Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Интенсивные режимы химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников

На правах рукописи

ТЮЛЯНДИНА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

ИНТЕНСИВНЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЯИЧНИКОВ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ИЮЛ 2012

Москва - 2012

005046435

005046435

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждена «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители

доктор медицинских наук Стенина Марина Борисовна

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич

Официальные оппоненты

Лактионов Константин Павлович доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий отделением опухоле" женской репродуктивной системы

Возный Эдуард Кузьмич доктор медицинских наук, профессор,

Городская клиническая больница №57 г. Москва, заведующий химиотерапевтическим отделением

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительно профессионального образования «Российская медицинская академ последипломного образования» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится «.¡¿С" » ¿У^^/^/ 2012 г. в часов

на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24. Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационнш^совета

д.м.н., профессор Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье - среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и паклитаксела. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на III-IV стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 мес., несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль.

Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, в том числе применение внутрибрюшинной химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (в том числе таргетных) препаратов, а также индивидуализация лечения.

В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов ХХ-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и в большинстве своем были исследованиями II фазы. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не изучены, хотя они более удобны, чем еженедельные.

Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является внутрибрюшинная химиотерапия, основная цель которой — воздействие на метастазы по

3

брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости.

В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования. У больных РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах. Изучение комбинаций с включением бевацизумаба в качестве первой линии лечения представляет большой интерес.

Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лекарственной терапии РЯ, значение новых подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных РЯ 1с-1У стадий. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:

а) цисплатин 50 мг/м2 внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м2 в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных);

б) карбоплатин АиСб в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни ±

бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб — в течение одного года или до прогрессирования (25 больных).

в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);

2. Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).

3. Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера СА 125 с целью индивидуализации лечения.

Научная новизна исследования

В работе изучен новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим «паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели», оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.

Оценена эффективность и токсичность режима «паклитаксел 80 мг/м2 1,8,15 дни + карбоплатин А11С6 каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг» в качестве первой линии лечения.

Оценена эффективность и токсичность режима с внутрибрюшинным введением химиопрепаратов «паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели» у больных III стадией РЯ после оптимальной циторедуктивной операции.

Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности интенсивных режимов химиотерапии со стандартными комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 недели.

Эффективность и токсичность интенсифицированных режимов химиотерапии в сравнении со стандартным лечением проанализирована в различных клинических подгруппах, что позволило сформировать прогностические группы с целью оптимизации тактики лечения.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить результаты лечения больных распространенным РЯ.

Внедрение результатов исследования

Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 24 апреля 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы и отделения изучения новых противоопухолевых лекарств.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 2 работы - в зарубежной печати, 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 24 рисунками.

Перечень литературы включает 107 источников, среди которых 10 отечественных и 97 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В диссертационной работе проанализированы результаты лечения 164 больных распространенным РЯ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в период с 1996 по 2010 гг. Проспективную группу составили 73 пациентки, получавшие различные варианты интенсифицированных режимов химиотерапии с включением производных платины и таксанов; больным ретроспективной группы (91 чел.) были проведены стандартные режимы химиотерапии с включением карбоплатина AUC 5-6/цисплатина 75 мг/м2 и паклитаксела 175 мг/м2 каждые 3 нед.

В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:

• гистологически/цитологически верифицированный диагноз;

• общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG <2 ст.);

• отсутствие серьезной сопутствующей патологии в стадии декомпенсации;

• нормальная функция печени (<2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и <5 ВГН при метастазах в печени), почек (креатинин 60-115 мкмоль/л), костного мозга (нейтрофилы >1,5x10%, тромбоциты >100х109/л);

• отсутствие в анамнезе других злокачественных опухолей, за исключением тех, у которых срок ремиссии составляет >5 лет после радикального лечения;

• отсутствие клинических признаков поражения головного мозга.

Наличие измеряемых очагов болезни не являлось обязательным (у

больных с неизмеряемыми проявлениями болезни на момент начала

химиотерапии анализировались сроки ремиссии и жизни). Все больные проспективной группы были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали письменное согласие на участие в исследовании.

В работе проанализирована эффективность и токсичность трех режимов химиотерапии.

1 группа (п=40): паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2, оба препарата вводились в/в каждые 2 недели, всего планировалось 9 курсов;

2 группа (п=25): паклитаксел 80 мг/м2 в 1,8,15 дни и карбоплатин АиСб в 1 день каждые 3 недели, оба препарата вводились в/в, всего планировалось б курсов. У части больных (п=12) химиотерапия проводилась в сочетании с бевацизумабом, который вводился в/в в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года или до прогрессирования, если оно наступало раньше.

3 группа (п=10): паклитаксел 135 мг/м2 в/б в 1 день, цисплатин 75 мг/м2 в/в во 2 день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день, каждые 3 нед., всего планировалось 6 курсов. В группу внутрибрюшинной химиотерапии включались больные с Ша-с стадиями, которым была выполнена циторедуктивная операция в оптимальной объеме (остаточная опухоль <1 см в диаметре). Вопрос о показаниях к проведению внутрибрюшинной химиотерапии решался интраоперационно. После выполнения оптимальной циторедуктивной операции и адекватного хирургического стадирования в брюшную полость устанавливалась порт-система. Химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического этапа лечения.

Во всех исследуемых группах была предусмотрена коррекция терапии (редукция дозы, увеличение интервалов между введениями или отмена одного из препаратов) в связи с токсичностью.

Эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии была сопоставлена с результативностью стандартных схем, проводимых 1 раз в 3 недели.

До начала химиотерапии проводилось клинико-инструментальное обследование, необходимое для уточнения степени распространенности опухолевого процесса, измерения контрольных очагов, а также оценки функциональных показателей внутренних органов. В стандартный объем обследования входили сбор жалоб и данных анамнеза, физикальный осмотр, общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, уровень маркера СА 125, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и малого таза, КТ или МРТ этих зон при необходимости.

Проведение химиотерапии начиналось не ранее, чем через 2 недели после оперативного вмешательства, а в группе внутрибрюшинной химиотерапии - не раньше, чем через 3 недели. Оценка эффекта в процессе лечения проводилась после каждых 2 курсов химиотерапии с помощью методов, использованных на этапе скрининга. Кроме того, у больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию и имевших исходно позитивные смывы с брюшины, через каждые 6 недель производились повторные заборы внутрибрюшинных смывов из порт-системы для цитологического анализа на наличие опухолевых клеток. После завершения лечения в рамках исследования больные обследовались в объеме, аналогичном скрининговому; на этапе наблюдения обследования повторялись каждые 12 нед.

Больным, оперированным первоначально в объеме эксплоративной лапаротомии или не оперированным вовсе, в зависимости от эффективности химиотерапии и общего состояния проводилось хирургическое вмешательство после 3-4 курсов химиотерапии или после завершения запланированного объема лекарственного лечения. В последнем случае решался вопрос о проведении дополнительных курсов химиотерапии.

Для оценки эффективности лечения были использованы критерии ВОЗ, согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумеваются только полная и частичная регрессия опухоли.

Полная регрессия (ТТР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4 нед.

Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок не менее 4 нед. при отсутствии появления новых очагов.

Стабилизация (СТ) подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров.

Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров или появление нового очага. Прогрессированием заболевания считалось также увеличение СА 125 выше 2 норм в двух анализах, взятых с интервалом не менее 2-х недель.

Оценивались следующие основные клинические показатели эффективности лечения:

- частота объективных эффектов (ОЭ) рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе; данный параметр оценивался только у больных с измеряемыми проявлениями болезни;

- время до прогрессирования (ВДП) рассчитывалось от начала специфического противоопухолевого лечения до признаков прогрессирования;

- безрецидивная выживаемость (БРВ) это процент больных, у которых отсутствуют признаки прогрессирования за определенный период времени;

- продолжительность жизни (ПЖ) рассчитывалась от начала лечения до смерти больной.

Оценка токсичности химиотерапии проведена в соответствии с критериями токсичности NCI СТС v.3.

Продолжительность жизни и время до прогрессирования оценивались с помощью метода Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранговому тесту.

10

Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой Иетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на риск развития прогрессирования использовался метод биноминальной логистической регрессии. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность ii токсичность режима

«цисплатнн 50 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2 каждые 2 недели»

В данную группу было включено 40 пациенток распространенным РЯ.

Характеристика больных представлена в табл. 1. Больные данной группы

получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м2 и паклитакселом 150 мг/м2

каждые 2 недели, в общей сложности предполагалось 9 курсов.

Запланированная дозовая интенсивность составила для цисплатина 25

мг/м2/нед. и для паклитаксела - 75 мг/м2/нед. [для сравнения: при

стандартной схеме лечения (цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2

каждые 3 нед.) интенсивность дозы цисплатина составляет 25 мг/м2/нед', а

для паклитаксела - 58,3 мг/м2/нед]. У 27 из 40 (67,5%) больных этой группы

на первом этапе было выполнено хирургическое лечение. У 13 больных в

силу значительной распространенности опухолевого процесса хирургическое

вмешательство было выполнено после нескольких курсов химиотерапии,

которые позволили достичь операбельного состояния. В послеоперационном

периоде эти больные продолжили химиотерапию по прежней схеме и в

общей сложности получили запланированные 9 курсов. Всего было

11

проведено 345 из 360 (95,8%) запланированных курсов химиотерапии. Лечение было закончено досрочно у 9 из 40 (22,5%) больных. Причинами досрочного окончания лечения были прогрессирование заболевания (6/40 больных) и нейротоксичность в виде периферической полинейропатии 3 ст. (3/40 больных).

Таблица 1. Характеристика больных, получавших химиотерапию цисплатином и паклитакселом каждые 2 недели.

Признак Абс. (%)

Количество больных 40(100%)

Возраст, медиана (годы) 54 (24-73)

Стадия: -1-П - га-п/ 5/40 (12,5%) 35/40 (87,5%)

Гистологический вариант аденокарциномы: - серозная - другие 36/40(90%) 4/40(10%)

Отдаленные метастазы: - печень - опухолевый плеврит - другие 13/40 (32,5%) 8/40 (20%) 12/40 (30%) 4/40(10%)

Сроки циторедуктивной операции: - первичная - промежуточная 27/40 (67,5%) 13/40 (32,5%)

Циторедуктивная операция в зависимости от объема: - оптимальная - неоптимальная 15/40 (37,5%) 25/40 (62,5%)

Оценить непосредственную эффективность оказалось возможным у 34 из 40 пациенток (табл. 2). Частота ОЭ составила 76,5%, среди которых ПР достигнута более чем у половины больных (55,9%). При медиане времени наблюдения 17,7 (4,5 - 36,5) мес. медиана времени до прогрессирования (ВДП) составила 11 мес., медиана продолжительности жизни (ПЖ) не достигнута, а 1-летняя выживаемость составила 89%.

Таблица 2. Основные показатели эффективности схемы «паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели».

Показатель эффективности Все больные (п=40)

Частота ОЭ во всей группе, (%): -ПР -ЧР Прогрессирование 26/34 (76,5%) 19/34 (55,9%) 7/34 (20,6%) 8/34 (23,5%)

Медиана ВДП, мес. 11,2

1-летняя БРВ, % 45,2

Медиана ПЖ, мес. Не достигнута

1-летняя выживаемость, % 89

Эффективность и токсичность режима «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацнзумаб»

В эту группу включено 25 больных. У всех пациенток на первом этапе

было проведено хирургическое лечение в объеме циторедуктивной операции.

Подробная характеристика больных представлена в табл. 3.

Таблица 3. Характеристика больных, получавших режим «паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб».

Признак Абс. (%)

Количество больных 25 (100%)

Возраст, медиана (годы) 53 (26-75)

Стадия: - 1с-П - Ш-1У 5/25 (20%) 20/25 (80%)

Гистологический тип аденокарциномы: - серозная - все остальные 19/25 (76%) 6/25 (24%)

Отдаленные метастазы: - печень - легкие - опухолевый плеврит 8/25 (32%) 3/25 (12%) 1/25 (4%) 2/25 (8%)

Объем циторедуктивной операции: - оптимальная - неоптимальная 12/25 (48%) 13/25 (52%)

Дизайн исследования предполагал проведение 6 курсов химиотерапии по схеме: паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15 дни и карбоплатин АиСб каждые 3 недели; 12 пациенток одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 мес. или до прогрессирования. Планируемая дозовая интенсивность для карбоплатина не отличалась от таковой при стандартной схеме лечения и составила 2 АиС/нед., а для паклитаксела была выше - 80 мг/м2/нед.

Таблица 4. Эффективность комбинации «паклитаксел еженедельно, карбоплатин 1 раз в 3 недели ± бевацизумаб».

Показатель эффективности Все больные Абс. (%)

Частота ОЭ во всей группе (оценена у 21 больной), %: - ПР, % - ЧР, % Прогрессирование, % 19/21 (90,5%) 14/21 (66,7%) 5/21 (23,8%) 2/21 (9,5%)

1-летняя БРВ, % 66,6

Медиана ПЖ, мес. Не достигнута

1-летняя выживаемость, % 91,6

Эффективность в зависимости от добавления бевацизумаба

Частота ОЭ во всей группе, %: + бевацизумаб - бевацизумаб 19/21 (90,5%) 8/8 (100%) 11/13 (84,6%)

Медиана ВДП во всей группе, мес. + бевацизумаб — бевацизумаб 24,3 24,3 17,2

Непосредственную эффективность было возможно оценить у 21 больной: частота ОЭ составила 90,5%, в том числе ПР - 66,7% (табл. 4). При медиане времени наблюдения 17 (4,0- 26,5) мес. медиана ВДП равнялась 24,3 мес., медиана ПЖ не достигнута, 1-летняя выживаемость составила 91,6%. При анализе эффективности лечения в зависимости от назначения бевацизумаба оказалось, что в подгруппе больных, получавших бевацизумаб, объективный эффект был достигнут у всех пациенток, а в группе без

14

бевацизумаба — почти в 85%. Медиана ВДП в группе с бевацизумабом была несколько выше и составила 24,3 мес. в сравнении с 17,2 мес. в группе без бевацизумаба, однако различия оказались статистически не значимы (р=0,1), возможно в силу небольшого числа больных.

Оценка токсичности интенсивных режимов химиотерапии

У всех больных, получавших интенсивные режимы химиотерапии (с еженедельными и двухнедельными введениями), за период лечения развились те или иные осложнения различной степени интенсивности, в т.ч. у 59/65 (90,7%) человек побочные эффекты достигли 3-4 степени выраженности. Токсичность исследуемых режимов химиотерапии была проанализирована в сравнении с данными литературы. Частота нейтропении при интенсивных режимах химиотерапии оказалась выше, что отразилось в большей потребности назначения Г-КСФ. Частота полинейропатии 3 ст. была выше в группе с двухнедельными режимами химиотерапии и сопоставима со стандартными комбинациями при использовании еженедельных введений (табл. 5).

Таблица 5. Токсичность интенсивных режимов химиотерапии в сравнении с данными литературы (du Bois А., 2010).

Вид токсичности 3-4 ст.т Цисплатин + Паклитаксел Карбоплатин + Паклитаксел

Du Bois [4], (п=384) Двухнедельный режим, (п=40) Du Bois, (n=388) Еженедельный режим, (п=25)

Нейтропения^1 8,7% 15,4% 12,9% 21,5%

Применение Г-КСФШ 4,6% 85% 14,4% 32%

Нейротоксичностьш 13,5% 22,5% 7,2% 8%

Диарея'3' 3,3% 2,5% 2,8% 16%

[21 % от числа курсов [3' % от числа больных [4'в исследовании du Bois

с соавт. режим химиотерапии включал: паклитаксел

175 мг/м и цисплатин 75 мг/м /карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.

Внутрибрюшинная химиотерапия первой линии при распространенном раке яичников

Данную группу составили 10 больных, которым по поводу III стадии РЯ на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме. Внутрибрюшинный порт устанавливался интраоперационно, время имплантации занимало в среднем 15 мин. Химиотерапия начиналась через 34 недели после хирургического вмешательства. Планируемый объем лечения предполагал проведение 6 курсов системной терапии. Один курс включал в/в введение паклитаксела (135 мг/м2) в 1 день, в/б введение цисплатина (75 мг/м2) во 2 день и в/б введение паклитаксела (60 мг/м2) на 8 день.

Поскольку на момент анализа результатов 2 пациентки продолжали получать химиотерапию с внутрибрюшинными введениями, оценка эффективности и токсичности проведена у 8 больных.

Таблица 6. Характеристика больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию.

Признак Абс. (%)

Число больных 10(100%)

Возраст, медиана (годы) 58 (34-71)

Стадия:

-Illa 2/10(20,0%)

-lile 8/10(80%)

Гистологический тип аденокарциномы:

- серозная 9/10(90%)

-эндометриоидная 1/10(10%)

Размер остаточных опухоли:

- микроскопические 4/10 (40%)

- до 0,5 см в диаметре 1/10 (10%)

- до 1 см в диаметре 5/10 (50%)

Резекция сигмовидной кишки 3/10 (30%)

Характеристика больных в группе внутрибрюшинной химиотерапии представлена в табл. 6. На момент начала лечения у 4 пациенток оставались только микроскопические проявления болезни (наличие опухолевых клеток в

смывах с брюшины), у 1 больной - остаточные очаги до 0,5 см, у 5 больных -очаги до 1 см. У 3 больных для достижения оптимальности потребовалась резекция сигмовидной кишки. Такой объем хирургического вмешательства не являлся противопоказанием к назначению внутрибрюшинной химиотерапии.

При оценке токсичности мы подразделили все симптомы на:

1) локальные, связанные с присутствием в брюшинной полости порт-системы и в/б введениями препаратов;

2) системные (табл. 7).

Таблица 7. Токсичность химиотерапии с использованием внутрибрюшинных введений.

Виды токсичности % от числа курсов (п=43) % от числа больных (п=8)

Местные осложнения

Боли в брюшной полости, все степени: - 3-4 ст. 32/43 (74,4%) 1/43 (2,3%) 8/8 (100%) 1/8 (12,5%)

Преждевременное удаление порта — 1/8 (12,5%)

Системные осложнения

Нейтропения, все степени: - 3-4 ст. 24/43 (55,8%) 13/43 (30,2%) 8/8 (100%) 6/8 (75%)

Анемия, все степени: - 3-4 ст. 26/43 (60,5%) 2/43 (4,6%) 8/8(100%) 1/8 (12,5%)

Тошнота, все степени: - 3-4 ст. 34/43 (79,1%) 2/43 (4,6%) 7/8 (87,5%) 2/8 (25%)

Диарея, все степени: - 3-4 ст. 4/43 (9,3%) 2/43 (4,6%) 4/8 (50%) 2/8 (25%)

Нейротоксичность, все степени: -1-2 ст. — 7/8 (87,5%) 7/8 (87,5%)

У всех пациенток после внутрибрюшинного введения цитостатиков

возникали боли в животе разной (1-3) степени выраженности (74,4%

случаев), однако только у 1 больной после одного курса химиотерапии

потребовалось введение опиоидных анальгетиков. У другой больной через 2

месяца после установки порт-системы развился выраженный фиброз

17

подкожного канала по ходу катетера, что послужило причиной удаления лапаропорта после первого курса лечения. Пациентка в последующем продолжила получать стандартное лечение с внутривенным введением паклитаксела и цисплатина каждые 3 недели. Системная токсичность была умеренно выраженной, ни в одном случае не отмечена полинейропатия 3 ст. Таким образом, все запланированные курсы химиотерапии смогли получить 7 из 8 больных, т.е. 87,5%, что в 2 раза больше, чем в исследовании GOG 172, в котором внутрибрюшинную химиотерапию смогли закончить только 42% больных (Armstrong D., 2006).

Внутрибрюшинная химиотерапия в сочетании с оптимальной циторедуктивной операцией позволили достичь полных регрессий у всех больных, в том числе среди всех 8 больных с положительными смывами отмечено отсутствие опухолевых клеток при проведении повторных цитологических исследований после окончания лечения. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3 - 32,9) мес. прогрессирование выявлено у 3 пациенток. Медиана ВДП составила 26,5 мес., медиана ГШ не достигнута (табл. 8). У 2 больных после окончания лечения порт-система была удалена.

Таблица 8. Отдаленные результаты лечения при использовании внутрибрюшинной химиотерапии.

Показатель эффективности Все больные (п=8)

Медиана ВДП, мес. 26,5

1-летняя БРВ, % 70,0

Медиана ПЖ, мес. Не достигнута

1-летняя выживаемость, % 100,0

Сравнительный аналнз отдаленных результатов использования интенсивных и стандартных режимов химиотерапии

Был проведен сравнительный анализ между группами больных, получавших интенсивное и стандартное лечение. В целом сравниваемые

подгруппы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам и характеризовались в большинстве случаев массивным распространением опухолевого процесса (табл. 9).

Таблица 9. Сравнительная характеристика больных, получавших интенсивные и стандартные режимы химиотерапии.

Признак Интенсивные режимы Стандартные режимы

Количество больных 73 91

Возраст, медиана (годы) 56 (24-75) 56 (26-77)

Стадия: - Ш-1У 63/73 (86,3%) (оценена у 88 больных) 77/88 (87,5%)

Гистологический тип аденокарциномы: - серозная 63/73(86,4%) (оценен у 86 больных) 70/86 (81,3%)

Отдаленное метастазирование: - поражение печени - поражение легких - плеврит 21/73 (28,7%) 11/73 (15,1%) 1/73 (1,4%) 14/73 (19,2%) 26/88 (29,5%) 12/88(13,6%) 4/88 (4,5%) 13/88(14,8%)

Сроки циторедуктивной операции: - первичная - промежуточная - не выполнена 60/73 (82,2%) 13/73 (17,8%) 0 (оценены у 91 больной) 68/91 (74,7%) 16/91 (17,6%) 7/91 (7,7%)

Объем циторедуктивной операций: - оптимальная - неоптимальная 35/73 (47,9%) 38/73 (52,1%) (оценен у 78 больных) 31/78 (39,7) 47/78 (60,3%)

При сравнении медианы ВДП отмечена тенденция к увеличению этого показателя в группе интенсивных режимов (17,2 и 13,3 мес. соответственно), однако различия не достигли статистической значимости (р=0,4).

Для выявления факторов, которые могли бы играть предсказывающую роль при выборе интенсивного или стандартного вариантов химиотерапии, мы провели сравнительный анализ результатов лечения в различных клинических подгруппах больных (табл. 10). Тенденция к большей

эффективности интенсивных режимов отмечена среди больных моложе 46 лет, в случае выполнения первичной оптимальной циторедуктивной операции, а также при уровне маркера СА 125 ниже 220 Е/мл на момент начала лечения. В то время как у больных с наличием опухолевого плеврита, а также при промежуточном характере циторедуктивной операции (или ее отсутствии) результаты лечения в группе интенсивных режимов были даже хуже. На основании этих данных мы предположили, что преимущество интенсивных режимов может быть реализовано в наибольшей степени у больных с минимальным распространением болезни на момент начала химиотерапии.

Таблица 10. Значение медианы ВДП в различных клинических подгруппах больных при использовании интенсивных и стандартных режимов химиотерапии.

Медиана ВДП, мес.

Параметр Интенсивные Стандартные Р

режимы (п=73) режимы (п=91)

Возраст:

- <46 лет Не достигнута 12,1 0,09

- >46 лет 11,9 12,3 0,7

Отдаленное метастазирование:

- нет 24,1 14,0 0,1

- есть 8,8 10,0 0,1

Опухолевый плеврит:

- нет 24,3 13,3 0,06

- есть 8,8 11,5 0,03

Объем операции:

- оптимальная Не достигнута 15,1 0,1

- неоптимальная 10,3 11,0 0,4

Сроки выполнения операции:

- первичная 24,1 15,1 0,3

- промежуточная/невыполненная 8,0 11,0 0,03

Медиана С А 125 перед ХТ:

- <220 Е/мл 26,5 20,8 0,1

- >220 Е/мл 9,8 10,8 0,2

При однофакторном анализе статистически значимое влияние на сроки

развития рецидива оказывали возраст, стадия заболевания по классификации

20

FIGO, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, опухолевый плеврит, объем и сроки хирургического вмешательства, уровень маркера CA 125 как перед химиотерапией, так и после ее завершения, дозоинтенсивность препаратов платинового ряда (табл. 11). Следует особо подчеркнуть, что дозоинтенсивность препаратов платины имела статистически значимое влияние на сроки ремиссии, в то время как для паклитаксела подобной закономерности не было выявлено.

Таблица 11. Влияние клинических факторов на ВДП по данным однофакторного анализа в объединенной группе (п=164).

Параметр Р HR (95% С1)

Возраст (<46 га >46 лет) 0,05 1,55 (0,98-2,46)

Стадия по классификации FIGO (Ic, IIc, IIIc vi Ila-b, IIIa-b) 0,002 2,76(1,47-5,19)

Гистологический тип (аденокарцинома га все остальные) 0,03 1,16(0,63-2,13)

Степень дифференцировки (умеренная vs все остальные) 0.004 2,84(1,39-5,78)

Опухолевый плеврит (есть us нет) 0.004 2,0 (1,24-3,22)

Объем циторедуктивной операции (оптимальная vs неоптимальная) 0,001 2,02(1,31-3,11)

Сроки циторедуктивной операции (первичная vs промежуточная) 0,001 2,59(1,61-4,18)

Маркер CA 125 перед ХТ (>220 vs <220 Е/мл) 0,0001 2,51 (1,64-3,84)

Маркер CA 125 после ХТ (>15 vs <15 Е/мл) 0,001 1,99(1,33-2,99)

Дозовая интенсивность препаратов платины (>90% vs <90% от запланированной дозы) 0,04 1,55 (1,01-2,38)

Дозовая интенсивность паклитаксела (>90% vs <90% от запланированной дозы) 0,1 1,41 (0,92-2,17)

По данным многофакторного анализа самостоятельным негативным влиянием на ВДП обладали неоптимальный объем циторедуктивной операции, промежуточные сроки ее выполнения, уровень маркера С А 125 на момент начала химиотерапии >220 Е/мл (как отражение степени

распространенности опухолевого процесса) и >15 Е/мл на момент окончания химиотерапии (как отражение эффективности лечения) (табл. 12).

Таблица 12. Факторы, влияющие на ВДП по данным многофакторного анализа.

Признак Р ЬЖ (95%С1)

Объем хирургического вмешательства (неоптимальная циторедукция) 0,006 1,931 (1,206-3,093)

Время выполнения циторедукции (промежуточная циторедукция) 0,008 2,099(1,211-3,638)

Уровень С А 125 перед химиотерапией (>220 Е/мл) 0,03 2,099 (1,211-3,638)

Уровень С А 125 после химиотерапией (>15 Е/мл) 0,01 1,683 (1,042-2,717)

месяцы

Рис. 1. Кривые ВДП в зависимости от объема первичной циторедуктивной операции и уровня маркера СА 125 перед началом химиотерапии.

Поскольку среди представленных факторов риска на момент начала химиотерапии могут быть оценены (и соответственно повлиять на выбор режима) только два - объем первичной циторедукции и уровень маркера СА 125 перед началом химиотерапии, была оценена прогностическая значимость сочетания этих двух факторов. Оказалось, что в группе больных, которым на первом этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер С А 125

22

на момент начала химиотерапии составил <220 Е/мл (благоприятная прогностическая группа) отмечено статистически значимое увеличение ВДП по сравнению с группой больных, у которых объем циторедуктивной операции не соответствовал оптимальному и уровень маркера С А 125 составлял >220 Е/мл (неблагоприятная прогностическая группа): 32,4 и 10,4 мес. соответственно (р<0,001) (рис. 1).

В дальнейшем мы оценили значение интенсивных режимов химиотерапии в каждой из этих двух прогностических групп. Статистически значимые различия медиан ВДП в пользу интенсивных режимов химиотерапии имелись только в группе больных, у которых на первой этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер С А 125 составил <220 Е/мл (не достигнута и 16,8 мес. соответственно; р=0,02) (рис.2).

100

Пля..........____________1ПП__

—'-•Дозоинтенсивные

режимы ХТ —*— Стандартные режимы ХТ

20 30 40 месяцы

Дозоинтенсивные 100-

режимы ХТ

Стандартные X 75-

режимы ХТ л

р=0,02 л § ю 50-

I-1 га 250-

Р=0,6

Ebti

10

20 30 месяцы

а), благоприятный прогноз (оптимальная циторедукция + CA 125 <220 Е/мл)

б), неблагоприятный прогноз (неоптимальная циторедукция+ СА 125 >220 Е/мл)

Рис. 2. Кривые ВДП у больных различных прогностических групп в зависимости от интенсивности химиотерапии.

Таким образом, интенсивные режимы химиотерапии обеспечивали статистически значимый выигрыш в показателях БРВ у больных с минимальными проявлениями болезни на момент начала химиотерапии, поэтому с учетом большей токсичности этот вариант лекарственной терапии может быть рекомендован именно этой группе пациентов.

Выводы:

Комбинация «паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели» позволила получить объективные эффекты у 76,5% больных распространенным раком яичников, медиана ВДП составила 11,2 мес.

Комбинация «паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + карбоплатин АиСб каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели» была эффективной в общей сложности в 90,5% случаев, медиана ВДП во всей группе составила 24,3 мес. При добавлении бевацизумаба отмечена тенденция к увеличению медианы ВДП на 7 мес. (24,3 мес. по сравнению с 17,2 мес. в группах с бевацизумабом и без него, р=0,1).

Основными видами токсичности дозоинтенсивных режимов химиотерапии были нейтропения 3-4 ст. (15,4-21,5% случаев) и периферическая полинейропатия 3 ст. (у 8,0-22,5 % больных).

Оптимальная циторедуктивная операция в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией «паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день» позволили у всех 8 больных достичь полных эффектов. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. медиана ВДП составила 26,5 мес. (прогрессирование зафиксировано у 3 из 8 больных). Внутрибрюшинная химиотерапия не сопровождалась развитием серьезной (3-4 ст.) токсичности.

Независимыми факторами неблагоприятного прогноза, ассоциирующимися со снижением ВДП, при всех вариантах химиотерапии были промежуточный характер циторедуктивной операции (р=0,008), неоптимальный объем оперативного вмешательства (р=0,006), уровень СА125 >220 Е/мл перед химиотерапией (р=0,03) и >15 Е/мл после химиотерапии (р=0,01) (данные многофакторного анализа).

6. Интенсивные режимы химиотерапии имели преимущество перед стандартными по показателю ВДП в подгруппе больных с благоприятными прогностическими признаками (оптимальный объем первичной циторедуктивной операции в сочетании с уровнем CA 125 на момент начала химиотерапии <220 Е/мл): 16,8 мес. в группе стандартных режимов, в группе дозоинтенсивных режимов медиана ВДП не достигнута. 1-летняя БРВ - 64,0 и 85,7% соответственно (р=0,02).

7. Дозовая интенсивность платиновых агентов имела статистически значимое влияние на ВДП (р=0,04), в то время как для паклитаксела такой закономерности выявлено не было (р=0,1).

Список работ опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Тюляндина, А. Внутрибрюшинная химиотерапия при распространенном раке яичников / Тюляндина А., Стенина М., Кузнецов В., Тюляндин С. // Врач. - 2010. - №6. - С. 6-9.

2. Тюляндина, A.C. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников / Тюляндина A.C., Буйденок В.Ю., Кузнецов В.В., Жордания К.И., Паниченко И.В., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №3. - С. 99-105.

3. Тюляндин, С.А. Лечение распространенного рака яичников: итоги работы отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за 1993-2010 гг. / Тюляндин С.А., Покатаев И.А., Тюляндина A.C., Кузнецов В.В., Жорданиа К.И., Стенина М.Б. // Вестник Российской АМН. - 2011. - №12. - С. 4-9.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Тюляндина, А.С. Применение интраперитонеальных порт-систем для внутрибрюшинной химиотерапии при распространенном раке яичников / Тюляндина А.С., Буйденок Ю.В., Жорданиа К.И„ Кузнецов В.В., Стенина М.Б. // Вестник Московского онкологического общества. -

2009. - №2 (565). - С. 4-5.

2. Pokataev, I. Time to platinum resistance (TTPR) as a novel surrogate endpoint for trials in ovarian cancer / Pokataev I., Tryakin A., Kanagavel D., Tjulandina A., Stenina M., Fedyanin M., Tjulandin S. / J. of Clin. Oncol. -

2010. - V. 28, N 15S. - P. 410s (abstr. 5082).

3. Тюляндин, С. А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / Тюляндин С.А., Тюляндина А.С. // Современная онкология. - 2010. - Том 12, №4. - С. 17-21.

4. Покатаев, И.А. Активная хирургическая тактика в современном алгоритме лечения распространенного рака яичников / Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Современная онкология. - 2010. - Том 12, №4. - С. 32-34.

5. Pokataev, I. The phase II study of efficacy and safety of oxaliplatin with doxorubicin in recurrent ovarian cancer / Pokataev I., Manikhas G. M., Borisov V., Stenina M., Tjulandina A., Tjulandin S. // J.Clin. Oncol. - 2011. - 29. - (suppl; abstr. 5087).

Подписано в печать 13.06.12 Формат 60x84/16. Бумага офисная «Буе^Сору». Тираж 100 экз. Заказ №615 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно [4]. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и таксанов. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на Ш-1У стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 месяцев, несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль [3, 9, 38, 72, 84, 87, 97].

Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (возможно таргетных) препаратов, индивидуализация лечения.

В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов ХХ-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и большинство из них являлись исследованиями II фазы. Полученные результаты оказались спорными, так как в некоторых из них [54, 63, 71, 73], не было выявлено статистически значимых различий по сравнению со стандартным трехнедельным режимом.

В других исследованиях, в том числе первой линии, были получены обнадеживающие результаты (время до прогрессирования - 23 месяца, продолжительность жизни - 48 месяцев, с умеренной токсичностью) [37, 47,

61]. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не 6 изучены, хотя они удобны как для пациента, так и для врача при сравнении с интенсивными еженедельными режимами химиотерапии. В исследованиях I/II фаз при других опухолевых нозологиях, например раке молочной железы [47], где цисплатин и паклитаксел вводились каждые 2 недели и при необходимости назначался Г-КСФ, была отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость.

Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является интраперитонеальная химиотерапия, основная цель которой - воздействие на микрометастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости. Интенсивность и токсичность интраперитонеальной химиотерапии изучена в рандомизированных исследованиях GOG 104, GOG 114 и GOG 172 в сравнении со стандартной химиотерапией. Время до прогрессирования и продолжительность жизни составили 23-27 месяцев и 49-66 месяцев соответственно [13, 15, 67]. Однако, несовершенство дизайна (главным образом, различия в суммарных дозах препаратов в сравниваемых группах) и побочные эффекты интраперитонеальной химиотерапии пока не позволяют рекомендовать этот метод в рутинной практике. В доступной литературе мы не нашли сообщений об отечественном опыте использования внутрибрюшинной химиотерапии.

В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования [25]. Антиангиогенная терапия широко изучается при лечении многих опухолевых заболеваний, в том числе при РЯ. В отличие от других солидных опухолей (рак толстой кишки), при РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах (от 16% до 18%, соответственно) [25, 26]. При этом 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 42% в сравнении с 16% в группе исторического контроля.

В некоторых доклинических исследованиях появились данные о том, что карбоплатин вызывает гиперпродукцию VEGF не только опухолевыми, но и эндотелиальными клетками [46]. Таким образом, введение антител к VEGF совместно с карбоплатином может обеспечить более эффективный контроль опухоли. На данный момент проводится изучение бевацизумаба в комбинации со стандартным режимом химиотерапии первой линии, содержащим карбоплатин. В исследованиях GOG 218 и ICON7 бевацизумаб используется со стандартной комбинацией таксанов и карбоплатина каждые 3 недели.

Таким образом, до сих пор существует много вопросов к подходам лечения РЯ, что свидетельствует об актуальности планируемого исследования.

Цель исследования:

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком яичников Ic-IV стадий за счет использования интенсивных режимов химиотерапии первой линии и включения в режимы лечения этой категории больных новых препаратов.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:

2 1 а) цисплатин 50 мг/м внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных); б) карбоплатин AUC6 в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб - в течение одного года или до прогрессирования (25 больных). 2 в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);

2. Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).

3. Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера С А 125 с целью индивидуализации лечения.

Научная новизна исследования

В настоящей работе проанализирована эффективность и токсичность ряда новых интенсифицированных режимов химиотерапии первой линии, в том числе с внутрибрюшинным введением цитостатиков у больных раком яичников 1с-1У стадий в сравнении со стандартными режимами лечения. На основе полученных результатов выделены прогностические группы больных раком яичников с целью выработки оптимальной тактики их лечения.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практической деятельности стационаров онкогинекологического профиля для улучшения результатов лечения больных раком яичников 1с-1У стадий.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ВВЕДЕНИЕ

Рак яичников (РЯ) - широко распространенное заболевание как в России, так и во всем мире и занимает 7-ое место по заболеваемости и 6-ое место по смертности среди злокачественных опухолей у женщин и по-прежнему остается предметом научного интереса многих исследователей [4]. Максимальная заболеваемость РЯ отмечается в возрастной группе 50-60 лет. В подавляющем большинстве случаев встречается серозная папиллярная аденокарцинома (75%), частота эндометриоидного и муцинозного вариантов составляет около 10% для каждого варианта, реже встречаются светлоклеточный и недифференцированный гистологические типы [92].

В связи с длительным бессимптомным течением и поздней диагностикой в 2/3 случаев РЯ выявляется уже на распространенных (Ic-IV) стадиях [54]. Хирургическое вмешательство в этой ситуации позволяет выполнить лишь циторедукцию той или иной степени (оптимальная, субоптимальная, неоптимальная), в связи с чем лекарственный метод остается неотъемлемой частью лечения данного заболевания. Между тем, следует еще раз подчеркнуть важность качества циторедукции. По данным разных авторов после неоптимального хирургического вмешательства медиана продолжительности жизни составляет от 8-34 мес., а при выполнении оптимальной циторедуктивной операции медиана продолжительности жизни варьирует между 24-106 мес. (табл. 1) [21,30, 41, 55,56,102]. Биологической особенностью опухоли является сравнительно высокая чувствительность к цитостатическим агентам (эффективность стандартных режимов лечения достигает 70-75%). Однако, несмотря на столь высокую эффективность лекарственной терапии, она в большинстве случаев носит паллиативный характер и не исключает развития рецидивов в различные сроки после первичного лечения. Пятилетняя выживаемость по данным литературы составляет 40% и 20% для III и IV стадий соответственно [11].

Многочисленные работы предшествующих лет, посвященные изучению различных вариантов лекарственной терапии, позволили сформировать современный стандарт химиотерапии первой линии, которым является комбинация производных платины (карбоплатин AUC6 или цисплатин 75 мг/м ) и таксанов (паклитаксел 175 мг/м ), вводимых внутривенно каждые 3 недели. Такой вариант лечения позволяет обеспечить частоту объективного ответа 70-75% и общую продолжительность жизни до 36-48 мес. [29, 36].

Однако этот стандарт, появившийся в 90-х годах прошлого столетия с внедрением в клиническую практику таксанов, не меняется вот уже на протяжении почти двух десятилетий. Основными направлениями научного поиска в разделе лекарственной терапии РЯ являются попытки различного рода интенсификации режимов химиотерапии, в том числе с использованием методов локального воздействия (внутрибрюшинная химиотерапия), а также включение в лечебные схемы новых препаратов.

1.2 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение является одним из самых важных и значимых этапов в лечении РЯ, поскольку оперативное вмешательство и его объем во многом определяет прогноз заболевания [28]. Основными целями хирургической операции являются подтверждение диагноза, оценка распространенности процесса, хирургическое стадирование и максимально возможная циторедукция.

Стандартный объем хирургического лечения включает в себя экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, биопсию всех подозрительных участков брюшины и обязательную биопсию брюшины с 6-8 различных участков, а также забор смывов из брюшной полости для проведения цитологического исследования.

Вопрос циторедуктивности как значимого компонента при хирургическом лечении затронул еще Мейгс в 1934 году. С тех пор данная

11 точка зрения подтверждена множеством различных исследований [14, 21, 28, 52, 58, 78, 86]. При успешном выполнении оптимальной циторедукции отмечается увеличение медианы продолжительности жизни почти в 2 раза (с 17 до 39 мес.) [28]. Понятие оптимальности после циторедуктивной операции менялось с течением времени и имело тенденции к прогрессивному уменьшению от 3 к 1 см. Согласно современным представлениям, оптимальной считается циторедукция, при которой размер остаточной опухоли не превышает 1 см. Однако, и эти значения могут поменяться в сторону уменьшения, поскольку появились данные об увеличение продолжительности жизни при удалении всех макроскопических очагов или при остаточной опухоли не более 0,5 см [22] (табл.1).

Таблица 1. Влияние размеров остаточной опухоли после первичной циторедукции на продолжительность жизни больных распространенным РЯ, получавших ХТ.

Исследование Критерии оптимальности (остаточная опухоль в см) Медиана продолжительности жизни, мес.

Оптимальная циторедукция Неоптимальная циторедукция

СЫ, 2006 [30] 1-2 0,6-1 <0,5 0 33 38 66 106 34 гап& 2000 [102] <1 19 8

Впв^, 1999 [21] <1 38 10

М1сЬе1, 1997 [78] <2 24 14

МипкагаЬ, 1997 [81] <2 25 15

Еще одним аргументом, склоняющим в сторону проведения оптимальных циторедукций, является кинетика самой опухоли и механизмы воздействия химиотерапии. Дело в том, что цитостатические агенты оказывают свое максимальное воздействие на опухоли меньшего объема. В метаанализе, проведенном Впб1:о\у с соавторами, было показано, что увеличение частоты выполнения оптимальных циторедукций на 10%, удлиняет медиану продолжительности жизни больных на 5,5-6% [21, 58].

Если оптимальность проводимого хирургического лечения является неоспоримым фактом в лечении РЯ, то по поводу вопроса о времени проведения данного метода лечения ведутся дебаты. Терминологически различают первичную циторедукцию, когда оперативное лечение проводится на первом этапе, и промежуточную циторедукцию, когда хирургическое вмешательство следует после нескольких курсов предоперационной химиотерапии. Резонность проведения промежуточной циторедукции сводится к возможности выполнения оптимальной операции после уменьшения размеров опухоли на фоне проведения нескольких индукционных курсов химиотерапии. Несомненно, что проведение промежуточной операции увеличивает процент больных с оптимальными циторедукциями. При этом было показано, что объем кровопотери, число послеоперационных осложнений, и экономические затраты значительно снижаются [57]. Однако в метаанализе ВпбШу/ с соавторами было показано, что медиана продолжительности жизни больных РЯ сокращается с каждым дополнительным курсом предоперационной химиотерапии. [48].

Сравнительный анализ первичной и промежуточной циторедукции является непростой задачей. В исследованиях по изучению ретроспективных данных полученные результаты не могут отражать истинной картины, поскольку в группе промежуточных циторедукций оказываются больные с прогностически неблагоприятным течением болезни, распространенным опухолевым процессом, что, несомненно, оказывает влияние на отдаленные результаты, а доступные рандомизированные исследования немногочисленны (табл. 2).

Таблица 2. Рандомизированные исследования по изучению первичных и промежуточных циторедуктивных операций.

Оптимальные Медиана Медиана

Исследование N циторедукции, вдп, ПЖ, мес. мес.

Vergote I. с соавт. [103]:

- первичная циторедукция 336 42 12 29

- промежуточная циторедукция 334 81 12 30

Kumar L. с соавт.[64]:

- первичная циторедукция 68 23 12 39

- промежуточная циторедукция 71 85 13 41

Однако при анализе данных исследования ЕОЯТС [103] по подгруппам было показано, что больные, которым выполнялась первичная операция любого объема, имели преимущество по сравнению с больными, которым выполнялась промежуточная циторедуктивная операция в оптимальном объеме (с остаточными очагами до 1 см или даже их отсутствием). При выполнении неоптимального хирургического вмешательства в обеих подгруппах полученные результаты были одинаковы (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительный анализ отдаленных результатов в исследовании БОЯТС.

Объем циторедукции Первичная циторедукция Промежуточная циторедукция

Без остаточной опухоли 45,0 38,2

Остаточная опухоль <1 см 32,3 27,0

Остаточная опухоль >1 см 25.7 25,5

Показания к предоперационной химиотерапии в настоящее время четко не сформулированы. На наш взгляд при выборе тактики лечения обходим индивидуальный подход к каждой конкретной больной. Потенциальными кандидатами к началу химиотерапии и переноса сроков оперативного лечения могут относиться больные с массивным распространением опухолевого процесса, в тяжелом общем состоянии или с декомпенсированной сопутствующей патологий, а также с высоким риском хирургических осложнений после проведения первичной операции.

14

Необходимо взвешивать риски непосредственных осложнений оперативного вмешательства и возможности выполнения хирургического лечения, а также рассматривать каждый клинический случай в отдельности. Поскольку отказываясь от выполнения циторедукции на первом этапе, мы автоматически переводим больных в группу неблагоприятного прогноза.

5. ВЫВОДЫ

1. Комбинация «паклитаксел 150 мг/м + цисплатин 50 мг/м каждые 2 недели» позволила получить объективные эффекты у 76,5% больных распространенным раком яичников, медиана ВДП составила 11,2 (1,435,8) мес.

2. Комбинация «паклитаксел 80 мг/м еженедельно + карбоплатин АИСб каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели» была эффективной в общей сложности в 90,5% случаев, медиана ВДП во всей группе составила 24,3 мес. При добавлении бевацизумаба отмечена тенденция к увеличению медианы ВДП на 7 мес. (24,3 мес. по сравнению с 17,2 мес. в группах с бевацизумабом и без него, р=0,1).

3. Основными видами токсичности дозоинтенсивных режимов химиотерапии были нейтропения 3-4 ст. (15,4-21,5% случаев) и периферическая полинейропатия 3 ст. (у 8,0-22,5 % больных).

4. Оптимальная циторедукция в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией «паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м в/б во 2-й день + паклитаксел 60 мг/м в/б на 8-й день» позволили у всех 8 больных достичь полных эффектов. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. медиана ВДП составила 26,5 мес. (прогрессирование зафиксировано у 3 из 8 больных). Внутрибрюшинная химиотерапия не сопровождалась развитием серьезной (3-4 ст.) токсичности.

5. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза, ассоциирующимися со снижением ВДП, при всех вариантах химиотерапии были промежуточный характер циторедуктивной операции (р=0,008), неоптимальный объем оперативного вмешательства (р=0,006), уровень СА125 >220 Е/мл перед химиотерапией (р=0,03) и >15 Е/мл после химиотерапии (р=0,01) (многофакторный анализ).

6. Дозоинтенсивные режимы химиотерапии имели преимущество перед стандартными по показателю ВДП в подгруппе больных с благоприятными прогностическими признаками (оптимальный объем первичной циторедуктивной операции и минимальные проявления болезни): 16,8 мес. в группе стандартных режимов, в группе дозоинтенсивных режимов медиана ВДП не достигнута. 1-летняя БРВ - 64,0 и 85,7% соответственно (р=0,02).

7. Дозовая интенсивность платиновых агентов имела статистически значимое влияние на ВДП (р=0,04), в то время как для паклитаксела такой закономерности выявлено не было (р=0,1).

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первая линия химиотерапии распространенного рака яичников представляется сложной проблемой в онкологии. Считается, что комбинированное лечение при раке яичников достигло значительных успехов по сравнению с другими нозологиями. Однако сохраняется неудовлетворенность результатами, полученными при лечении больных этой патологией с использованием современных схем, принятых за стандарт. Режимы, на основе препаратов платины и таксанов были введены в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого столетия и не менялись за последние несколько десятилетий. Одной из попыток улучшить результаты лечения является использование в качестве первой линии режимов химиотерапии с интенсификацией лечения. Тем более что дозоинтенсивные режимы химиотерапии показали свою эффективность при других видах опухолей.

В первой части нашей работы мы проанализировали три различных дозоинтенсивных режима химиотерапии и сравнили их с историческим контролем. В анализ было включено 164 пациентки, из них 91 в ретроспективной и 73 в проспективной подгруппе. Большинство больных относились к неблагоприятной группе прогноза, поскольку имели массивное распространение процесса. В 86,4% случаев встречались III-IV стадии заболевания, отдаленное метастазирование в 26,8%, а число оптимальных циторедукций составило всего лишь 43,7%. Несомненно, эти факторы отразились на отдаленных результатах исследуемой группы.

Медиана ВДП у всех больных, включенных в наше исследование, составила 14,1 мес., что соответствует данным других авторов для больных с массивным распространением опухолевого процесса, которые сообщают о

16-18,4 мес. [18, 20, 35]. Расчетная медиана продолжительности жизни у всех больных на момент анализа равнялась 78,3 мес. Эти результаты являются предварительными, поскольку большинство больных получило лечение относительно недавно (2003-2010 гг.) и к настоящему моменту

114 зафиксировано 28% (46/164) летальных исходов. Однолетняя выживаемость составила 92,1% при медиане наблюдения 24,2 (1,63-174,4+) мес. Поэтому весь дальнейший анализ основывался на сравнении ВДП различных режимов химиотерапии.

Первый рассматриваемый нами режим состоял из комбинации «паклитаксел 150 мг/м и цисплатин 50 мг/м каждые 2 недели». Отметим, что в этой группе число оптимально выполненных циторедуктивных операций было низким и составило 37,5%, при этом у 13 из 40 (32,5%) больных из-за распространенности процесса проводилась предоперационная химиотерапия. В группу промежуточного и неблагоприятного прогноза по нашей классификации входит 31/40 (82,5%) больных. Частота объективных эффектов составила 76,5%, из них 55,9% полных регрессий, 20,6% частичных и 23,5% случаев прогрессирования. Медиана ВДП составила 11,2 мес. (1,435,8) при медиане наблюдения 17,7 (4,5-36,5+) мес. Медиана ПЖ не достигнута, 1 -летняя выживаемость равнялась 89%.

При анализе токсичности проводимого режима химиотерапии в сравнении с данными мировой литературы, отметим, что в целом можем охарактеризовать ее приемлемой. Коррекция доз была отмечена в 30% случаев. Основным отличием этого режима от общепринятых комбинаций являлось увеличение частоты гематологической токсичности и периферической полинейропатии. У большинства больных (97,5%) наблюдалась нейтропения любой степени выраженности. Назначение Г-КСФ понадобилось в 85% случаев для поддержания дозовой интенсивности. Отсрочка химиотерапии на 1 неделю понижала дозовую интенсивность цисплатина на 6,7%. В многофакторном анализе было продемонстрировано, что снижение дозовой интенсивности препаратов платинового ряда имело статистически значимое негативное влияние на ВДП. Поэтому при проведении химиотерапии с короткими интервалами необходимо профилактическое назначение Г-КСФ сразу после первого курса и на протяжении всего периода лечения.

Отдаленные результаты в этой группе оказались хуже по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение (медиана ВДП составила 11,2 и 13,3 мес. соответственно, р=0,28). Вероятно это связано с тем, что в исследование включались больные с заведомо прогностически неблагоприятным течением заболевания. А по результатам проведенного нами сравнительного анализа было показано, что интенсивные режимы химиотерапии при массивном распространении болезни, скорее всего не имеют преимуществ перед стандартными схемами. На наш взгляд, необходимо оценить эффективность этого режима химиотерапии у больных с минимальными проявлениями болезни на момент начала химиотерапии первой линии.

В дальнейшем нами был проанализирован режим химиотерапии с еженедельными введениями цитостатических агентов: комбинация паклитаксел 80 мг/м еженедельно и карбоплатин АИС6 каждые 3 недели. В исследовании было включено 25 пациенток. В 12 случаях больные одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года или до прогрессирования. Критерии включения предполагали циторедуктивную операцию на первом этапе в связи с тем, что в половине случаев планировалась терапия бевацизумабом.

Сразу отметим, что первичная циторедукция в оптимальной объеме (48% в этой группе) является значимым признаком, удлиняющим сроки развития рецидива болезни. А выполнение хирургического вмешательства на первом этапе было технически возможно у больных без массивного распространения опухолевого процесса. Это подтверждается распределением больных по группам прогноза, выявленных при многофакторном анализе. В группу промежуточного и неблагоприятного прогноза входили 16/25 (64%) больных, при этом только одна больная находилась в группе неблагоприятного прогноза. Это распределение подтверждают полученные результаты исследования. Частота объективных эффектов составила 90,5% (полный

66,7% и частичный - 23,8%), прогрессирование отмечено только у 2-х

116 больных (8%). Медиана ВДП составила 24,3 (1,0-24,8) мес. при медиане наблюдения 17 (4,0-26,5) мес. Медиана ПЖ не достигнута, 1-летняя выживаемость равняется 91,6%. При сравнении полученных результатов с исследованием К^Бип^а с соавт., где использовался аналогичный режим химиотерапии, данные по медиане ВДП оказались схожими (28 мес. в японском исследовании)[61]. При анализе в зависимости от добавления к терапии бевацизумаба получены следующие результаты: объективный эффект наблюдался у всех больных, получавших терапию бевацизумабом, в группе без применения этого препарата - 84,6%. Медины ВДП в обеих группах составили: 17,2 мес. у больных, получавших только химиотерапию и 24,3 мес. - при поддержке бевацизумабом (отмечается тенденция к статистической значимости (р=0,1) при небольшом числе наблюдений). Токсичность исследуемого режима оказалась приемлемой и была сопоставима с данными мировой литературы. Дозоинтенсивные режимы химиотерапии усиливали выраженность гематологической токсичности 3-4 ст., которая приводила к использованию Г-КСФ, и частоту периферической полинейропатии. Однако отмечена тенденция к снижению выраженности других видов токсичности, возможно обусловленной применением частых введений цитостатических агентов в низких дозах, в отличие от таковых при применении стандартных режимов химиотерапии.

Таким образом, изученные нами режимы могут считаться эффективными, умеренно токсичными и пригодными для проведения химиотерапии в амбулаторных условиях.

Подробно хотелось бы остановиться на внутрибрюшинной химиотерапии, поскольку данный вид лечения проводился впервые в нашем учреждении в качестве первой линии терапии РЯ. Режим химиотерапии

2 2 включает введение паклитаксела 135 мг/м в/в 1-й день, цисплатина 75 мг/м л в/б 2-й день и паклитаксела 60 мг/м в/б 8-й день.

Несмотря на неоднозначность результатов исследований, посвященных внутрибрюшинной химиотерапии, этот метод вошел в клинические

117 рекомендации, разработанные Национальным Раковым Институтом США в 2006 г., как возможный вариант лечения больных раком яичников III стадии после оптимальной циторедукции [82]. Однако до сих пор внутрибрюшинная химиотерапия не вошла в рутинную практику. Одной из причин являются технические сложности, связанные с интраперитонеальным этапом введения препаратов. Например, в исследовании GOG 172 только 42% больных смогли получить все 6 запланированных курсов химиотерапии. Основными причинами досрочного прекращения лечения в этом исследовании были осложнения, связанные с лапаропортом: боли в животе после внутрибрюшинного этапа химиотерапии, катетер-ассоциированная инфекция или подтекание катетера [106]. При всей серьезности этих осложнений они управляемы и устранимы, а при отлаженной методике установки порта и правильном уходе за ним число подобных осложнений можно свести к минимуму.

Мы представили предварительные результаты лечения с помощью внутрибрюшинной химиотерапии небольшой (8 человек) группы больных распространенным раком яичников. Все больные, вошедшие в это исследование, достигли полного эффекта после проведения хирургического лечения и химиотерапии. Медиана ВДП составила 26,5 мес. при медиане наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. Однако полученные результаты являются предварительными, так как только у 3 из 8 пациенток наступило прогрессирование. Медиана ПЖ не достигнута, все больные живы на момент проведения анализа. Полученные результаты сопоставимы с данными литературы. В исследовании Armstrong К. с соавторами медиана ВДП составила 23,8 мес. [15].

Постановка лапаропорта в среднем занимала 15 мин. Все больные перенесли запланированные курсы химиотерапии. Исключение пока составляет 1 пациентка, у которой по техническим причинам лапаропорт был удален после 1-ого курса. Таким образом, в нашем исследовании 87,5% больных перенесли все запланированные курсы внутрибрюшинной

118 химиотерапии, а это в 2 раза выше, чем в исследовании GOG 172. Болевой синдром, возникавший после введения в брюшную полость цитостатиков, адекватно купировался нестероидными анальгетиками. Выбранный нами режим химиотерапии использовался в исследовании GOG 172 [15], в котором были получены наилучшие значения ВДП и ПЖ. Однако, учитывая выраженную токсичность, зафиксированную в этом исследовании, а также данные метаанализа о равной эффективности цисплатина в дозах 75 мг/м и 100 мг/м (в группе внутрибрюшинной химиотерапии в исследовании GOG 172 была использована доза 100 мг/м ) для нашего исследования мы выбрали дозу цисплатина, равную 75 мг/м [62]. Системная гематологическая и негематологическая токсичность была в целом приемлемой и не лимитировала проведение химиотерапии в нашем исследовании.

Неожиданным препятствием, осложнившим проведение нашей работы, оказалась крайне низкая частота первичных оптимальных циторедукций: как уже указывалось выше, за период с 2009 г. нам удалось включить в исследование всего 10 пациенток и по нашим данным частота выполнения первичных оптимальных циторедукций составляет в РОНЦ 43,7%. Это объясняется в первую очередь преобладанием больных, имеющих при первичном обращении распространенный опухолевый процесс, что создает серьезные трудности при выполнении операции требуемого объема.

Имплантация порт-системы не будет значительно увеличивать время самой операции (при налаженной методике имплантация занимает у оперирующего хирурга не более 15-20 мин). Но, несмотря на то, что мы не ставили своей задачей определение длительности всего хирургического вмешательства, время проведения оптимальной циторедукции, позволяющей имплантировать порт в брюшную полость, заметно увеличивалось по сравнению со стандартным объемом операции у больных с III стадией РЯ проводимым в нашем центре.

Также стоит отметить, что по понятным причинам в это исследование вошли больные с III стадией, но с минимальными опухолевыми

119 проявлениями. Происходил отбор больных с III стадией, но не массивным распространением болезни по брюшине, еще на этапе дооперационного обследования, поскольку только этой группе больных была возможность выполнить операцию в полном объеме.

Тем не менее, метод внутрибрюшинной химиотерапии, на наш взгляд, является доступным и при наличии соответствующего опыта технически выполнимым в специализированных клиниках, занимающихся лечением онкогинекологических больных. Несмотря на то, что показания для внутрибрюшинной химиотерапии ограничены группой больных с минимальной резидуальной болезнью (еще раз подчеркнем, что в России таких больных немного), освоение данной методики представляется полезным, так как может способствовать улучшению результатов лечения определенной части больных распространенным РЯ.

В следующем разделе нашей работы был проведен сравнительный анализ отдаленных результатов и эффективности дозоинтенсивных и стандартных режимов химиотерапии при распространенном РЯ. Медианы

ВДП составили: 17,2 мес. для дозоинтенсивных и 13,3 мес. для стандартных режимов химиотерапии, различия статистически не значимы (р=0,4).

Поэтому мы провели сравнительный анализ между этими видами лечения, попытавшись установить, какие больные могут выиграть от назначения дозоинтенсивных режимов химиотерапии. Оказалось, что стандартные режимы химиотерапии имели статистически значимое преимущество при наличии опухолевого плеврита и промежуточной циторедуктивной операции.

А при использовании дозоинтенсивных режимов наметилась тенденция к эффективности при минимальных проявлениях болезни (отсутствие отдаленного метастазирования, канцероматоза брюшины, опухолевого плеврита, оптимальной циторедукции и низким уровне маркера С А 125 до проведения ХТ). При распространенном опухолевом процессе, наличии массивных опухолевых очагов в брюшной полости, промежуточной циторедуктивной операции эффективность интенсивных режимов

120 химиотерапии была равнозначна или даже уступала общепринятым комбинациям. То есть, дозоинтенсивные режимы химиотерапии сопоставимы со стандартными, однако преимущество от их использования скорее всего получили больные с минимальным распространением опухолевого процесса или полным его отсутствием после оперативного лечения. Подтверждением этого факта могут служить исследования по внутрибрюшинной химиотерапии. В работе Alberts D. с соавторами был проведен анализ, в котором оценивалась эффективность внутрибрюшинной химиотерапии в зависимости от диаметра очагов резидуальной опухоли [13].

Продолжительность жизни больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию, при размере очагов от 0,5 см до 2 см составила 32 мес., меньше 0,5 см - 42 мес., и при микроскопически изменениях - 76 мес. В контрольной группе, где больным проводилась стандартная химиотерапия, медиана продолжительности жизни равнялась 41 мес. То есть эффективность внутрибрюшинной химиотерапии при очагах больше 0,5 см оказалась равнозначной общепринятому системному лечению. После получения результатов этого исследования основным критерием включения в дальнейшие протоколы по изучению внутрибрюшинной химиотерапии являлась оптимальная циторедуктивная операция на первом этапе. Похожая тенденция прослеживается при адьювантном лечении рака молочной железы.

Больные, получающие дозоинтенсивные режимы химиотерапии в качестве адьювантного лечения, имели статистически значимое преимущество по сравнению с режимами, проводимыми с интервалом в 3 недели [20, 32]. А в недавно опубликованном исследовании при местно-распространенном раке молочной железы, эффективность комбинации с еженедельными введениями при сравнении с общепринятыми, проводимыми каждые 3 недели, была равнозначна [63]. Научное объяснение этому факту все еще находится в процессе обсуждения. Вероятно, на поздних стадиях болезни, опухоль достигает некоего критического объема, при котором ни повышение дозы, ни кратность введения цитостатических агентов не оказывает влияния на течение естественного опухолевого процесса. При отсутствии видимых изменений или небольших резидуальных очагах к началу лекарственного лечения, поддержание дозоинтенсивности в различных своих проявлениях может повлиять на биологию роста опухоли.

Учитывая эти данные, можно объяснить, почему мы не испытали удовлетворенность от полученных результатов в исследовании, где химиотерапия проводилась каждые 2 недели. Больные в этой группе не получили преимуществ от проведения дозоинтенсивной химиотерапии, поэтому отдаленные результаты не отличались от таковых при стандартном лечении.

Мы провели однофакторный и многофакторный анализ для объединенной группы пациентов. При проведении многофакторного анализа независимым негативным влиянием обладали: неоптимальная циторедуктивная операция, промежуточная циторедукция, уровень маркера С А 125 перед химиотерапией > 220 Е/мл, уровень маркера С А 125 после химиотерапии >15 Е/мл.

Обратим особенное внимание, что хирургическое вмешательство имеет наиважнейшее прогностическое значение при этой патологии. Эффективность дальнейшего системного лечения зависит от сроков и объема выполнения циторедукции, поскольку из всех клинических факторов, входивших в однофакторный анализ, только эти признаки и уровень маркера С А 125 перед химиотерапией, который косвенно отражает объем хирургического вмешательства, имели влияние на отдаленные результаты. Больные, которым выполнена промежуточная неоптимальная циторедукция, попадают только в группу неблагоприятного прогноза со снижением медианы ВДП до 9,1 мес., при этом укорачивается время до прогрессирования как минимум на полгода по сравнению с промежуточным прогнозом, а при сравнении с оптимальной первичной операцией - на 17,4 мес.

При анализе влияния доз оказалось, что интенсивность введения паклитаксела не имела самостоятельного прогностического влияния в отличие от дозоинтенсивности препаратов платины. Сопоставляя эти данные с результатами некоторых исследований, в частности ICON 3 и GOG 132, в которых отдаленные результаты лечения при использовании монотерапии производными платины были не менее эффективными, чем комбинации с паклитакселом [80, 100], можно предположить, что основное прогностическое значение имеют именно платиновые агенты. При развитии системной токсичности, требующей редукции доз (периферической полинейропатии или гематологической токсичности) рационально в первую очередь редуцировать дозу паклитаксела (вплоть до его полной отмены при необходимости), сохранив при этом дозовую интенсивность введения препаратов платинового ряда.

Основываясь на данных сравнительного анализа, нами были разработаны подходы к выбору химиотерапии у больных распространенным раком яичников с использованием дозоинтенсивных схем лечения.

Больным с благоприятным прогнозом (оптимальная циторедукция и уровень маркера СА 125 <220 Е/мл перед XT) может быть предложены различные схемы дозоинтенсивного лечения, включая внутрибрюшинную химиотерапию.

При промежуточном прогнозе (неоптимальная циторедукция и уровень маркера СА 125 >220 Е/мл перед XT) выбор терапии зависит от решения лечащего врача и согласия пациента. Мы можем рекомендовать дозоинтенсивные схемы лечения больным молодого возраста (младше 46 лет), имеющие резервы для проведения дозоинтенсивных режимов и соблюдения интервалов между введениями.

При неблагоприятном прогнозе (неоптимальной и/или промежуточной циторедукции, уровнем маркера С А 125 >220 Е/мл) в качестве предоперационного лечения можно использовать оба вида терапии, поскольку их эффективность практически равнозначна. Однако учитывая

123 удобство, как для врача, так и для пациента химиотерапии с интервалом каждые 3 недели, низкую частоту развития гематологической токсичности в этом случае, отсутствие потребности в Г-КСФ, мы рекомендуем проводить общепринятые стандартные комбинации.