Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза)



На правах рукописи

БЛЮМЕНБЕРГ АННА ГЕНРИХОВНА

ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ ФОРМЫ РАКА ЯИЧНИКОВ (лечение и факторы прогноза)

(14.00.14. - Онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА - 2002 г.

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. академика H.H. Блохина РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов В.В.

доктор медицинских наук, профессор Горбунова В.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Поддубная И.В.

Член - корреспондент РАМН, профессор Кушлинский Н.Е. Доктор медицинских наук, профессор АшрофянЛ. А.

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ

■ М ■ MdßLs. в /1К

Защита состоится " (/Ю " в / / часов

На заседании специализированного совета (Д.001.17.01) Российского онкологического научного Центра им. H.H. Блохина РАМН. (115478, Москва, Каширское ш. 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан "_"_2002г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук . Шишкин Ю.В.

Р5*69. 4-/5- З-Р*. , О

Актуальность темы

Неослабевающий интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме лечения злокачественных опухолей яичников объясняется, прежде всего, неудовлетворительными результатами лечения диссеминированных форм, сложностью диагностики и довольно высокой заболеваемостью. В 2000 году в мире зарегистрировано более 165 тысяч новых случаев рака яичников (РЯ) и более 100 тысяч смертей от этой онкологической патологии. Причем, на долю I-II стадий заболевания приходится 31,9% впервые выявленных больных, в то время как распространенные формы составляют 68,1 % наблюдений. Несколько иное распределение больных, лечившихся в клиниках РОНЦ им. акад. H.H. Блохина РАМН: I-II стадии - 27,3%, III стадия - 54,5%, IV стадия - 18,2%. В то же время зависимость результатов лечения от степени распространенности опухолевого процесса совершенно очевидна и неоднократно подтверждалась многочисленными исследованиями. В России ежегодно умирает от злокачественных опухолей яичников почти 14 тысяч молодых женщин, а результаты 5-летней выживаемости находятся на уровне 30%, несмотря на применение в комбинированном лечении комплексных соединений платины, а в последнее время и таксанов. (Аксель Е.М.. Козаченко В.П., Ушакова Т.И. 2001 г.).

Основным в лечении бсэльных раком яичников на современном этапе является индивидуальный подход и оптимальная комбинация различных методов: хирургического, лекарственного и лучевого. Однако, в отношении их роли и последовательности, как при первичном лечении, так и при лечении рецидивов заболевания среди клиницистов нет единого мнения. В настоящее время нет сомнений, что остаточная опухоль после первичной операции является одним из решающих факторов, влияющих на выживаемость. Данный факт, а также уровень анестезиологического и реанимационного пособия, способствовали совершенствованию и расширению объемов циторедуктивных операций при раке яичников.

С введением в стандарты лечения больных РЯ комплексных соединений платины с начала 80-х годов и таксанов с середины 90-

х годов удалось увеличить непосредственную эффективность до 75% и улучшить отдаленные результаты лечения. В настоящее время, в связи с накопленным опытом, имеется возможность детально проанализировать особенности течения болезни у этих больных, выделить группу с выживаемостью более 5 лет и определить факторы, способствующие более благоприятному прогнозу заболевания. Наряду с этим, продолжают исследоваться оптимальные режимы комбинированной химиотерапии, совершенствуется хирургическая техника, изучается роль лучевой и иммунотерапии в комплексном лечении таких больных. На современном этапе при лечении диссеминированных форм рака яичников может применяться более 10 различных лекарственных препаратов и их комбинаций, хотя предпочтение отдается производным платины: цис-платин, карбоплатин, оксалиплатин, циклоплатам, а также группе таксанов: паклитаксел и доцетаксел.

Несмотря на достигнутый успех в лечении первичного рака яичников, в подавляющем большинстве наблюдений возникает рецидив заболевания. Безрецидивный период обычно колеблется от 6 до 18 месяцев. Прогноз у таких больных зависит от многих факторов, важнейшими из которых являются: длительность безрецидивного периода, локализация и размер рецидивной опухоли, наличие и локализация метастазов, чувствительность опухоли к химиотерапии первой и последующих линий. Тактика лечения рецидивов весьма разнообразна: нет единых стандартов для схем 2 и 3 линий химиотерапии, не выработаны четкие показания для повторных ци-торедуктивных операций.

Одним из новых направлений противоопухолевой терапии является адоптивная иммунотерапия интерлейкином -2 и активированными лимфоцитами (ЛАК). Ее применение при экссудативных формах прогрессирования рака яичников улучшает общее состояние больных и увеличивает продолжительность жизни (Ниа Т., Ьи У, е1а1. 1999).

Отсутствие эффекта от химиотерапии у 20-25% больных (вгеепЬегд А.С., е1 а1. 1993), низкая чувствительность опухоли к химиотерапии II и последующих линий, привлекают внимание иссле-

дователей к проблеме лекарственной резистентности рака яичников. До сих пор нет ни одного признака на первом уровне (критерии ЕСЖТС), которые бы точно предсказали "ответ" эпителиальных злокачественных опухолей яичников на лекарственное лечение. Наиболее широко изучаются около 10 молекулярных белков - маркеров при помощи новейшей области функциональной генетики -протеомики, изучающей набор белков в определенной клетке в данный момент времени.

Таким образом, изучение ранее перечисленных аспектов, поиск ответов на малоизученные вопросы с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных диссеминированной формой РЯ является задачей актуальной как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель и задачи работы

Целью диссертационной работы являлась разработка научно обоснованных рекомендаций по комбинированному и комплексному лечению распространенного рака яичников для улучшения отдаленных результатов и качества жизни больных.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать показания и оценить роль расширенных и комбинированных операций при распространенном раке яичников.

2.0пределить значение предоперационной химиотерапии как метода первичной редукции опухоли для увеличения числа оптимальных и субоптимальных операций у больных с первично неоперабельной опухолью.

З.Обосновать целесообразность и разработать показания к повторным циторедуктивным операциям у больных рецидивами рака яичников.

4.Установить последовательность проведения повторных ци-торедуктивных операций и химиотерапии второй линии при рецидивах заболевания.

б.Определить роль лучевой терапии в сочетании с другими методами при лечении первичного и рецидивного рака яичников.

6. Изучить возможности адоптивной иммунотерапии у боль-

ных распространенным раком яичников.

7.Определить оптимальную тактику лечения при прогресси-ровании рака яичников, а также выделить первоочередные мероприятия по оказанию паллиативной помощи таким пациенткам.

8. Выявить возможные биохимические маркеры для прогнозирования чувствительности серозной цистаденокарциномы яичников к лекарственным препаратам.

Научная новизна

Впервые, на основании анализа лечения 1200 пациенток дис-семинированным раком яичников прослежена эволюция химиотерапии за последние 20 лет. Определены основные показания для расширенных и комбинированных циторедуктивных операций. Определена роль предоперационной химиотерапии, показано, что ее применение позволяет выполнить оптимальную операцию дополнительно у 13,7% больных, ранее считавшихся неоперабельными. Впервые, на большом клиническом материале изучена эффективность комплексного лечения первичного рака яичников и его рецидивов с использованием лучевой терапии. При-проведении многофакторного анализа определены группы больных с повышенным риском развития ранних рецидивов заболевания.

Впервые, выявлены основные критерии, определяющие тактику и последовательность использования традиционных методов при лечении рецидивов рака яичников: длительность безрецидивного периода, локализация и распространенность опухолевого процесса, общее состояние больной, наличие или отсутствие побочных эффектов от первичного лечения, а также разработаны показания к повторным циторедуктивным операциям.

При использовании адекватных и современных клинических, иммунологических и биохимических методов исследования определена роль ИЛ-2/ЛАК-терапии при раке яичников.

На основании результатов собственного клинического исследования разработаны принципы паллиативного лечения у больны> с прогрессированием рака яичников (платино-таксано - резистентные формы), разработаны новые режимы клинического применена гексалена, вепезида и гемзара: гексален 160 мг/м2/сутки 1-14 дни -I

гемзар 800 мг/м2 1,8,15 дни и гексален 160 мг/м2/сутки 1-14 дни + вепезид 50-60 мг/м2/сутки 1-14 дни. Установлено, что лимитирующей токсичностью данных схем является лейкопения и развитие мукозитов. Этот факт имеет принципиальное значение, так как позволяет использовать данные схемы у больных с нарушениями функции почек, после длительной платиновой терапии.

Впервые, проведено исследование цитозольных белков в тканях яичников и показано, что пептид с молекулярной массой (М) 36 кДа участвует в злокачественной трансформации эпителиальной опухоли, а пептиды с М 29 и 55 «Да могут быть использованы наряду с другими методами в качестве маркеров химиорезистентности опухоли.

Научно-практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования разработаны научно обоснованные подходы по выбору тактики лечения больных распространенным раком яичников. Даны рекомендации по комбинированному и комплексному лечению в целях увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных с первичным, рецидивным и прогрессирующим раком яичников. Анализ комбинированного и комплексного лечения позволил рекомендовать оптимальное время для применения каждого из методов: хирургического, лекарственного, лучевого. Применение новых схем при ллатино-таксано-резистентных формах рака яичников позволило улучшить отдаленные результаты лечения, а также качество жизни этой категории больных. Разработанные принципы и методики лечения диссеминированного рака яичников могут широко применяться в клинической практике онкологических учреждений.

Внедрение в практику

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику обследования и лечения больных в РОНЦ им.акад. H.H. Блохина РАМН.

Апробация работы

Диссертация апробирована 11 декабря 2001 г. на совместной научной конференции хирургического отделения онкогинекологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения

химиотерапии, отделения комбинированных методов лечения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, отделения клинической фармакологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. акад. H.H. Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования. Основные положения диссертации представлены на: IV ежегодной Российской онкологической конференции (Москва 2000 г.); 5 Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000); 2 съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000); научно-практической конференции "Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников" (Великий Новгород, 2001); Европейской школе по онкологии (Москва, 2001).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 научные работы в отечественной и зарубежной печати.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При наличии признаков операбельности по данным обследования первичные больные диссеминированным раком яичников на первом этапе подлежат активному хирургическому лечению.

2. При наличии выраженной экссудации и/или хотя бы одного признака неоперабельной опухоли, по данным УЗКТ, лечение рекомендуется начинать с предоперационной химиотерапии, преимущественно препаратами платины и/или таксанами.

3. Выбор объема хирургического вмешательства у первичных больных РЯ определяется распространенностью опухолевого процесса: если для достижения оптимальной циторедукции достаточно стандартного объема операции, то следует ограничится данным объемом; если имеется метастатическое поражение лимфатических узлов, то при условии отсутствия видимой остаточной опухоли в брюшной полости показано выполнение расширенных операций, а если имеются поражения кишки, мочевого пузыря или других органов брюшной полости, при резекции или удалении которых будет выполнена оптимальная операция - показано выполнение комбинированных операций.

4. При наличии высокого риска развития ранних рецидивов рака яичников показана только химиотерапия комбинацией препа-

ратов платины и таксанов, а также проведение курса иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК.

5. У больных диссеминированным раком яичников при достижении полной клинической ремиссии необходимо добиться ее морфологического подтверждения, выполнив лапароскопию или операцию типа "second look."

6. При наличии химиорезистентной ограниченной первичной или рецидивной опухоли необходимо использовать лучевую терапию, которая улучшает отдаленные результаты лечения у данного контингента больных.

7. При достижении полной клинической ремиссии больные раком яичником должны находиться на постоянном мониторинге в специализированном учреждении в течение всей жизни.

8.Активный хирургический подход к лечению больных рецидивом рака яичников при наличии одиночных, солидных или кис-тозно-солидных опухолей без признаков диссеминации процесса оправдан и обеспечивает хорошие результаты 3-летней выживаемости.

9.Повышение уровня СА-125 в сыворотке крови и его нарастание при отсутствии других признаков рецидива болезни, требует проведение лапароскопического исследования или операции типа "second look".

Ю.Выбор схемы химиотерапии при лечении рецидивов рака яичников зависит от продолжительности безрецидивного периода: при безрецидивном периоде более 12 месяцев необходимо применять схемы I линии, при более коротком безрецидивном периоде -схемы II линии.

11. Наличие множественных метастазов и диссеминация опухоли не являются противопоказанием для выполнения паллиативных операций при наличии признаков кишечной непроходимости или кровотечения. Данные операции улучшают качество жизни пациенток.

12. При наличии экссудативной формы рецидива или про-грессирования рака яичников необходимо провести иммунотерапию ИЛ-2/ ЛАК, улучшает состояние больных, но и позволяет в даль-

нейшем проводить химиотерапию.

13. При прогрессировании рака яичников, наличии платино-таксано-резистентной формы заболевания, показано, помимо симптоматической терапии, проведение химиотерапии "спасения", которая увеличивает продолжительность жизни в среднем на 6-8 месяцев.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 296 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 12 рисунков, и состоит из введения, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения и выводов. Главы диссертации посвящены: первичному лечению больных диссеминированным раком яичников; диагностике и лечению рецидивов болезни и паллиативной помощи при прогрессировании опухолевого процесса; роли адоптивной иммунотерапии; изучению биохимических маркеров лекарственной устойчивости к химиопрепаратам.

Список литературы включает в себя 109 отечественных и 398 иностранных источников.

Методика проведения настоящего исследования и общая клиническая характеристика материала

Диссертационная работа выполнена на базе хирургического отделения онкогинекологии (зав. отделением проф. Козаченко В.П.) и отделения химиотерапии (зав. отделением проф. Горбунова В.А.); иммунологические препараты (активированные лимфоциты) были приготовлены в лаборатории клеточного иммунитета (зав. проф., д.м.н. Киселевский М.В.); иммунный статус больных раком яичников определяли в лаборатории радиоиммунологии (зав. проф., д.м.н. Кадагидзе З.Г.) НИИ КО РОНЦ им. акад. H.H. Блохина РАМН. Одномерный и двухмерный электрофорез биопсийного материала ткани яичников изучали в лаборатории механизмов действия противоопухолевых препаратов Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (зав. проф., д.б.н. Горбачева Л.Б.).

Ретроспективный материал составили больные, лечение которых проводилось в РОНЦ им.акад. H.H. Блохина РАМН в 19792000 г.:

- 1200 первичных больных раком яичников III-IV стадий, получавших комбинированное или комплексное лечение;

- 403 наблюдения рецидивов рака яичников;

-118 больных РЯ, которым выполнены "second look" лапаро-томия;

- 68 больных РЯ, которым выполнены паллиативные операции.

Проспективное исследование включало:

- 155 больных с рецидивами или прогрессированием заболевания, платино-таксано-резистентными формами рака яичников, лечившихся в 1997-2001 гг и получавших: ИЛ-2/ЛАК-терапию, химиотерапию по схемам: гексален 260 мг/м2/сутки 1-14 дни - per os (24 больные); гексален 160 мг/м2/сутки 1-14 дни и вепезид 60 мг/м2/сутки 1-14 дни - per os или гемзар 800 мг/м21,8,15 дни в/в кап; паллиативное лечение.

- 130 больных распространенным серозным раком яичников, у которых проведено клинико-биохимическое исследование маркеров чувствительности опухоли к лекарственным препаратам (19982001 г.).

Всего в основу работы положены результаты наблюдения за 2074 больными с гистологически подтвержденным раком яичников III-IV стадий.

Диагностика как первичного РЯ, так и рецидивов заболевания проводилась посредством комплексного обследования больных, которое включало в себя: бимануальное ректовагинальное исследование, ультразвуковую томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, определение уровня опухолево-ассоциированного маркера СА-125 в сыворотке крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ириго- и колоноско-пию, цитологическое и гистологическое исследование материала, при необходимости компьютерную томографию, лапароскопию и операции типа "second look". Обследование и лечение, а также оценка результатов проводилась в соответствии с принятыми методиками и программами, согласно стандартам ВОЗ. Статистическая обработка полученных данных производилась на основе ис-

пользования стандартных математических программ, используемых в медико-биологической статистике. Во всех случаях имелось морфологическое подтверждение злокачественной эпителиальной опухоли по классификации ВОЗ, 1977года (№ 9).

Оценка современной роли хирургического метода в комплексе лечебных мероприятий у больных диссеминированным раком яичников проводилась на основании анализа различных типов и видов хирургических вмешательств. Типы выполненных операций: первичные циторедуктивные операции - 1200 больных, повторные циторедуктивные операции - 239 больных, операции типа "second look" - 118 больных, паллиативные операции - 68 больных. Виды оперативных вмешательств: стандартные (821 больная) - надвла-галищная ампутация или экстирпация матки с придатками и резекция или удаление большого сальника; расширенные (46 больных) -помимо стандартного объема операции выполняют удаление за-брюшинных, подвздошных и/или парааортальных и/или паховых лимфатических узлов (л/у); комбинированные (277 больных) - помимо стандартного или расширенного объема операции выполнялись резекция кишки, мочевого пузыря, мочеточника, иссечение мягких тканей передней брюшной стенки или диафрагмы, удаление селезенки и /или других органов брюшной полости при их опухолевом поражении; эксплоративные лапаротомии произведены 56 больным и объяснялись либо распространенностью опухолевого процесса, либо тяжестью сопутствующей патологии. Радикальность операции оценивалась по объему остаточной опухоли: оптимальная циторедуктивная операция характеризуется отсутствием визуальных признаков остаточной опухоли в брюшной полости, малом тазу и забрюшинном пространстве; субоптимальная - остаточная опухоль до 2 см в наибольшем измерении; неоптимальная - остаточная опухоль более 2 см.

Первичные больные РЯ получили комбинированное - 1028 больных (85,7%) или комплексное лечение -172 пациентки (14,3%). С первичной операции лечение начиналось у 440 (36,7%) женщин (операция +химиотерапия - 397 больных или операция + химио- и лучевая терапия - 43 больные). С предоперационной химиотерапии

начато лечение у 726 (63,3%) больных в последовательности: химиотерапия + операция + химиотерапия - 597 пациенток и химиотерапия + операция + химиотерапия + лучевая терапия -129 женщин.

С морфологически подтвержденными рецидивами рака яичников наблюдалось 403 пациентки. Из них комбинированное лечение получили 276 больных (группа I), лекарственное - 106 женщин (группа II), комплексное-21 пациентка (группа III).

Под термином "рецидив рака яичников" подразумевается повторное развитие заболевания после объективной клинической ремиссии. По временному параметру различают ранние рецидивы или продолженный рост опухоли - ремиссия менее 6 месяцев и поздние рецидивы - ремиссия более бмесяцев. Нами проводился анализ поздних рецидивов заболевания, то есть у всех пациенток была достигнута полная клиническая ремиссия заболевания, продлившаяся более 6 месяцев после комбинированного или комплексного лечения. Мониторинг за больными проводился путем гинекологического осмотра, определения уровня СА-125 в сыворотке крови и ультразвуковой томографии. Диагностическую ценность этих исследований проанализировали путем вычисления чувствительности и специфичности методов. Данные показатели определялись по следующим формулам:

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ = ИП / (ИП+ЛО) х 100%, где ИП - истинноположительные результаты УЗКТ;

ЛО - ложноотрицательные.

СПЕЦИФИЧНОСТЬ = ЛО / (ИП+ЛО) х 100%

Лечение опухолевых полисерозитов методом адоптивной иммунотерапии (ИЛ-2/ЛАК) проводилось 46 пациенткам с экссуда-тивными формами рецидивов рака яичников. Общее состояние больных оценивалось по шкале ВОЗ и влияло на выбор тактики дальнейшего лечения. При этом особое значение имело рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Данный метод обследования проводился до начала лечения, в процессе лечения (после эвакуации жидкости из плевральной полости) и по окончании лечения для оценки результатов проведенной терапии. Больным, у

которых по данным объективного исследования и данным рентгенологического исследования органов грудной клетки в плевральной полости была выявлена жидкость, производили диагностический торакоцентез и цитологическое исследование плевральной жидкости.

При оценке результатов лечения экссудативных форм рецидивов рака яичников мы основывались на следующих критериях эффективности: полная ремиссия (ПР) - отсутствие выпота в серозной полости в течение 1 месяца; частичная ремиссия (ЧР) - появление жидкости в серозной полости ранее 1 месяца в незначительном, не требующем эвакуации, количестве. Все случаи, не соответствовавшие этим двум положениям, расценивались как неэффективные.

Каждый курс иммунотерапии состоял из 5-20 внутриплев-ральных инъекций ИЛ-2 в дозе 0,5-1,0 млн. МЕ и 2-8 инъекций ЛАК по 50-100 млн. клеток. Курс лечения продолжался от 1 до 3 недель. В процессе лечения проводился цитологический контроль экссудата и исследование общего иммунного статуса.. При прекращении экссудации все больные были включены в исследование по сравнительной оценке эффективности режимов: иммуно - химиотерапии (ИЛ-2/ЛАК + гексален) - 26 больных и химиотерапии (гексален) - 24 больные. Исследование проводилось в рамках внутреннего протокола и не было рандомизированным, так как ИЛ-2/ЛАК-терапия проводилась диссеминированным больным раком яичников при наличии выраженной экссудации (плевриты и асцит), а на химиотерапию были отобраны пациентки без выраженной экссудации при наличии солидных или кистозно-солидных рецидивных опухолей.

Оценка главного критерия эффективности лечения в онкологии - выживаемости больных проводилась по методу Каплан-Мейера с учетом стандартной ошибки и расчета доверительного интервала. Для расширения представлений о кинетике выживаемости использовалась медиана выживаемости. При проведении многофакторного анализа данные историй болезней и всех исследований были занесены в специально созданную реляционную базу

данных программ Microsoft Excel и "Аста", разработанную в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им.акад. Н.Н. Блохина РАМН. Анализ проводился с использованием Байесовской процедуры (пошаговый дискриминантный анализ). Анализ качественных признаков оценивался с учетом критерия х2. Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин (с использованием критерия Стъюдента) проводилось с помощью пакета программ SAS. При этом достоверным считались различия с вероятностью не менее 95% (р<0,05).

Результаты исследования

I. Комбинированное и комплексное лечение первичных больных распространенным РЯ

Для определения показаний к последовательности хирургического и лекарственного методов лечения, а также для определения оптимального объема операций у первичных больных распространенным раком яичников были выделены группы, в зависимости от вариантов последовательности и объемов проводимой терапии (рис. 1).

Первичные циторедуктивные операции (п=1200)

X

Группа А (операция + ХЯ) п=474

стандартные п=368 (77,6%) _с

расширенные п=21 (4,4%)

Ц

комбиниров. п=85 (18%)

Рисунок 1.

Комбинированная химиотерапия I линии проводилась по схемам, приведенным в таблице 1.

Таблица 1

Схемы химиотерапии Оп+ХЛ" Х/Т+Оп

CP сс Цисплатин 100 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2 Карбоплатин АИС-6, циклофосфан 600 мг/м2 292 (61,6%) 207 (28,5%)

САР Цисплатин 75-100 мг/м2, адриамицин 40 мг/м2, циклофосфан 400-600 мг/м2 81 (17,1%) 125 (17,2%)

CMF HexaCAF HexaCAFt Циклофосфан 200 мг/м21-8 дни, метотрексат 40 мг/м2, в\в 1 и 8 д., фторурацил 600 мг/м2, в\в 1 и 8 д. Гексаметилмеламин 150мг/м21-14 дни, циклофосфан 150мг/м21-14 дни, метотрексат 40мг/м21,8 дни, фторурацил 600мг/мг 1,8 дни или фторафур 800мг/м21-14 дни 48 (10,1%) 264 (36,4%)

DP Таксотер 75 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2 12 (2,5%) 30 (4,1%)

TP ТС Таксол 135 мг/м2, цисплатин 100 мг/м2 Таксол 135 мг/м2, карбоплатин АИС-5 21 (4,4%) 58 (8,0%)

Другие Гемзар, Оксалиплатин, Циклоплатам, Ифосфамид 20 (4,2%) 42 (5,8%)

Из 1200 первичных больных распространенным РЯ у 887(73,9%) установлена III стадия, а у 313 (26,1%) - IV стадия заболевания. Средний возраст составил 52,3 ± 6,4 года. Плеврит отмечался у 303(25,2%) больных, асцит у 970(80,8%). Метастазы в печень и/ или в селезенку встречались у 121(10,1%) и 16(1,3%) больной соответственно, у 18 (5,7%) отмечено поражение пупочного кольца. 107 (8,9%) больных имели сочетание нескольких признаков, определяющих IV стадию заболевания. Варианты морфологического строения опухоли были представлены:

-серозной цистаденокарциномой - 722 (60,2%); -муцинозной цистаденокарциномой - 144 (10,2%); -эндометриоидной цистаденокарциномой - 122 (10,2%); -светлоклеточной аденокарциномой - 112 (9,3%); -злокачественной смешанной эпителиальной опухолью -39(3,2%);

-недифференцированной аденокарциномой - 52 (4,3%); -злокачественной опухолью Бренера - 9 (0,7%).

Анализ радикальности всех видов оперативных вмешательств показал, что при выполнении циторедуктивной операции на первом этапе лечения, оптимальную операцию (нет измеряемой остаточной опухоли, но остается повышенный уровень СА-125, иногда асцит или плеврит) удается выполнить в 22,1% случаев, а проведение предоперационной химиотерапии увеличило данную группу больных еще на 13,7%.

Выполненное в работе детальное морфологическое исследование проксимальной части удаленного большого сальника показало, что этот участок имеет метастатическое поражение в 84% случаев, что доказывает необходимость его полного удаления, несмотря на чувствительность опухоли к химиотерапии (рис. 2).

сальника.

Таким образом, учитывая высокую частоту метастатического поражения проксимальной части большого сальника, стандартным объемом циторедуктивной операции при раке яичников следует считать экстирпацию матки с придатками и полное удаление большого сальника, что требует обширного продольного разреза для обеспечения оптимального доступа к верхнему этажу брюшной полости.

Расширенные операции при диссеминированном раке яичников выполнялись при наличии признаков метастатического поражения забрюшинных л/у и отсутствии видимой остаточной опухоли в

брюшной полости после стандартного или комбинированного типа циторедукции. При этом из 46 больных у 36 (78,3%) пациенток обнаружены метастазы в забрюшинные лимфатические узлы, что указывает на целесообразность выполнения селективной лимфоде-нэкгомии у части больных распространенным раком яичников (рис.

Показанием для выполнения комбинированных операций служило резектабельность опухоли при поражении соседних органов. В основном при распространенном РЯ выполнялись: резекции тонкой и толстой кишки - 205 (74%) больных, резекция мочевыво-дящих путей - 42 (15,2%), удаление селезенки - 16 (5,8%), резекция печени - 14 (5%) больных. Расширение объема хирургического вмешательства позволило дополнительно произвести оптимальные операции у 91 (32,8%) больной. При выполнении хирургических вмешательств на кишечнике произведено: удаление пораженной части кишки с опухолью у 172 (83,9%) больных, причем с полным восстановлением проходимости кишечной трубки и формированием физиологичного анастомоза у 135 (65,8%) больных, сформиро-

3).

Частота поражения лимфатических узлов (п=46)

«о

Рисунок 3.

ван обходной анастомоз у 37 (18,1%) больных и наложением кишечной стомы у 33 (16,1%) больных.

Анализ выживаемости больных раком яичников НМ\/ стадий в зависимости от радикальности выполненных операций и этапности лечения выявил, что выполнение операции без остаточной опухоли является фактором, достоверно улучшающим выживаемость, независимо от этапа выполнения циторедуктивной операции (рис. 4).

Рисунок 4.

При сравнении результатов 5-летней выживаемости для группы больных без остаточной опухоли, мы получили лучшие результаты для пациенток лечение, которых начиналось с операции.

В этих группах больных был проведен многофакторный анализ по 11 наиболее информативным признакам, включая качественные и количественные параметры для прогнозирования сроков появления рецидивов. Это позволило оценить прогностическую значимость факторов и выделить те из них, которые статистически достоверно влияют на исход заболевания. С помощью многофакторного анализа были отобраны 11 наиболее информативных при-

знаков, которые представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Наиболее информативные признаки в прогнозировании возникновения рецидивов РЯ у больных, которым выполнена оптимальная

операция

Признаки Информативность

оп.+ХТ ХТ+оп.

1. Асцит до операции 0,1283 0,0843

2. Верифицированные метастазы в забрю-шинные лимфоузлы 0,1512 0,1316

3. Уровень СА-125 до лечения 0,0487 0,1385

4. Морфологическая структура опухоли 0,1236 0,1296

5. Тип операции: стандартный, комбинированный, расширенный 0,0186 0,0091

6. Гистологически подтвержденные метастазы в большой сальник 0,1456 0,1634

7. Возраст больных 0,0221 0,0238

8. Распространенность первичной опухоли 0,0299 0,1134

9. Размеры первичной опухоли 0,0789 0,1211

10. Динамика снижения СА-125 при проведении х/т 0,1568 0,1738

11. Степень лечебного патоморфоза опухоли - 0,1929

Для расчета индивидуального прогноза появления рецидива заболевания у больных РЯ, которым выполнена оптимальная операция, необходимо суммировать с учетом знака весовые коэффициенты, которые соответствуют данной больной. При положительном значении суммы коэффициентов возможно появление метастазов опухоли. Если сумма больше 150 - вероятен рецидив болезни уже на первом году после лечения. При отрицательной сумме - вероятность возникновения рецидива в течение трех лет мала. Таким образом, нами определены факторы, указывающие на вероятность развития раннего рецидива болезни при выполнении оптимальной операции, что дает основание назначать таким пациенткам более агрессивную химиотерапию 1-ой линии.

Таблица 3

Коэффициенты веса наиболее информативных признаков при прогно-

зе эецидивов рака яичников

№ Признак Название градации Коэффициент решающего правила

оп.+ХТ ХТ+оп.

1. Возраст До 50 лет +45 +48

Более 50 лет -38 -41

2. Асцит Есть +155 +130

Нет -120 -152

3. Метастазы в большой сальник Есть +162 +142

нет -45 -62

4. Метастазы в за-брюшинные ЛУ Есть +130 +190

нет -15 -62

5. Тип операции Стандартная +40 +31

Комбинированная -10 -18

Расширенная -15 -25

6. Гистологическая структура опухоли Серозная +58 +76

Эндометриоидная -45 -65

Муцинозная -30 -22

Смешанная +165 +124

Недифференцированная +130 +183

Светлоклеточная +80 +94

7. Распространение первичной опухоли Яичники -36 -86

Малый таз -15 -55

Отдельные гт^, диссе-минация по брюшине +152 +179

8. Размеры первичной опухоли До 10 см -15 +23

Более 10 см +34 +168

9. Исходный уровень СА-125 До 500 МЕ/мл -46 +15

От 500 до 1000 МЕ/мл +62 +96

Более 1000 МЕ/мл +144 +156

10 Скорость снижения уровня СА-125 на фоне химиотерапии После 2- 3 курсов х/т -122 -230

После 4-6 курсов х/т +10 -152

Не нормализовался +160 +24

11 Лечебный пато-морфоз опухоли выраженный - -93

умеренно выраженный - -52

слабо выраженный - +45

При анализе эффективности комбинированного лечения в зависимости от применяемых схем химиотерапии мы проследили эволюцию лечения первичных больных распространенным раком яичников за последние 20 лет (рис. 5).

Эффективность первичного лечения

.о© „о\о> 1996-2000 г., » Таксаносодержащие схемы (п-89) ОЭ-78,6%; ПР-46,1%

1980-2000 г. ¡0 медиана продолжит, жизни-31,8 мес.

СР, САР, СС (п=597) ОЭ - 64,5%; ПР - 35,3%

1979 1985 Г ^ медиана продолжит.жизни - 23,4 мес.

СМР. Неха-САР1,Неха-САР(п=342) ОЭ - 54,4%; ПР-25,4%

медиана продолжит, жизни -14,2 мес.

Рисунок 5.

Следует подчеркнуть, что больные лечились в разное время и получали разнообразные схемы, поэтому трактовка результатов проведенной химиотерапии несколько затруднена. Так, при применении без платиновых схем, лечение было эффективным у 54,4% больных, а число полных регрессий составило всего 25,4%. С появлением препаратов платины, которые прочно заняли свои позиции в комбинированной химиотерапии рака яичников с середины 80-х годов, эффективность лечения составила 64,5%, а число полных регрессий увеличилось до 35,3%. Одним из достижений химиотерапии 90-х годов, является введение в клиническую практику такса-нов: таксола и таксотера. Это повысило эффективность лечения до 78 %, а число полных регрессий увеличилось до 46%.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в плане комплексного лечения первичных больных раком яичников была проведена 172 пациенткам. Показанием для проведения лучевой терапии являлось наличие остаточной химиорезистентной опухоли. Опухоль локализовалась в малом тазу у 104 больных, причем у 28 женщин определялась диссемина-ция по брюшине; поражение забрюшинных лимфатических узлов отмечено у 49 пациенток, а только «мелкая» диссеминация по брюшине без локальной измеряемой опухоли была у 19 больных. Планирование лучевого метода осуществлялось с учетом стадии заболевания, характера локализации и величины опухоли, эффекта от лекарственного лечения и общего состояния пациентки непосредственно перед лучевой терапией. Облучение проводилось с использованием следующих методик: 1) открытых полей и квадратов - 42 больные, 2) одновременного облучения малого таза и па-рааортальных зон -15 больных, 3) последовательного облучения всего таза с уменьшением облучаемого объема после достижения запланированной суммарной очаговой дозы - 56 больных, 4) облучение одной преимущественно пораженной опухолью зоны - 59 пациенток. Для проведения облучения использовалась: гамма-терапия и/или фотоны 6-18 Мэв. При этом применялись различные способы: статический - 39 больных, статический +ротация+ внутри-полостное облучение - 19 больных, ротация + внутриполостное облучение - 18 больных, статический +внутриполостной - 68 больных, статический + ротация - 28 больных. В зависимости от распространенности опухолевого процесса была сформирована программа облучения. Зонами облучения являлись: область таза - 98 зольных, верхняя часть брюшной полости или парааортальные зоны - 32 больные, вся брюшная полость - 42 больные. СОД в среднем составили 46-50Гр для зоны таза и/или зон забрюшинных лимфоузлов, а на верхнюю часть брюшной полости или всю брюшную полость - 24-36 Гр. Запланированные дозы лучевой терапии получили только 106 (61,6%) пациенток, у остальных 66 (38,4%) суммарные очаговые дозы были снижены на 20-25%. Данные отступ-тения были связаны с гематотоксичностью в 44,4% наблюдений и

другими побочными реакциями - в 55,6%.

Эффективность лучевой терапии (полные и частичные регрессии более 50%) зависела от размеров опухоли и дозы облучения, которую удалось подвести без выраженных лучевых реакций. Эффективность составила: при диссеминации по брюшине - 69,4% (29/42); опухоль до 6см - 84,8% (67/79); от 6 до 10 см - 57,7% (15/26); более 10 см - 17,6% (3/17). Таким образом, локальный эффект в зоне облучения достоверно зависел от размеров опухоли. Полная клиническая ремиссия была достигнута у 80 пациенток, что составило - 46,5%. Уровень маркера СА-125 в сыворотке крови во время проведения лучевой терапии и первые 2 месяца после ее окончания оказался не информативным признаком. Так, отмечалось его повышение в 56% наблюдений к концу лучевой терапии, а затем его нормализация через 2-3 месяца при наличии полного клинического эффекта по данным гинекологического осмотра, УЗИ и КТ. Сроки наблюдения больных после лучевой терапии достигали 10 лет. Так, в группе больных, у которых была достигнута полная клиническая ремиссия, рецидивы возникли у 51 больной, что составило 63,7%. Медиана безрецидивного периода в данной группе -8,9 месяцев. Тогда как частота рецидивов в группе больных с полными клиническими ремиссиями после стандартного лечения без дополнительной лучевой терапии была 98,3%, при медиане безрецидивного периода 11,6 месяцев. Медиана выживаемости в группе с комбинированным лечением составила 26,5 месяцев, а в группе с комплексным лечением (дополнительная лучевая терапия) - 28,4 месяца (р>0,05). Таким образом, дополнительная лучевая терапия, проведенная при наличии химиорезистентных опухолей при первичном лечении позволила добиться дополнительного эффекта в виде полных клинических ремиссий у 80 пациенток, при этом отсроченные лучевые реакции наблюдались только у 14 (17,5%) больных.

Диагностика и лечение рецидивов рака яичников

Основными методами диагностики рецидивов рака яичников являлись: определение уровня СА-125 в сыворотке крови (средняя чувствительность метода - 92,4%); ультразвуковая томография

брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства (средняя чувствительность метода - 83,5%), бимануальное ректо-вагинальное исследование (средняя чувствительность метода -64,5%), причем с увеличением размеров опухоли чувствительность всех методов возрастала. Ультразвуковая томография позволяла не только определить размеры и локализацию рецидивной опухоли, но и описать связь с другими органами, указывала структуру образования, что являлось одним из основных критериев для выбора метода лечения рецидивов заболевания. При сопоставлении данных ультразвукового исследования с интраоперационными и морфологическими результатами выделены следующие признаки опе-рабельности больных - наличие одного или нескольких опухолевых узлов солидной или кистозно-солидной структуры с четкими контурами, а так же отсутствие отдаленных метастазов или мелкой дис-семинации по брюшине.

Лечение рецидивов заболевания проведено 403 больным (средний возраст составил 61,2 ± 5,3 года). Планирование лечения проводилось с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса, длительности безрецидивного периода, общего состояния больной. При этом, проводилось хирургические, лекарственное и лучевое лечение в различной последовательности. Повторные циторедуктивные операции выполнены у 239 (60%) пациенток. Операции выполнялись как на первом этапе, так и после химиотерапии. Характер повторных хирургических вмешательств главным образом определялся вариантом первой операции и степенью распространенности опухоли. Только химиотерапия проведена 106 пациенткам, а лучевая терапия (ЛТ) применялась как дополнительный метод лечения у 79 больных (ХТ+ЛТ - 58 больных; операция + ЛТ - 13 больных). Эффективность лечения в зависимости от метода представлена в таблице 4. Продолжительность безрецидивного периода зависела от морфологического строения опухоли.

Варианты морфологического строения опухоли: -серозная цистаденокарцинома (274; 68% больных) -12,4 мес.; -муцинозная цистаденокарцинома (24; 6%) -13,2 мес.;

-эндометриоидная цистаденокарцинома (39; 9,7%)- 14,6 мес.; -светлоклеточная аденокарцинома (47; 11,6%) - 7,9 мес.; -злокачественная смешанная эпителиальная опухоль (12; 3%) - 9,1 мес.;

-недифференцированная аденокарцинома (7; 1,7%)-6,3 мес.

Таблица 4

Эффективность лечения больных рецидивами рака яичников, в зависимости от метода лечения

Вид лечения: Методы лечения Эффективность Время сохранения эффекта

Комбинированный (п=276) Операция + химиотерапия (п=155) 120(77,4%)ПР -73(47,1%) 9,3 мес.

Химиотерапия + операция (п=63) 40(63,5%)ПР-19(30,1%) 7,6 мес.

Химиотерапия + лучевая терапия (п=58) 48(82,7%)ПР-7(63,8%) 13,2 мес.

Лекарственный (п=106) СР/САР или другие схемы с Pt (п=54) 34(63%)ПР-16(29,6%) 6,3 мес.

Таксаносодержащие комбинации(п= 41) 26(63,4%)ПР-11(26,8%) 8,9 мес.

Другие комбинации (гемзар, навельбин, ифосфамид, вепе-зид)(п=11) 6(54,5%)ПР-3(27,3%) 4,9 мес.

Комплексный (п=21) Операции + химиотерапия + лучевая терапия (п=8) 8(100%)ПР-6(75%) 21,6 мес.

Химиотерапия + операция + лучевая терапия (п=13) 8(61,5%)ПР-7(53,8%) 17,4 мес.

Всего: 403 больных 403(100%) 290(71,9%)ПР -172(42,7%) 7,4 мес.

Продолжительность безрецидивного периода достоверно различалась в группах с клинической ремиссией (12,9 месяцев) и с морфологически подтвержденной (лапароскопия или операция "second look") - 19,6 месяцев. У 36(8,9%) пациенток наблюдались

"отсроченные" рецидивы заболевания через 36-68 месяцев. Данный факт еще раз подтверждает необходимость пожизненного динамического наблюдения больных РЯ у врача-онкогинеколога.

Основными видами повторных циторедуктивных вмешательств были: удаление рецидивной опухоли и культи большого сальника -124 (51,9%) больных; удаление рецидивной опухоли с резекцией других органов - 60 (25,1%); удаление рецидивной опухоли и метастазов в переднюю брюшную стенку - 35 (14,6%); удаление рецидивной опухоли с забрюшинной или паховой лимфаде-нэктомией - 20 (8,4%). При этом, в 22,2 % наблюдений удалось выполнить оптимальную операцию, а в 17,6% - субоптимальную. Эффективность комбинированного лечения рецидивов рака яичников достоверно зависела от размеров остаточной опухоли.

Общая частота осложнений после повторных циторедуктивных операций составила - 43,3%. Все осложнения носили обратимый характер и не удлиняли времени начала проведения химиотерапии.

При анализе схем химиотерапии, применяемых при лечении рецидивов рака яичников таксаносодержащие комбинации использовались у 169 (41,9%) пациенток, платиносодержащие схемы, аналогичные схемам 1-линии, применялись у 199 больных (49,4%), а по новым схемам с применением препаратов: гемзар, ифосфа-мид, топотекан, вепезид проведено лечение 35 женщин (8,7%).

При анализе выживаемости в зависимости от вида лечения мы получили достоверно лучшие результаты при комплексном лечении рецидивов РЯ - медиана выживаемости -19,1 месяца, чем при лекарственном - 8,3 месяцев (рис. 6). Это связано с распространенностью рецидива заболевания, так как применение только одного метода лечения - лекарственного показано у больных с наличием выраженной опухолевой диссеминации, присутствием выраженных серозитов. Операция преимущественно выполнялась, когда были одиночные солидные, подвижные, опухоли, без диссеминации по данным УЗИ или лапароскопии. Необходимо отметить, что при раннем рецидиве заболевания от 6 до 12 месяцев (43 больные - 18%) возможности выполнения оптимальных операций

ограничены. Так резектабельность в данной группе по отношению к оперированным больным составила - лишь 21%. Столь низкий показатель в этой группе связан с биологическими особенностями опухоли, в частности с выраженной диссеминацией и ранним мета-стазированием.

комплексное

комбинированное

лекарственное

"Т 12

18 24 месяцы

30

36 42

Рисунок 6. Выживаемость больных рецидивом РЯ в зависимости от

метода лечения.

Прогрессирование рака яичников. Паллиативное лечение

Лечение рецидивирующего рака яичников остается высокоприоритетной областью, так как после появления рецидива заболевания часто развиваются химиорезистентные формы опухоли, и больные не могут быть излеченными. Поэтому важным медицинским аспектом является паллиативная помощь с целью поддержания качества жизни таких больных. У пациенток с прогрессировани-ем заболевания часто развивается кишечная непроходимость, нарастает асцит, анорексия, тошнота, рвота и одышка, что поднимает вопрос о целесообразности проведения паллиативных операций, типа создания петлевой колостомы или наложения обходных анастомозов. По нашим наблюдениям паллиативные операции проводились по экстренным медицинским показаниям 68 больным. Связано это было с угрозой кишечной непроходимости или кровотечением.

Типы выполненных паллиативных операций:

> частичное удаление опухоли

о без резекции соседних органов - 16 (23,5%)

больных;

о с резекцией кишки и формированием обходно-

го анастомоза -18(26,5%); о с резекцией кишки и выведением стомы -26

(38,2%)

> наложение кишечной стомы без резекции опухоли - 8

(11,8%)

При прогрессировании рака яичников на фоне неоднократных курсов химиотерапии выполнить оптимальную и субоптимальную операции не удается, а хирургические манипуляции сводятся к освобождению из опухолевого конгломерата петель кишки или лиги-рованию сосудов, эрозированных опухолью, что улучшает состояние больной. Данные виды хирургических вмешательств потребовали интенсивной терапии в послеоперационном периоде. Медиана выживаемости в данной группе составила 4,1 месяца.

При комплексном рассмотрении проблемы лечения рака яичников при прогрессировании рекомендуется проводить, так называемую, «спасительную» химиотерапию, которая эффективна в 514% случаев и включает в себя препараты резерва: ифосфамид, гемзар, гексален, этопозид, топотекан, 5-фторурацил с лейковори-ном, ТиоТЭФ, а также тамоксифен.

Нами применялись две комбинации химиопрепаратов: I группа (8 больных) - гексален 160 мг/м2/ per os /сутки 1-14 дни + гемзар 800 мг/м2 1,8,15 дни в/в кап., и II группа (12 больных) - гесален 160 мг/м2/рег os/ сутки 1-14 дни + вепезид по 50-60 мг/м2/рег os/сутки 114 дни; интервал между курсами 2-3 недели. Особенностью второй комбинации является пероральное использование обоих применяемых лекарств, что особенно удобно для проведения амбулаторной химиотерапии. При характеристике анамнестических и клинических данных у этих больных отмечается, что к моменту начала лечения присутствуют все признаки прогрессирования заболевания, а в анамнезе - 2,3 линии химиотерапии с использованием пре-

паратов платины и таксанов.

Нами проведено 39 курсов лечения по первой схеме и 42 курса по второй. Оценка эффекта проводилась после каждого курса химиотерапии, причиной прекращения лечения были признаки про-грессирования заболевания. Побочные эффекты отмечались еженедельно с исследованием клинических и биохимических показателей крови, при отсутствии субъективных жалоб. При субъективном ухудшении состояния применялась симптоматическая терапия и проводилась полная оценка токсичности лечения. Результаты применения данных схем оценены у 20 больных:

Таблица 5

Результаты применения комбинаций гексален+гемзар и гекса-

лен+вепезид.

Результаты Гр.1 (п=8) Гр.И (п=12)

Полная клиническая ремиссия 0 2(16,5%)

Частичная ремиссия 4 (50%) 5(42%)

Стабилизация 2(25%) 3(25%)

Прогрессирование 2(25%) 2(16,5%)

Степень тошноты и рвоты: I-II III 4(50%) 1(12,5%) 3(25%) 2(16,5%)

Стоматит слабый и умеренный 1(12,5%) 5(41,7%)

Периферическая нейротоксичность I-II степени 4(50%) 2(16,5%)

Гематологическая токсичность I II III 5(62,5%) 2(25%) 1(12,5%) 4(33,3%) 2(16,5%) 0

Таким образом, непосредственная эффективность лечения по данным схемам составила 55%. Гематологическая токсичность проявлялась снижением лейкоцитов до 1,5x109, гемоглобина до 7,9 г/100-мл, у одной пациентки наблюдалась фебрильная нейтропения (температура до 39°С). Явления мукозитов в виде стоматита прояв-

лялись болезненностью и отеком десен, единичными язвами. Данные побочные проявления купировались в течение недели, если больная соблюдала диету, проводилась правильная санация полости рта, применялись ранозаживляющие/обволакивающие средства и местные анальгетики.

Хорошая переносимость и контролируемая токсичность позволяет рекомендовать данные комбинации для лечения больных с платино-таксано резистентными формами рака яичников.

Паллиативное, симптоматическое лечение проведено 65 больным с прогрессированием рака яичников, которые получали до 6 линий лекарственной терапии и по общему состоянию не могли быть подвергнуты системной химиотерапии. При большом разнообразии клинических проявлений прогрессирования рака яичников, к наиболее важным и частым следует отнести образование патологических выпотов в серозных полостях, от возможности лечения которых зависит не только самочувствие и общее состояние, но часто и жизнь больных. Серозиты при раке яичников отличаются своеобразным течением: накопление асцитической жидкости нередко бывает значительным (до 10-12 литров), при этом обычно имеется обширная диссеминация по брюшине и отдаленные метастазы, нарастает интоксикация, больные нередко находятся в вынужденном положении, ухудшается аппетит в связи с чувством переполнения желудка. Симптоматическое лечение включало в себя неоднократную эвакуацию асцита или плеврита с введением в полости циклофосфана или тио-тэфа, установку нефростомы при блокаде опухолью мочеточников, подбор анальгетиков и кортико-стероидов при болевом синдроме. Все проводимые мероприятия улучшали качество жизни больных. Медиана выживаемости в данной группе составила - 3,5 месяца.

Адоптивная иммунотерапия при лечении распространенного рака яичников

Иммунотерапия с использованием различных антител, цито-кинов, модификаторов биологических ответов, хорошо известных ЛАК-клеток, вакцин на основе дендритных клеток уже используется при различных локализациях опухолей (меланома, рак почки, коло-

ректальный рак, рак легкого, рак яичников), но большинство клинических исследований проведено на небольших группах больных без адекватного контроля и рандомизации, что затрудняет оценку этих исследований. При прогрессировании рака яичников перед ИЛ-2/ЛАК терапий ставились задачи: стабилизация болезни, уменьшение экссудации и создание возможности для проведения дальнейшей химиотерапии. Учитывая, что механизм действия ЛАК состоит из прямого цитотоксического поражения аутологичных опухолевых клеток, а также их способности синтезировать и высвобождать биологические активные вещества, такие, как цитокины, данная методика может быть применена при химиорезистентных опухолях, а также во время клинической ремиссии при повышении уровня СА-125 без других клинических проявлений рецидива рака яичников (Ozols R.F. 2000). С целью изучения адоптивной иммунотерапии, с включением интерлейкина -2(ИЛ-2) и активированных лимфоцитов (ЛАК) в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН был составлен протокол лечения, в котором отражались задачи исследования, отбор и обследование больных, методика лечения и условия коррекции доз при проявлении побочных эффектов. Первоначально в протокол исследования были включены больные с прогрессированием рака яичников, после неэффективной химиотерапии, при наличии выраженной экссудации (асцит или плеврит), затем по мере накопления опыта, иммунотерапия проводилась у первичных больных в раннем послеоперационном периоде или после 6-8 курсов химиотерапии при наличии явлений иммунодефицита (контроль по иммунограмме). Целью внутриполостной иммунотерапии было создание локально высоких концентраций препаратов около опухоли при минимальных его системных побочных реакциях.

Иммунотерапия ИЛ-2/ЛАК при лечении плевритов и асцитов при платино-таксано-резистентных формах рака яичников

46 больных с платино-таксано резистентными формами РЯ, течение заболевания у которых осложнилось прогрессированием процесса и появлением жидкости в плевральной и/или брюшной полостях получали адоптивную ИЛ-2/ЛАК-терапию. Выборка боль-

ных проводилась по обращаемости в поликлинику РОНЦ им. акад. Н.Н.Блохина РАМН.

Клиническая характеристика больных: средний возраст пациенток группы составил 52,4±3,1 года. Включенные в данное исследование больные страдали различными гистогенетическими вариантами рака яичников.

По поводу основного заболевания пациентки наблюдались и получали лечение на протяжении от 1,5 до 5,5 лет. Из 46 наблюдаемых больных, предшествующее внутриполостное введение ци-тостатиков имело место у 12 женщин (26,1%); троим пациенткам проводилось внутриплевральное, а восьми больным внутрибрю-шинное введение Тио-Тэфа или цикпофосфана. Данное лечение было неэффективным. К началу локальной адоптивной иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК опухолевый процесс был распространенным и помимо патологических выпотов в брюшную и/или плевральную полость у пациенток также имелись другие множественные проявления опухолевого поражения.

При эхографии проводилась разметка передней брюшной стенки у больных опухолевым асцитом перед проведением лапаро-центеза. При этом учитывалось наиболее благоприятное место для установки в брюшную полость катетера. Кроме того, метод ультразвуковой томографии использовался для оценки результатов лечения специфических асцитов и дальнейшего контроля за состоянием других проявлений заболевания у данных пациенток. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось всем больным, но особое значение это исследование имело для больных с метастатическим плевритом. У этой группы больных оно проводилось до начала, в процессе (после эвакуации жидкости из пораженной плевральной полости) и по окончании лечения для оценки результатов внутриплевральной ЛАК/интерлейкин-2 терапии. Обязательным условием включения больной в исследование явилось наличие злокачественных клеток в плевральной или асцити-ческой жидкостях. Исследование крови включало: общий анализ крови, биохимическое исследование сыворотки крови, а также исследование системы гемостаза. Кратность исследований - 1 раз в

неделю. Исследование сердечно-сосудистой системы проводилось методом электорокардиографии, которая проводилась всем больным перед лечением. В каждом клиническом случае перед началом и после окончания адоптивной иммунотерапии определялось соотношение субпопуляций лимфоцитов в крови и показатели гуморального иммунитета, а также определялся уровень опухолевого маркера СА-125 в сыворотке крови до и через одну неделю после лечения. После клинического обследования больной и цитологического подтверждения наличия злокачественных клеток в экссудате, под местной анестезией, выполнялся лапароцентез или плевральная пункция толстой иглой, эвакуировалось максимально возможное количество жидкости и для дренажа устанавливался катетер наиболее подходящего диаметра. Полость была дренирована в течение 2-3 недель. Эффективность лечения оценивали не только по срокам накопления экссудата, но и по изменению его клеточного состава (уменьшению числа опухолевых и увеличению числа лим-фоидных клеток). Также оценивали иммунологические показатели, уровень маркера СА-125 и данные рентгенологического и ультразвукового исследований (табл. 6).

Таблица 6

Результаты локальной адоптивной иммунотерапии (ИЛ-2/ЛАК) асцитов и плевритов у больных с прогрессированием рака яичников.

Эффективность Асцит(п=28) Плеврит(п=18) Всего (п=46)

Полная ремиссия 14(50%) 14(77,7%) 28 (60,8%)

Частичная ремиссия 10(35,7%) 2(11,1%) 12(26,1%)

Общий эффект 24(85,7%) 16(88,8%) 40 (86,9)

Без эффекта 4 (14,3%) 2(11,2%) 6(13,1%)

В нашу задачу не входило оценить выживаемость больных, так как при отсутствии эффекта от лечения пациентки переводились на симптоматическое лечение, а при улучшении клинического состояния все больные нуждались в продолжении противоопухолевой терапии в связи с наличием других проявлений заболевания.

Накопление экссудата в первые двое суток до начала ИЛ-2/ЛАК иммунотерапии составляло от 200 до 1800 мл/сутки. Как правило, эффективность лечения определяли после 2-3 недель терапии, при стойкой экссудации лечение продолжали до 1 мес. Через

месяц после окончания ИЛ-2/ЛАК иммунотерапии эффект сохранялся у 40 (87%) больных. У остальных пациенток отмечалось накопление экссудата в прежнем режиме, хотя состояние их на фоне лечения улучшилось за счет систематической полной эвакуации экссудата. У 28 женщин отмечена полная ремиссия и они получали химиотерапию гексаленом. Следует отметить, что выраженный эффект наступал только в тех случаях, когда в выпоте отмечалось значительное количество активированных лимфоидных клеток с наличием иммунобластов и митозов. После проведения курса адоптивной иммунотерапии наблюдалось снижение показателей опухолевых маркеров у 23 (50%) больных, нормализация иммунного статуса - 34 (74%) пациенток, уменьшение размеров метастазов у 6 (13,1%) больных.

Проведенное лечение приводило к увеличению числа Т-лимфоцитов, причем как С016+ клеток, так и С08+, хотя последнее могло происходить за счет части С04+ - клеток. Также увеличилось число В клеток, и, что особенно интересно, число лимфоцитов, экс-

рака яичников до и после проведения иммунотерапии

Анализ переносимости иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК

Оценка переносимости внутриполостной адоптивной иммуно-тераии ИЛ-2/ЛАК при плевритах и асцитах у больных раком яичников выявила следующие побочные реакции:

1. Повышение температуры тела больных до 38,5° С, носившее кратковременный (до 4 часов) характер. Данная реакция наблюдалась у 38 (82,6%) пациенток после введения интерлейкина-2.

2. При внутрибрюшинном введении активированных лимфоцитов появлялись спастические боли, которые купировались одной или двумя инъекциями спазмалитиков. Это побочное проявление иммунотерапии имело место у 14 (30,4%) больных.

Таким образом, побочные явления имели невыраженный характер и легко купировались.

Исследование показало эффективность предложенного метода адоптивной иммунотерапии при серозитах у больных диссе-минированным раком яичников. Кроме того, клинические данные получили лабораторное подтверждение (цитологический контроль). Принципиальным положительным моментом является возможность проведения химиотерапии после эффективной иммунотерапии.

У всех 28 больных после достижения полного прекращения экссудации проводилась химиотерапия гексаленом в режиме: перо-ральный прием препарата по 260 мг/м2/сугки (по 1 таблетке х 4 раза в день) с 1 по 14 дни курса, с повторением курсов через 2 недели. Курсовая доза обычно составляла 28-34 грамма.

Таблица 7

Сравнительная эффективность иммуно-химиотерапи (ИЛ-2/ЛАК +

гексален) и химиотерапии (гексален

Результаты лечения Иммуно-химиотерапия Химиотера-

(п=28) пия (п=24)

Эффективность 13(46,4%) 8(33,3%)

Стабилизация процесса 5(17,8%) 6(25%)

Прогрессирование 10(35,7%) 10(41,7%)

Побочные проявления оценивались в процессе лечения, с учетом начальных показателей. У 6 пациенток был повышен уровень креатинина и мочевины на 15-30% от нормы. У этих больных биохимические показатели крови, а также функциональное состоя-

ние почек оценивалось после каждого курса химиотерапии с целью возможной коррекции доз препарата. По данным обследования прием гексалена существенно не влиял на состояние почек, и дозы препарата оставались стандартными. Лечение прекращали при появлении признаков прогрессирования или выраженной токсичности (гематологической и/или гастроинтестинальной). Причины прекращения лечения по приведенной схеме:

- прогрессирование заболевания (9 больных) или отсутствие нарастания эффекта после второго или третьего курсов ХТ гекса-леном (4 больных) —» переход на другие схемы лечения - всего 13 (46,4%) больных.

- прогрессирование заболевания после третьего или четвертого курса ХТ гексаленом -> переход на симптоматическое лечение -11 (21,1%) больных.

- гематологическая и другие виды токсичности -* переход на симптоматическое лечение - 3 (5,7%) больных.

Таблица 8

Виды и степень выраженности побочных проявлений

Побочные проявления (п-38) Количество больных п=52

иммуно-хи-миотерапия (п=28) химиотерапия (п=24)

1. Гематологическая токсичность (п=19) 1-2 степень 3 степень 4 степень 5(17,9%) 3(10,7%) 0 8(33,3%) 2(8,3%) 1(4,2%)

2.Гастроинтестинальная токсичность (п=27) 1 степень 2 степень 3 степень 7(25%) 4(7,1%) 2(7,1%) 11(45,8%) 3(12,5%) 0

3.Неврологическая токсичность (п=9) 1-2 степень 4(14,3%) 5(20,8%)

4. Гриппоподобный синдром (п=8) 5(17,8%) 3(12,5%)

Все побочные эффекты имели управляемый характер. Нев-

рологическая токсичность была выражена у тех больных, у которых она впервые появилась на фоне лечения препаратами платинь и/или таксанами. В основном, применение препарата не изменяло привычного стиля жизни пациенток, практически не снижало работоспособность. Так как все больные получали лечение гексаленои амбулаторно, среднее время сохранения эффекта в первой группе составило 8,6±1,4 месяца, а во второй 6,4±2,1 месяца. Разница статистически не достоверна (р>0,05).

Таким образом, эффект от иммуно-химиотерапии составит 46,4%, стабилизация - 17,8%, а в группе только с химиотерапией 33,3%, стабилизация - 25% (р=0,03 и р=0,046). Побочные эффекть в двух группах практически не отличались ни по проявлениям, ни пс степени выраженности.

Иммунотерапия (ИЛ-2/ЛАК) в раннем послеоперационном периоде у больных III стадией рака яичников.

Одним из первых и основных компонентов комбинированногс лечения больных распространенным раком яичников является ци торедуктивная операция. Анализ данных литературы свидетельст вует об иммуносупрессивном влиянии операции на больного, вы званное травмой, стрессом и анестезией. Для определения влия ния операции на иммунитет у больных РЯ была отобрана группг пациенток с III стадией серозного РЯ, которым на первом этапе комбинированного лечения выполнялось хирургическое вмеша тельство, а остаточная опухоль была более 2 см. Иммунотерапи! ИЛ-2/ЛАК (по описанной методике) проводилась внутрибрюшинно е раннем послеоперационном периоде.

После операции у пациенток наблюдалось уменьшение коли чества лимфоцитов, при умеренном лейкоцитозе в периферическое крови. Изучение популяционного и субпопуляционного состав. лимфоцитов выявило появление незрелых форм Т-клеток, а такж< увеличение количества В-лимфоцитов с 2,6 до 5,6%, что вероятн« можно объяснить поступлением антигенного материала в кровь вс время операции.

Иммунный статус у оперированных больных III стадией се розного рака яичников (до и после проведения курса адоптивно!

иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК): после проведения курса иммунотерапии в послеоперационном периоде повысился общий уровень лимфоцитов у 9 (81,8%) больных, за счет Т-фракции, а также повысился уровень С016+, С025+ и С038+ у 7(64%) больных. У остальных изменения в иммунограмме были в пределах средней математической ошибки.

в раннем послеоперационном периоде.

В процессе проведения иммунотерапии у всех больных прекратилась экссудация, дренаж удалялся на 3-4 сутки после операции. Из побочных проявлений иммунотерапии в раннем послеоперационном периоде отмечалось повышение температуры тела до 38°С, на 2-4 часа после введения ИЛ-2.

У всех пациенток отмечалось снижение уровня маркера СА-125 в сыворотке крови. Первый курс химиотерапии по схеме: цис-платин 100 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 проводился данным па-

циенткам на 16-21 день после операции и переносился без побоч ных проявлений. У всех больных данной группы отмечался выра женный эффект от химиотерапии, уже после 4-5 курсов лечени! нормализовался уровень СА-125 и при ультразвуковой томографи! органов брюшной полости проявлений заболевания не выявлено Трем пациенткам после 6 курсов химиотерапии по схеме СР произ водилась лапароскопия, при которой подтвердился клинически! эффект от комбинированного лечения - полная ремиссия.

Таким образом, иммунотерапия (ИЛ-2/ЛАК) не вызывала зна чительных побочных явлений у больных в раннем послеоперацион ном периоде и улучшала показатели клинического и иммунологиче ского статуса больных диссеминированным раком яичников.

Иммунотерапии (ИЛ-2/ЛАК) после комбинированного ле чения больных диссеминированным РЯ

В настоящее время хорошо известно угнетающее влияни! химиотерапии на иммунокомпетентные клетки, а также то, что пр| распространенном опухолевом процессе страдают практически во звенья иммунитета. Поэтому вопрос об иммунологическом обсле довании больных после проведения комбинированного лечени: является особенно актуальным. Нами проведено изучение иммунс логических показателей у 14 больных раком яичников Ш-1\/ стади после успешного комбинированного лечения до и после курса т мунотерапии.

У всех больных была достигнута клиническая ремиссия, дл подтверждения которой выполняли диагностическую лапароскопик Под контролем лапароскопа устанавливали катетер в брюшную пс лость и проводили один курс иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК (интерлеР кин-2 по 1млн. 4-6 введений и донорские ЛАКи 200-300 млн. клетс 2-3 введения). Лечение переносилось без выраженных побочны эффектов. Иммунный статус этих пациенток определяли в процес се клинического обследования после окончания комбинированног лечения (через 3-6 недель) и после проведения адоптивной имм} нотерапии.

cd3

Г1 до лечения □ поле лечения

2

cd16

cd4

cd25

cd8

cd38

cd20

hla-dr

Рисунок 9: Иммунный статус у больных распространенным РЯ после окончания комбинированного лечения (до и после проведения курса адоптивной иммунотерапии ИЛ-2/ЛАК).

По данным иммунограмм после химиотерапии наблюдалось угнетение иммунной системы в виде снижения абсолютного числа лимфоцитов, снижение субпопуляции CD4+ и CD16+. Наибольшие изменения в субпопуляции CD4+ наблюдались у больных, которым в процессе комбинированного лечения назначался КСФ или большие дозы глкжокортикоидов, в связи с гематологической токсичностью. При отсутствии гематологической токсичности в процессе комбинированного лечения субпопуляция CD4 присутствовала в пределах нормы. После курса иммунотерапии в периферической крови увеличивался относительный процент лимфоцитов до 3644% при уровне лейкоцитов от 5 до 7 тысяч клеток. В иммунограм-ме отмечалось повышение уровня CD16+, CD4+, CD38+, CD25+. У 12 (85,7%) больных после комбинированного лечения отмечалось снижение субпопуляции CD3, а после иммунотерапии данный показатель вернулся в пределы нормы у 9 пациенток. У 6 (42,8%) женщин регистрировалось снижение CD8, а у 5 (35,7%) - CD38, кото-

рые также нормализовались после проведения курса ИЛ-2/ЛАК те рапии.

Время наблюдения за этими пациентками составляет 7-1 { месяцев. Все они находятся в ремиссии

Таким образом, проведение внутрибрюшинной иммунотера пии ИЛ-2/ЛАК оказывает благоприятное воздействие на иммуннук систему в целом и способствует более благоприятному течении заболевания у больных распространенным РЯ.

Биохимические факторы лекарственной устойчивости i лекарственным препаратам у больных распространенным ра ком яичников

Изучение белковых продуктов генной экспрессии являете! основной задачей новой области функциональной генетики - проте омики. Исследования в этом направлении актуальны для выявле ния на новом методическом уровне различий между нормальным! и опухолевыми клетками и изыскания новых мишеней для эффек тивной химиотерапии опухолей.

В исследовании определялись цитоплазматические белки I образцах, взятых во время операции из тканей яичников у 131 больных. Отбор образцов проходил при гистологическом контроле Было выделены четыре группы образцов: I группа (15 образцов) ткань не измененных яичников женщин в репродуктивном возраст (средний возраст - 39 ,5 ±1,2 года), оперированных в объеме экс тирпации матки с придатками по поводу миомы матки, рака тел матки или рака шейки матки. В И группу (16 образцов) вошли пащ-ентки с доброкачественными или пограничными серозными опухс лями яичников. III группа (67 образцов)- больные раком яичникое оперированные в объеме экстирпации матки с придатками, удале ние большого сальника по поводу серозной цисаденокарциномы. Г группа (32 образца) - больные раком яичников после проведени предоперационной химиотерапии: таксотер + цисплатин или цис платин +циклофосфан. При гистологическом исследовании у все женщин в данной группе была серозная цистаденокарцинома различной степенью лечебного патаморфоза (ЛП).

Образцы были взяты во время операции и заморожены

жидком азоте. После размораживания из образцов тканей готовили окрашенные гели (10% и 12% ПААГ). Смесь белков, экстрагируемых из образцов, разделяли на ПААГ в двух направлениях: в одном - белки делятся по моллекулярной массе, как и в случае с 1 й-ПААГ, в другом - по электрическому заряду (20-ПААГ). Это отражает вариации в содержании аминокислотных остатков анализируемых пептидов.

На рисунке 1 представлены характерные образцы электро-фореграмм белков цитозоля 4 групп больных. Были выявлены существенные различия по белковому составу образцов между группами. В 86 % случаев при РЯ на электрофореграмме присутствует полоса белка, соответствующая М 36 кДа. Следует отметить, что эта полоса отсутствует среди белков тканей неизмененного яичника и при доброкачественных опухолях, при пограничной серозной цис-таденоме она слабо выражена. После неоадъювантной химиотерапии в случае выраженного лечебного патоморфоза полоса полностью исчезает, а при частичной ремиссии ее интенсивность уменьшается, что позволяет предположить активное участие белков с М 36 кДа в процессах злокачественной трансформации клеток опухолей яичников. В 10% ПААГ также отмечаются существенные различия в интенсивности окраски полос белков с М более 70 кДа, которые варьируют у индивидуальных больных, не коррелируя с эффективностью лечения. При этом разделение белков с М менее 30 кДа было недостаточным. Замена 10% акриламида на 12% позволила получить лучшее разрешение низкомолекулярных белков. В частности, белки с М 29 кДа, так же как 36 кДа четко выражены в злокачественных опухолях яичников, интенсивность окраски которых ослабляется или полностью исчезает после лечения. Следует отметить, что только после химиотерапии появляются белки с М 24 кДа, то есть происходит перераспределение белков цитозоля. При 20-ПААГ не удалось обнаружить фракцию белков 36 «Да в области рН 4,2-4,5 после эффективной химиотерапии, что согласуется с результатами Ю-ПААГ. Помимо наличия белка с М 36 кДа в злокачественных опухолях выявлены пятна, соответствующие белкам с М 50-55кДа в области рН 4,5-5,5, которые исчезают после лечения по

схеме: таксотер + цисплатин и остаются после лечения по схеме цисплатин + циклофосфан.

Протеомным анализом было показано, что белок с М 52 кД; (pH 4,7) является бета-тубулином. Можно предположить, что исчез новение пятна, соответствующего мономеру бета-тубулина связаж с лечением больных таксотером, так как его противоопухолева; активность связана с полимеризацией бета-тубулина, что приводи' к образованию дефектных микротрубочек.

Таким образом, белки 29, 36 и 50-55 кДа, идентифицирован ные методами 1D- и 20-ЛААГ могут служить маркерами чувстви тельности опухолей яичников к химиотерапии и в сочетании с дру гими известными факторами использоваться в клинике.

ВЫВОДЫ

1. Основными методами диагностики и мониторинга дл: больных раком яичников III-IV стадий являются: гинекологически осмотр (информативность - 64,4%), определение уровня CA 12; (информативность - 92,4%), ультразвуковая томография малоп таза, брюшной полости и забрюшинного пространства (информа тивность - 83,5%).

2. Первичные больные диссеминированным раком яичнико при наличии признаков операбельности на первом этапе подлежа активному хирургическому лечению, при этом оптимальные опере ции выполнены в 21,9%, а 5-летняя выживаемость таких больны составила - 40,4%.

3. При наличии выраженной экссудации и/или хотя бы одног признака неоперабельной опухоли лечение рекомендуется начк нать с предоперационной химиотерапии, которая создает услови для последующей оптимальной операции у 12,5% больных, а i летняя выживаемость таких больных составляет - 24,2%.

4. Комбинированные операции у первичных больных распрс страненным раком яичников показаны при опухолевом поражени кишки и/или других соседних органов если достигнута оптимальна циторедукция при выполнении стандартного объема. Расширенны операции показаны при метастатическом поражении забрюшинны лимфатических узлов. Расширение объема оперативного вмешг

тельства увеличивает возможность выполнения оптимальных операций у 26% и не приводит к увеличению интра- и послеоперационных осложнений.

5. Лучевая терапия, как дополнительный метод лечения при химиорезистентных опухолях, располагающихся в малом тазу, позволяет достичь полной клинической ремиссии у 46,5% больных. Эффективность комбинированного метода лечения у первичных больных распространенным раком яичников составляет 64,5%, а комплексного - 69,8%.

6. Основными критериями, определяющими выбор тактики печения рецидива рака яичников, являются: длительность безрецидивного периода, распространенность и локализация опухоли, общее состояние больного. Наличие одиночных солидных или кис-гозно-солидных рецидивных опухолей, без признаков диссемина-ции по брюшине, является показанием к выполнению повторной циторедукгивной операции (оптимальные и субоптимальные опе-эации - 67,5%). Наличие асцита, полисерозитов или диссеминации эпухоли по брюшине являются показаниями для проведения химиотерапии по схемам первой линии при продолжительности без-эецидивного периода более 12 мес., и по схемам второй линии -три безрецидивном периоде менее 12 мес.

7. Паллиативные операции при прогрессировании рака яич--мков должны выполняться при полной или частичной кишечной непроходимости или кровотечении из распадающейся опухоли. Этот тип операций позволяет улучшить качество жизни у 75,6% Зольных распространенным раком яичников.

8. Внугриполостная ИЛ-2/ЛАК-иммунотерапия эффективна 1ри лечении экссудативных форм рака яичников и позволяет дос-'ичь полного исчезновения экссудата у 60,8% больных, при этом в 50% случаев отмечено достоверное снижение уровня СА-125, а в !5% - регрессия опухоли. Адоптивная иммунотерапии приводит к юрмализации показателей иммунного статуса у больных раком

1ичников.

9. Белки с молекулярными массами 29, 36 и 50-55 кДа, иден-ифицированные методами Ю- и 20-ПААГ в образцах рака яични-

ков могут служить маркерами чувствительности опухолей яичникое к лекарственным препаратам, а в сочетании с другими известным!' факторами использоваться для определения лекарственного пато-морфоза опухоли.

Список опубликованных работ

1.Тактика лечения рецидивов рака яичников.// Материалы l\ ежегодной Российской Онкологической Конференции, 21-23 ма? 2000 г. Москва, с. 145(соавт. Кузнецов В.В., Горбунова В.А., Горбу нова A.B.)

2. Повторные циторедуктивные операции в комбинированнол лечении распространенного рака яичников. // Материалы I съездг онкологов республики Молдова, 15-18 мая 1999г., Кишенев 1999 с.32.(Соавторы: Кузнецов В.В., Губина О.В., Горбунова A.B.)

3.Роль хирургического лечения в комбинированной терапи! рака яичников III-IV стадий. // Материалы I съезда онкологов рес публики Молдова, 15-18 мая 1999г., Кишенев 1999, с.34 (соавт. Куз нецов В.В., Беришвили А.И., Горбунова A.B.)

4.Современные аспекты комбинированной химиотерапии ; больных диссеминированным раком яичников. //Томск, 1999, с.36 38. (соавторы: Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Платинский Л.В., Гор бунова A.B.)

5. Роль хирургического лечения в комбинированной терапи! рецидивов рака яичников.// Материалы II съезда онкологов стра! СНГ. Киев 2000, абст. 1245 (соавт. Кузнецов В.В., Горбунова A.B.)

6.Показания к повторным циторедуктивным операциям пр распространенном раке яичников // Материалы конференции Саню Петербург 29 ноября - 2 декабря 1999г. с.41 (соавт. Кузнецов В.В Горбунова A.B.)

7.Возможности хирургического метода в комбинированно! лечении рака яичников.// Современные экспериментальные и клк нические подходы к диагностике и рациональному лечению рак яичников.//. Сборник статей, приуроченный к EI1IO, под редакцие проф. Горбуновой В.А., Москва, сентябрь 2001г, стр.66-76. (соавт Кузнецов В.В.)

8.0 некоторых современных факторах лекарственной устоР

чивости к химиотерапии у больных раком яичников. // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников.// Сборник статей, приуроченный к ЕШО, под редакцией проф. Горбуновой В.А., Москва, сентябрь 2001г. стр.138-144. (соавт. Горбачева Л.Б.)

Э.Адоптивная иммунотерапия рака яичников.// Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников.// Сборник статей, приуроченный к ЕШО, под редакцией проф. Горбуновой В.А., Москва, сентябрь 2001г стр.164-176 (соавт. Киселевский М.В.)

10. Клиническое значение ультразвуковой диагностики и опу-холе-ассоциированного маркера СА-125 при рецидивах рака яичников.// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 1999,№ 2, стр. 135-137 (соавт. Чекалова М.А., Коробейников А.., Кузнецов В.В.. Губина О.В.)

11. Ультразвуковые критерии операбельное™ больных рецидивом рака яичников./Юнкология 2000, Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Киев, Украина,2000. абст. 1236 (соавт. Чекалова М.А., Кузнецов В.В., Горбунова А.В., Беришвили А.И.)

12. Ультразвуковая диагностика рецидивов рака яичников. // Вестник рентгенологии и радиологии 1996,№ 4,стр.58-59. (соавт. Чекалова М.А., Кузнецов В.В., Губина О.В.)

13. Современные аспекты амбулаторной химиотерапии распространенных форм рака яичников.// Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всеросийского съезда онкологов. Казань, 2000, стр.151, (соавторы: Платинский Л.В., Брюзгин В.В.)

14.Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование. // Российский онкологический журнал, 2000, № 6, стр. 14-17.(Соавторы: . Давыдов М.И., Норман-тович В.А., Киселевский М.В., Волков С.М., Полоцкий Б.Е.)

15. Сравнительное исследование белков цитозоля нормальных и опухолевых тканей яичников методом электрофореза в поли-акриламидном геле.// Вопросы онкологии 2001 № 4 стр.44-47 (соавт. ГоникбергЭ.М., Дедерер Л.Ю., Горбачева Л.Б.)

16. Гексален в новых комбинациях с гемзаром или вепезидом

при платино-таксано-резистентных формах рака яични ков.//Современная онкология - в печати (соавторы: Горбунова В.А.)

17.Таксотер в комбинированной химиотерапии у больны диссеминированным раком яичников.// Современная онкологи: 1999 № 2, стр.23-24 (соавторы: Платинский J1.В., Горбунова В.А Кузнецов В.В.)

18. Влияние химиотерапии на белки цитозоля опухолей яич ника// Вопросы онкологии 2002 - в печати (соавт. Дедерер Л.Ю Мавлетова Л.Н., Горбачева Л.Б..)

19.The development of platinum compounds in ovarian cance chemotherapy// 7th International Symposium on platinum and othe metal coordination compounds in cancer chemotherapy.//Amsterdanr март 1995 (a.456) (соавт. Gorbunova V., Smirnova N.,Orel N.. Kc zachenko V.)

20. Relationship between SH-level activity of glytathione dependent enzymes and responds ovarian cancer chemotherapy.// 9t International meeting of Gynecological oncology// Бельгия, апрел 1995 p. 56 (a.37) (соавторы Gorbacheva L., Горбунова В.А., Козачеь ко В.П., Никогосян С.О.)

21. Analysis of cytosol proteins in normal ovarian tissue, benic nant and malignant ovarian tumors with one-and two- dimensional g< electrophoresis (1D-and 2D PAGE).// ECCO 11The eropean Cance Conference Lisnon 21-25 october 2001/ a.457 p.125 (Gorbacheva L Dederer L.,Gonikberg E.t Mavletova D.)

22. Some new aspects in the chemotherapy of advanced ovaria carcinoma.//9-th International congress on anti-cancer treatment. Paris February 5-8,1999. A. 987p. 156 (Gorbunova V.A., Kuznetsov V.V.)

23.Local intrapleural and/or intraperitonial immunotherapy (II 2/LAK) with chemoterapy (hexamethylmelamine) for the treatment of th treatment of platinum and taxano-resistant advanced ovarian cancer. 12 - th International congress on anti-cancer treatment. Paris - Februai 4-7, 2002. A. 768 (Kiselevskiy M.V., Gorbunova V.A., Volkov V., Tug} A.,).