Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Интраоперационная органопротекция как необходимый компонент сбалансированной анестезии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

На правах рукописи УДК: 615—038; 615-036.8.

Лихванцев Валерий Владимирович.

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ОРГАНОПРОТЕКЦИЯ КАК НЕОБХОДИПУИ КОМПОНЕНТ СБАЛАНСИРОВАННОЕ АНЕСТЕЗИИ.

Специальность 14.00.37 — Анестезиология и реаниматология.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1990 г.

Работа выполнена в

Института хирургии им. A.B. Вишневского АМН СССР.

Научный консультант — академик АМН СССР Г. А. РЯБОВ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И.САЧКОВ;

доктор медицинских наук, профессор В.Н. СЕМЕНОВ;

доктор медицинских наук, профессор A.B. МЕЕ1ЕРЯКОЕЗ.

Ведущая организация — Центральный институт усовершенствования врачей Минздрава СССР.

Защита состоится dUoJ? 1991 г. в " /у- часов

на заседании Специализированного Совета (Д074.05.09.)

Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова. Адрес: Москва, Б. Пироговская ул., д.2.

( Зубовская пл., п.2 )

Автореферат разослан " V " Ос? 199 ^г.

Ученый секретарь специализированного Совета А 074.05.09 доктор медицинских наук,

профессор О.П. КУРГУЗОВ.

Актуальность проблемы.

Основой интраоперационного обезболивания, в настоящее время, является многокомпонентная сбалансированная анестезия. Данная методика предполагает комплексный подход к защите пациента от действия повреждающих факторов хирургического дистресса и использование, с этой целью, препаратов, селективно воздействующих на процессы восприятие боли, нейро — вегетативного ответа на хирургическую травму и т.д. Применение данного принципа в анестезиологической практике позволяет, с одной стороны, повысить эффективность интраоперационной защиты — за счет суммации или потенциирования эффектов используемых препаратов, с другой — уменьшить общий расход каждого из них, чем снизить риск проявления отрицательных эффектов используемых медикаментов.

Среди прочих вариантов анестезиологического обеспечения длительных и травматичных операций в клиниках СССР наиболее распространены нейролептаналгезия (НЛА)(М.И.Кузин с соавт., 1974), атаралгезия (A.A. Бунатян с соавт., 1933) и комбинированная анестезия с использованием кетамина (Г.А.Рябов с соавт., 1983). Тотальная внутривенная анестезия (ТВА) является вариантом НЛА, исключающим применение ингаляционных анестетиков (в т.ч. и закиси азота) и особенно показана при кардиохирургических операциях, где имеет особое значение устранение кардиодепрессивного эффекта закиси азота ( Н.А.Трекова с соавт., 1989). Внедрение указанных методов в широкую клиническую практику позволило существенно расширить об'ем оперативных вмешательств и немало способствовало бурному прогрессу хирургии.

В то же время, значительная часть исследователей считает, что даже грамотное применение всего арсенала

средств, имеющихся в распоряжении анестезиолога не всегда и (или) не в полной мере гарантирует, что будут прерваны все пути воздействия на организм пациента повреждающих факторов хирургического дистресса (В.Л.Ваневский с соавт., 1989; Н.В.Осиггова с соавт., 1989). Данное обстоятельство является мощным стимулом, побуждающим ученых искать новые способы повышения эффективности общей анестезии.

В настоящее время абсолютно необходимыми компонентами наркоза при длительных и травматичных операциях признаны: аналгезия, амнезия, нейро — вегетативная защита, тотальная миоплегия и искусственная вентиляция легких (ИВЛМВ.А. Гологорский с соавт., 1988). Возможно, одним из вариантов совершенствования общей анестезии является дополнение перечисленных компонентов интраоперационной фармакологической защитой органов и систем, наиболее страдающих от хирургической агрессии, т.е. интраоперационной

органопротекцией. С целью обеспечения последней, как представляется, могли бы быть использованы синтетические аналоги опиоидных пептидов, для которых показано наличие цитопротекторных свойств <Т. Hargreavis е! а1. , 1979; М.1ЧогсИп, 1987). Данные свойства обнаружены в эксперименте и у отечественного синтетического аналога лей — энкефалина — ДАЛАРГИНА (Ю.Б.Лишианов с соавт., 1985; 1986; В.Д. Слепушкин с соавт., 1986). Кроме того, по свидетельству указанных авторов, даларгин обладает антистрессорной и антиоксидантной активностью, что, также, может быть использовано для повышения эффективности и безопасности проводимого наркоза.

Таким образом, актуальной представляется попытка повышения эффективности общей анестезии через обеспечение

интраоперационной органопротекции с помощью синтетического регу/шторного пептида — даларгина.

Цель исследования.

Изучить возможность и целесообразность применения отечественного синтетического аналога лей — энкефалина — даларгина в составе многокомпонентной сбалансированной анестезии с целью повышения эффективности и безопасности последней.

Задачи исследования,

1. Определить оптимальные дозы и способ введения даларгина в составе комбинированной общей анестезии при операциях на легких, органам брюшной полости, а также, операциях на сердце, проводимых в условиях общего искусственного кровообращения. Разработать модифицированный метод общей анестезии с использованием в ее составе дозированной инфузии даларгина.

2. Изучить влияние разработанного метода анестезии на центральную и периферическую гемодинамику (ЦиПГ), кислотно-основное состояние (КОС) и кислородтранспортнум функцию крови (КТфк) при операциях на органах брюшной полости, легких и сердце.

3. Изучить интраоперационную потребность в наркотических амалгетиках и иных препаратах, обеспечивающих неаналгетический компонент общей анестезии, в условиях применения в комплексе анестезиологической защиты — даларгина.

4. Изучить динамику содержания в крови некоторых гормонов -

индикаторов дистресса < катехоламины, АКТГ, кортизол, бетта — эндорфим) при операциях на легких в условиях применения разработанного метода анестезии.

5. Разработать компьютерные пакеты программ для рассчета и сравнительной оценки изменений основных показателей центральной и периферической гемодинамики и кислородтранспортной функции крови.

6. Изучить особенности органопротекторного действия даларгина в зависимости от типа оперативного вмешательства.

7. Изучить возможные механизмы защитного действия даларгина в эксперименте на малых лабораторных животных — крысах на модели хирургического дистресса.

8. Изучить доза — зависимый эффект даларгина в эксперименте.

9. На основании проведенных исследований оценить целесообразность введения дозированной инфузии даларгина в схему анестезиологического обеспечения операций, определить показания и противопоказания к применению разработанного метода.

Научная новизна.

Впервые для повышения эффективности общей анестезии использован синтетический пептидный препарат, аналог лей — энкефалина — даларгин. Показана возможность обеспечения интраоперационной фармакологической полиорганопротекции с помощью дозированной инфузии даларгина. Доказано наличие у препарта гепато — и панкреато — протекторных свойств при операциях на органах брюшной полости и пульмоно — протекторных свойств — при операциях на сердце в условиях

— ь —

общего искусственного кровообращения и операциях на легких.

Впервые обоснован принцип интраоперационной

органопротекции, как необходимого компонент сбалансированной анестезии.

Показана эффективность даларгина для профилактики и лечения респираторного дистресс - синдрома.

Предполагается, что даларгин является универсальным цитопротектором, одним из механизмов реализации указанного эффекта нейропептида может быть ингибирование дистресс — индуцированных процессов перекисного окисления липидов и стабилизация плазматических мембран.

Впервые в клинике показано наличие у даларгина мощной антистрессорной активности. Использование дозированной инфузии препарата уменьшает интраоперационную потребность в наркотических аналгетиках. На основании проведенных исследований нельзя исключить потенциирование и

пролонгирование даларгином аналгетического эффекта

классических морфиномиметиков. Показана опиоидная природа защитного действия нейропептида. Установлены оптимальные дозы и разработаны рекомендации по клиническому применению даларгина в анестезиологии.

Создана оригинальная компьютерная программа, позволяющая накапливать и проводить сравнение основных показателей центральной и периферической гемодинамики и

кислородтранспортной функции крови.

Практическая ценность.

Разработан оригинальный метод общей анестезии, основанный на использвании защитных свойств синтетического аналога лей — энкефалина - даларгина. Показано, что

применение указанного метода при длительных и травматичных операциях позволяет обеспечить цитопротекцию и снизить риск развития в послеоперационном периоде полиорганной недостаточности•

Кроме того, разработанный метод повышает эффективность и безопасность общей анестезии за счет реализации антистрессорной активности нейропептида, стабилизирует основные показатели гомеостаза пациента на наиболее травматичных этапах вмешательства, снижает интраоперационную потребность в наркотических ^аналгетиках.

Обоснован принцип интраоперационнай арганопротекции как необходимого компонента общей анестезии.

Показана эффективность даларгина для профилактики и лечения респираторного дистресс — синдрома.

Разработанный метод общей анестезии, основанный на мс поль зов ании защитных свойств даларгина может быть использован для анестезиологического обеспечения

хирургических операций любого профиля. Показано, что чем длительней и травматичней вмешательство, тем больше показаний к применению разработанного метода анестезии.

Реализация результатов работы.

Разработанный метод общей анестезии, основанный на использовании защитных свойств даларгина, применяется в практике работы отделения анестезиологии и реанимации Института хирургии им. А.В.Вишневского АМН СССР, отделения анестезиологии Центрального клинического госпиталя им. H.H. Бурденко,, отделения анестезиологии и реанимации Крымского медицинского института, кафедры анестезиологии и реанимации Новокузнецкого ГИДУВа.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на заседании Ученого Совета Института хирургии им. А.В.Вишневского АМН СССР (1989), заседании Московского городского общества анестезиологов — реаниматологов <1989$ 1990)9 Московского городского хирургического общества (1990), Всесоюзной конференции с международным участием "фармакология и клиника обезболивания" (Новгород, 1989), Всесоюзной конференции с международным участием "Хирургия печени" (Москва, 1990), Международной конференции "Медицина катастроф** (Москва, 1990), Всесоюзной конференции "Экспериментальная и клиническая патофизиология экстремальных и терминальных состояний" (Новокузнецк, 1990); Республиканской конференции "Актуальные вопросы абдоминальной хирургии и интенсивной терапии" (Тарту ЭССР, 1990).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ,

Об*ем и структура диссертации.

Работа изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 —х глав собственных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 41 рисунком. Литературный указатель содержит 165 отечественных и 310 иностранных источников.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Методы клинического раздела работы.

1. Общая характеристика больных.

Исследование анестезии с использованием защитных свойств даларгина (основные группы) проводили при операциях на открытом сердце в условиях общего искусственного кровообращения, операциях на легких и органах брюшной полости. В каждом случае сравнение проводилось с рандомизированной группой пациентов, оперированных в условиях НЛА С операции на легких и органах брюшной полости) или ТВА (операции на сердце).

Наиболее типичной абдоминальной операцией была панкреато — доуденальная резекция и резекция печени по поводу опухоли или эхинококкового поражения. Подавляющее большинство операций на легких составили билоб — и пульмонэктомии. Из операций, выполненных в условиях общего искусственного кровообращения были выбраны: радикальная коррекция тетрады фалло (Тф), пластическая коррекция дефекта межпредсердной перегородки (ДМПП), протезирование митрального (МП), аортального (АП> и митрального и аортального (ДП) клапанов сердца. Распределение больных в основной группе и группе сравнения представлено в табл. 1.

2. Методы анестезии.

Все больные получали стандартную премедикацию и вводный наркоз. Премедикация: фентанил О.1 мг в/м; седуксен 10 мг в/м за 0.5 часа до операции. Вводный наркоз: ардуан 1 мг; сомбревин 5 мг/кг; фентанил 0.005 мг/кг, миорелаксин 2 мг/кг.

После интубации трахеи начинали ИВЛ аппаратом Р0 - 6Н кислородно - закисной (HJIA) или кислородно - воздушной (ТВА) смесью. Поддержание анестезии осуществляли дробным введением

Таблица 1. Распределение больных в основных группах и группах сравнения в зависимости от типа выполненой операции.

ОПЕРАЦИЯ ! ТВА НЛА ТВА+Д ! НЛА+Д

Пластическая коррекция ДМПП ! 50 67 ! -

Радикальная коррекция тетрады фалло 1 ! 23 _ I 28 ■ -

Протезирование митрального и аортального клапана сердца I ! 20 _ 1 16 ! -

Протезирование аортального клапана сердца • ! 25 - 12 ! -

Протезирование митрального клапана сердца I ! 40 - 54 ! -

Операции на легких ! - 67 _ | 67

Операции на органах врншной полости 1 68 1 _ | 87

ВСЕГО: ! 158 135 177 ! 154

331

— и —

фентанила, дроперидола и седуксена, ориентируясь на клинические признаки адекватности анестезии, показатели центральной и периферической гемодинамики (ЦиПГ), кислотно — основного состояния (КОС) и кислородтранспортной функции крови (КТфк). Расход основных препаратов, используемых для поддержания анестезии на примере операций на органах брюшной полости суммирован в табл. 2.

Тактика инфузионно — трансфузионной терапии была идентичной в сравниваемых группах и определялась величиной и темпом кровопотери, длительностью операции и т.д., но не методом анестезии.

Единственным отличием основной группы была дозированная (40 — 55 мкг/кг*час) в/в инфузия даларгина, которую начинали непосредственно после поступления больного в операционную (до вводного наркоза) и продолжали в течение всего интра — и ближайшего послеоперационного периодов.

После окончания операции больного переводили в палату интенсивной терапии.

3. Методы контроля состояния пациента во время анестезии.

При операциях на легких и сердце проводили мониторирование частоты сердечных сокращений (ЧСС); ЭКГ в трех отведениях; давления в лучевой артерии (АД) (инвазивно), легочной артерии (ЛАД) и правом предсердии (ПП) полиграфом Р — 6000, Nihon Kohden, Япония.

Давление в легочной артерии и правом предсердии исследовали с помощью плавающего катетера типа Сван — Ганц. Минутный об'ем сердца (МОС) определяли методом термодилюции. Синхронно с определением МОС проводили забор проб артериальной и смешанной венозной крови и проводили анализ газового и

Таблица 1. Расход основных препаратов при проведении анестезии при операциях на органах брюшной полости. Сравнение двух методов анестезии.

ПРЕПАРАТ НЛА + Д НЛА

СЕНТАНИЛ (мкг/кг*час> 0,90+0,12 5,40+0,30

ДРОПЕРИДОЛ (мг/кг*час) 0,08+0,01 0,11+0,01

СЕДУКСЕН <мг/кг*час> 0,07+0,00 0,06+0,01

АРДУАН (мг/кг*час) 0,04+0,00 0,04+0,00

ДАЛАРГИН 40 , В0+3 ,90 !

электролитного состава прибором ABL - 4, Radiometer Copenhagen, Дания. Рассчет основных показателей ЦиПГ, КОС и КТФк их сравнение и статистическую обработку проводили с помощью оригинального пакета программ, разработанных совместно с Е.Н.Тиминым и А.В. Мачулиным. Программа позволяет рассчитать основные показатели, характеризующие сократимость миокарда в зависимости от величины пред — и постнагрузки, общее — периферическое (ОПС) и обще — легочное (ОЛС) сопротивление, транспорт и потребление кислорода, показатели характеризующие альвеоло — артериальную проницаемость и внутрилегочное шунтирование крови.

При операциях на органах брюшной полости проводили мониторирование ЧСС и АД (неинвазивно), транскутанного насыщения крави кислородом и фотоплетизмограммы прибором Pulsomat Ьх — 5, Colin, Япония. МОС определяли методом ультразвуковой доплерографии прибором Lawrence — 3000, LaHrence med. inc., США.

Содержание лактата и пирувата в артериальной крови определяли при операциях на органах брюшной полости с помощью стандартных наборов фирмы "Beringer Manhein", ФРГ.

Содержание гормонов — индикаторов дистресса в плазме крови определяли в биохимической лаборатории (руководитель — профессор А.А. Карелин) Института хирургии им. А.В. Вишневского АМН СССР с помощью радиоиммунных наборов.

При операциях на органах брюшной полости дополнительно проводили мониторинг ЭЭГ в биполярных отведения компьютерным монитором Guardian, Tracor Europa inc., США. Прибор производит мгновенное преобразование Берг — Фурье с выделением ведущей частоты ЭЭГ.

Материалы и методы экспериментального раздела работы.

Для выяснения возможных механизмов реализации защитного эффекта даларгина было выполнено 210 экспериментов на нелинейных белых крысах - самцах, весом 200 - 290 г.

Выраженность антистрессорной активности даларгина

определяли по реакции гемодинамики поверхностно

наркотизированных крыс на супрамаксимальный болевой раздражитель. Проводили регистрацию МСС, давления в аорте, и МОС методом электромагнитной флоуметрии. Модель разработана совместно с А.В.Мачулиным и С.Г. Донич.

Регистрацию показателей проводили на фоне тотальной миоплегии (для выключение двигательной активности) и ИВЛ аппаратом ДАМ - 64. Реакцию на препарат считали удовлетворительной в случае возврата дистресс — индуцированных показателей гемодинамики к исходному уровню (до болевой стимуляции).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Известно, что искусственное кровообращение является мощным дистрессом, вызывающим существенное расстройство системы вентиляция/кровоток. В постперфузионном и раннем послеоперационном периодах развивается отек альвеолярной мембраны, вследствие чего ухудшается альвеоло — артериальная диффузия газов, возрастает венозная примесь в артериальной крови (Оэ/О!) , как результат стаза и микротромбозов в системе легочной артерии и открытия дополнительных внутрилегочных шунтов. Из рис. 1 видно, что к окончанию операции протезирования митрального клапана (в условиях искусственного кровообращения) существенно ухудшается

254Х *******

******* *******

*******

166* *******

******* ******* *******

*******

166Х

******* 24% ***•*«« *******

******* ****#**

******* ******* ******* ******* ******* ******* *******

56Х *******

******* ******* ******* ******* *******

******* ******* *******

******* *******

РКА—а)

*** - Н Л А ***

***

*** - НЛА+ДАЛАРГИН ***

- 20%

Рис. 1. Диаграмма изменений Р(А-а); Ш и Вв/ОЬ (в % от исходного уровня) к окончании операции

протезирования митрального клапана при двух методах анестезии. Пояснение в тексте.

альвеоло — артериальная диффузия, о чем можно судить на основании изучения альвеоло — артериальной разности парциальных давлений кислорода (Р(А-а>) и более чувствительного показателя — респираторного индекса (RI). Возрастает и Qs/Qt, на 16ЬУ. (р<0.02>.

Описанных изменений не происходит, если для анестезиологического обеспечения митрального протезирования использовать метод, включающий дозированную инфузию даларгина. Из того же рисунка видно, что в указанном случае не происходит достоверных, по отношению к исходу, изменений Р(А-а); RI и Qs/Qt.

Столь же эффективно даларгин предупреждает развитие респираторного дистресс — синдрома в постперфузионном периоде при радикальной коррекции тетрады фалло . Особенностью данного заболевания является выраженная гипоплазия легочной артерии и ее ветвей, вызванная резким стенозом выводного тракта правого желудчка и уменьшением об'ема гемоциркуляции в системе малого круга кровообращения (Амосов Н.М., Зиньковский И.О., 19S2). В этой связи, радикальная коррекция порока приводит к заметному увеличению об*емной скорости кровотока в бассейне легочной артерии и необходимости адаптации малого круга к изменившимся условиям гемоциркуляции. На ранних стадиях это достигается в том числе и открытием дополнительных внутрилегочных шунтов, что усугубляет гипоксеми», связанную с повреждающим действием искусственного кровообращения. На рис. 2 представлены изменения Р(А—a); RI и Qs/Qt к моменту окончания операции. Казалось бы, что после устранения дефекта межкелудочковой перегородки, т.е. анатомического - субстрата внутрисердечного вено — артериального шунта, Qs/Qt должна была бы значительно уменьшиться. В действительности же

72У. *******

******* ******* ******* ******* ******* *******

27. ##

2077. ****«••

******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* ******* *******

07.

Р(А-а)

05/(^

*** *** ***

Н Л А

4444444444444444

###4444444444 ########

- 29У.

#4)4«

444444 - НЛА+ДАЛАРГИН ###

4444444444*44 #######

44 44 4444 44 44# #######

####### - 427.

Рис. 2. Диаграмма изменений Р(А-а); и (в 7. от

исходного уровня) к окончанию операции

радикальной коррекции тетрады фалло при двух методах анестезии. Пояснение в тексте.

этого в группе сравнения не происходит — венозная примесь в артериальной крови остается практически такой же, как в исходе« Иными словами, увеличение степени внутрилегочного шунтирования крови носит настолько тяжелый характер, что не компенсируется даже устранением анатомического дефекта сердца.

Напротив, в основной группе, т.е. при применении разработанного метода анестезии, Ов/ОЪ уменьшается практически вдвое (рис. 2), что свидетельствует о гораздо меньших повреждения системы вентиляция/кровоток при выполнении оперативного вмешательства в условиях дозированной инфузии даларгина. Полученные данные позволяют предположить наличие у даларгина пульмонопротекторных свойств и рекомендовать использование препарата не только в схеме общей анестезии у исследованной категории больных, но и в комплексе интенсивной терапии для профилактики и лечения респираторного дистресс - синдрома.

Подтверждает высказанные предположения и рекомендации анализ динамики описанных показателей при операциях на легких (табл. 3). Конечно, даже при столь тяжелых операциях, как пульмон — и билобэктомия не происходит столь выраженных расстройств системы вентиляция/кровоток, как при операциях с искусственным кровообращением. Тем не менее, резекция значительной части легкого вызывает увеличение

внутрилегочного шунтирования и ухудшение альвеоло — артериальной проницаемости. Использование предлагаемого метода анестезии предупреждает развитие подобных расстройств.

Показано, также, что при операциях на гепато - панкреато дуоденальной зоне применение предлагаемого метода анестезии позволяет существенно улучшить функциональное

Таблица и Изменения Р(А-а), Я! и на

этапах операции на легких в зависимости от способа анестезии.

Показатель/этапы ! 1, 2, ! 3, 4, 5,

Р(А-а) Сторр» 1. 51.3*3,4 145,0+13,81 ! 202,0+13,2« 189,0+13,0« 133,0+18,0«

2. 53,0*5,2 239,0*17,0 ! 223,0+1?,О» 234,0+17,4« 139,0+20,0«

Й1 1 отн.ед.) 1, 0,Ь+0,1 1,0+0,2* ! 1,7+0,3» 1,4+0,3« 1,2+0,3»

г, 0,Ь+0,1 2,1+0,51 ! 2,3+0,« 2,7+0,И 1,4+0,4

85/0! II) 1, 16,0*1,0 13,0+3,01 ! 19,1+4,2 14,9+2,01 13,8+2,9

2, 18,0+2,9 27,9+3,9* ! 21,0+5,8 31,7+7,7« 18,0+17,1

*ри«ечанив»

1. &астсвернмми принимались отличия при р(0.&3.

2. Значком обозначены достовернее различия в данной группе по отковеии« к исходу; значкам Ч* - достоверные различия имду группами.

■ 3. Анестезия по методу Н1А обозначена цифрой "2", по предлагаемой методике -4. 1 этап - исход; 2 - кохный разрез; 3 * стернотомия; 4 - пульионэктомив; 5 - окончание операции.

состояние печени в интра — и послеоперационном периоде, что предполагает наличие у препарата гепатопротекторных свойств. Оперативное вмешательство в условия традиционных методов анестезии приводит к резкому увеличению вымывания в кровь фермента абсолютной тканевой специфичности - уроканиназы (рис. 3), что может быть следствием циркуляторной гипоксии печени (М«И. Кузин с соавт., 1989). Применение разработанного метода анестезии предупреждает развитие подобных изменений (рис* 3). О возможном механизме реалиации гепатопротекторных свойств даларгина можно судить на основании изучения содержания малонового диальдегида (ПДА) в биоптатах печени оперируемых •

Как видно из рис.3 в случае применения НЛА внутриклеточный пул МДА увеличивается, при использовании же предлагаемого метода анестезии — снижается, таким образом, к концу операции разница по данному показателю между исследуемыми группами достигает 37.7'А (р<0.02). Можно предположить, что даларгин угнетает дистресс — индуцированные процессы перекисного окисления лилидов (ПОЛ) и стабилизирует плазматическую мембрану гепатоцитов. Вследствие описанного процесса уменьшается и вымывание в кровь уроканиназы. Возможно, однако, что данный механизм не единственный, вызывающий феномен гепатопротекции. Нельзя исключить определенный вклад улучшения внутриорганной микроциркуляции, наступающего в печени под влиянием даларгина.

Ранее было показано, что даларгин обладает панкреатопротекторными свойствами (В.П.Григоревский с соавт., 1989; В.А. Пенин с соавт., 1990). В эксперименте на животных Г.ф.Дворцын (1990) описал кардиопротекторный эффект нейропептида. Таким образом, вероятно, даларгин является

1ЬУ.

** я-*»**** *********

********* *********

М Д А

конец операции #########

######### ######### #########

- 137.

562% *********

********* ********* ******* ****** * ***** ** **** **» *** **** ** ***** * ****** ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* ********* *********

********* 11'/. ********* ########

********* ########

4007. ********

******** ******** ******** ******** ******** ******* ****** ***** * **** ** *** *** ** **** • ***** ****** ******* ******** ******** ******** ******** ******** ******** ******** ******** ******** ********

607. ########

######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ######## ########

УРОКАНИНАЗА середина операции; конец операции

*** *** ***

— Н Л А

### ###

— НЛА + ДАЛАРГИН

Рис. 3. Содержание малонового диальдегида ( в 7. к исходному уровни) в биоптатах печени и активность гистидазы ( в 7. к исходному уровню) в плазме крови на этапах операции в зависимости от метода анестезии. Пояснения в тексте.

универсальным цитопротектором, вмешивающимся в тонкие процессы ауторегуляции гомеостаза, всякий раз направляя их к норме.

Не исключено, что и обнаруженный механизм реализации эффекта нейропептида С ингибирование процессов ПОЯ и стабилизация плазматических мембран), также, носит универсальный характер. Хотя в механизме развития пульмонопротекции нельзя исключить определенный вклад активации джи — опиатных рецепторов легких.

В любом случае, мы придаем принципиальное значение необходимости включения дозированной инфузии даларгина в состав многокомпонентной сбалансированной анестезии для обеспечения ИНТРАОПЕРАЦИОННОИ ОРГАНОПРОТЕКЦИИ. Нами показано, что применение обсуждаемой методики позволяет на 27,ЗХ снизить количество послеоперационных осложнений со стороны системы дыхания у бальных после радикальной кррекции тетрады фалло, уменьшить количество и степень выраженности послеоперационного панкреатита при панкреато - дуоденальной резекции. Таким образом, применение обсуждаемого метода анестезии может стать важным фактором предупреждения послеоперационных осложнений, развития полиорганной

недостаточности. Вследствие вышеизложенных причин

предлагается считать интраоперационную органопротекцию еще одним обязательным компонентом общей анестезии.

При исследовании расхода препаратов, в условиях включения в схему общей анестезии дозированной инфузии даларгинаI было показано, что интраоперационная потребность в наркотических аналгетиках уменьшается в 3 — 5 раз (табл. 2., стр. 12). Это не сопровождается появлением признаков неэффективной защиты: в пределах значений стресс - нормы остаются основные показатели ЦиПГ, КОС и КТфк, не происходит метаболических сдвигов, характерных для неадекватной анестезии. Уровень молочной кислоты на наиболее травматичных этапах операции на органах брюшной полости не превышает соответствующих показателей группы сравнения, рН в артерии и в вене более стабильны в основной группе.

Более то го, ее ли применение методики Н/!А и ТВА не предупреждает умеренной гипердинамии, например, при стернотомии (операции на сердце) или торакотомии (операции на легких), то предлагаемая методика обеспечивает более стабильное течение анестезии. Можно предположить, что обнаруженные факты являются следствием реализации мощной антистрессорной активности даларгина. Это тем более вероятно, что антистреесорные свойства были обнаружены у обсуждаемого препарата в эксперименте (В.Д.Слепушкин с соавт., 1986). Впрочем, нельзя исключить», что даларгин пролонгирует и потенциирует аналгетический эффект наркотических аналгетиков.

Подтверждает мнение о наличие у даларгина антистрессорной активности анализ интраоперационной динамики содержания в плазме крови некоторых гормонов индикаторов — стресса. Из рис. 4 видно, что при снижении дозы наркотических аналгетиков не нарастает содержание в крови АКТГ и кортизола, что же касается содержания бетта — эндорфина, то к окончанию операции (1У этап) его содержание заметно ниже у

-- Z<i--

°/0 А К T Г

200100-

-i НЛА* ДАЛАРГИН

--НЛА

p—'--§

V 200100-

V

'о

300200100-

E

Ш

Ш.

кортнзол

I п

jS-эпдорфпп

ш

у

/

/

12

T

Л

О2

этапы X

Ш

Ж

Рис. к . Гр»фичосков отображения динамики содержания АКТГ, кортизола и ботта - эндорфина о плазме крови больных при операциях на легких в зависимости от мет.ода анестезии (1 - исход; 11 - стернотомия; 111 - середина операции; 1У — конец операции).

больных, оперируемых на легких в условиях применения предлагаемого метода анестезии.

С цель» выяснения возможных механизмов реализации защитного эффекта даларгина были предприняты

экспериментальные исследования.

На модели хирургического дистресса было показано, что даларгин эффективно предупреждает развитие гипердинамической реакции кровообращения крыс в ответ на супрамаксимальный болевой раздражитель. По эффективности даларгин в дозе 17 нкг/кг был сравним с фентанилом в дозе 2 мкг/кг. Эффект даларгина выражен на протяжении 2м 3 мин, после чего, если не вводить повторной дозы препарата, нарастает тахикардия, увеличивается АД и МОС.

На модели хирургического дистресса защитное действие даларгина предотвращалось и снималось универсальным опиоидным антагонистом — налоксоном. Таким образом, не вызывает сомнения, что защитный эффект даларгина реализуется в опиоидзависимом процессе.

оыла показано, что наиболее выражено защитное действие даларгина в дозах 17 - 72 мкг/кг. Дальнейшее увеличение доаы нейропептида не приводит к нарастанию эффекта, после 3 200 мкг/кг начинает проявляться кардиодепрессивное действие опиоида.

Итак, даларгин обладает выраженными защитными свойствами на модели хирургического дистресса. Не вызывает сомнения связь защитного эффекта даларгина с активацией эндогенной опиатной системы. Это тем более вероятно, что препарат является парциальным мю — и дельта — опиатным агонистом (Б.А. Виноградов с соавт., 1986).Однако, остается неясным на каком уровне происходит взаимодействие

нейропептида с рецепторами- Изучение дистресс -индуцированной активности ксантиноксидазы головного мозга крыс, в условиях действия даларгина, не позволяет исключить пряное или опосредованное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) в реализацию защитного эффекта опиоида«

Таким образом, принципиально существует две возможности: первая заключается в том, что внутривенно вводимый даларгин проникает через гематоэнцефалический барьер <ГЭБ) и активирует опиатные рецепторы центральной нервной системы; вторая предполагает взаимодействие препарата с

периферическими опиатными рецепторами.

Известно, что ГЭБ слабо проницаем для веществ пептидной природы (Marrazzo R. et al., 19SS)- И хотя последнее время данное утверждение предсталяется не столь безусловным, для даларгина, содержащего в своем составе аргинин, вероятность проникновения из системного кровотока в ЦНС весьма проблематична (Н.В. Коробов, 1938). Но даже если допустить, что в условиях операционного дистресса, тотальной миоплегии и ИВЛ существенно изменяется проницаемость ГЭБ для даларгина, та аналгетические свойства последнего, по свидетельству Н.В. Коробова (1988) достаточно слабые, не позволяют об'яснить столь мощное защитное действие активацией нейролелтидом центральных мн> - и дельта — опиатных рецепторов. Следовательно, необходимо еще одно допущение о существовании in vivo некоего каскадного механизма усиления. Данные же о существовании подобного механизма отсутствуют« Каждое высказанное предположение не является невероятным, однако, взятые вместе, представляются достаточно сомнительными. Вместе с тем, мы отдаем себе отчет, что прямые данные о возможности . пронйкновения даларгина через ГЭБ в настоящее

время вряд ли могут быть получены.

Тем не менее, более оправданной представляется гипотеза, согласно которой взаимодействие даларгина с опиатными рецепторами происходит на переферии, а центральные структуры если и вовлекаютя в реализацию защитного эффекта апиоида, то опосредованно. Широкое представительство опиатных рецепторов в различных органах позволяет об'яснить мощное антистрессорное действие нейропептида без допущения о наличие у него свойств центрального аналгетика. Не исключено, что даларгин взаимодействует, также, и с периферическими N — опиатными рецепторами (Ferreira S., 1979; 1990>, что может служить дополнительным об'яснением снижения потребности в наркотических аналгетиках при проведении анестезии по разработанной методике.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итог проделанной работе можно заключить, что введение дозированной инфузии даларгина в состав комбинированной общей анестезии целесообразно в первую очередь для обеспечения интраоперационной органопротекции, т. е. для интраоперационной профилактики послеоперационных осложнений. Предлагается считать интраоперационную

органопротекцию еще одним обязательным компонентом сбалансированной анестезии.

Дополнительным основанием для рекомендации использования даларгина в составе комбинированной общей анестезии служит обнаруженная мощная антистрессорная активность препарата. Таким образом, дозированная инфузия даларгина в составе комбинированной общей анестезии повышает эффективность и безопасность последней вследствие наличия у препарата

цитопротекторных свойств и значительной антистрессорной активности.

Самостоятельное значение, как представляете я , имеет обнаруженный факт эффективности далргина при профилактике и лечении респираторного дистресс синдрома.

На основании проведенных исследований можно, также, заключить, что чем более травматична и длительна предполагающаяся операция, тем больше показаний к применению разработанного метода анестезии.

И последнее, даларгин — первый в ряду синтетических опиоидных пептидов, нашедший клиническое применение в анестезиологии. Обнаруженные ценные свойства, с одной стороны, опровергают укоренившееся мнение , что возможности исследования опиатной системы для повышения анестезии исчерпаны; с другой стороны, внушают надежду» что будут синтезированы новые синтетические опиоиды с более мощным и более селективным цитопротекторным и антистрессорным действием.

— 29 — ВЫВОДЫ:

1* Даларгин обладает пульмонопротекторными свойствами, дозированная инфузия препарата в составе комбинированной общей анестезии позволяет существенно улучшить вентиляционно — перфузионные соотношения в

постперфузионном и раннем послеоперационном периодах при операциях на сердце в условиях общего искусственного кровообращения и резекциях легкого.

2. Даларгин обладает гепатопротекторными свойствами, в составе комбинированной общей анестезии угнетает дистресс - индуцированные процессы пь. ¿кисного окисления дипидов в печени, стабилизирует плазматическую мембрану гепатоцита, и, в силу указанных причин, препятствует развитию полиорганной недостаточности в послеоперационном периоде.

3. Интраоперационная органопротекция, обеспечиваемая в составе комбинированной общей анестезии дозированной инфузией даларгина, является существенным фактором профилактики послеоперационных осложнений и должна стать еще одним одним обязательным компонентам сбалансированной анестезии.

А. Даларгин обладает значительной антистреесорной активностью, в составе комбинированной общей анестезии существенно повышает эффективность и безопасность последней; не менее , чем в три раза снижает интраоперационную потребность в наркотических аналгетиках, стабилизирует основные показатели гомеостаза оперируемого.

5. Даларгин, в интервале доз от 17.2 мкг/кг до 72.5 мкг/кг

обладает защитными свойствами на модели хирургического дистресса у крыс. Болюсное введение препарата эффективно предупреждает и нивелирует дистресс индуцированные изменения гемодинамики животного.

6« На модели хирургического дистресса защитные свойства даларгина устраняются налоксоном.

7. Даларгин возвращает к норме дистресс — индуцированную активность ксантиноксидазы головного мозга крыс.

НАУЧНО — ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для клинического применения предлагается

модифицированный метод тотальной внутривенной анестезии с использованием фентанила, дроперидола, седуксена и ДАЛАРГИНА. Возможно использованияе указанной комбинации на фоне ИВЛ кислородно — закисной смесью.

Предложенная модификация повышает эффективность и безопасность проводимой анестезии вследствие реализации органопротекторных свойств и антистрессорной активности даларгина.

Предлагаемый метод включает стандартную премедикацию и вводный наркоз.

Поемедикация: фентанил - О.1 мг в/м и седуксен 10 мг в/м за 0.5 часа до операции.

Вводный наркозг ардуан — 1 мг; сомбревин — 5 мг/кг; фентанил — 0.005 мг/кг, миорелаксин — 2 мг/кг.

После интубации трахеи и начала ИВЛ поддержание анестезии осуществляют дробным введением фентанила, дроперидола и седуксена, ориентируясь на обычные признаки адекватности анестезии: ширина и реакция зрачка, цвет кожных покровов, ЧСС, АД и т.д.

Инфуэию даларгина начинают непосредственно после поступления больного в операционную, продолжают в течение всей операции и ближайшем послеоперационном периоде. Рекомендуемая скорость инфузии — 40 — 55 мкг/кг*час.

Для получения хорошего эффекта необходимо, чтобы от начала инфузии даллргинл до кожного разреза прошло не менее 15 мин.

Полученные данные позволяют утверждать наличие у даларгина мощной антистреесорной активности и свойств универсального органопротектора. В силу вышеизложенного, чем более травматична и длительна предполагающаяся операция, тем больше показаний к применению разработанного метода анестезии.

Предлагается дополнить необходимые компоненты

сбалансированной анестезии ИНТРАОПЕРАЦИОННОИ ОРГАНОПРОТЕКЦИЕИ — важным фактором профилактики послеоперационных осложнений.

Предлагается использовать даларгин для профилактики и лечения респираторного дистресс — синдрома.

Для использования в научных исследованиях предлагается разработанный пакет компьютерных программ "Нето" и "Gas".

— 33 — ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 10 работ, още Ь принято к" пыч«1Ти.

1. Даларгин — основное средства интраоперационной защиты больного при коррекции дефекта межпредсердной перегородки в условиях искусственного кровообращения: новый метод анестезии./ Анестезиология и реанимация, 19S9, No 4, с. 21 — 25. (Соавторы: Б.М. Шлозников, А.И.Кузнецов, А.И. Перетрухин и др.).

2. Синтетические нейрипепти, — новое направление в анестезиологии (возможные механизмы действия)./ Вестник АМН СССР, 1990, No 3, с. 3 - S. (Соавторы: Е.М. Шлозников, В.А. Виноградов, М.И. Титов).

3. Новый способ общей анестезии при операциях на легких с использованием даларгина вместо наркотических аналгетиков./ Вестник АМН СССР, 1990, No 3, с. 7 - 11.(Соавторы: М.И.Кузин, Б.М. Шлозников, A.A. Карелин и др.).

4. Изучение антиноцицептивных свойств даларгина в качестве средства анестезиологической защиты./ Бмлл. экспериментальной биологии и медицины, 1990, No 3, с. 272 — 275.(Соавторы: Б.М.Шлозников, С.Г. Донич, O.A. Гребенчиков и др.).

5. Перспективный метод анестезии у больных с заболеваниями гепато - панкреато — дуоденальной зоны./ Тез. докладов Всесоюзной конференции с международным участием "Хирургия печени", Москва, 1990, с. 124 - 125.(Соавторы: В.И.Смирнова, С.Г.Донич, Е.П.фомченков и др.).

Ь. Клинчко — экспериментальное исследование антистрессорной и

противошоковой активности даларгина./ Тезисы докладов Международной конференции "Медицина катастроф", Москва, 1990, с. 306. (Соавторы: O.A. Гребенников, С.Г.Донич, Н.В.Прядкин и др. > •

7. Применение даларгина в анестезиологии./ Тез. докладов Всесоюзной конференции "Экспериментальная и клиническая патофизиология экстремальных и терминальных состояний", Новокузнецк, 1990, с. 207 - 209. < Соавторы: В.И.Смирнова, A.B. Ситников, Е.П. фомченков и др.).

8. Применение даларгина в схеме многокомпонентной сбалансированной анестезии при радикальной коррекции тетрады фалло./ Там же, с. 210 - 213. (Соавторы: А.Ю.Кузнецов,

A.И.Перетрухин, А.Н.Гринько и др.).

9. Интраоперационная органопротекция как возможный способ профилактики послеоперационных осложнений при операциях на органах брюшной полости./ Тезисы докладов Республиканской конференции "Актуальные проблемы абдоминальной хирургии и интенсивной терапии", Тарту ЭССР, 1990, с. 51 — 53.(Соавторы:

B.И.Смирнова, Е.П.фомченков, С.Г.Донич и др.).

10. Применение даларгина в комплексе анестезиологической защиты при операциях на органах брюшной полости./ Хирургия, 1990, No 7, с. 78 - 8.(Соавторы: Б.М.Шлозников, В.И.Смирнова, Е.П.фомченков и др.).

за*./43?гИр Л02ГМ

Отдел оперативной полиграфии и множительной техники ЫГИЮ МВД СССР пр-кт Вернадского-76