Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадий

Чалабова, Татьяна Григорьевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадий

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чалабова, Татьяна Григорьевна Ростов-на-Дону 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадий

На правах рукописи

РГБ ОД

ЧАЛАБОВА ТАТЬЯНА ГРИГОРЬЕВНА

2 2 АПР2С02

Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников

Ш-1У стадии

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2002

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ, директор института академик РАМН Ю.С. Сидоренко

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Ю.С. Сидоренко

Официальные опноненты:

доктор медицинских наук, Л.Я. Розенко доктор медицинских наук, профессор В.II. Юровская

Ведущая организация: Кубанская государственная

медицинская Академия

Защита состоится ^ марта 2002г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208. 083. 01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан января 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Неродо

у/г 2Д

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Проблема лечения злокачественных опухолей яичников остается актуальной и нерешенной в современной онкологии. Это связано с тем, что у 7080 % больных заболевание выявляется в генерализованных стадиях. Отдаленные результаты лечения подобных больных не вызывают оптимизма и пятилетняя выживаемость по данным различных клиник мира колеблется в пределах 35 % (Винокуров В.А., 1985; Нечаева И.Д. 1987; Бохман Я.В., 1989; Чарквиани Л.И. с ссгпт. 1990; Сидоренко Ю.С. с соавт. 1995, 1997, 2000, 2001; Козаченко В.П., 1999; Жорданиа К.И., 2000; Barber R.R. 1986; Masding J. et al, 1990 Seetalarom К, et al., 1997; Jandoni F el al., 1998).

Лечение злокачественных опухолей яичников всегда комплексное, так как это высокозлокачественная опухоль с наклонностью к диссеминации уже на начальных стадиях.

Хирургический метод при запущенных стадиях рака яичников, как первый этап лечения, не всегда дает возможность выполнения операции «полного» объема, вследствие распространения процесса и в 1/3 случаев хирургические пособия ограничиваются только ревизией брюшной полости и биопсией опухоли (Неродо Г.А., 1975; Винокуров В.Л., 1985; Нечаева И.Д., 1987; Бохман Я.В., 1993; Сидоренко Ю.С., 1996, Ганцев Ш.Х., 2001).

Принимая во внимание тот факт, что опухоли яичников являются высокочувствительными к химиотерапевтическим воздействиям, важное место в комплексном лечении занимает химиотерапия. (Горбунова В.А., с соавт. 1991; Переводчикова Н.И. 1993,2000).

В исследованиях ряда авторов показано, что проведение химиотерапии при раке яичников III и IV стадий нередко создает возможность проведения операций «полного» объема у раннее неоперабельных больных (Чарквиани Л.И. с соавт. 1990; Винокуров В.Л. с соавт. 1990; Долматова O.K. 1995; Степура Л. А. 1998).

В последние годы, как отмечено в работах Сидоренко Ю.С. с соавт. 1995, 1997, 2000, 2001 стало возможным применение естественных сред организма для переноса химиопрепаратов к опухолевому очагу. Альтернативным подходом к вопросу лечения рака яичников является применение адоптивной специфической иммунотерапии (Макаров О.В., с соавт., 1999), что позволяет уменьшить токсическое влияние на организм, стабилизировать иммунную систему, т.е. выполнить иммуномодулирующую роль у онкоболь-ных с заведомой иммунодепрессией. На сегодняшний день необходимость проведения химиотерапии при лечении злокачественных опухолей яичников с минимальным токсическим влиянием на организм послужила основанием для разработки и внедрения в практику способа введения химиопрепаратов на естественном биорастворителе - лимфе (ауто- и гомолимфохимиотера-пии). Данная работа посвящена изучению применения ауто- и гомолимфохи-миотерапии в комплексном лечении рака яичников III - IV стадии.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неодьювантной лимфохимиотерапии.

В рамках достижения этой цели были намечены следующие задачи:

1. Разработать метод введения химиопрепаратов (как на ауто-, так и на аплогенной лимфе), позволяющий использовать дозы химиопрепаратов с минимальным общетоксическим эффектом.

2. Изучить возможность использования аплогенной лимфы для введения химиопрепаратов у больных раком яичников III-IV стадий.

3. Изучить непосредственные результаты лечения у больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неодьювантной лимфохимиотерапии.

4. Изучить состояние иммунной системы у больных раком яичников III и IV стадий заболевания на этапах лечения с применением лимфохимиотерапии (JIXT) и стандартной полихимиотерапии (СПХТ).

5. Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в зависимости от проводимой химиотерапии.

6. Изучить отдаленные результаты комплексного лечения больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неоадъю-вантной лимфохимиотерапии.

7. Изучить частоту возникновения рецидивов при применении в комплексном лечении неоадъювантной лимфохимиотерапии.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

- разработан и представлен способ комплексного лечения больных распространенным раком яичников III-IV стадии с применением неоадъювантной лимфохимиотерапии (Заявка на изобретение № 2001117818/14 (018676) от 26.06.01);

- изучены эффективность лимфохимиотерапии общие и местные реакции организма у больных раком яичников III-IV стадии в результате воздействия неоадъювантной лимфохимиотерапии;

- изучено влияние лимфохимиотерапии на иммунный статус больных раком яичников III-IV стадии на этапах лечения;

- изучен лекарственный патоморфоз опухолей яичников после применения неоадъювантной лимфохимиотерапии;

- изучена возможность применения гомолимфохимиотерапии у больных раком яичников, показана безопасность применения данной методики у этой категории больных.

Практическая значимость работы. Практическая ценность работы определяется высокой эффективностью метода, на фоне низких общетоксических проявлений химиотерапии, большим процентом регрессии опухоли, увеличением продолжительности жизни, перевода в операбельное состояние больных раком яичников. Простота разработанных методик, малая токсичность и отсутствие больших материаль-

ных затрат позволяют использовать их в лечебных учреждениях онкологического профиля.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Метод лимфохимиотерапии применяется в клинике гинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института и внедрен в торакальном, урологическом, маммологическом отделениях.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Целесообразность применения неоадьювантной лимфохимиотерапии в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадии заболевания с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

2. Возможность использования аплогенной лимфы для проведения лимфохимиотерапии больных раком яичников III - IV стадии.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 декабря 2001 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Подана заявка на предполагаемое изобретение «Способ лечения больных раком яичников III-IV стадии заболевания». Получена приоритетная справка № 2001117818/14 (018676) от 26.06.01.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 150 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа содержит 32 таблицы и 30 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Материалом для научного исследования послужили данные о 131 пациентке с распространенным раком яичников, находившейся на лечении в отделении гинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1995 по 2000 годы.

Эти больные были разделены на две группы, отличавшиеся методами введения цитостатиков.

Основную группу составили 73 пациентки, 57 из них проводилась ау-толимфохимиотерапия (АЛХТ), по предложенной в 1986 году академиком РАМН Ю.С. Сидоренко и разработанной нами методике, 16 больным проводилась лимфохимиотерапия на аллогенной лимфе (ГЛХТ).

Контрольную группу составили 58 больных, которым проводилась стандартная полихимиотерапия (СПХТ).

Группы были сопоставимы по возрастному признаку, распространенности злокачественного процесса, клинической характеристике и морфологической структуре.

Возраст больных колебался от 21 до 70 лет, наибольшее количество пациенток (79,2 %), находилось в возрастной группе от 40 до 69 лет.

Распространенность опухолевого процесса обследованных больных определялась по системе ТИМ в соответствии с классификацией Международного противоракового союза (1999), III стадия заболевания установлена у 55 (41,9 %) больных, IV стадия у 76 (58,1 %).

По морфологической структуре серозная цистаденокарцинома наблюдалась у 89 (68 %) больных, муцинозная - 26 (20 %), эндометриоидная - 15 (12 %).

При поступлении всем больным проводилась верификация диагноза методом цитологического исследования асцитической жидкости, полученной путем пункции дугласова пространства, ультразвуковое исследование орга-

нов брюшной полости и малого таза, рентгенография легких, цистоскопия и ирригоскопия по показаниям.

Больным проводили иммунологические исследования крови до начала и в процессе лечения.

Морфологические исследования осуществлялись после окончания лечения на основании операционного материала.

Суть методики предоперационной лимфохимиотерапии заключается в следующем: для проведения AJIXT оперативным путем выделяли грудной лимфатический проток, дренировали его и производили фракционный забор центральной лимфы в объеме до 1000-1500 мл, затем в три флакона с лимфой объемом 200 мл в каждый вводили курсовую дозу химиопрепарата, после инкубации лимфы с химиопрепаратом в термостате при 37° С в течение одного часа, проводилась ее реинфузия в вену. Суммарные курсовые дозы хи-миопрепаратов при этом составили: циклофосфан - 800-1200 мг, доксоруби-цин - 40-60 мг, цисплатин - 150-200 мг вводили внутривенно медленно в течении 5-6 часов на фоне гипергидратации, форсированного диуреза, антиэме-тической терапии.

При невозможности дренировать общий грудной лимфатический проток в связи с рассыпным типом строения, отсутствием адекватного для проведения AJIXT объема аутолимфы, с отказом больной от проведения операции нами осуществлялась лимфохимиотерапия на аллогенной лимфе. Для этих пациенток центральная лимфа была получена от изогруппных по системе ABO и резус-фактору пациенток, являющихся больными основной группы, с учетом индивидуальной совместимости по лейкоцитарным антигенам. У 6 больных гомолимфохимиотерапию проводили с определением индивидуальной совместимости в ЛЦТТ и HLA-типированием лимфы «донора» и сыворотки крови «реципиента»; а у 10 больных - с определением групповой совместимости по системе ABO, резус-фактору, биологической пробы. По-стгрансфузионных осложнений не отмечено ни у одной больной.

Десять пациенток с аутолимфохимиотерапией явились «донорами» для больных, которым проводилась гомолимфохимиотерапия.

В исследуемых группах использовалась одна и та же комбинация хи-миопрепаратов. Средние курсовые дозы цитостатиков составили: в основной группе - цисплатин 100 мг/ м2, доксорубицин - 40-50 мг/ м2, циклофосфан 600-800 мг/ м2, тогда как в контрольной - цисплатин 100 мг/ м2, доксорубицин 30 мг/ м2, циклофосфан 500 мг/ м2. Лимфоинфузия проводилась однократно.

Оценку непосредственных результатов лечения проводили соответственно рекомендациями ВОЗ по стандартизации через 10-14 дней после введения цитостатиков (Гарин А.М., Трапезников H.H., 1978; Переводчикова Н.И., 1996), которые предусматривают оценку непосредственных результатов в виде полной регрессии опухоли и метастазов, частичной - при уменьшении размеров опухоли на 50 % и более, стабилизации процесса - при уменьшении опухоли менее чем на 50 %. Отсутствие динамики опухоли расценивалось как прогрессирование процесса.

С целью изучения влияния лимфохимиотерапии (JIXT) и стандартной полихимиотерапии (СПХТ) на иммунную систему больных иммунологические исследования проводили до начала лечения и через 10-14 дней после лимфохимиоинфузии. При оценке иммунного статуса пользовались методическими рекомендациями Р.В.Петрова с соавт. (1992).

Количество Т-лимфоцитов при инкубации с эритроцитами барана определяли в реакции спонтанного розеткообразования (РСРО), подсчитывали количество активных Т-лимфоцитов, пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов оценивали в реакции бластной трансформации (РБТЛ) м Т-лимфоцитами (ФГА в дозе 5 мкг/мл и Кон А в дозе 2 мкг/мл), и В-мнтогеном (ЛПС - 50 ЕД/мл). Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови определяли с помощью панели моноклональных антител (СД 4+, СД 8+, СД 16+) в непрямом иммунофлюорисцентном тесте (Дримель X., 1987), определяли количество больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), обогащен-

ных естественными килперными клетками (NK) в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму (Киндзельский Л.П., Бутенко А.К., 1983). Учет проводили с помощью микроскопа.

При проведении гомолимфохимиотерапии (на аллогенной лимфе)до начала лечения проводились исследования лимфы донора и сыворотки крови реципиента на совместимость по лейкоцитарным антигенам в лимфоиито-токсическом тесте (ЛЦТТ).

В основе ЛЦТТ лежит образование комплекса антиген-антитело, который при наличие кроличьего комплимента повреждает мембрану лимфоцита, несущего специфический антиген; реакция клеточного лизиса улавливается по проникновению в клетку прижизьянного красителя.

Лимфоцитотоксический тест (ЛЦТТ) проводили по методике PJ.Tevasaki (1978) в микроплацентах (МП-72) для иммунологических реакций с применением микрошприцов («Hamilton») с дозаторами на 1 мкл, 2 мкл, 5 мкл.

В качестве положительного контроля использовали антилимфоцитар-ный гаммаглобулин (АЛГ). Отрицательным контролем служила резус-отрицательная инактивированная сыворотка группы АВ (IV).

HLA-фенотип определяли набором из 70 типирующих сывороток (ти-пирующая панель № 38) Республиканского центра иммунологического типи-рования тканей при НИИ гематологии и переливания крови МЗ РФ (г.Санкт-Петербург), выявляющих 18 антигенов локуса А и 42 антигена локуса В.

Дня гистологического исследования брали несколько фрагментов опухоли яичника, большого сальника.

Материал фиксировали в 10 % формалине со стандартной проводкой и запивкой в парафин. Использовались окраски гематоксилин и эозин, пиро-фуксин по Ван-Гизону, импрегнация серебром по Донскову в модификации по Гаевской. Производили измерение площади основных структурных элементов опухоли: паренхимы, стромы, некроза с дальнейшим вычислением процентного соотношения площадей. Для морфологических исследований

был использован автоматизированный морфометрический измерительный комплекс «САГА» на базе ПВМ. В основе измерений лежала измерительная окулярная сетка Г.Г.Автандилова (1972). Вычисляли индекс повреждения паренхимы, равный отношению разности площади паренхимы опухоли в контрольной группе и в основной группе к площади паренхимы в контрольной группе и умноженный на 100. Так же изучали изменения общей структуры опухоли, анализировали количественную характеристику дистрофических изменений опухолевых клеток и показатели митотического режима опухоли в промилях.

Расчет характеристик выживаемости осуществлялся с помощью рекомендуемого для этих целей Всемирной Организацией Здравоохранения (WHO Handbook №48, 1979) актуриального метода, адаптированного для применения в нашей стране и известного под названием динамического (Бе-резкин Д.Т., 1982; Двойрин В.В., 1983, 1985).

Оценка достоверности различий частотных характеристик осуществлялась с помощью критериев Стьюдента. Различие считалось достоверным при р<0,05.

Результаты исследований.

Неоадъювантной лимфохимиотерапии в качестве первого этапа лечения были подвергнуты 73 больных раком яичников III-IV стадии. По степени распространения опухолевого процесса 26,1 % имели III стадию заболевания, а 73,9 % - IV.

Характеристика локального статуса больных данной группы отражена в таблице 1.

Как видно из данных таблицы, опухоли больше 20 см в диаметре определялись у 64,6 % больных, неподвижные опухоли - у 56,16 % больных, метастазы в задний свод диагностированы у 42,4%, бугристые опухоли отмечены у 82,2 % больных, то есть основная часть больных исследуемой группы находилась в неоперабельном состоянии.

Таблица 1

Характеристика локального статуса больных раком яичников Ш-1У стадии, получивших неоадъювантную лимфохимиотерапию

Локальный статус 111 IV Всего

Абс.ч % Абс.ч % Абс.ч %

Размеры опухоли до 10 см 3 4,1 6 8,2 9 12,3

10-20 см 5 6,8 19 26,0 24 32,8

20-25 см 9 12,3 25 34Д 34 46,5

25 см и больше 2 2,7 4 5,4 6 8,1

Подвижность опухоли подвижная 2 2,7 - - 2 2,7

Ограничена в подвижности 6 8,2 24 32,8 30 41,1

неподвижная 11 15 30 41 41 56,1

Метастазы в задний свод 13 17,8 18 24,6 31 42,4

Бугристые опухоли 21 28,7 39 53,4 60 82,2

Метастазы в паховые лимфоузлы 9 12,3 6 8,2 15 20,5

Метастазы в надключичные лимфоузлы - - 17 23,2 17 23,2

Для оценки эффективности лимфохимиотерапии мы учитывали как субъективные, так объективные показатели. К субъективным показателям относятся: улучшение общего состояния больных, уменьшение живота в объеме, одышки, уменьшение болей в грудной клетке, эпигастрии, нормализация лабораторных показателей. Так после проведения лимфохимиотерапии на 5-6 сутки больные отмечали улучшение общего состояния. Уменьшение болей внизу живота, уменьшение окружности живота, одышки, нормализацию функции мочевыделения. Удовлетворительное состояние больных возросло с 25 % до 55 % после лечения. Такие симптомы, как асцит, плеврит, одышка полностью нивелировались. Анемия, имевшая место до лечения у 35 % больных, сохранилась в 15 % случаев (рис. 1).

Рнс. 1. Объективные изменения состояния больных раком яичников III-IV стадии до и после проведения JIXT.

Объективным критерием эффективности лимфохимиотерапии является положительная динамика в изменении локального статуса, которая отображена на рис.2.

До лечения

РАЗМЕРЫ ОПУХОЛИ

После лечения

0 0% О не определяется

ь.УА^Л2^ (Г) до 10 см 15.4°/

10 -20 см © 20 -25 СМ

более 25 см

45,2%

До лечения

ПОДВИЖНОСТИ ОПУХОЛИ

После лечения

2,7%

56,1%

подвижные

24,6%

41,2% ¿ц ограничены

^ в подвижности 2.8*

О неподвижные

72,6«

Рис. 2. Изменение локального статуса у больных раком яичников П1-1V стадии заболевания до н после проведения неоадъювантной лимфохимиотерапии

Обращает на себя внимание уменьшение размеров опухоли. После проведенного лечения больные, у которых произошла полная регрессия опухоли составили 34,2 %, до 10 см в диаметре определялись у 45,2 % больных, от 10-

20 см в диаметре у 31,5 % больных, количество больных с опухолями > 20 см уменьшилось с 46,5 % до 6,8 %.

Количество подвижных и ограниченных в подвижности опухолей составило 24,6 %, а процент неподвижных опухолей уменьшился с 56,1 % до 2,7 %. Уменьшилось количество больных с метастазами в задний свод с 42,4% до 34,2%, регрессия метастазов в паховые лимфоузлы снизилась с 16,4% до 6,8%. Регрессия метастазов в надключичные лимфоузлы - с 23,2% до 13,6%.

При оценке непосредственных результатов лечение было установлено, что полная регрессия опухоли выявлена у 25 больных, что составило 34,2 % больных, частичная регрессия достигнута у 42,4 % больных, а уменьшение опухоли отмечено у 17 больных, что составило 23,2 %, то есть общий ответ составил 76,7 % (рис. 3).

_ 0% 23,20%

□ Полная регрессия ■ Частичная регрессия

□ Стабилизация С Прогрессия

Рис.3. Непосредственные результаты лечения больных раком яичников 111-1\' стадии после лимфохимиотерапии.

На 10-14 день после проведения неоадъювантной ЛХТ все больные были подвергнуты оперативному лечению.

Среди исследуемой нами группы больных «полный» объем оперативного лечения, включающий в себя экстрипацию или надвлагалищную ампутацию матки с придатками с экстрипацией большого сальника, был произведен у 65 больных, что составило 89,1 % больных, «неполный» объем при лимфохимиотерапии выполнен у 8 больных (10,9 %), пробных лапоратомий при лимфохимиотерапии не было ни у одной больной

При интраоперационной ревизии выявлено: остаточную резидуальную опухоль, меньше 2-х см имели 54 больных, что составило 74 %; больше 2 см - 17 больных (23,2 %), диссеминаты по париетальной и висцеральной брюшине обнаружены у 45 больных - 61,6 %, а метастазы в печень у 8 больных (11%).

Послеоперационный период у всех больных протекал гладко, нагноения послеоперационной раны не отмечено ни у одной пациентки. Только у 12 больных, что составило 16,4 %, в раннем послеоперационном иериоде отмечена гипертермия и у 3 больных (4,1 %)- парез кишечника.

На 10-14 день после операции всем больным в зависимости от объема оперативного пособия, распространенности опухолевого процесса проводилась аутогемохимиотерапия или внутрибрюшинная химиотерапия по схеме: САР в тех же курсовых дозах. Пять курсов химиотерапии получили 30 больных, что составило 41 %, 4 курса - 14 больных (19,1 %), 3 курса - 10 больных (13,6%).

Продолжительность жизни прослежена у всех больных. Данные выживаемости представлены в таблице 2.

Таблица 2

Выживаемость больных раком яичников, подвергшихся неоадъювантной ЛХТ и адъювантной ВВХТ

Годы жизни 1 2 3

Выживаемость 100% 85 % 63 %

Из вышепредставленных данных видно, что все больные имеют шанс пережить год, ко второму году выживаемость равна - 85 %, а к третьему -63 %.

Мы произвели анализ частоты возникновения рецидивов и времени безрецидивного периода в исследуемой группе больных. За время наблюдения рецидив заболевания возник у 48 % больных, а время безрецидивного периода составило 21,4 месяца. Всем больным с возникшими рецидивами была предложена внутрибрюшинная химиотерапия или аутогемохимиотерапия по стандартной схеме до достижения стабилизации процесса.

Для подтверждения эффективности лимфохимиотерапии мы сравнивали основную группу с контрольной по следующим параметрам:

1. по непосредственным результатам;

2. по объему произведенного оперативного пособия;

3. по отдаленным результатам лечения;

4. по количеству рецидивов и времени безрецидивного периода.

В группе больных получивших предоперационную лимфохимиотера-пию полной регрессии удалось достичь у 34,2% больных, а в группе с СПХТ эта цифра равна 13,7%. Частичная регрессия опухоли при лимфохимиотерапии достигнута у 42,4% больных, таким образом общий ответ 76,7%. В группе больных получивших СПХТ частичная регрессия отмечена у 31%, то есть общий ответ составил 44,7%.

Таким образом, наилучшие показатели непосредственного противоопухолевого эффекта отмечены в основной группе больных, подвергшихся неоадъювантной лимфохимиотерапии (рис.4.)

13,8%

13,7%

•1,5%

34,2%

СПХТ

0,0%

□ Полная регрессия ■ Частичная регрессия

31,0% "Стабилизация 23,4%

□ Прогрессирование

42,4%

ЯХТ

Рис. 4 Сравнительная характеристика эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком яичников П1-1У стадии заболевания основной н контрольной группы.

При изучении токсичности, связанной с введением химиопрепаратов, согласно рекомендации ВОЗ нами были проанализированы выраженность осложнений при введении цитостатиков на лимфе или общепринятым способом (рис.5). Гематологическая токсичность в группе с ЛХТ составила 30 %, легкую степень токсичности имели 27,3 % больных. При СПХТ гемотологи-

ческая токсичность легкой степени наблюдалась у 86,6 %, средней степени токсичности у 3,5 % больных.

При сравнении осложнений, возникших со стороны желудочно-кишечного тракта отмечено, что в группе с ЛХТ они проявились у 13,6 % больных в легкой степени выраженности, а в группе с СХТ легкая степень таксичности наблюдалась у 60,2 % пациенток, средняя степень токсичности -у 5,2 % больных. Нефротоксичность в основной группе отмечена у 2,7 % больных легкой степени токсичности, а в контрольной группе - 10,3 %, нефротоксичность средней степени - у 5,2 % больных. Таким образом, токсические эффекты были более выражены в контрольной группе больных.

Рис.5. Сравнительная характеристика системных осложнений у больных раком янчников П1-1У стадии, возникших в результате проведения неоадьювант-иой химиотерапии.

При сравнительном анализе объемов выполненных оперативных пособий, отраженных в таблице 3, наибольшее количество операций «полного» объема выполнены после проведения лимфохимиотерапии - 89,1 %, а при стандартной полихимиотерапии операции «полного» объема составили 46,5%.

В группе больных с лимфохимиотерапией пробных лапаротомий не было, а в группе с СПХТ пробных лапаротомий было 13,8 %.

Таблица 3

Сравнительная характеристика объема оперативного вмешательства у больных раком яичников в Ш-1У стадиях заболевания в зависимости от метода иеоадъювантной химиотерапии

Объем оперативного пособия ЛХТ СПХТ

абс.ч. % абс.ч. %

«Полный» объем 65 81,9 ' 27 46,5

«Неполный» объем 8 10,9 23 39,6

Пробная лапаротомия - - 8 13,8

Всего больных 73 100 58 100

Сравнивая трехлетнюю выживаемость больных с различными методами введения химиопрепаратов (рис. 6), видно, что применение неоадъювант-ной лимфохимиотерапии в комплексном лечении больных раком яичников Ш-1\; стадии дает хороший эффект, так как трехлетняя выживаемость при данном методе равна 63 %, что статистически достоверно выше, чем в группе с СПХТ, где выживаемость равна - 40,9 %.

12 мес. 24 мес. 36 мес.

вЛХТВСЦХТ

Рис.6. Выживаемость больных раком яичников Ш-1У стадии в зависимости от метода химиотерапии.

При анализе количества рецидивов наибольшее их число отмечено у больных получивших СПХТ - 48 %. В основной группе больных количество рецидивов статистически достоверно ниже и равно - 30 %.

Безрецидивная выживаемость после ЛХТ составила 21,4 месяца, тогда как после СПХТ- 14,4 месяца.

На основании вышеперечисленных объективных, статистически достоверных данных показано, что предоперационная лимфохимиотерапия в комплексном лечении рака яичников Ш-1У стадии обладает рядом преимуществ, отдаленные результаты лечения при этом методе превосходят эти данные в контрольной группе больных.

При оценке исходного иммунного статуса у больных было выявлено статически достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов, их митогенно-го ответа на ФГА и Кон А, субпопуляционный дисбаланс, характеризующийся снижением уровня СД2+, СД4+, СД8+ клеток, а также снижением функциональной активности В-лимфоцитов (РБТЛ с ЛПС).

Учитывая взаимообусловленность клинического иммунологического эффекта лимфохимиотерапии, нами были проанализированы исходный фон и динамика иммунного статуса у больных с различной степенью регрессии опухоли, а также у больных, вышедших в длительную ремиссию.

На рисунке 7 представлены показатели иммунологического статуса в зависимости от клинического эффекта, оцениваемого по регрессии опухоли, откуда видно, что у больных, находящихся в ремиссии после ЛХТ, исходное абсолютное содержание Т- и В-клеток, в том числе функционально активных, было статистически достоверно выше, чем у больных, у которых удалось достигнуть только стабилизации процесса.

Иммунологическое обследование этих больных после ЛХТ показало, что полная регрессия и частичная регрессия сопровождаются большей сохранностью количественных и функциональных иммунологических параметров, чем стабилизация процесса. Полученные данные позволяют проследить взаимосвязи иммунологического эффекта ЛХТ с клиническим, причем как непосредственным, так с отдаленным.

ИСХОДНЫЙ ИММУННЫЙ СТАТУС

ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ЛХТВ ЗАВИСИМОСТИ от РЕГРЕССИИ ОПУХОЛИ, (%)

СД2Ш-

БГЛ

ФГА

■ НОРМА □ БОЛЬНЫЕ

■ норма ЕЗ потея регрессия □ стабшиаци

Рис.7. Иммунный, статус больных раком яичников 111-1У стадии заболевания основной и контрольной групп

По морфологической структуре серозная цистоденокарцинома наблюдалась в 68 %, муцинозная - в 20 % случаев, эндометриоидная - в 12 %.

На основании гистологических исследований было установлено, что в опухолях от больных, подвергшихся предоперационной лимфохимиотера-пии, значительно снижена площадь паренхимы (с 61,3 до 19,0 %) при одновременном возрастании площади стромы (с 36,5 до 72,8 %), что проявлялось наличием пластов раковых клеток с разрастанием соединительной ткани. Митотическая активность под действием ЛХТ составила - 1,9%о, а при СПХТ - 11,3*0. Дистрофические изменения после проведения ЛХТ составляли 258,3 %о, а при СПХТ - 60,6 %о (табл. 4).

Таким образом, выявленные гистологические изменения указывают на угнетение процессов жизнедеятельности раковой клетки, приводящей к развитию дистрофических процессов, к некрозу и регрессии опухоли.

Таблица 4

Сравнительная характеристика соотношения паренхимы, стромы, некроза, метотической активности, дистрофических изменений при предоперационной стандартной полнхимиотерапии и лимфохимиотерапии

Морфологические признаки Паренхима % Строма % Некроз % Митотиче-ская активность %о Дистрофические изменения, %о

Группы

СПХТ 61,3±5,1 36,5±5,3 2,2±1,0 11,3±1,3 60,6±5,5

ЛХТ 19,0±6,4 72,8±8,1 8,2±5,8 1,9±0,7 258,3*21,5

Принимая во внимание объективные, статистически достоверные данные, мы пришли к заключению, что проведение лимфохимиотерапии как на ауто-, так и на аллогенной лимфе у больнх раком яичников Ш-1V стадии является целесообразным и перспективным методом лечения по сравнению со стандартной химиотерапией. Улучшение общего состояния больных, уменьшение размеров опухоли, появление ее подвижности в результате проведенной неоадъювантной лимфохииотерапии позволяет выполнить большее количество операций полного объема у ранее неоперабельных больных.

Гомолимфохимиотерапия - это альтернативный метод проведения химиотерапии, который является безопасным в лечении больных раком яичников Ш-Р/ стадии при невозможности проведения лимфохимиотерапии на ау-толимфе.

Выводы.

1. Неоадъювантная лимфохимиотерапия у первичных больных раком яичников Ш-1У стадии позволяет улучшить непосредственные результаты лечения по сравнению со стандартной химиотерапией. Так полная и частичная регрессия опухоли достигает 76,7 % при ЛХТ по сравнению с 43 % при системной химиотерапией (р<0,05).

2. Неоадъювантная лимфохимиотерапия позволяет переводить неоперабельных больных с распространенным процессом в операбельное состояние и выполнять большее количество операций полного объема -89,1 %, в отличие от данных при проведении СПХТ- 43,1 % ( р<0,05).

3. Неоадъювантная лимфохимиотерапия целесообразна в комплексном лечении больных раком яичников с Ш-1У стадией заболевания, так как приводит к увеличению продолжительности жизни больных по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Трехлетняя выживаемость больных с неоадъювантной лимфохимиотерапией составляет 63%, что достоверно выше по сравнению со стандартной полихи-м иотерапией -41%.

4. Применение неоадъювантной лимфохимиотерапии увеличивает время безрецидливного периода до 21 месяца, что достоверно выше по сравнению со стандартной полихимиотерапией - 14 мес. (Р<0,05).

5. Неоадъювантная лимфохимиотерапия снижает токсические действия химиопрепаратов и уменьшает степень выраженности таких осложнений как лейкопения, диспептический синдром и нефротоксичность.

6. Неоадъювантная лимфохимиотерапия по сравнению с стандартной химиотерапией не вызывает иммунодепрессии, обладает иммуномо-дулирующим действием, приводя к достоверному повышению уровня БГЛ, Т-лимфоцитов, СБ4+ клеток и ИРИ, митогенного ответа на КонА (р<0,05).

7. Лимфохимиотерапия вызывает выраженный лекарственный пато-морфоз в опухолях по сравнению с СПХТ, заключающийся в достоверном изменении паренхиматозно-стромальных соотношений, увеличении дистрофических процессов и уменьшении митотической активности.

8. Введение химиопрепаратов растворенных на аллогенной лимфе не вызывает посттрансфузионных реакций и является безопасным при проведении химиотерапии.

Практические рекомендации

1. Лечение больных раком яичников Ш-1V стадии заболевания целесообразно начинать с неоадъювантной лимфохимиотерапии.

2. При невозможности дренировать грудной лимфатический проток возможно и целесообразно проведение химиотерапии на аллогенной лимфе, что является безопасным и альтернативным способом введения химиопрепаратов.

Опубликованные работы по теме диссертации.

1. Гомолимфохимиотерапия - альтернативный подход к лечению больных раком яичников III-IV стадии// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии. Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых, Москва, 2001, стр.63.

2. Лимфохимиотерапия в лечении больных раком яичников III-IV стадии заболевания. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии. Тезисы докладов молодых ученых и специалистов, Ростов-на-Дону, 2001г.

3. Использование ряда структурно-функциональных характеристик клеток асцитической жидкости и крови больных раком яичников для прогноза индивидуальной чувствительности химиопрепаратов. // Итоговые научные изыскания последнего года XX века, Москва, 2000г., стр.344-355. (соавт. И.А. Горошинская, Л.Ю. Голотина, Е.И. Горло, Л.Д. Кирсанова, Т.А. Ровда).

4. Биотерапия на основе лимфы в лечении больных распространенным раком яичников. // Паллиативная медицина и реабилитация. Анталия, 2000г. №1-2, с. 65 (соавт. Е.Ю. Златник, Л.Ю. Голотина, Г.И. Закора).

5. Иммунологические и биохимические критерии обоснованности применения лимфохимиотерапии у больных распространенным раком яичников. // Паллиативная медицина и реабилитация. Анталия, 2000г. №1-2, с65-66. (соавт. Е.Ю. Златник, И.А. Горошинская, Л.Ю. Голотина, К.Г. Айрапетов).

6. Лечение больных распространенным раком яичников с применением аутолимфохимиотерапии. // Паллиативная медицина и реабилитация. Анталия, 2001г. №2-3, с.39 (соавт. Ю.С.Сидоренко, Г.А. Неродо, Л.Ю. Голотина).

Оглавление диссертации Чалабова, Татьяна Григорьевна :: 2002 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ.

ГЛАВА IV. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ.

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ ЛИМФОХИМИОТЕРАПИИ НА ИММУННЫЙ

СТАТУС БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ.

ГЛАВА VI. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ ПРИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Чалабова, Татьяна Григорьевна, автореферат

Проблема лечения злокачественных опухолей яичников остается актуальной и нерешенной в современной онкологии. Это связано с тем, что у 70-80 % больных заболевание выявляется в генерализованных стадиях. Таким образом, отдаленные результаты лечения подобных больных не вызывают оптимизма и пятилетняя выживаемость по данным различных клиник мира колеблется в пределах 35 % (Винокуров В.А., 1985; Нечаева И.Д. 1987; Бохман Я.В., 1989; Чарквиани Л.И. с соавт. 1990; Сидоренко Ю.С. с соавт. 1995; Казаченко 1999; Barber R.R. 1986; Masding J. et al., 1990; Seetalarom K, et al., 1997; Jandoni F. el al., 1998).

Лечение злокачественных опухолей яичников всегда комплексное т.к. это высокозлокачественная опухоль с наклонностью к диссеминации уже на начальных стадиях.

Хирургический метод при запущенных стадиях РЯ, как первый этап лечения. Не всегда дает возможность выполнения операции «полного» объема, вследствии распространения процесса и в 1/3 случаев хирургические пособия ограничиваются только ревизией брюшной полости и биопсией опухоли (Неродо Г.А. 1975; Винокуров В.Л. 1985; Нечаев И.Д. 1987; Бохман Я.В. 1993; Сидоренко Ю.С. 1996).

Принимая во внимание тот факт, что опухоли яичников являются высоко чувствительными к химиотерапевтическим воздействиям, важное место в комплексном лечении занимает химиотерапия. (Горбунов В.А., и соавт. 1991; Переводчиков Н.И. 1993, 2000).

В исследованиях ряда авторов показано, что проведение химиотерапии при раке яичников III и IV стадий нередко создает возможность проведения операций «полного» объема у раннее неоперабильных больных. (Чарквиани Л.И. с соавт. 1990; Винокуров В.Л. с соавт. 1990; Долматова O.K. 1995; Голотина Л.Ю. 1995; Степура Л.А. 1998). г

В последние годы, как отмечено в работах Долматовой O.K. 1995; Сидоренко Ю.С. с соавт. 1995, 1997, Пустоваловой А.В., 2000 стало очевидным применение естественных сред организма для транспортировки химиопрепа-ратов к опухолевому очагу. Альтернативным подходом к вопросу лечения РЯ является применение адаптированной специфической иммунотерапии (Макаров О.В., Сидорович И.С., Новиков В.И., Власов А.А. 1999), что позволяет уменьшить токсическое влияние на организм, стабилизировать иммунную систему, т.е. выполнить иммуномодулирующую роль у онкобольных с заведомой иммунодепрессией. Мы изучили применение ауто - и гомологичной (чужеродной лимфы) в комплексном лечении рака яичников III и IV стадий.

На сегодняшний день необходимость проведения химиотерапии при лечении злокачественных опухолей яичников с минимальным токсическим влиянием на организм послужило основанием для разработки и внедрения в практику способа ауто - и гомолимфсхимиотерапии, а также основных подходов к оценке эффективности лечения раком яичников с учетом клинико-лабораторных критериев.

Цель и задачи исследования.

Улучшить результаты лечения больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неодьювантной лимфохимиотерапии.

В рамках достижения этой цели были намечены следующие задачи:

1. Разработать метод введения химиопрепаратов (как на ауто, так и на аллогенной лимфе), позволяющей использовать дозы химиопрепаратов с минимальным общетоксическим эффектом.

2. Изучить возможность использования аллогенной лимфы для введения химиопрепаратов у больных раком яичников III-IV стадий.

3. Изучить непосредственные резуьтаты лечения у больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неоадъювантной лимфохимиотерапии.

4. Изучить состояние иммунной системы у больных раком яичников III и IV стадий заболевания на этапах лечения с применением лимфохи-миотерапии (J1XT) и стандартной полихимиотерапии (СПХТ)

5. Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в зависимости от проводимой химиотерапии.

6. Изучить отдаленные результаты комплексного лечения больных раком яичников III и IV стадий заболевания с применением неоадъювантной лимфохимиотерапии.

Научная новизна работы.

В диссертационной работе впервые: разработан и представлен способ комплексного лечения больных распространенным раком яичников III - IV стадии с применением неоадъювантной лимфохимиотерапии (Заявка на изобретение №2001117818/14 (018676) от 26.06.01); изучены эффективность лимфохимиотерапии, общие и местные реакции организма у больных раком яичников III - IV стадии в результате воздействия неоадъювантной лимфохимиотерапии; изучено влияние лимфохимиотерапии на иммунный статус больных раком яичников III - IV стадии на этапах лечения; изучен лекарственный патоморфоз опухолей яичников после применения неоадъювантной лимфохимиотерапии; изучена возможность применения гомолимфохимиотерапии у больных раком яичников, показана безопасность применения данной методики у этой категории больных.

Практическая значимость работы.

Практическая ценность работы определяется высокой эффективностью метода, на фоне низких общетоксических проявлений химиотерапии, большим процентом регрессии опухоли, увеличением продолжительности жизни, перевода в операбельное состояние больных раком яичников. Простота разработанных методик, малая токсичность и отсутствие материальных затрат позволяют использовать их в лечебных учреждениях онкологического профиля.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Метод лимфохимиотерапии применяется в клинике гинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института и внедрен в торакальном, урологическом, опухолей головы и шеи, маммологическом отделениях.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Целесообразность применения неоадъювантной лимфохимиотерапии в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадии заболевания с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

2. Возможность использования аллогенной лимфы для проведения лимфохимиотерапии больных раком яичников III - IV стадии.

Апробация работы.

Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 декабря 2001 года.

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 150 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа содержит 37 таблиц и 26 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Неоадъювантная лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных раком яичников III - IV стадий"

ВЫВОДЫ.

Неоадъювантная лимфохимиотерапия у первичных больных раком яичников III-IV стадии позволяет улучшить непосредственные результаты лечения по сравнению со стандартной химиотерапией. Так полная и частичная регрессия опухоли достигает 76,7 % при ЛХТ по сравнению с 43 % при системной химиотерапией (р<0,05). Неоадъювантная лимфохимиотерапия позволяет переводить неоперабельных больных с распространенным процессом в операбельное состояние и выполнять большее количество операций полного объема -89,1 %, в отличие от данных при проведении СПХТ- 43,1 % ( р<0,05). Неоадъювантная лимфохимиотерапия целесообразна в комплексном лечении больных раком яичников с III-IV стадией заболевания, так как приводит к увеличению продолжительности жизни больных по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Трехлетняя выживаемость больных с неоадъювантной лимфохимиотерапией составляет 63%, что достоверно выше по сравнению со стандартной полихимиотерапией - 41%.

Применение неоадъювантной лимфохимиотерапии увеличивает время безрецидливного периода до 21 месяца, что достоверно выше по сравнению со стандартной полихимиотерапией - 14 мес. (Р<0,05). Неоадъювантная лимфохимиотерапия снижает токсические действия химиопрепаратов и уменьшает степень выраженности таких осложнений как лейкопения, диспептический синдром и нефротоксичность. Неоадъювантная лимфохимиотерапия по сравнению с стандартной химиотерапией не вызывает иммунодепрессии, обладает иммуномо-дулирующим действием, приводя к достоверному повышению уровня БГЛ, Т-лимфоцитов, CD4+ клеток и ИРИ, митогенного ответа на КонА (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных раком яичников III-IV стадии заболевания целесообразно начинать с неоадъювантной лимфохимиотерапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Чалабова, Татьяна Григорьевна

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М., 1973.

2. Акулеико J1.B., Никогосяи С.О. Жордаииа К.И. и др. Клиническое течение заболевания при семейных и несемейных формах серозной цистаденокарциномы яичников.// Ак. и гин. 1991.- N9, С.-58-60.

3. Алексеев Н.Н. Буянов В.М., Огнев Ю.В. Хирургическая техника дренирования грудного лимфатического протока // Вестн. хирургии. 1978. №3. С. 12-18.

4. Алиханова З.М. Биологические свойства перитонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы.// Ак. и гин.-1991.-N9.-c.3-6.

5. Африкян М.Й. Клиническая оценка применения карбогидратного антигена СА-125 в процессе диагностики и лечения больных раком яичников.// Веста. ВОНЦ АМН СССР. -1990. -N2. -с.22-24.

6. Бассалык J1.C., Пашинцева Л.А., Любимова Н.К. Значение исследования некоторых ферментов в диагностике злокачественных новообразований. //Вест.АМН СССР.- 1985.-N5.- с.48-54.

7. Батов С. В. Интенсивные режимы применения платидиама в комбинированной химиотерапии некоторых злокачественных опухолей: Ав-тореф. дис. к.м.н.-М. 1988. -20с.

8. Бегалиева М.С. Радионуклидная сцинтиграфия, ультразвуковая томография и микроанализ опухолевых маркеров в диагностике и дифференциальной диагностике рака и доброкачественных опухолей яичников: Автореф. дис. к.м.н. -Бишкек, 1993. 20 с.

9. Березкин Д.П., Филатов В.Н. Оценка статистической достоверности показателей выживаемости онкологических больных. //Вопр. онкол. -1985.-N 4. с. 12-15.

10. Блюменберг А.Г. Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии у больных раком яичников III-IV стадий с использованием препаратов цисплатина и платин и их сравнительная оценка. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1995.

11. Бордюшков Ю.Н. Новые аспекты эндолимфатической терапии. // Новое в решении проблемы онкологии/ Под ред. Ю.С. Сидоренко М., 1990. С. 122-131.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии Л., 1989. С. 463.

13. Бохман Я.В. Руководство по онкологии. Л., 1989.

14. Вагнер В.П., Долматова O.K., Моисеенко Т.Н. Нетрадиционные методы лечения запущенных форм рака яичников и функции иммунной системы.//Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии -М., 1991. -с. 141-148

15. Вагнер В.П., Долматова O.K., Моисеенко Т.Н. Нетрадиционные методы лечения запущенных форм рака яичников и функции иммунной системы // Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии. М., 1991. С. 141-148.

16. Васильева Т.А., Бурнина Г.А., Вяженин А.В. Системная терапия распространенного рака яичников //Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей // Сборник научных трудов, Челябинск. 1996., С. 3-4.

17. Верморкен Я. Эпителиальный рак яичников: состояние проблемы // Материалы второй ежегодной конференции. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей».М., 1998. С.85-88.

18. Верховцева А.И., Нормантович В.А. и др. Аутолимфо и лейкохи-миотерапия рака молочной железы и ряда других локализаций // Новое в решении проблем онкологии/ Под ред. проф. Ю.С. Сидоренко М„ 1990. С. 65-74.

19. Винницкая А.Б. Оценка информативных методов ранне* диагностики опухолей яичников. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1989. С. 20.

20. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкологической практике. Справочное пособие. Минск., 1994. С.288.

21. Власов А.А., Новиков В.И., Затевахин И.И. Иммунотерапия злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта человека аутологичными препаратами в послеоперационном периоде Иммунология, 1996, №2. С. 46-47.

22. Власов А.А., Новиков В.И., Карандашов В.И. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями //Росс. мед. журнал 1996. №6. С. 17-19.

23. Возный Э.К. Мещерякова Н.Г. Внутриплевральное введение пла-тидиама (цисплатина) в лечение специфических плевритов при злокачественных новообразованиях //Вопросы онкологии. 1992. Т. 38. №10. С. 1249-1253.

24. Возный Э.К., Мещерякова Н.Г. Внутриплевральное введение пла-тидиама (цисплатина) в лечении специфических плевритов при злокачественных новообразованиях.//Вопр. онколог. -1992-т.38,N10.с.1249-1253.

25. Войкшпарас Е.Б. Рак женской репродуктивной сферы: тенденции, факторы риска, прогноз. //VIII съезда онкологов УССР, Киев, 1990. -с.53-56.

26. Волегов Л.И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям М., Медицина, 1987. С. 240.

27. Габриэлян Н.И., Дмитриев Г.П., Кулаков А.А. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефро-логических заболеваниях.// Клин.медицина, -1981. -NIO.-c. 3842.

28. Ганцев Ш.Х., Рахматуллина И.Р. Оптимизация методов сопроводительной терапии рака яичников / Российский онкологический журнал, 2001 №4 С. 23-26.

29. Гедерим М.Н. Факторы прогноза при начальных стадиях рака яичников, Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. Санкт-Петербург, 2000. С. 19.

30. Голотина Л.Ю., Долматова O.K., Селезнева Т.М. Пролонгированная внутри брюшинная химиотерапия рака яичников.//В кн.: Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных.-М., 1990.-е. 106-111.

31. Григорова Т.М., Евдокимова Н. И. О комплексном лечении больных раком яичников Ш-1Устадии.//Ак.и гин.-1986. -N2.-C.49-51.

32. Гриневич Ю.А. Врачебное дело. 1991№5. С.8-10.

33. Гуло Е.И., Винокуров В. J1. Бохман Я. В. Показания к "second-look" лапаротомии у больных раком яичников.//Вопр.онкологии,1992. -т.38. N5.-C.616-623.

34. Гуло Е.И., Максимов С.Я., Лившиц М.А. и др. Операция типа «second look" и диагностические лапароскопии в комбинированном и комплексном лечении больных раком яичников. // Вопросы онкологии. 1998 №2 С. 205-210.

35. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей., М., 1993.

36. Долженко А. Т., Налетов С. В. Фармакологические пути устранения рвоты как осложнения противоопухолевой химиотера-пии.//Вопр.онколог. -1992.-т.38, N5.-C.527-533.

37. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Автореф. дисс. к.м.н. Ростов-на-Дону, 1995. -23с.

38. Евтушенко Г.В. Химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм злокачестенных опухолей яичников: Автореф. Дисс. . к.м.н.-Киев, 1989. 1989. 24с.

39. Жорданиа К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников, М., 1992. С. 27.

40. Жордания К.И. Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников // Практическая онкология №4, 2000. С. 19-4.

41. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека, Москва, 1986., С. 38-100.

42. Зарядьева Е.А. Применение адаптогенов для коррекции иммунного статуса больных раком яичников. Дисс. . канд. мед. наук. М.,1993. С. 136.

43. Зарядьева Е.А. Применение адаптогенов для коррекции иммунного статуса больных раком яичников: Автореф.дисс. к.м.н. М., 1993. 23с.

44. Зубкова Т. Особенности морфологических изменений раковых опухолей яичников после химиотерапии. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1977. С. 18.

45. Ибрагимов В.Р., Сотникова Е.Н., Ганцев Ш.Х. и др. Новые подходы в организации активного выявления онкологических больных // Проблемы современной онкологии. /Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. С. 44-45.

46. Иванкова B.C. Причины поздней диагностики злокачественных новообразований яичников // VIII съезд онкологов УССР. Киев, 1990. С. 115-116.

47. Имянитов Е.Н., Калиновский В.П., Князев П.Г. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопросы онкологии, 1998, Е. 43. №1. С.95-101.

48. Имянитов Е.Н. Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично- множественных опухолей // Росс, онкол. журнал, 1998, №5. С. 47-51.

49. Кадагидзе З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии // V ежегодная российская онкологическая конференция / М., 2001. С. 59-60.

50. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований // Проблемы современной онкологии. /Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. С. 186-187.

51. Караулова А.В. Клиническая иммунология / Учебник для студентов мед. вузов М., 1999. С. 604.

52. Карселадзе А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников

53. Дисс. д-р. мед. наук, М., 1990.

54. Кожакова А. А. Эндолимфатическая полихимиотерапия в комплексном лечении распространенных форм злокачественных опухолей яичников: Автореф. дисс.к.м.н.- Алма-Ата, 1990.-23с.

55. Козаченко В. П. Возможности ранней диагностики рака яични-ков.//Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака.-С.Пб. -1994. -с.36.

56. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников //Гинекология Т.1 №2. 1999.С. 42.

57. Козаченко В.П. Материалы пленума проблемной комиссии 01.04. //Диагностика и лечение гинекологических заболеваний. Иркутск, 1998, С. 41-46.

58. Кондратьев В.Б., Карасева Н.А. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами /Практическая онкология. 2000, №3, С. 38-42.

59. Кравчук В.В. Гаврилина Г.Б. ВоронцоваА.Л. Влияние модифицированной послеоперационной химиотерапии на антимегастатичес-кую резистентность больных раком яичника.//Эксперим. онколог.,-1993.-15, N4.-с.79-80.

60. Краевская И.С. Рак яичников. М., 1978.

61. Красковский Г.В. Генетика опухолевого роста. Минск. 1967. С. 128.

62. Кулабукова Т.К., Стоцкая Л.Л. Новые малотоксичные полимерные комплексы платины, обладающие противоопухолевой активностью // Проблемы современной онкологии. /Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. Т.1. С. 205-207.

63. Куриляк О.А. Использование МТТ-теста при определении индивидуальной чувствительности опухолей яичника человека к цитоста-тикам. //Эксперим.онкология, -1993. -т. 15, N2. -с.72-77.

64. Левин Ю.М. Практическая лимфология. //Баку, Азербайджан. Книжн. изд-во, 1982.

65. Макаров О., Сидорович И.Г., Новиков В.И. Иммунотерапия злокачественных новообразований яичников аутологичными препаратами в послеоперационном периоде //Гинекология, Т. 1 №2, 1999. С. 45-48.

66. Малхасян В.А., Таткало И.В. О дренаже грудного лимфатического протока. //Хирургия, 1966. №4. С. 99-104.

67. Мельников Д.Ю., Вайнберг Ю.П., Каплина Э.Н. Противоопухолевые свойства комплекса адриамицин ДНК. // Проблемы современной онкологии. /Тез.докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. С. 208-210.

68. Моисеенко Т.И., Козлова М.Б. К вопросу об эндокринопатиях при запущенных формах рака яичников у менопаузальных женщин.

69. Нетрадиционные методы в онкологии, -г. Ростов-на-Дону, 1991.-с. 116-122.

70. Мороз И.П. Ошибки в диагностике и тактике лечения злокачественных опухолей яичников: Автореф. дисс. к.м.н. -М., 1992, 28с.

71. Напалкова Н.П. Общая онкология// Руководство для врачей. Л., 1989. С. 648.

72. Неродо Г.А. Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей яичников. Дисс. . канд. мед. наук. М., 1975.

73. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л., 1987. С. 216.

74. Никогосян С.О., Блюменберг А. Г. Особенности метастазированиясерозной цистаденокарциномы яичников. //Матер. Российского симпозиума с междунар. участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака." -С.-Пб, -1994. -с. 1213.

75. Новикова Е.Г. Антошечкина Е.Т. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников // Ошибки в клинической онкологии// Под ред. Чиссова В.И., Трахтенберга А.Х. М., 1993. С. 426-442.

76. Новикова Е.Г., Антошечкина Е.Т. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников.//В кн. Ошибки в клинической онкологии, /Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. -М. Мед. -1993. -с.426-442.

77. Новикова Е.Г., Борисов В.И., Антошечкина Е.П. и др. Внутриполо-стная химиотерапия рака яичников с использованием полимер-лекарственных комплексов. /TJonp. онкологии, -1991., -N5. -с.621.

78. Новикова Е.Г. Борисов В. И., Чулкова О.В. и др. Лекарственная терапия злокачественных опухолей яичников и матки.//Тезисы докл. 1-го Российского национ. конгресса "Человек и лекарство", М., 1992. -с.326.

79. Оболенский С.В., Малахова М.Я. Лабораторная диагностика интоксикаций в практике интенсивной терапии.//Учебное пособие для врачей-слушателей. -С.-Пб, 1991. 16с.

80. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников / Практическая онкология №4. 2000. С. 42-43.

81. Павлова Т.Д. Рак яичников// Международный медицинский журнал 1997., №3 С. 61-65.

82. Паниченко И.В. Факторы прогноза у больных раком яичников. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998.

83. Панченков Р.Т., Ярема И.В., Пенин В.И. Реинфузия очищенной лимфы. // Хирургия, 1976. №7. С. 96-101.

84. Панченков Р.Т., Ярема И.В., Сильманович Н.Н. Лимфостимуляция., М., 1986. С. 22-146.

85. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия.// Справочник .М., 2000. С. 223.

86. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М. и др. Контроль и регуляция иммунного ответа М., 1981, С. 98-100.

87. Подольцев Э.И. Роль реакции «трансплантат против опухоли» в лечении злокачественных новообразований // V ежегодная Российская онкологическая конференция. М., 2001. С. 57-58.

88. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика). Дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

89. Рыжаков В.М. Лекарственное лечение при раке яичников III-IV стадии у больных пожилого возраста // Химиотерапия в лечение онкологических больных. М., 1993. С. 37-42.

90. Рыжаков В.М. Побочное действие противоопухолевых лекарств у лиц среднего, пожилого и старческого возраста. Автореф. дисс.к.м.н. -М., 1989. -24с.

91. Савран В. Р. Индивидуализация адъювантной химиотерапии у онкологических больных: Автореф. дисс. к.м.н. -J1., 1991. -24с. Селье Г. Очерки об адаптивном синдроме Пер. с англ., М., 1960. Сеплашвили Р.И. /Ieid/ 1998 №10 Р. 5-8.

92. Сидоренко Ю.С., Кислякова Н.Д., Неродо Г.А. и др. Новое в диагностике рака репродуктивных органов женщин.//Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных. -М., -1990. с. 121-124.

93. Сидоренко Ю.С. Очерки неотложной онкологии. Ростов н/Д, 1997.

94. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. Ростов н/Д, 1998.

95. Соколова И.И., Репина Ф.Б., Антошечкина Е.Т. и др. Функциональное состояние лимфоцитов при злокачественных опухолях яичников // Советская медицина. 1986. № 9. С. 28-31.

96. Сорокин A.M., Моисеева Н.Б.,Середеев А.К. и др. Система интерферон-естественные клетки киллеры у больных с опухолями яичников // Акушерство и гинекология. 1988. № 5. С. 23-27.

97. Стамбровская А.А., Сапаров И.Н. Показатели клеточного иммунитета у больных раком яичников и методы их коррекции // Акушерство и гинекология. 1987. № 7. С. 43-46.

98. Рыжаков В.М. Лекарственное лечение при раке яичников III-IV стадии у больных пожилого возраста // Химиотерапия в лечении онкологических больных. М., 1993. С. 37-42.

99. Савран В.Р. Индивидуализация адъювантной химиотерапии у онкологических больных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1991. 24 с.

100. Селиванов С.П. Лечение рака мочевого пузыря внутриполостным введением ханерола и платиадиама: Автореф. дисс. . кан. мед. наук. Томск, 1992.26 с.

101. Сергеева Н.С., Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. и др. Прогнозирование реакций опухолей человека на консервативные противоопухолевые воздействия //VIII съезд онкологов УССР. Киев, 1990. С. 404-406.

102. Сидельцев В.В., Сидельцева Е.В., Кулинич С.И. Уровень сывороточных иммуноглобулинов у женщин с опухолями яичников // Тезисы докладов 1-го съезда иммунологов России. Новосибирск, 2325 июня 1992. Новосибирск, 1992. С. 432-433.

103. Сидоренко Ю.С., Кислякова Н.Д., Неродо Г.А. и др. Новое в диагностике рака репродуктивных органов женщин // Нетрадиционные методы диагностики и лечения онкологических больных. М., 1990. С. 121-124.

104. Снелл Дж., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей., М., 1979. С.

105. Соколова Е.И. Клиническая иммунология Руководство для врачей, М„ 1998.

106. Стенина М.Б. Поддерживающая терапия при проведении современной химиотерапии (гемоцитокины и антиэметики) // Русский медицинский журнал, 1999 №10. С. 455-457.

107. Степаненко Е.М., Голотина Л.Ю., Долматова O.K. Возможности индивидуального подбора химиопрепаратов для лечения больных асцитной формой рака яичников. //Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии.- М., 1991.-е. 130-132.

108. Степанковская Г.К. Миляновский А.И., Гордеева Г.Д. Злокачественные новообразования яичников. -Киев, Здоровья, -1985. С.136.

109. Степина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы// Практическая онкология №4, 2000., С. 25-31.

110. Степура J1.A. Неродо Г.А., Златник Е.Ю., Закора Г.И. //Int. J. Imu-norehabil. 1998 №8 P. 92.

111. Сухотерин И. В. Клиническое значение степени эндогенной интоксикации при лечении больных раком молочной железы и метод ее коррекции: Автореф. дисс.к.м.н., -М., 1992.-24с.

112. Табачник Б.И., Класоне Н.Э., Павлова А.Ф. Материалы к симпозиуму // Профилактика, диагностика и лечение злокачественных опухолей яичников Л., 1967, С. 13-21.

113. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1999г., М., 2000.

114. Трапезников Н.Н., Шайн А.А. Онкология, М., 1992.

115. Тюляндин С.А. Лечение больных распространенным раком яичников // V ежегодная Российская онкологическая конференция., М., 2001, С. 18-20.

116. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников // Вопросы онкологии 1999, Т.4. С. 16-20.

117. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. С.63.

118. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра //Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1997. С. 66-70.

119. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии //Практическая онкология №4 С. 42-43.

120. Чимитдаржиева Т.Н. Особенности клинического течения «семейного» рака яичников. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998.

121. Чкаусели Г. Т. Аспекты патогенеза рака яичников.//Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. -СПб. -1994. -с.24-25.

122. Шутко А.Н. Винокуров В. Л., Юркова Л.Е. и др. Системное лучевое воздействие в комбинированном лечении рака яичников.// Мед. радиология, -1992. -N3-4. -с.26.

123. Шарыпова Д.А. Комплексное лечение первичного и рецидивного серозного рака яичников. Автореф. Дис. . канд.мед.наук. М., 1999. С. 19.

124. Шашпашвили В. Д. Предоперационная иммунокоррекция у онкологических больных. Автореф.дисс. к.м.н., -М., 1992. -21с.

125. Шпарык Я.В., Томыч Н.В., Попиль И.И. Лечение запущенного рака яичников. //Акушерство и гинекология. 1997. №6. С. 13-16.

126. Шурыгина Э.А. Функциональное состояние коры надпочечников у больных злокачественными опухолями яичников на различных этапах комплексной терапии: Дисс.к.м.н. -Ростов-на-Дону, 1971.-215с.

127. Щепеткин И. А. Функциональное состояние фагоцитов у онкологических больных: Автореф.дисс. к.м.н. -Томск, 1992. -22с.

128. Юркова Л. Е., Винокуров В, Л. Филатова Е.И. и соавт. Системная лучевая терапия рака яичников. //Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. -С.-П6.-1994. -с.80.

129. Юркова Л.Е., Шутко А.Н., Шатинина Н.Н. Оптимизация комбинированного лечения рака яичников поздних стадий . //В кн.: "Третья ежегодная Российская Онкологическая конференция" СПб., 1999. С. 150.

130. Яковлева Н.В. Интерлейкинзависимые этапы пролиферации лимфоцитов у больных опухолями яичников: Автореф.дисс.к.м.н. -М., 1991. -25с.

131. Barnes M.N., Deshane J.S., Rosenfeld M. et al. Gene therapy and ovarian cancer: a review. (Review) (104 refs) // Obstetrics Gynecology J. 1997. Vol. 89. №1. P. 145-155.

132. Bentra C., Watson, Conwas T. Et al. Hereditary ovarian cancer: a clini-copathological study // Int. J. Gynecol. Pathol. 1993. Vol. 11. P. 180187.

133. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery in the management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductive surgery // Jemin. Oncol. 1998. Vol. 25. P. 326.

134. Bookman M., Berek J.S. Biologic and immunologic therapy of ovarian cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1992. Vol. 6. P. 941-65.

135. Boyol J. Hereditary ovarion cancer: Molecular genetics and clinical implication // ASCO Education Book. 2000. P. 531-540.

136. Bruzzona, Rubacotti, Forrotta et al. Prognostic value of CA-125 changes during treanment in advanced ovarian cancer patients // Anticancer. Res. 1993. Vol. 13. №5B. P. 1737.

137. Campbell S., Bhan V., Royston P. Et al. Transabdominal ultrasound screening for early ovarian cancer // Br. Med. J. 1989. Vol. 299. P. 1363.

138. Cerfitsen M.T., Pedersen I.R., Lebech A.M. et al. Appendectomy and Carcinoma Ovarii. Cytoreduction, Palliation or Simple Tradition // Can-cergram. CT. 1992. Vol. 17. P. 11.

139. Childers J.M., Lang J., Surwit E.A. et al. Laparoscopic surgical staging of ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1995. Vol. 59. P. 25.

140. Dedric. Principles of intraperitoneal chemotherapy // 4 Int. Conf. Adv. Red. Cancer Therapy VCRCT. 1989. Berchtes. Gaden. June 5-7, 1989. P. 6.

141. Delgado G., Chun В., Caglar H. Et al. Paraaortic lymphadenectomy in gynecologic malignancies confined to the pelvis // Obstet. Gynecol. 1978. Vol. 50. P. 418.169. Dombernowsky P., Smith I.

142. Dorigo O., Turla S.T., Lebedeva S. et al. Sensitization of rat glioblastoma multiform to cisplatin in vivo adlowing restoration of wild-type p53 function // J. of Neurosurgery. 1998. Vol. 88. №3. P. 535-540.

143. Edmondson J.H., МсСогшаск G.M., Wieand H.S. et al. Cyclophosphamide cisplatin us cyclophosphamide - carboplatin in stage III-IV ovarian carcinoma: a comparison of egually myelosupressive regimen // J. Natl. Cancer Inst. 1989. Vol. 81. P. 1500-1504.

144. Emerich, Dudziak. Clinical aspects of intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian carcinoma // Gynecol -POL. 1989. Vol. 60. №7-9. P. 421-426.

145. Engelmann J., Bauer G. How can tumor cell escape intercellular induction apoptosis? // Anticancer Res. 2000. Vol. 20(4). P. 2297-306.

146. Esposito M., Campora E., Repetto M. et al. Regional Pharmacokinetic Selectivity of Intraperitoneal Cisplatin in ovarian cancer // Oncology. 1988. Vol. 45. №2. P. 69-73.

147. Fiorica J., Grenolys E., Holloway. Et al. Phase II trial of topotecan combined with ciisplatin in squamous and non- squamous cervical cancer: preliminary results // Proc. ASCO. 1999. Ab. 1441.

148. Goff B.A., Blake J., Bamberg M.P. et al. Treatment of ovarian cancer with photodynamic therapy and immunoconjugates in a murine ovarian cancer model // British J. of Cancer. 1996. Vol. 74. №8. P. 1194-1198.

149. Gutrie D., Davy M., Phillips P. A study of 656 patients with early ovarian cancer// Gynecol. Oncology. 1984. Vol. 17. P. 363-369.

150. Hatae M., Onishi Y., Nakamuva T. et al. The role of surgery for advanced epithelial ovarian cancer // Japanese J. of Cancer Chemotherapy. 1998. vol. 25. №2. P. 201-207.

151. In Bois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin/paclitaxel us carbo-platin/ paclitaxel in ovarian cancer: Upolate of an AGO study Group Trial // Proc. ASCO. 1999. Vol. 18. P. 356a. Abstr. 1374.

152. Jacobs I., Bast R.C. Tumor markers for ovarian cancer // Cancer Immunology. 1995. Ch. 122. P. 811-816.

153. Jacobs I., Pavies A.P., Bridges J. Et al. Prevalence screeting for ovarian cancer in postmenopausal women by CA 125 measurement and ultrasonography // Br. Med. J. 1993. Vol. 306. P. 1030.

154. Jacquet P., Averbach A., Stephens A.D. et al. Heated intraoperative intraperi-toneal mitomycin С and early postoperative intraperitoneal 5-fluorouracihpharmacokinetic studies//J. Oncology. 1998. Mar-Apr. Vol.55. №2.P. 130-138.

155. Jacquet P., Averbach A., Stuart D.A. et al. Hyperthemic intraperitoneal doxorubicini pharmacokinetics, metabolism and tissue distribution in a rat model // Cancer Chemotherapy. 1998. Vol. 41. №2. P. 147-154.

156. Kaye S.B. Ovarian cancer from the laboratory to the clinic: challenges for the future. (Review) (26 refs) //Annals of Oncology. 1996.Jan. Vol.7. № 1. P.9-13.

157. Kennedy A.W., Makkman M., Webster K.D. et al. Combination chemotherapy of ovarian and fallopian tube cancer and primary peritoneal carcinoma with carboplatin and docetaxel // Proc. ASCO. 2000. Abstr. 1563.

158. Kigawa J., Minagawa Y., Kanamori Y. et al. Glutation concentration maybe a useful predictor of response to second-line chemotherapy inpatients with ovarian caacer //1998. Feb 15. Vol. 82. № 4. P. 697-702.

159. Kikuchi Y., Imaizumi E., Kataoka Y. et al. Effects of oranulocyte-colony

160. Kuzu M.A., Koksoy C., Kale T. et al. Experimental study of the effect ofpre-operative 5-fluorouracil on the integrity ofcolonic anastomoses // British J. of Surgery. 1998. Feb. Vol. 85. № 2. P. 236-239.

161. Landoni F., Pellegrino A., Cormio G. et al. Platm-based chemotherapy and salvage surgery in recurrent ovarian cancer following negative second-look laparatomy // Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. 1998. Feb. Vol.77. №2. P. 233-237.

162. Lanolis S.N., Muwey Т., Bolden S. et al. Cancer statistics. 1999. CA-A Cancer J. Clinicians. 1999. Vol. 49. P. 8-31.

163. Lhomme C. Pautier P. Chimotherapie de premiere ligne des cancer epitheliaux del'ovaire//Revde duPraticien. 1997. Jun l.Vol. 47. № U.S. 1205-1210.

164. Linasmita V., Wilailak S., Strisupundit S. et al // Epithelial ovarian cancer treated by platinum or platinum analoque with cyclophosphamide: experience in Ramathibodi Hospital // J. of the Medical Association of Thailand. 1998. Vol. 81. №1. P. 10-16.

165. Ma J., Maliepaard M., Kolker H.J. et al. // Abrogated energy-dependentuptake ofcisplatin in a cisplatm-resistant subline of the human ovarian cancer cell line IGROV-l //Cancer Chemotherapy Pharmacology. 1998. Vol.41 №3 P. 186-192.

166. Makin G., Hickman S.A. Apoptosis and cancer chemotherapy // Cell. Tissue Res. 2000. Vol. 301(1). P. 143-52.

167. Manetta A., Blessing J.A., Hurteau J.A. Evaluation of cisplatin and cyclosporin A in recurrent platinum-resistant ovarian cancer: a phase П study of the gynecologic oncology group // Gynecol. Oncol. 1998. Jan. Vol. 68. № l.P. 45-46.

168. Manetta, Boyle, Berman et al. Cyclosporin Enhancement of Cisplatin Chemotherapy in Patients With Refractory Gynecologic Cancer // Cancer. 1994. Jan 1. Vol. 73. №1. P. 196-199.

169. Markman M. Paclitaxel as a component of initial chemotherapy of advanced ovarian cancer: is the controversy resolved (editorial) // J. of Cancer Research Clinical Oncology. 1998. Jan. Vol. 124. № l.P. 1-3.

170. Markman M., Bookman M.A. Second-line treatment of ovarian cancer /'/ The Oncologist. 2000. Vol. 5. P. 26-35.

171. Markman. Current status ofintraperitoneal therapy for ovarian cancer H Curr. Opion. Obstet. Gynecol. 1993. Fev. Vol. 5. № 1. P. 99-104.

172. Markman. Intraperitoneal antineoplastic agents for tumors principally confined to the peritoneal cavity // Cancer Treatment Reviews, 1989. Vol. 13. №4. P. 219-242.

173. Markman Alberts, Rubin et al. Evidence for persistence ofmitoxantrone

174. Masataka 0., Tsuneo N., lasuhuko K. et al. Фармакокинетическийанализ при внутрибрюшинном введении цисплатина. Hukon ган тире гаккабси // J.Jap. Soc. Cancer Ther. 1988. Vol. 23. № 3. P. 657664.

175. Mc Menanin M.E., Oneil A., Gaffhey E. Extent of apoptosis in ovarian serous carcinoma: relation to mitotic and proliferation inolices, p53 expression and survial // J. Clin. Pathol. 1997. Vol. 50. P. 242-246.

176. Mc. Govan L., Lester L., Norris H. Mistaging of ovarian cancer // Ob-stet. Gynecol. 1985.210. mc. Guire W.P., Ozole R.F. Chemotherapy of advanced ovarian cancer // Semin. Oncol. 1998. Vol. 25. P. 340-348.

177. McChiskey L.L., Dubean L. Biology of Ovariian Cancer // Current Opinions in Oncology. 1997. Vol. 9. P. 465-470.

178. Munoz K.A., Harlan I.C., Trimble E.L. Patterns of care for women with ovarian cancer in the United States II Proc ASCO. 1996. Vol. 15. P. 748.

179. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. et al. Randomized phase III stady in previonsty untreated epitheial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III,1., comparing paclitaxel-cisplatin and paclitaxel carboplatin // Proc. ASCO. 1997. Vol. 16. P. 352a.

180. Ngnyen, Averette, Wyble et al. Preliminary experience with a modified Tenckhoff Catheter for intraperitoneal chemotherapy//J. Surg. Oncol., 1993. Vol.52. №4. P. 237-240.

181. Nishimura M., Wakabayashi M., Hashimoto T. Et al. Papillary serous carcinoma of the peritoneum; analysis of clonality of peritoneal tumors // J. Gastroenterology. 2000. Vol. 35(7). P. 540-7.

182. Ohno, Hirokawa, Hando. Pharmacokinetics of carboplatin after intraperitoneal administration and clinical effect in ovarian cancer // Yan-To-Kagaku-Ryoho. 1992. Dec. Vol. 19. № 4. P. 2355-2361.

183. Ovarian cancer//Europ. J. Cancer. 1986. Vol. 22. № 11. P. 1271-1277.

184. Ozols R. Intraperitonial chemotherapy in the management of ovarian cancer // Seminars in Oncology. 1985. Vol. 12. Suppl. 4. P.75-80.

185. Ozols R.E. Chemotherapy for ovarian cancer (Обзор) // Seminarm Oncology // Philadelphia, USA. 22 (5 Suppi 12). 1995. C. 61-66.

186. Pe Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and Practice of Oncology // 5th Ed. 1997.

187. Peckham M., Pinedo H.M., Veronesi U. Oxford textbook of oncology. Section 9 // Gynaecologycal malignancy. 1995. Vol. 2. P. 1293-1308.

188. Piccart M.J., Bertelsen K., Jemes K. et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paditaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result // J. Natt. Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 699.

189. Piccart M.J., Du Bois A. et al. // European Journal of Cancer, 2000. Vol. 36. P. 10-12.

190. Powell D.E., Puis L., Ragell I. Cuwent concept in epithelial ovarian tumours: does benign malignant transformation occur? // Human Pathol. 1992. Vol. 23. P. 846-847.

191. Preiffer, Bennedback, Bertelsen. Intraperitoneal carboplatin in the treatment of minimal residual ovarian cancer // Gynecol-Oncol. 1990. Mar. Vol. 36. №3. P. 306-311.

192. Qazi F., Mc Guire W.P. The Treatment of epithelial ovarian cancer // CA Cancer J. Clin. 1995. Vol. 45(2). P. 88-101.

193. Rastin G.J. Tumor markers of ovarian cancer // Fur. J. Cancer. 1998. Vol. 2891). P. 2-3.

194. Regal A.-M., Mang Т., Cooper M., et al. Intracavitary Photodynamic Therapy for intrapleural malignancies: (Pap.) Amer. Soc. Laser Med. and Surg. 12th Ann. Meet. Lake Buena, May 17-19. 1992 // Lasers Surg, and Med. 1992. Suppl. № 4. P. 50.

195. Rose P.G., Blessing J.A., Mayer A.R. et al. Prolonged oval etoposide as second line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. 1998. vol. 16. P. 405-410.

196. Rosenberg S.A.,Lotze M.T., Muut L.M. et al. A progress in the treatment of 157 patients with advanced cancer using LAK cells and IL-2 or high dose IL-2 alone // Engl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 889-897.

197. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Bentzen S.M. et al. The Gynecologic Oncology Group experience in ovarian cancer // Annals of Oncology. 1999. Vol. 10. P. 1-7.

198. Rustin G.J.S., Nelstrop A.E., Bentzen S.M. et al. Use of tumor markers in monitoring the course of ovarian cancer // Ann. Oncol. 1999. Vol. 10 (suppl. 1). P. 21-27.

199. Sakahara H., Saga I., Onodera H. et al.Anti-murine anti-body response to

200. Schwartz P.E. Is early deletection of ovarian cancer possible? // Ann. Med. 1995. Vol. 27. P. 519-528.

201. Seetalarom K., Kudelka F.P., Verschraegen C.F. et al. Taxanes in ovarian cancer treatment. (Review) (46 refs) // Current Opinion in Obstetrics .Gynecology. 1997. Feb. Vol. 9. № 1. P. 14-20.

202. Sekiya, Iwasawa, Takamizawa. Comparison of the intraperitoneal and intravenous routes of cisplatin administration in an advanced ovarian cancer model of the rat//Am. J. Obstetr. Gynecol. 1985. Vol. 153. P. 106-111.

203. Sessa. European Studies with Cisplatin and Cisplatin Analogs in Advanced

204. Sherman, Rosenberg, Fink. Use of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer//Eur-J-Gynaecol-Oncol. 1992. Vol. 139. P. 295-305.

205. Shimizu Y et al. Toward the development of a universal grading for ovarian epithelial carcinoma // Cancer. 1998. Vol. 82. №5. P. 893-901.

206. Sidorenko Yu.S., Nerodo G.A., Golotina L. Yu., Dolmatova O.K. Non-Traditional Chemotherapy of Malignant Neoplasms // The 2-nd Far-Eastern International Symposium «Multimodality Treatment of Cancer» 26 Sept.-2 Oct., 1994. Vladivostok. Russia. P. 33.

207. Stratton I.F., Thompson D., Bobrow L. The genetic epidemiology of early-onset epithelial ovarian cancer. A population-based study // Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 65. P. 1725-1732.

208. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical stading of ovarian cancer // Obstet. Gynecol. Surv. 1994. №49. P. 814.

209. Tsushima K., Sakata Y. Treatment of recurrent gastric cancer. (Review) (39refs) //Japanese J. of Cancer Chemotherapy. 1998. Feb.Vol.25. №3.P.321-326.

210. Usui, Suzuki, Furugen, Fuchiwaki et al. (Jap) Clinical results of repeated intraperitoneal administration ofCDDP in patients with ovarian cancer // Jan-To-Kagaku-Ryoho. 1993. Aug. Vol. 20. № 10. P. 13271331.

211. Vermoken. Specific approaches (intracavitary chemotherapy) and new agents in the treatment of advanced ovarian cancer: (Rapp.) Eurocancer 1993, Paris, 27-28 aur., 1993 //Pathol. Biol. 1994. Vol. 42. № 1. P. 2627.

212. Vietta E.S., Rosenberg S.A., Aebersold P. Principle and application of biologic therapy // Cancer: principle and practice oncology. 1993. Ch. 17. P. 293-324.

213. Walcer W., Gallagher G. The development of a novel immunotherapy model of human ovarian cancer in human PBL-severe combined immunodeficient (SCID) mice // Clinical Experimental Immunology. 1995. Sep. Vol. 101. № 3. P. 494-501.

214. Wenerton K., Pater J.L. Carboplatin in the treatment of carcinoma of the ovary. The NCI of Canada experience // Seminars in oncology. 1992. Vol. 19. P. 114-119.

215. Willians, Blessing, Liato et al. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide and bleomycin: A trial of the Gynecologic Oncology group //J. ofClin. Oncology. 1994. Vol. 12. № 4 (April). P. 701-706.

216. Yamasuki F., Tokumaka O., Susimori H. Apoptotic index in ovarian carcinomas: correlation with clinicopathologic factors and prognosis // Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 66. P. 439-448.

217. Young R.C., Pecorelly S., Management of early ovarian cancer // Sem. Oncol. 1998. Vol. 25. P. 335.

218. Zeimet А.В., Natoli C., Herold M. et al. Circulation immunostimulatory protein 90K and soluble mterleukm-2 -receptor in human ovarian cancer // International J. of Cancer. 1996. Sep. 27. Vol. 68. № 1. p. 34-38.