Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интенсивная химиотерапия рецидивной и резистентной опухоли Вильмса

ггз о

2 1 (Ни

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МКДПЦППСКПХ ПАУК ШШ ДЕТСКОЙ оиколопш II ГЕМАТОЛОГИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА им. ПЛ-Втпва

на прсзи руКОШЮ!

ЯНКЕЛЕВПЧ МАКСИМ ЯКОВЛЕВИЧ

ИНТЕНСИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РЕЦИДИВНОЙ II РЕЗИСТЕНТНОЙ ОПУХОЛИ

ВПЛЬМСА.

14 00.14 - онкология

Автореферат диссертант на сонскгнне учСноЛ стелят кгидндт ыедщннсюп няук

Млгкя« - 19?1 г

Работа выполнена в ШП1 детской онкологий и гематологии 01ЩРАМН ни ЦН.Шюхвна.

Научиие руководители:

доктор ыедициискнх наук, член-корресаонд .РАМН, профессор Дурное ДА. кандидат медицинских паук, ведущий научны!) сотрудник Меиткевнч Г. Л.. Официальные оппоненты:

доктор меднцяпскнх наук, профессор Пашков Ю.В. докюр медицинских наук, профессор Кошель И.В.

Ведущая оргаиазашм: Московский 101 онкологический инстнт имена ИАТерцеиа МЗ МП РФ.

sA

Защита состоится иа заседании

специализированною совета К. 001.17.01. Онкологического научного иеетра РАКШ (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библногеке Ohkojmi ическою научного центра РАМН.

Автореферат разослан « JJL_1997

УчвииЯ секретарь саецкалшнрованного совета:

доктор иеднцяяскнк наук, профессор В СТурусоа

Под терминами ''рецидив опухоли Вильмса". ''рециднвпня опухоль Ввльмса' в нашей 1боте мы подразумеваем рецдднв заболевания любой локализации (метастазы в легких, лети. костях, табрюшмппьи лимфатических узлах н.т.д.. опухоль в ложе упалеппой почки), ипикшпй после минимум месячной полной ремиссии, полученной при лечении пернич-1П опухоли.

Уяттялгпот. теин псслслошигая.

Хотя опухоль Вильмса (ОВ) отличается довольно существенным уроипем достижения штельпых вторичных ремиссий по сравнению с лругнмп нозологнямн. посгрецкднвная вы-пвпамость, даже при пспользоваппн самой нптеиснвной хнмпотерапии (ХГ) не превышает Ж. По данным кооперированных [МУТЗ. ЙГОР] « вышедших из одной клннпкп {ШП1 ДО. ебедеа В.И.] крупных п с следов апнП последних лет у 20-40% детей с ОВ развивается репн-га заболевания после окоачпппя плп па фоне проведения аервнчвой тералип. Около 80% зльпых с реплднвноЛ ОВ охотг в группу с плохим прогнозом для пострешшпвной выжн-»мостп п имеют такие неблагоприятные пропюстическпе факторы как короткое время ззвптня рецидива, большой объем предыдущей ХТ, анапластнческнй илп сврзсоматозиый зстологнческне варианты опухоли, развитие рецидива в зоне ранее проводившейся лучевой срвдни (ЛТ). Прпиенеппе у этой группы больных ХТ с включеппем препаратов, пспользо-авшпхся прп леченпн первнчпой опухоли (актнномпцнн Д (Лм), вдрнамнцнн (Ад), впикрп-гвп (Вк)), малоэффективно [РтсеПоа, 1990]. Многое исследователи указывают на пеобхо-пмость поиска новых режимов ХГ с включением нестандартных для лечеиня перапчпоИ ОВ репЕрэтов, таких как карбоплвтид (Ксрб), вепезпд (Вп), нфосфамвд (Иф), большие дозы иклофосфана (Цф). Большой проблемой прн леченпн этих больных является то, что, как рначло, инея всего одну почку, они представляют собой "группу риска" для хнмпотерапии ефротокснчными агентами. такпип как Кпрб, Иф п Цф, хотя именно комбинации с включе-шем этих препаратов оказались наиболее эффективными в нескольких исследованиях по-ледних лет. Большая вероятность развития тяжелой гематологической токсичности у уже юлучавшнх длительную химиотерапию детей иахладьвагт ограничения на возможности роведепняу них интенсивной ХТ. Тонне меголнкн снижения гематологической токсично-тн, как использование колоннестимулнруюших факторов и аутологнчных клеток - предше гвеяниц гемопоэза, собранных из периферической крови, недостаточно изучены, особенно детской клинике. Нерешенным остается такой вопрос, как роль н возможность проведения ысокодозной ХТпрн лечения детей с рецидивной я резистентной опухолью Внльмса

В связи с эти. целью кашей работы явился поиск наиболее оатимальиого метода лечения этой группы больных, сочетающего, кок возможности интенсификации терапии. так к яейственные меры по снижению ее токсичности. и ведущею к улучшению выживаемости. Задачи »сгледочши.

1. Изучить возможность проведеиня интенсивной цикловой Х'Гс включением нефро токсичных агентов у получавших длтельную ХТдетс'й с одной почкой.

2. Изучить непосредственную эффективность химно(*ралевтнческнх комбинаций Циклофосфин-Вепетд-Кирбоилагин (Ц11К) и Нфосфамид-Пеисзид-Кирбонлатии (1П1К) у детей с рецидивной н резистентной опухолью Вштьмса.

Изучить эффективность применения грапулоцнгарио-ыакрофагальиого колонне-стимулирующего фактора (ОМ-СЗР) при проведении интенсивной ХТ ЦВК/ИВК.

4. Изучить возможность применения высокодозиой XI' с последующей аут алогичной трансплантацией костного мозга (АТКМ) и/цлн стволовых к/теток пернфернченской крови (СКПК) у детей с рецндиваыщ опухоли Вильмса. Нитчная новин« работы

Впервые проведено исследование эффективности химнотерипевтических комбинаций ЦБК н ИВК у детей с рецидивами ОВ. Впервые изучена эффективность применения (ЗМ-СЗД при проведения интенсивной ХТ ЦВК/ИВК. Впервые нзучени вол ножи ость сбора СКК после проведения ХТ со стимуляцией ОМ-ОБР у, получавших ранее большой ооьвм Х"Г дегей. в проведена оценка эффективности применения собранного материала после интенсивной ХТ.

П«тчно-щтгогческое значащ« рвботьс

В результате проделанной работы определена непосредственная эффективность XI ЦВК/ИВК у детей с рецидивной и резистентной ОВ. получены данные по гокснчиосгн этой ХТ н предложена методика ее снижения с помощью сочетанното применения гранулоцптар-ио-макрофагального колониестиму пирующею фактора и ауюлогнчных периферических клеток - предшествепипц гемопоэза. Отработана методика н показана возможность сбора адекватного количества стволовых клеток крова после ХТ ШЖ/1ШК ОМ-СБ!'' у ддей с рецнднвной ОВ. ДпцоНадив работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I съезде оксолоюв С1раи СИГ. 4 декабря 1996 «. н совн^чной научной конференции нодрш.ч'леннй НИИ ДО 01Щ РАМН, отделения ишивческой фгцшаколошн ИИИ к'О ОНИ РАМН н отделения пере пивйння крови с б пиком кост нот о иона (>111( САМИ. 18 дскября 19% •

)

Гтрткттр» ляссертоии.

Работа состоит из введения. 3-х глав, обсуждения. выводов н указателя литературы. )сяовпо11 текст изложен па$?страшшах ишпнноппсп. работа иллюстрирована £ аблпоамп п^ рисунками. Указатель литературы содержн^зГр^от. >держ»ше р»6оги.

Материал и шпюди исследования.

В настоящей работе проведен анализ двух групп больных с рецидивной и рези-

тенпюй OQ.

al Контрольная груг.па больных.

Первая группа (в дальнейшем - контрольная группа) включала 62 человека, госпита-пзпровалных в ШШ ДО с октября 1987 по декабрь 1992 г. п не получавших тераппю по едп-о(1 программе Распределение по полу 1:1. возраст больных от 1.1 до 17 лет (средний - 5.3 .) Анализ в этой группе проводился ретроспектпппо, на основе амбулаторных кпрт п псто-11П болезпя. Характеристика этой труппы больных представлена« таблицах 1-2. аблицы 1-2. Характеристика больных, госпитализированных в 1987-92 гг.

[он Возрист Начальна] стада* Гнстояопи

ж срсди ibi-ii П ' Ш IV типична» сгркомя тознм *• КЧЦ ФРВ

1 31 5.7 1-17 9 29 16 18 12 1 1

- у 3 больньа стали Hcirmecmi ■ соетлоклетощш cap кот почт - 9, рзбдоююсархомэттсвьЬ! spiratr - 2. янпгосаркома • 1. ФРВ • фстальныП рзбдокиоматозньЛ агризнт. КЧД - кнстолыЛ астично днфференинровэнныЛ ввришт.

ог»ян?лцн» пережени* Поражение в ?оне ранге провеп^нной ТГ

>я»ко бо пол. КОСГИ ± другие на не!

?гкие печень, другие локализа-

ги ± ЛОКЫИ- ции

л«пз!е эации

) 30 1 6 УЗ 43

Больные с рецидивами ОН н резистентной ОН нз контрольной группы не получали рограммной терапии. Как правило, если опухоль была операбнльноП, выполнялась резек-ня. Хирургия была применена у 31 (50%) больного. У 19 (33.3° о) больных лечение мамина ось с ЛТ. В обшей сложности, ЛТ проводилась у 41 больного. У 50% больных лечение на-иналось с ХТ. Нн в одном случае при проведении ХТ не применялась стимуляция кроветво-?1Ч1я колоинест имулиругошими факторами. Только в единичных случаях перерыв между

ч

курсами ХТбьш менее одного месяца. Лечение больных контрольной группы суммирован! Табл. 3.

Таблица 3. Лечеииа больных контрольной группы

Терапия Кол-во больньо!

ИТ г.

ХТ вПЗП)

Операцня/ХТ " (4,3%)

Операция/ЯГ 1 т 1.6",-.)

ХТ/ЛТ 1Й123.6Г.)

ХТ/ЛТ.'Опсрады 23<37П)

Терапия не проводилась 5 (ь-;)

ХТ притеняла» у 54 (87%) больных. О болишшсиа случаи у одною больною н] иешишсь иесколько различных схеи ХТ. Для облегчения оценки и анализа непосредсгв. ноА эффективности ХТ, больные были разбиты на несколько групп, в зшношисгн от прш нкыиихся препаратов. Пе-рьая фунпа получала ХТ стандарты!»! препаратами. такими I Вк, Аи, Ад Цф, нспользуемыын а ХТ первичной иВ. Препараты вводились в р&шнчных четаншк и обичньк дотах. Подобна)! ХТ применялась у )2 больных.

Довольно большая группа больных (24) получала ХТ, включазшую платнлитш (!1л| 9 случаях вместо с 11л вводились один или несколько прсиираюа из |рупны стиипврт иых I ше Ад и Дф) в обычных дозировках нлн с увеличенной доты Цфдо 600 • 1200 л г/и' Доты варьировали ог 20 ш/и'/д 1-5 дпн до 80-120 нт/»з' за одна деиь Пятеро больных получ! Пл а составе схемы УАБ-б. Сень б-х получали Пл с комбннецнеб Цф-Вп

Сочетание Вп и Цф кс пользовалось в т гран ни 15 больных. Доты Вп варьировал» 01 до 150 ит/и'/д в течеиш! 5 дней, Цф - от 150 до 600 иг'и-' д а течении дней. В 11 случ комбинация ЦВ сочеталось с Ад (20-50 мг/и:/д х 2 дня), в 5 случаях а сочетании с режш ЦБ вводился Пл (20 иг/и:/д 1-5 дни пли 60 иг/и-/д в 1 лень).

61 Группа, получавшая программную терапию.

С марта 1993 по февраль 1996. у 27 больных с ренндианой и первично резмсниТ! ОВ проводилась цнклоаая ццтенснамяя хнииотерилня согласно про!о*от' ШШ ДО-5 Отношение м:ж - 1:1. возраст - 2 •» 16 лег (средниП. 6.7) У 23 больных был рецв, заболевания, рашнвшиПся в сроки от 2 до 36 мес о) моиента ншпч^иня перанч! ремиссии, у 3 больных - певкчные опухоль н нлк иошсши. решскшиые к ХТ. У больных были только метастазы в легких. V 10 поражение иыно траиичеио брюш! полостью (метистаи-л. включая метастазы я п^ч.-нн и чока или г. |ч нн.ншы!. ч ■) б(

сочетняное порпзкепне легких п бргошпоя полости. Характеристика больных, отряжающая палпчпе у них известных иеблагопрнтпых факторов прогноза для пострецнднвной выживаемости. представлена в таблице 4. Большинство (80%) больных вхолнло в группу высокого рнска, прнч?м 8 больных ранее получали другую терапию второй липип, закончившуюся пе-удячеП (рпзлнше повторно! о ргмнлнва у 5, н отсутствие ответа на ХТ у 3 больных, таблица

5).

Таблица4. Характеристика больных и эффективность ХТ.

пол/ нячяльи гнстоя предыдущая рецпдяя локалюашя отяетняХТ

м ВОТО. стипя ВЯфПЮТ ТерШИ* число гремя • речтдняя рвктвк

1 >н 111 тяичлм В, А.Лл-'.ПТ 1 II *р поя 9фф ге оцепея

1 ЧЬ ГУ типичная В,А^Д.ВпЩ1Т 1 3 легте.ллврра.брктод ПБ

3 ыП Ш СКСП ВААдЛТ 1 : бр ноя. ЧЭ

* тП Ш талпчлм В.Ад.Ц.Вп 2 22 поя ПЭ

} ж/1 и птчш ВЦ 1 и ЧЭ

• жЛ 111 пппчяая ЙААЯ.Ц.ВП 2 5 л1тои ПЭ

1 111 ттатчпая В.А.АЯЛТ пгреичлм опгго» зфф пе оценен

> III пгппная ВЛЛдЛТ 1 Э6 л1пате.6р пол 43

* »7 III твгогая в Ц 1 5 ср поя ЧЭ

10 *** III тттжчная В . Ад. В и 1 13 летам СБ

11 III плтпчиал В./лВп 1 10 лВгкие,6р поя ПВ

N жН 111 1К01ЧНМ в.Ац,авт01т 2 1 бр поя ЧЭ

п я/Ш г/ мтя В.А.ЛЯ.Ц 1 5 легкие ПЭ

м тП ш птотчная ВЛ5.Ц 1 4 ^р под ЧЭ

1! г/ гтятчпая В.ЛЛЦ1Т 1 2« лепте 5фф ее оцепея

К жЛ IV гипячная ВААдДВаИЛТ 1 II гфф н* оиеяен

17 жМ< ш тчгатчлая ВЛАдПл 1 Зр поя ЧЭ

1! чП ш СКСП В.АсАд • первичная опухоль >фф 1» оценен

1* Л II СКСП ВААд 1 16 КОСТИ зфф пе оценен

20 М III щопш В^АаВиИ 1 2 лйтае.^р поя ПЭ

31 жП IV 11111МЧПЫ В.ААп,Вп.И РМКСТ л1па1е ПЭ

22 «12 IV ТТСШЧНаЯ ВЖА».ЦВаНЛТ 1 8 л1паи.ср|дс|гг>т» ЧЭ

13 *Н ш •Калл ВЖЛдЦ 1 » брпоя ЧЭ

2« жП 1 типичная 1 И лСггок. плегря >фф яе опеяся

29 «¿2 IV ■лапя В.Л.ЛАЦЛТ ргткет легтае. пле лра ЧЭ

2« М III ттнчная В. А. Ал 1 ) бр под ЧЭ

Г иь 11 аплпд В.ЛАП.Ц 1 I пол. св

* - длительность пеовнчиой ремиссии (мес). В. знккристнн, А, актаномнцин Д, Ад, аярнамтпог, Ц, шдатофосфан; Вп, вепезнд; И. нфосфамш. Пл. шгатнднам; СКСП. св стоклеточная серком» почки; бр пол, брхэшнм полость, ЛТ, лучевы терапия (.утамн». если рецидив в зоне ее проведения); аиагтя, анвпл&зия

Таблица 5. Статус больпых перед включением а исследование..

Болезнь Количество __больных___

Первьв! нелечен ныЯ рецидив заболевания 15

Второй рецидив заболевания 5

ПервыЛ реиидиа. резистентный к ранее проведенной 3 другой ХТ

Первичная болезнь, резистентная к ХТ и/или ЛГ

Включён в исследование из-за неблагоприятной 1

гмстопогнн (св-кл ». ар )____

Этап индукции ремиссии состоял из проведения двух курсов ХТ по одной из следующих схем: ЦБК (Цф 400 мгн:'д с 1 по 5 день: Вп 100 мт/м'7д с I но 5 день: Карб 500 М1/Мг'д в

1 день) или IffiK. где вместо Цф вводился Пф в доте 1800 ыт.'м-'Д с 1 по 5 день). Затем, в зависимости от эффекта ХТ, локализации опухоли и других факторов, проводилась операция шшш лучевая терапия (ЛТ). У 16 больных после ХТ вводился ОМ-CSF (10 мкгкгсут подкожно ежедпевно с 1 дня после ХТ до достижения уровня лейкоцитов 1.5 х 109'л (предыдущие 11 болькьи .не получали üM-C$F и составили контрольную (рупиу при последующей оценке эффективности препарата) Если индуктивная фаза протокола, зя исключением GM-CSF, была одинаковой у всех б-х (2 курса ХТ ЦБК нли 1U1K). то последующая ih лова<в>иым воздействием консолидирующая ХТ несколько изменялась с течением времени Тик. у первой труппы больных (не получавших ОМ-CSF) сразу же проводились миеловблат явная ХТ с аутолотичиой трансплантацией костного моз1а(АТНМ) (6 больных), либо попытка провести еш» I курса ХТ ЦВКЛ1ВК без ОМ-CSF (5 больных) Режим кондиционирования перед АТКМ включал Мелф в дозе ¿00 мг/м'/курс. Dil 1000 мг/м''курс. Карб 1000 иг'Ы'.курс и Цф i.5 г/м'.'курс (Цф вводился у одного больного). Другая фуппа (» OM-CSI- во вроыя нидукцкн) получала еще 2 курса ХТ ЦИК нлн IffiK + QM-CSF (10 б-х) Наконец, у 5 последних больных, после проведения 1-2 курсов ХТ ЦВК/ИВК ' GM-CSF. нв сепараторе крови Baxter собирались стволовые клетки периферической крови (СКПК). чю в последующем обеспечило возможность провести ту или иную интенсификацию 4го курса ХТ (увеличение дозы Карб до 1000 мг/м'/курс, либо замена Цф или Иф нв Мелф в дозе 100 М('М*'курс) 'Звлланированиый перерыв между курсами ХТ ЦВК/ИВК был 14 дней при условии восстановления уровня лейкоцитов до 1,? х 109/л и тромбоцитов до 73 х IO'J/л Девятнадцать бол.иых получали ХТ ЦВК, 8 - ИВК.

Эффективность ХТ оценивалась после проведения двух индуктивных курсов, используя стандартные критерии ВОЗ (полный эффект (ПЭ) - полно« исчезновение всех видимых проявлений болезни; частичный эффект (Ч*Э) • сокращение обьема опухоли более чем на .'0%, стабилизация болезни (С'Б) - уменьшение обьема опухоли менее чем на 2?*» без появления новых очагсв: ирофессирование болезни (ГШ) - увеличение опухоли или появление новых очагов).

Результаты иссдедоивиш.

Регулнтатц лечения больнш « период 1987 - 1992 л-

ХТ стандартными препаршами. нсполыуемымн в схемах лечения пе|«ичной Oll применялась в -12 случаях. V 30 больных была определена эффективность ХТ V 24 н> "I больных ХТ стандартными препаратами являлась начальной терапией первою рецнднва заболевания. ПЭ н ЧЭ наблюдались в 3 п 8 случаях соответственно Таким образом, общая эффек-

тшшость (ПЭ + ЧЭ) ХТ быта 36.6%. В 19 случаях (63.3%) ХТ стандартными препаратами была неэффективной.

Довольно большая группа больных (24) получала ХТ. включавшую Пл. У 20 больных зффегтсппость ХТ с Пл могла быть оценена. ХТ с Пл в оспошом применялась хах тераппя отчаяния у резистентных больных. ПЭ был отпечен у ля ух больных. Деятельность достигнутых ПЭ била 5 п 4 иес, соответственно. У одного ,'ольпого был достигнут кратковременный ЧЭ. Общая эффективность ХТ с Пл была всего 15% (ПЭ+ЧЭ). В 854 случаев подобная ХТ была неэффективной (СБ~1, ПБ-13)

Сочетание Вп п Цф вспользов.лось в терапня 15 больных. Более чем в 50% случаев ХТ ЦВ прпмеаялась у резпстептпых к ХТ п ЛТ боль пых. Общая эффективность ХТ ва основе режима ЦВ состгзпла 28.5% (ПЭ-2, ЧЭ-2). У 4 больных была отнечепа СБ н у 3 - ГШ. У одло-го больного схема использовалась после рсзехппп опухолл. а в одной случав эффект ХТ не-пзз*ст<ш.

Теблзда б. Характеристика выживших больных.

)6 стали* hi ига, ни лоошэ»- ПШТ-П. кол-во терапия 2(1 линнн длгг-ть

терапня uha нач&льнсЛ pew-icom peu-Boi наблюд.

1 Ш Вк-Ам-Аа ЛГнабрюшн попоет» легкие 6 мес 1 ЛТ-»ПЭ-» Вк-Иф + Вл- Цф-Ад-Карб + 3 курс» Вп-Цф-К«рб 30 мес

2 Ш Ег-Ам-Ад брюшни полость 3 мес 1 2 курс» Вп-Цф-Ад •* СБ операция ■+■ JIT + J курсов Вп-Ая + оперши» ПЭ ЛТ + 4 курс» Вк-ПФ-Ад 33 мес

3 IV Вк-Ам-Цф-Ад легкие (одно) 1 мес 1 Вкр-Амп-Ая *■ ЛТ СБ •* 2 курс» Вл-Цф-Ап + 2 курса Ел-Цф СБ •* операция ПЭ Еп-Цф-Кюб + Цф-Ад-Пл 32 мес

4 Ш Вг-Ам-Ад + ЛТ не брюшн полость легкие (солнтвр-й мге; 12 мес 1 Вх-Ам-Цф СБ ЛТ ГГЭ 10 курсов Bie-Цф-Ад б лет

5 Ш Вк-Ам-Цф-Ад легкие • соштар-Я иге! 4 мес 1 ЛГ-» ПЭ 6 лет

Л ш Вк-Ам-Цф брюшная полость б мес 1 3 курсе Вп-Цф-Аи + 2 курса Пф-Ад СБ операция + ЛТ •* ПЭ 5 курсов ёп-Цф 3 года

т ш Ек-Цф-Ам легкие (солитар-Й мге; 4 мес 1 Ек-Ам-Цф-Ап "> ПЭ ЛТ ♦ 1 курса Вк-Ам + Вк-Ам-MI ? пет

Из 62 больных 7 (11.3%) жнвы без проявлений заболевания в срока от 30 до 96 мес.

трое (4 8%) потеряны для наблюдения в состоянии ПР в сроки до 5 мес от момента ев цостнження, 2 потеряны для наблюдения без достигнутою ПЭ. 47 (75.8%) погибли от про-

гресснрокаянл заболевания. 3 погибли от осложнений тералтш. У 5 из 7 выживших больных имелось изолированное поражение легких, причем у трех ш этих больных оно ограничивалось единичный метастазом в одном легком. Более полная характеристика выживших больных и объема проведенной у иих терапии представлена в Таблице 6.

Эффективность терапии и ш'хойы • группе <к>льтм. полуинищ.» программно« лечение.

Непосредственная эффективность ХГ (в большинстве случаев из-за проведенною на первой этапе хирургического удаления опухали) не могла бить обьекшано оценеиау 7 больных. У остальных 20 больных она была следующей: 113 - у 5 борных, Ч\> - у 11 вольных, СБ -у 2 бо^иых, ГШ - у 2 больных. Таким образом, уровень общей эффективности ХТ (ГО + ЧЭ) составпл 80%. Дапные по эффективности ХТв зависимости от ее схемы предствалевы в таблице 7.

Таблица 7. Эффективность ХТ ЦВКЛГОК.

Эффективность ХТ ЦБК 113 б-х 1 ИВК П б-х> Итого(20Г'-*1

ПО 4 ; #

ЧЭ 7 4 II

СЕ 1 1 *

ГО> 1 ( 1

Таблица 8. Анализ эффективности ХТ.

4.исюр »Фбектнвностъ ХТ Число

ПЭ ЧЭ СБ ПБ в-х

гистологии;

гппхчиал 4 8 1 2 И

неблагопрк*™«* 1 > 1 >

локализация:

ОДкне 3 3 1 7

КрЮЩИЫ полость 1 7 1 9

летне + Срюшни полость 1 1 2 4

гоянчегао они« тыггчпмп х/пр-ш I 2

1 1 4 1 6

4 1 5 1 2 12

предыдуши ХТ с «арнаьмшшом ) 8 1 1 1С

?м «лрнамнцкм 1 3 1

начтьни тидиц

П 1 1

Ш 2 « 2 1 13

IV 3 2 1 6

•сштн чество рецидивов.

1 I 11 1 г 17

2 ; 1 3

сешшн* > зоне ранее проведенной 7 1 1 )

ЯГ

рецидив в ранее не оолучавшемся } 4 1 I 11

у«?!«;

начальная ремиссии.

с б мес 5 5 1 И

^ 6 мс'. г> 2 1 9

»

Шсиотря па небольшое число больных, иы попытались провестн анализ зффегттшостп коибннвдпП ЦВК/ИВК а связи с наличием у пвх различных фактора«, пиеюшвх прогностическое зпзчеипе (гистология. количество рнлее полученных к/препаратов, число рецпдпвоа, первичная стадия, сроки развития рецидива ытд) Результаты предварительною анализа представлены в таблице 8. О целой, анализ не выявил достоверного влшшая на одной аз вышеперечисленных характеристик па чувствительность эггухшл в ХТ (си. таблицу), хотя следует ответить, что у 2 из 4 больных с множественной гсокдяязяцпеЯ поргзсеивя (брюшпая полость + легкие) было отиечеио ПЕ, в то время как Загаятпство и 7 болыгьп с пзоллроввлныи поргзкепвеи легаях были чувствительны к ХТ (3 ПЭ, 4 ЧЭ п только 1 СБ).

Длзтельвость эффектов, полученных только после 2 курсов ЦВК/ИВК не могла бшь зцепепа, тех ксх все больше получала дальнейшую консолидирующую терапию. У 2 (854) 5олыщх ва фопэ проведения ХТ ЦВК/ИВК было отиечеио ПБ (один аз них впоследствии риер от токсичности,). Шесть (249.) больных умерли от токсичности (4 аз них - после (ЧТКМ). У 10 (405'») больных в раглнчцыэ срока после окончания терапии ваоеь развился рэ-цндаа заболевали. Живы без проявления болезни б (24%) больпых, еще у 2 больных тералпа ею тахопчепа. Х^ггтгрястака, жпаущвх длнтельвыг сроки без прогзлгнни болезва больпья зрпведгпав тсблпце 9.

Гебляца 9. Хер акт ерпствха длительно живущих без проолзипО болезни бол них.

№ спои / превьду- ЛООЖЭЯЦНД шштелш гол-во тернии дгагг стал осп.

гастояог. пая тервии рецхдкза первичной рг>.цссмм рецидивов н«бш>я«<ня

1 Ш/ В. А, Ад + брюшки 10м*е 1 операция * 1 3 г Тмес

ткпнчта ЛТ и« брюшн полость полость ».поел« Н^^ГМПО- иш) ЦВК+ВДХТ (Мелф, Бп, К«рб) с АТГМ после А1ЕМ

1 Ш/ пеж'еш В. А. Ад. Вл.Ц л(гше 2 2 ЦБК *■ ЛГ и» /Хгкне + ЦВК + ЦВ 2 г б нес пеним окончили гериши

7 ПУ В. А, Ая + пергитаи - нефрэктомк« 2 г после

шиши ЛТн» опухоль реэнстагти кХТн ЛТ опухоль ♦ ¿ЦБК + ЛТ + ЦВК + ЦВ окончена* гершнн

и IV/ фвкшънм «шмш В, А. Аа. И, Вп гйгае 1 2ИВК+ ЯГ на легкие * НВК + ИК 1 г 6 мес после окинчяюи гграпин

1« Ш/светвп-юамотаал «реом» В. Л Ая ысгеочЫ 1 протокол ю-мнеблислр. гтестслогнн ЛХВК 11 после ОКОНЧАНИЯ |ераш(Н

3, пиифисшн, а, остиноищин Д, Ад, вирнмшнн, Ц шклофшфш, Токсичность при щыведании интенгичшй ХТ.

Ьп. венезш, 11, нфосфамнд; М<лф>,

В общей сложноств было проведено 84 курса интенсивной ХТ. при проведении шили« проявлений токспчвоств учитывались лишь курсы, проведенные ■ запланированном протоколом объеме (63 курса). Наибольшую проблему представляла гематологическая токсичность. Тромбоцвтопеяня IV степени (< 2? х 109>л) была отмечена после 55'63 курсов ХТ ■ •• мяксимальиьшн проявлениями были редкие носовые кровотечения н петехиальввя сыпь. Случаев серьезных кровотечений не было. Переливания тромбокоипентрато проводились после 58/63 курсов (в среднем 1,8 раз з» курс). Лейкопения достигла IV степени тяясе-ств (<• 1,0 х 109/л) после всех курсов ХТ. Только после 5/63 курсов абсолютное чпсло лейко-пвтов (АЧЛ) ие опускалось нвже 0,5 к 109/л Средняя длительность лейкопении <- 0.? х 103/л составила 7.3 ± 0,6 дней (п = 61)

Инфекционные осложнения, связанные с грапулопвтопепией. включали развитие лл-хорядкв без видимой прпчвны. септецемип. пнфекпнн мягких тканей, пиевиовнп. Двое бол них погаблн от септических осложнений (оба получали СМ-ГЭГ) Лихорадка на фоне лейкопении была отмечена после 39/63 курсов ХТ. Документированные инфекции были следующими: 8 случаев бактеремив, связанной с ннфицироЬаннем центральною венозного катетер» (3<грА//ососои ер1<1епт<Их), 2 случая Гран-отрицательного сепсиса (Рхеи4отопо1 аегыцпо5а), один вв фове пгралроктита. в один иа фойе язвенного колпта (б-й умер). Не било отмечено звачвмого различия в частоте возникновения и тяжести нифекцпонных осложнений между больныив получавшими я не получавшими ОМ-СБЕ

Результаты сравнительного анализа показателей восстановления кроветворения поел: курсов ХГ, проведенных со стимуляцией ОМ-СБР и без иее представлены в таблицею. ТгЛг.аца 10. Влияние ОМ-СЗР на гематологическую токсичность.

показатели 1 и 2 курсы ЦВК/ИВК Р Зн4 курсы ЦВК/ИВК | Р

• ОМ-СЭР (п=25) + ОМ-СЭР (в=22) • йМ-СЗР (п=5) «■ ОМ-СЭР 1 (п=12) 1

количество дней АЧЛ < 500/мкл 7,0 ± 0.6 4.1 ± 0.5 0.01 14.2 ± 0.8 1 9.5 ± 2.2 1 Н Д 1

количество дней до АЧЛ > 1000/мкл * 20,5 ± 0.7 17,9 * 0.4 0.01 30 ± 1.8 | 21.6± 1.6 1 Н.Д.

количество дней до АЧТ > 75х10»/л * 21,5 ± 0,7 20,6 * 0.6 Н.Д. 1 1 31.4 * 3$ { 30 ±5.7 | НД | !

% курсов с лихорадкой 64 48 н -д 1 1 100 | 75 | НД

* - отнЁЧалаХТ, Н. Д - недостоверно, АЧЛ - абсолютное число лейкоцитов. а'ГГ - абсолютное ''н. г:о тромбоцитов

Отдельно аналязЕтроаались показателя после 1-2 а 3-4 rvpcoa ХТ. так как у оолынинст«» больных поело 2 курса проводилась ЛТ. Приыенепве OM-CSF после 1-2 курсов ХТ достоверно сокращало длительность гпубокоО лейкопении я ускоряло восстаяо&пеи и* ЛЧЛ да 1000/икл (табл1. Разница а глубине и длительности тромбоцнтопепнп между лэуия группами больных била несущественной (гибл)

Отмечалось зпачптега,цое »отрасталие гематологической токсичности, иеэввнепмо от введения QM-CSF, после 3-1 курсов ХТ. Так, средня* длительность лейкопения < 0.5 ж 10»/л была 5.8 ± 0.5 дней после 1-2 курсов ХТ (и=47) против 10.7 ± 1.4 дня после 3-4 курсов ЦВК/НВК (п-17, р-Ю,01), а среднее время восстаяовлення АЧТдо 75 ж 10»/л. соответственно. • 21.1 ± 0.5 и 30.5 ± 3.9 дней (р-0.05).

Продолжительность глубокое тромбопптопеянн посла 3-4 курсоа ХТ была значительно больше, если после 2 курса ХТ проводилась ЛТ (си. рисунок): воссткяоалеппе АЧТ до 75 i 10*/л в средней происходило та 35.9 дней (п-в) по срсаненню с 21.3 дяима (а-7) в труппе, пе получазшев ЛТ после 2 курса (р-Ю,05). Рисунок 1. Дииаинка уровня тромбоцитов посла 3-4 курсов ХТ.

-поста

проаед(лмой ЛТ -б«1 (фовмепа ЛТ

в В 10 12 1« 19 18 10 22 2« 2в 28 30

дни от начала ХТ

Траисфузня вутологпчиых СКПК с нелью ускоренна восстановления кроветворения ерояодолгеь в 5 случая у 3 больных: 2 раза после 3 курса ХТ !ЩК а 3 раза после 4 курса ХТ с тштенеяфакацпай (увеличение дозы Кгрб до 1000 иг.'и'/хурс, либо замена Цф или Иф на Мелф в до» 100 ur/м'/курс) В обоих случаях проведения 3 курса ХТ с последующей поддержкой СКПК + GM-CSF отмечалось ускорение восстановления как уровня лейкоцитов, таз в тромбоцитов, по сравнению с 1-2 курсами, проаодтшшнииса у тех хсе б *. Но потребовались заменные перешгаацця троибоконцетгграга (у одного из згнх б-х было проведено, соответственно. 3 и 5 трансфузий после 1 и 2 курсов) В качестве примера

приводятся графическое изображение дяпамнки нзмеиений уровия ленкоцптов после 4) курсов ХТ у одного пз больиых.

Рисунок 2. Динамика уровня лейкоцитов периферической крови после .1х курсов ЦВК п курса МОК у больного К. еооо

■ sera

4000

зооо

-1 цикл ХТ ♦

ои-сэр

-2 цикл ХТ + вМ-СЭР

- 3 цикл ХТ + СМ-СБЯ + ПСКК

-* цикл ИХТ (с Мелф) + СМ-СЭР + ПСКК

»• Л ¡1 N

дни от начала ХТ

Что касается негематологнческой токсичности ХТ ЦВК/ПВК, то она проявлялась достаточно редко п не лимитировала дозы препаратов за исключением одною случае развития токсичности IV степени со стороны нижних мочевыподшцнх путей (массивна; гематурия со сгустками, выраженные двзурнческие явления) после введения ифосфамнда (2 курс ИВК) в дозе 2500 нг/н5/сут х 5. У этого же больного отмечались явления тубулонатнн I отдаленной периоде. Не было отмечено тяжелых нарушений со стороны электролитов. Мя I Р. Повышение уровня сывороточного креатпинпа отмечалось у одного б-го. получавшей: № ' уернцнн В. Данные потокспчностп ХТ ЦВКЛШК представлены в таблице 11. Таблица 11. Токсичность прп проведении ХТ ЦВК/ПВК.

Токсичность ИВК (44 цихла) ИВК (19 циклов)

Лейкопения <500 кл/мхл 40 18

Тромбоцнтопения < S0 тыс/мкл 41 18

Повышение трюсчмтны . 13 9

Птербнлнрубннемня •

Птофосф«темня 2-3 ст 2

Гипомагаеэемия 2-3 ст 1 2

Плокшкекаи 2-3 ст 1

Повышение креггкннн» (++) 1 -

Гемятурия;

макро + сгустен 1

мяфо, без сгустков 1 •

мжро 5

Дизурия 1

Протеннурн* 1

Нейротокснчностъ" 1 •

• . судороги

QitTnaatnc.

Аваляз терапии, проводившейся у контрольной группы боя»пых, óuji лиру/иви ее ле-однородностью и отсутствием единого протокола леченая больных с рецидивами ОН в юг период времена. Результаты лечения (7 больных (11.3%), жввутцвх дгапельио» ере их flej проязлеинА заболевания) нельзя прсипагь удоЕлэтворцтелышцп Непосредственная зфф;ь-гшшость, прниенязшвхся хпипотерьаевтпческнх режимов, была довольно пашой • 36.6% для ХТс вклгсчгнпеи стендергвыхареперагеа, 12% для ХГ с включением цнсилзгнйв н 23% дяэ ХТ ва основе режа и а ЦВ. IlnjKta эффективность ХТ с включеввеи Нл д па основе р«кя-И1 ЦВ иазетт бить отчеств объяснена прныепепвеи ее по болыпей часта у больных, yace пй-яучегших крутую ХТ а/ила ЛТ без эффекта - т.е. у резистентных болыпя. Тот фалг, что пяггь ил 1 шжпзяшх больных пиеля азолярованпоа порвзееппе легких, протеи у трея била сила ггрга-га иотпста-п,!, коррэлкруэт с дмпыня о гораздо болза лучшей глпатагносги в иоЯ группе Вряд ла стонт пытаться оценивать значение различных яврактерпсгна больных дяя пострзцндяаноа етхягзаеыоста в контрольна8 группе взнду неоднородности Теркина, пйэ-мгоашодавренпссню, нярушеяпЙ режима тералпи (inr.'nnejRnot удлинпение ннтграялзз икжу sypcaan ХТ). ичиших место по обьскткзныы а субьектавшли прнчиаац у большой члста болышх, а тгкже s целой плахнх результатов лечеявя, когда группа бошп-я е бкаго-срягш&ша фгкторша npopiois тксжз ниела оч?ш. низкую вшскзаеность.

Урсзгга. эффехггтзпостя коибапацнВ ЦВК/ЛВК у больных с рецндгяйоа a резистеггг-воЯ ОВ был очень высокой (ПЭ + ЧЭ * СО"?'»), учвтыяая, что болипад пасть б-х аходалз в группу с алояаи прогпозом. Учитывая дал пью о цеиев высокой еатюшостя rrpeneparos, ахо-дташпх в вомбваацви, пра ня использовании в цоноремяше (аепезнд - 42%, кгрбоняатаа -37%. вфосфаивд - 50%, цнклофосфаи - 23%, даяние литературы), высокую эффгктназость ХТЦВК/НВК иожио обьгснать глсзиым образоц, савергазиои игжду преператавы. Колба ведав была шпшшьши незгзвсвио от наличия у больных таких фаатторов, как бошлой обь-еи рм«в сроеедеввой ХТ, psane» раяптне рецодяза заболевания, раззптне рецидива в зоне срэдмяущвго облученая, неблагоприятный гистологический верпапг У 2 нэ 4. не ответнг-ыах на ХТ ЦВГС/lfflK больных, была распространенная болезнь с большой массой опухоли, что может говорить о Heiaieauof! ролн згою фактора Несмотря на прсведмше шпене кэвой ввдукгввноб ХТЦВК/1ГОК у 10 борных в последующей решился повторный рецидив ибо веааяця На иевысовяй похнтвтель безрецнднвной выживаемости (20*/» борных, живущих длительные сроки) тисже оказала влияние бо;ыная смертность от осложнений кряпив (24%), связанная, в основной, с оршиогокснчносм.ю при проье'Д'-ннн A I KM

Токсичность, главным образом гематологическая, при проведении индуктивной ХТ ЦВК/ИВК была высокой, во контролируемой, прн условна адекватной заместительной терапии Нет оснований считать, что ХТ ЦВК/ИВК обладает выраженной нефротокснчностъю у больных с единственной почкой. Применение ОМ-СБЕ способствовало сокращению периода глубокой лейкопении после 1-2 курсов ХГ, ве влияя на тяжесть н длительность тромбощпо-иеннн, в также на частоту возникновения н тяжесть инфекционных осложнений.

Независимо от применения ОМ-СЭР, значительно возрастала степень гематологической токсичности после 3-4 курсов ХГ, особенно, если после 2 курса проводилась ЛТ. Использование вутологвчвых СКПК у Зх б-х позволило всем вм провести 4 курса ХТ, интенсифицировав 4й курс, в то время, как у большинства остальных б-х протокол не был проведен в полном объеме из-за парастввшнх от курса к курсу проявлений токсичности (из! 3 больных, у кого ве проводилась АТКМ в ве било отмечено ГШ нв этапе вндукцнн. 4й курс ХТ проводился только у б я лишь у 3 вз них в полном объеме). Вы в» дм.

1. Терапия рецидивов опухоли Внльмса, основанная ва применении стандартной ХТ ыялоэффеггввиа н ве првводнт к высокой выживаемости больных.

2. Два курса индуктивной ХТ циклофосфан-вепезид-карбоплатин (ЦВКУ нфосфамнд-вепезпд-карбоплатнп (ИВК) у больных с рецидивной и резистентной опухолью Внльмса высокоэффективны (общая эффективность ХТ - полный эффект + частичный эффект = 80%) {1 вполне переносимы при условии проведения адекватной сопроводительной терагнп

3. Проведение операция в/илл ЛТ после индуктивной ХТ ЦВК/НВК повышало уровень достижения полных эффектов с 25% до 65%.

4. Применение гранулоцнтарио-махрофагального колоннестныулнрующего фактора после ХТ ЦВК/ИВК достоверно сокращало длительность тяжелой лейкопении, не влияя на тяжесть п длительность тромбоцвтопепвн.

5. Применение гранулоцвтарно-макрофагалымго колоннестныулнрующего фактора после ХТ ЦВК/ИВК не влияло на частоту возникновения н тяжесть инфекционных осложнений.

6. Прн проведении третьего и четвертого курсов ХТ ЦВК/ИВК значительно возрастала степень гематологической токсичности, несмотря ня применение ОМ-ОБР. что лимитировало возможности проведения ХТ.

7. Третий н четвертый курсы ХТ ЦВК41ВК, проведенные после ЛТ, сопровождались значительно более глубокой и длительной тромбоцнтоценией.

8. Применение ыислоаблетнкион ХТ с последокшек трамснлаитаннеи аполитичною костного попа после проведения нескольких курсов ХТ ЦВКЛШК I/- ЯГ у детей с рецидивам а опухала Вальмса сопровождалось высоким уровнем органотокснчностн и смертности от осложпевяО.

9 Несмотря на проведение интенсивной индуктивной ХТ ЦВКЛШК уровень последующих рецндпвов заболевания остается очень высоким <>50% в группе больных, не пстнб-ших от токсичности).

10. Сбор достиг очного количества стволовых клеток периферической крови после проведения ХТ ЦВКЛШК + (ЗМ-С5Р у детей с рецидивами опухоли Вшьмса вполне осуществим. а ннфузая собранного материала галяется эффективной в плане снижения тематоло гнческой токсичности ХТ.

Сстсаи рзЛот. еятблставиагт па т«я» яисеппгвтпд.

1. МЛЯпкелавнч. А.Ю.Попов. В.В.Сыорнов с соаат. Непосредственная эффективность полнхнивотерапни с включевпеи вепезнда, карбоплатнна н цнклофосфана при лечонвп рецидивов нефробластомы. Детская онколотня 1994. 2-3. с.71-75.

2. М-АЯнкелевич, А-Ю.Попов, Л.С.Метелнца с сонат. Лечение детей с рецндинной, рефрактерной в дяссемен аров энной опухолью Вшв.мса: опыт исполыошцшя интенсивной поллхлмнотерышя. Материалы Российской конференции по детской гематологии "От иауни . в практике". Санкт-Петербург, 1995: с. 141

3. М.ЯЛнкеле»ич. АЮПопоа, Л.С.Метелнцас соаат. Исполыо»шие гряяулопнтсрно-ыахрофагаАГюго колоииестимулнруюшего фактора пря интеноиной химиотерапии солидных опухолей у детей. Материал»! I съезда онкологов стран СНГ, Москва 1996.

4. МЯЯвкелевич. ЛС.Метелнца. А Ю Ионов с соши. Интенсивная хнинотераини в лечении детей с неблагоприятным течением опухоли Внльмса (протокол ПНО-932. сообщение о коде исследования) Тезисы доклада Материал I сье тли онконлт ов стран < НГ Москва 1996.

5 М VЕпке1еу|с1т. 1.Ме1е1т1за. О MtitiiiMi.li с! а! Ыыине чи1и: Нин í 1саи:\Ь(1 Пл гесипеЫ от шиесроите \У|1тыа" ьмюг Ме(11'«1 Ото! 199а К. 218