — С.80-81. (В соавт. с .Ф. Лазаревым, В.А. Лубенниковым, Н.С. Братышевой, С.Д. юкеевым).

3. Пред- и послеоперационная регионарная химиотерапия в лечении 1ка желудка. //Актуальные вопросы реконструктивной и восстано-1тельной хирургии. Тез. докл. — Иркутск. —• 1989. — С. 150. (В соавт. с .Ф. Лазаревым, H.A. Макаркиным).

4. Эндолимфатическая химиотерапия в сочетании с дренированием >удного лимфатического протока при раке желудка. //Актуальные во-эосы клинической онкологии.—Томск. — 1989. —С.57-58. (В соавт. с .Ф. Лазаревым, В.В. Балуевым, В.А. Лубенниковым, С.Д. Фокеевым).

5. Новый подход к повышению эффективности химиотерапии при ше желудка. //Актуальные вопросы клинической онкологии эеканцерогенеза. IV Республиканская конференция онкологов Якутии, ез. докл. — Якутск, 1990. — С.67-69. (В соавт. с А.Ф. Лазаревым, .Д. Петровой, В.А. Лубенниковым, С.Д. Фокеевым, В.В. Балуевым).

6. Новый подход к повышению эффективности химиотерапии при ше желудка. //Новые подходы в хирургии печени, желчных путей, елудка и кишечника. Тез. докл. — Барнаул.— 1990. — С.67-69.

I соавт. с А.Ф. Лазаревым, В.Д. Петровой, В.А. Лубенниковым, .Д. Фокеевым, В.В. Балуевым).

7. Депонирование цитостатиков в комплексном лечении рака глудка. //Актуальные вопросы онкологии. Сб. науч. трудов, освященных 15-летию кафедры онкологии АГМИ. Тез. докл. — *рнаул. — 1992. — С.48. (В соавт. с А.Ф. Лазаревым).

8. Дренирование грудного лимфатического протока и эндолимфати-:ское введение химиопрепаратов в раннем послеоперационном периоде 1к способ профилактики диссеминации рака желудка. //Актуальные шросы онкологии. Сб. науч. трудов. Тез.докл. — Барнаул. — 1992. — , 106. (В соавт. с С.Д. Фокеевым, А.Ф. Лазаревым).

9. Фармакинетика депонированных цитостатиков при раке желудка, вопросы клинической и теоретической медицины. Сб. науч. трудов. :з.докл. — Барнаул. — 1994. — С.160-162. (В соавт. с А.Ф. Лазаревым, А. Карташовым, Н.Г. Троеглазовой).

Изобретения.

1. Авторское свидетельство на изобретение Государственно: комитета по изобретениям и открытиям "Способ лечения рака желудкг N 1817323 от 11.10.1992 г.

Рационализаторское предложение отраслевого значения.

1. Способ эндолимфатической химиотерапии при раке желудк Удост. на рацпредложение отраслевого значения N 0-3442 от 23.06.J (МЗ РСФСР).

Рационализаторские предложения.

1. Способ эндолимфатической химиотерапии при раке желудк Удост. на рацпредложение N 451 от 02.11.88. (АГМИ).

2. Способ лечения рака желудка. Удост. на рацпредложение N 539 < 23.03.90. (АГМИ).

3. Способ катетеризации периферических лимфатических сосуд! для длительной инфузии лекарственных препаратов. Удост. на рацпре ложение № 552 от 15.05.90. (АГМИ).

4. Способ профилактики и лечения послеоперационных панкре титов. Удост. на рацпредложение N 548 от 16.05.90. (АГМИ).

5. Способ интраоперационного депонирования препаратов у онк логических больных. Удост. на рацпредложение N 562 от ll.06.i (АГМИ).

6. Способ интраоперационного депонирования препаратов у онк логических больных. Удост. на рацпредложение N 4 от 27.12.' (Комитет по здравоохранению администрации Алтайского края).

7. Способ интраоперационного депонирования нммуномодуляторс Удост. на рацпредложение N 5 от 27.12.93. (Комитет по здраг охранению администрации Алтайского края).

8. Рентгенологический контроль за резорбцией "капсул-деп помещенных в брюшную полость. Удост. на рацпредложение N 6 27.12.93. (Комитет по здравоохранению администрации Алтайскс края).

9. Способ профилактики и лечения послеоперационных панкреатитов, гнойно-септических осложнений брюшной полости. Удост. рацпредложение N 7 от 27.12.93. (Комитет по здравоохранению адл нистрации Алтайского края).