Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях

Петрова, Татьяна Геннадьевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Петрова, Татьяна Геннадьевна Новосибирск 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях

На правах рукописи

ПЕТРОВА Татьяна Геннадьевна

0 3 СЕН 200В

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.21 - стоматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск -

003476012

Работа выполнена в ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Новосибирск)

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук, профессор

ЕФРЕМОВ Анатолий Васильевич

НЕДОСЕКО Владимир Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

ТОКМАКОВА Светлана Ивановна

ПОЛЯКОВ Лев Михаилович

САФРОНОВ Игорь Дмитриевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Томск)

Защита состоится «29 » сентября 2009 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 001.048.01

при Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

по адресу: ул. Академика Тимакова, 2, г. Новосибирск, 630117. Тел./факс 8 (383) 333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

Автореферат разослан « ___2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Успехи в области диагностики и лечения гемобластозов позволили увеличить количество и продолжительность ремиссий, сделать реальными выздоровление (Новик А.А., 1996; Подольцева Э.И., 2004; СапеИов О.Р., Мес^есЫ Б., 2002; Со1й!ег В. е1 а1., 2002; Нет^у В.Т. й а1., 2004). Основные достижения в этой области связаны как с улучшением диагностики опухолей крови на основании молекулярно-биологических методов верификации опухолевых клонов, так и с широким внедрением в повседневную практику высокоспециализированных многокомпонентных схем полихимиотерапии (Переводчикова Н.И.,1993).

В последние годы многокомпонентные схемы полихимиотерапии прочно вошли в практику не только онкогематологии, но и онкологии в целом. Вместе с тем, дальнейшее улучшение результатов лечения за счет интенсификации схем полихимиотерапии лимитируется переносимостью противоопухолевых препаратов, поскольку порог лечебной и токсической доз этой группы веществ невелик (Гольдберг Е.Д. и др., 1999,2000). Заложенный в основе химиотерапии принцип цитотоксичности противоопухолевых препаратов, наряду с отсутствием строгой селективности их действия, определяет фармакологическое действие антибластомных препаратов на опухолевые клетки и токсическое действие на нормальные, быстропро-лиферирующие ткани организма (Переводчикова Н.И., 1993; Гершанович М.Л. и др., 1999, 2004; Лосева М.И. и др., 2000; Бобров А.П., Ткаченко Т.Е., 2006; БотБ Б.Т., 2004; Уе1ег I. & а!., 2004). Объектом повреждения большинства противоопухолевых препаратов становятся преимущественно активно пролиферирующие ткани, в которых подавляется пролиферация и

-3-

индуцируется апоптоз (Лосева М.И. и др., 2005).

Чрезвычайно чувствительна к разрушающему действию цитостатиче-ских препаратов слизистая оболочка рта. Эпителий слизистой оболочки рта относится к системе быстрообновляющихся тканей, имеющих высокий митотический индекс, что делает его мишенью для неселективного действия противоопухолевых препаратов (Demarosi F., 2002). Однако исследования, посвященные проблеме состояния полости рта у онкогематологиче-ских больных разрозненны. Наиболее детально в научной литературе освещены изменения слизистой оболочки рта у больных лейкозами (Маковская Е.А., 2000; Гажва С.И. и др., 2003; Постнова И.В., Гажва СЛ., 2003; Meyer U. et al„ 2002; Hou G.L. et al„ 2002; Wu J. et al„ 2002; Dean A. K. et al., 2003). При этом имеются лишь единичные исследования, посвященные состоянию ротовой полости у больных лимфомами (Гайсенюк JI.A., 2000; Волкова М.А., 2001; Постнова И.В., Гажва С.И., 2003). К настоящему времени не систематизированы и недостаточно изучены патогенетические механизмы формирования патологии в полости рта у больных лимфомами в динамике полихимиотерапии. Также отсутствует четкое представление о морфофункциональных аспектах этих поражений. В течение последнего десятилетия на фоне значительных успехов в лечении гемобластозов остаются нерешенными многие вопросы восстановительной терапии повреждений полости рта в процессе противоопухолевого лечения.

С учетом актуальности проблемы и нерешенности многих вопросов патогенеза воспалительных осложнений в ротовой полости больных лим-фопролиферативными заболеваниями и их коррекции на фоне полихимиотерапии, были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить патогенетические особенности воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролифератив-ными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и разработать новые патогенетически обоснованные подходы к его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить стоматологический статус больных лимфопролифератив-ными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

2. Изучить структурную организацию слизистой оболочки десны больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

3. Исследовать баланс про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости и сыворотке крови, определить уровень slgA в ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

4. Оценить общую про- и антиоксидантную активность ротовой жидкости и сыворотки крови у больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

5. Изучить состояние микробиоценоза ротовой полости больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

6. Разработать патогенетически обоснованную схему коррекции хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и изучить ее эффективность.

Научная новизна. Впервые проведено исследование стоматологического статуса, структурно-функциональных изменений слизистой оболочки рта и охарактеризованы патогенетические особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфолролифера-тивных заболеваниях. Установлено, что на фоне полихимиотерапии у больных лимфомами отмечается увеличение отечности, сухости, атрофии слизистой оболочки рта, нарушение вкусовой чувствительности, усиление выраженности воспаления пародонта, снижение скорости секреции ротовой жидкости, ухудшение гигиенического состояния полости рта, что отражает усиление активности деструктивно-воспалительного процесса в полости рта.

Впервые показано, что изменение состояния микробиоциноза полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии проявляется увеличением частоты выделения патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

Впервые при морфологическом исследовании слизистой оболочки десны у больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлены структурные изменения, свидетельствующие о снижении ее барьерных свойств и нарушении микроциркуляции, отмечена слабо выраженная воспалительно-клеточная инфильтрация и склеротические изменения. Впервые отмечено увеличение структурных нарушений слизистой оболочки десны при полихимиотерапии, что проявляется снижением барьерных свойств слизистой оболочки десны, набуханием клеток эпителия и собственной пластинки десны, коллагенизацией стромы и низкой численной плотностью клеток воспалительного инфильтрата.

Впервые выявлено усиление свободно-радикальных реакций и угнетение антиоксидантного потенциала в полости рта у больных лимфомами, определяющие деструктивный характер воспалительного процесса в слизистой оболочке рта.

Впервые установлено, что развитие нарушений стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3,1Ь-6, №N-7) и усилением свободнорадикальных реакций, характеризующих активность воспалительного процесса, а также увеличением концентрации противовоспалительного цитокина 1Ь-4, который отражает степень компенсаторных реакций, сопряженных с активацией склеротических процессов в слизистой оболочке рта.

Впервые выявлено, что проведение полихимиотерапии у больных

лимфопролиферативными заболеваниями приводит к усилению клинических проявлений хронического воспалительного процесса в полости рта с выраженной активацией свободнорадикальных реакций на фоне угнетения антиоксидантной активности, которые ослабевают в период клинико-гематологической ремиссии. На фоне полихимиотерапии и в период кли-нико-гематологической ремиссии выявлено снижение концентрации про-воспалительных цитокинов в ротовой жидкости (1Ь-1 р, 1Ь-6) у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Впервые показано, что включение в схему комплексной терапии хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирую-щими и антиоксидантньши свойствами способствует улучшению стоматологического статуса и баланса про- и антиоксидантной активности, нормализует уровни провоспалительных цитокинов 1Ь-6, !Ь-1 Р и [РМ-у, улучшает состояние микробиоциноза полости рта и барьерные свойства слизистой оболочки десны.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлены особенности клинического течения, принципы диагностики и лечения хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии, что необходимо учитывать при лечении данной категории больных в связи с повышенным риском развития осложнений.

Полученные результаты исследования являются дополнительными критериями комплексной оценки активности хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями и используются в практическом здравоохранении при организации диспансерного наблюдения больных лимфомами.

Предложенный патогенетически обоснованный комплекс лечебно-профилактических мероприятий рекомендован для коррекции морфофунк-цйональных нарушений в полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы используются в учебном процессе на кафедре терапевтической стоматологии, кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии, кафедре гематологии и трансфузиологии ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава, кафедре терапевтической стоматологии ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы ЗАО «Стоматологическая поликлиника № 9» г. Новосибирска, Новосибирской областной стоматологической поликлиники, МУЗ ГКСП № 1 г. Омска.

Положения, выносимые на защиту:

1. В период клинической манифестации у больных лимфопролиферативными заболеваниями воспалительный процесс в слизистой оболочке рта развивается по типу деструктивно-экссудативного варианта, сопровож-

дается повышением концентраций про- и противовоспалительных цитоки-нов и усилением активности свободнорадикальных реакций.

2. На фоне полихимиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями повышение активности воспалительного процесса в слизистой оболочке рта проявляется увеличением нарушений структурной организации десны, усилением свободнорадикальных реакций и угнетением антиоксидантной активности, снижением концентрации провоспалитель-ных цитокинов в ротовой жидкости, что сопровождается нарастанием клинических нарушений стоматологического статуса.

3. Включение в комплексное лечение воспалительного процесса в полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами на фоне по-лихимотерапии сопровождается снижением активности воспаления за счет ослабления проявлений окислительного стресса, снижения уровней про-воспалительных цитокинов, повышения содержания противовоспалительного цитокина, нормализации состояния микробиоценоза полости рта, повышения барьерных свойств слизистой оболочки десны, что приводит к улучшению стоматологического статуса.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: IV Всероссийском конгрессе «Клиническая пародонтоло-гия» и симпозиуме «Новые технологии в стоматологии» (Новосибирск, 2004); IV Всероссийском конгрессе «Хирургическая стоматология и челю-стно-лицевая хирургия» и Всероссийском симпозиуме «Новые технологии в стоматологии» (Новосибирск, 2005); 1-м Сибирском конгрессе «Челюст-но-лицевая хирургия и стоматология» и Всероссийском симпозиуме «Новые технологии в стоматологии» (Новосибирск, 2006); П-м Сибирском конгрессе «Челюстно-лицевая хирургия и стоматология» и Всероссийском симпозиуме «Новые технологии в стоматологии» (Новосибирск, 2007); VIII Международном симпозиуме и IX Чуйской научно-практической конференции (Бишкек, 2007); XVII и XVIII Всероссийских научно-практических конференциях и I Общеевропейском стоматологическом конгрессе (Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Сибирский стоматологический форум» (Красноярск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008); Ш-м Сибирском конгрессе «Челюстно-лицевая хирургия и стоматология» и Всероссийском симпозиуме «Новые технологии в стоматологии» (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы, из них 13 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, описания результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы (551 источник, из них 237 отечественных

-7 -

и 314 иностранных авторов). Материалы диссертации изложены на 266 страницах машинописного текста, содержат 36 таблиц, 54 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования обследовано 191 человек, которые являлись пациентами Городского гематологического центра г. Новосибирска, проходили лечение в специализированном гематологическом отделении МУЗ городской клинической больницы №2 (главный врач - профессор Л.А.Шпагина) и на кафедре терапевтической стоматологии ГОУ ВПО НГМУ Росздрава.

В основную группу вошли 124 человека с впервые установленным диагнозом лимфопролиферативного заболевания, из них 76 пациентов с не-ходжкинской злокачественной лимфомой (НХЛ), 48 - с лимфогранулематозом (ЛГМ).

Средний возраст пациентов составил 45,13±1,54 лет. В группе больных с ЛГМ он был равен 37,83±2,68, в группе больных НХЛ 49,74±1,45 лет.

В качестве группы сравнения были обследованы 32 человека с диагнозом хронический генерализованный пародонтит (ХГП) средней и легкой степеней тяжести, не имеющих клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Возраст пациентов данной группы в среднем составил 38,59±1,56 лет. Больные с диагнозом ХГП легкой степени тяжести составили 14 (43,75%), средней степени - 18 (56,25%) человек.

Контрольную группу составили 35 практически здоровых человек, клиническое обследование которых показало, а дальнейшие лабораторные исследования подтвердили отсутствие воспалительного процесса в полости рта. Возраст обследованных лиц контрольной группы в среднем составил 31,37±1,06 лет.

Идентификацию морфологического варианта лимфоидных опухолей в основной группе осуществляли в соответствии с REAL (1997) и ВОЗ-классификацией (2000) с иммуноморфологической верификацией опухолевых клонов. Стадии заболевания ЛГМ и НХЛ определяли согласно классификации Ann-Arbor (Воробьев А.И., 1985). Оценку эрадикации опухоли проводили на основании общепринятых международных критериев (Новик А. А., 1996).

Соматический статус больных оценивался по шкапе «ECOG» с учетом жалоб и данных физикального обследования.

Больным НХЛ за период наблюдения было проведено от 4 до 9 курсов полихимиотерапии (ПХТ), в среднем 5,5±0,5 курса каждому пациенту. Больные ЛГМ получили за период наблюдения от 4 до 8 курсов ПХТ, в среднем 5,9±0,7 курса каждый пациент.

Больные были обследованы до начала курса индукции ремиссии (исходные данные), на фоне ПХТ, а также в период достижения полной или частичной клинико-гематологической ремиссии (КГР).

-8-

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей "Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000 года и "Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. У всех пациентов было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях и согласие этического комитета на проведение исследования.

Методы исследования стоматологического статуса. Методы клинического обследования ротовой полости включали в себя сбор жалоб пациентов, анамнеза и собственно осмотр полости рта. Оценку гигиенического состояния полости рта проводили с помощью упрощенного гигиенического индекса Green-Wermillion (1964), состояния твердых тканей зубов по индексу КПУ, КПп, КПУп. Для определения степени воспаления десны использовали индекс РМА в модификации Parma (1964). Степень кровоточивости десен оценивали по индексу ИКД (Muhlemann-Son, 1971). Для выявления распространенности и интенсивности поражения тканей пародон-та применялся пародонтальный индекс PI (Rüssel, 1956), при необходимости делали панорамную рентгенографию. Секреторную функцию слюнных желез определяли по результатам общей сиалометрии (Пожарицкая М.М., 1996).

При анализе состояния слизистой оболочки рта обращали внимание на характер имеющихся повреждений. Отмечали изменение цвета слизистой оболочки рта, наличие отечности, десквамации эпителия, элементов структурных повреждений, включая первичные и вторичные патологические элементы, признаков кератинизации, лихеноидных изменений. Во время осмотра оценивали состояние поверхности языка и его сосочков, а также изменения красной каймы губ и кожи приротовой области.

Лабораторные методы исследования. Определение лейкоцит-модулирующей активности (JIMA) сыворотки крови и РЖ, отражающей их общую прооксидантную активность (ПОА), проводили по методу Маян-ского Д.Н. и др. (1996).

Оценку общей антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови и РЖ проводили с помощью модифицированного метода А.И. Журавлёва и др. (1975).

Все хемилюминесцентные исследования проводили с помощью био-хемилюминометра «СКИФ-0306М» (СКТБ «Наука», г.Красноярск).

Расчет коэффициента соотношения (Кс) про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и РЖ производили по формуле: Кс = JIMA / АОА.

Определение содержания про- (IL-Iß, IL-6, TNF-a, INF-y) и противовоспалительных (1L-4) цитокинов в сыворотке крови и в РЖ выполняли иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург). Определение slgA в РЖ выполняли иммуноферментным методом с использованием коммерческого

набора sIgA-ИФЛ-БЕСТ ЗАО Вектор-Бест (г.Новосибирск). Определение содержания IL-lß, IL-4, IL-6, TNF-a, INF-y и slgA в сыворотке крови и в РЖ проводили согласно инструкции производителя. Все измерения проводили с помощью автоматического вертикального фотометра «Униплан» при длине волны 450 нм, устанавливая нулевое поглощение по лунке со стандартом 0. Количественное содержание цитокинов выражали в пкг/дл.

Для морфологического исследования у пациентов во время снятия наддесневых и поддесневых зубных отложений под аппликационной анестезией 10% раствором лидокаина проводили забор тканей десны из вершин десневых сосочков в области боковой группы зубов.

Для изучения в просвечивающем режиме электронного микроскопа образцы десны фиксировали в 1% растворе 0s04 на фосфатном буфере (рН=7,4), дегидратировали в этиловом спирте возрастающей концентрации и заключали в эпон. Из полученных блоков готовили полутонкие срезы толщиной 1 мкм, окрашивали толуидиновым голубым, изучали под световым микроскопом и выбирали необходимые участки тканей для исследования в электронном микроскопе. Из отобранного материала получали ультратонкие срезы толщиной 35-45 нм на ультратоме LKB-NOVA, контрастировали насыщенным водным раствором уранилацетата и цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM 1010.

Морфометрию клеток шиповатого слоя эпителия слизистой оболочки десны проводили при конечном увеличении в 30000 раз с помощью закрытой тестовой системы с 441 точками. Эндотелиоциты кровеносных капилляров десневых сосочков морфометрировали при конечном увеличении в 30000 раз с помощью многоцелевой открытой тестовой системы. Исследования выполнены в лаборатории ультраструктурных исследований ГУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН совместно с проф. Н.П.Бгатовой.

Методы микробиологического исследования. Посев материала для микробиологического исследования, взятого утром натощак стерильным ватным тампоном со слизистой оболочки рта, производили на стандартные микробиологические среды с последующим выделением чистой культуры микроорганизмов. Морфологические и тинкториальные признаки штаммов определяли, окрашивая мазки по Грамму, биохимическую активность оценивали общепринятыми способами совместно с сотрудниками микробиологической лаборатории МУЗ городской клинической больницы №2.

Лечебно-профилактические мероприятия для коррекции морфофунк-циональных изменений полости рта. Для коррекции хронического воспалительного процесса в полости рта в соответствии с поставленными задачами использовали лечебно-профилактические мероприятия, включающие назначение препаратов Имудон (Solvay Pharma) и Кудесан (Аквион) на фоне лечения основной патологии.

Больные хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степеней тяжести на фоне ЛПЗ были распределены на три группы: 1-я группа (21 человек) — больные, у которых проводили только этиотроп-

ное лечение, II-я группа (18 человек) - больные, у которых наряду с этио-тропным лечением проводили лечение иммунокоррегирующим препаратом Имудон, Ш-я группа (20 человек) - больные, у которых наряду с этио-тропным лечением назначали препараты Имудон и Кудесан. Результаты лечения оценивали после курса лечения и через 6 месяцев.

Имудон назначали по 6 таблеток в день в течение 20 дней. Кудесан в количестве 2 мл вводили в межзубной промежуток с помощью шприца с тупой иглой, с последующим наложением защитной повязки Septopack

(Septodont). Время экспозиции - 2 часа. Курс лечения составил 10 процедур-

Методы статистической обработки. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием программы SPSS, версии 13 (Бююль А., Цефель П., 2005). Тип распределения определяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При анализе результатов определяли среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (ш). При статистическом анализе для сравнения средних значений различных выборок, подчиняющихся нормальному распределению, применяли критерий Стьюдента (для двух независимых выборок), t-тест для зависимых выборок и однофакторный дисперсионный анализ. При проведении корреляционного анализа для определения вида и направленности связей между порядковыми переменными рассчитывали коэффициент Спирмена, между переменными, принадлежащими интервальной шкале - коэффициент корреляции Пирсона. Различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов физикального обследования больных ЛПЗ позволил выявить, что клиническая картина у данных больных в первую очередь характеризовалась вовлечением в процесс периферических лимфоузлов, которые были увеличены у 86,9% больных НХЛ и у 100% больных ЛГМ, что согласуется с данными М.А. Волковой (2001), Л.А. Гайсенюк (2000). Чаще всего обнаруживалось увеличение шейных и надключичных лимфатических узлов, соответственно у 68,4% и у 65,8% больных НХЛ, у 91,7% и у 95,8% пациентов с ЛГМ. Поражение подчелюстных лимфатических узлов регистрировалось у 20,8% больных ЛГМ и у 9,2% больных НХЛ.

При оценке соматического статуса больных ЛПЗ по шкале «ECOG» с учетом жалоб и данных физикального обследования установлено, что у 71,1% больных НХЛ общее состояние можно расценивать как удовлетворительное (позиция 0-1 по шкале), у 21,1% - средней степени тяжести, и только в 7,9% случаев состояние пациентов было тяжелым (позиция 3-4 по шкале). У больных ЛГМ общее состояние было удовлетворительным у 66,7% пациентов, средней степени тяжести - у 27,1%, тяжелым - у 6,3%.

Анализ стоматологического статуса больных ЛПЗ показал, что на этапе диагностики опухолевого процесса пациенты предъявляли жалобы на

кровоточивость десен, которая регистрировалась у 16,1% обследованных пациентов. Причиной возникновения геморрагического синдрома у больных ЛПЗ, помимо воспалительных заболеваний пародонта, возможно, являлась тромбоцитопения, которая отмечается у 19,4% больных. Кроме того, определенный вклад в развитие кровоточивости, вероятно, вносило и нарушение образования в печени факторов свертывания - фибриногена, протромбина и других, которое имеет место при лимфомах (Лосева М.И. и др., 2005).

Помимо жалоб на кровоточивость десен 9,9% больных лимфомами жаловались на сухость в полости рта, жжение, затруднение при проглатывании вязкой слюны. У 4,8% пациентов отмечались боли в полости рта -самостоятельные и/или при пережевывании пищи. На неприятный запах изо рта и на увеличение лимфоузлов жаловались соответственно 3,2% и 16,1% пациентов.

Изменения слизистой оболочки рта и красной каймы губ выявлены у 53,23% обследованных, среди которых наиболее часто регистрировались отечность слизистой оболочки рта и налет на языке (38,7%), сухость слизистой оболочки рта (24,2%), истончение и трещины красной каймы губ (19,4%). Реже встречались изменение цвета (6,5%), атрофия (8,1%), геморрагии слизистой (3,2%). При изменении цвета слизистой оболочки рта была характерна белесоватость, что, вероятно, объяснялось наличием анемии у обследованных. У больных ЛПЗ отмечена также более низкая скорость секреции ротовой жидкости (0,31±0,02 мл/мин, р<0,05) по сравнению со здоровыми пациентами (0,40±0,03 мл/мин) и больными хроническим генерализованным пародонтитом (0,36±0,01 мл/мин). Следует отметить, что изменения слизистой оболочки рта в виде отечности, атрофии и изменения цвета, а также снижение скорости секреции ротовой жидкости были более характерны для больных НХЛ.

Распространенность воспалительных заболеваний пародонта в группе онкогематологических больных составила 100%. Наиболее часто диагностировался хронический генерализованный пародонтит различных степеней тяжести (83,9%). Хронический гингивит выявлен у 16,1% обследованных пациентов, у которых встречалась только катаральная форма заболевания. Активность воспаления и выраженность его клинических проявлений не имела качественных и количественных отличий по сравнению с больными воспалительными заболеваниями пародонта без соматической патологии. Среднее значение индекса РМА в целом по группе больных лимфомами составило 29,14±3,29%, индекс PI был равен 2,79±0,23, индекс ИКД —1,02±0,09.

Анализ гигиенического состояния полости рта у больных ЛПЗ показал, что индекс гигиены полости рта по Грину-Вермильону был в 3 раза выше контрольных значений и соответствовал среднему уровню гигиены (1,0±0,07). Статистически значимых различий по изучаемым показателям у больных НХЛ и ЛГМ не установлено.

Таким образом, результаты клинического обследования показали, что у больных лимфомами, в момент поступления в стационар, изменения стоматологического статуса проявлялись в виде поражения слизистой оболочки рта и красной каймы губ с уменьшением скорости секреции ротовой жидкости, воспалительными изменениями пародонта, что, по-видимому, связано с негативным влиянием на органы и ткани полости рта токсикоза вследствие самого опухолевого процесса и изменений иммунного ответа.

Изучение состава микрофлоры ротовой полости показало, что еще до цитостатической терапии, у больных ЛПЗ имеются существенные отклонения от нормы в составе микробиоценоза слизистой оболочки рта, характеризующиеся снижением содержания негемолитических стрептококков, увеличением частоты выделения условно-патогенной микрофлоры (энтерококки), появлением патогенных микроорганизмов (золотистый стафилококк).

В последние годы значительно повысился интерес к исследованию роли состояния и функции эпителия слизистой оболочки рта в патогенезе различных патологических процессов. По мнению многих авторов, клетки эпителия слизистых оболочек, в том числе ротовой полости, играют важную роль в развитии механизмов неспецифического и специфического иммунитета, а также в инициации и стабилизации воспалительных процессов (БуапЬоге С. й а1„ 1999; восЫу в. ^ а1„ 2001; Б. Е1 а1„ 2001).

Проведенное морфологическое исследование выявило значительные изменения в структуре десны по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с ХГП без онкологии. Так, у больных ЛПЗ в клетках шиповатого слоя десны, несмотря на увеличение объемной плотности митохондрий, количество крист в них было снижено. Такие структурные изменения указывают на уменьшение синтеза АТФ, так как существует прямая зависимость между числом синтезирующихся молекул АТФ и поверхностью внутренней мембраны митохондрий (Йост X., 1975). Следовательно, увеличение объема митохондрий, очевидно, было обусловлено их набуханием. Можно предположить, что набухание митохондрий является признаком снижения их функциональной активности (Шкурупий В.А. и др., 2001). Кроме того, наблюдалось более значительное набухание гранулярного эндоплазматического ретикулума, о чем свидетельствовало увеличение объемной плотности последнего. Высокая величина объемной плотности межклеточных пространств в слое шиповатых эпителиальных клеток, уменьшение количества десмосом у больных ЛПЗ свидетельствовала о более выраженных явлениях межклеточного отека в эпителии десны по сравнению с больными ХГП без соматической патологии. Известно, что широкие межклеточные пространства, низкая степень кератинизации клеток, уменьшенное количество десмосом являются структурными признаками низкой степени дифференцированности эпителиальных клеток (Быков В.Л.,1997). Основное функциональное отличие малодифференциро-ванного эпителия десен от зрелого — повышенная проницаемость первого. Следовательно, можно предположить, что оральный эпителий дешевых

сосочков больных лимфомами имеет повышенную проницаемость по сравнению с группой больных пародонтитами.

В структуре эндотелиоцитов кровеносных капилляров и фибробластов у пациентов с ЛПЗ в отличие от группы больных ХГП в большей степени было выражено набухание митохондрий и, следовательно, снижение функциональной активности данных клеток. Значительное снижение численной плотности прикрепленных рибосом как в эндотелиальных клетках, так и в фибробластах, вероятно, свидетельствовало об угнетении внешне-секреторной деятельности данных клеток у больных ЛПЗ, так как прикрепленные рибосомы осуществляют синтез веществ на «экспорт» (Ченцов Ю.С., 1995).

В целом, у пациентов с ЛПЗ зарегистрированы более значительные структурные изменения в тканях десны (увеличение размера межэпителиальных пространств, уменьшение количества десмосом, структурные признаки набухания и снижения функциональной активности клеток) по сравнению с больными ХГП без соматической патологии. Кроме того, при морфологическом исследовании в тканях десны больных ЛПЗ выявлена слабая макрофагальная и лимфоцитарная инфильтрация, в то время как хронический воспалительный процесс в пародонте больных ХГП характеризовался достаточно «мощной» мононуклеарной инфильтрацией. При этом о характере хронического течения воспалительного процесса свидетельствовала картина инфильтрата, представленная преимущественно мо-нонуклеарами (макрофагами и лимфоцитами).

Таким образом, при отсутствии значимых различий в клинически определяемом состоянии пародонта у больных ЛПЗ и больных ХГТГ развитие воспалительного процесса в пародонте при лимфомах имело морфологические особенности. Так, воспаление десны у больных ЛПЗ, в отличие от пациентов с ХГП, характеризуется усилением деструктивно-экссудативного компонента процесса на фоне слабой макрофагальной и/или лимфоцитар-ной инфильтрации. Очевидно, что структурные изменения тканей полости рта у больных НХЛ и ЛГМ носят, как правило, неспецифический характер и, вероятно, связаны с влиянием эндотоксикоза вследствие опухолевого процесса.

В связи с этим возникает вопрос о механизмах развития деструктив-но-экссудативного варианта воспалительного процесса в пародонте у больных ЛПЗ, сопровождающегося слабой мононуклеарной (моноцитов-макрофагов и лимфоцитов) инфильтрацией.

Одной из важнейших систем, регулирующих гомеостаз клетки, и, следовательно, организма в целом, является система регуляции перекисного окисления липидов. В патогенезе как самих опухолевых заболеваний, так и осложнений их лечения важную роль играют нарушения антиоксидантного статуса организма, ведущие к токсическому повреждению клеточной мембраны и усугублению синдрома эндогенной интоксикации (Поспелова Т.Н., 1998; Зозуля Ю.А. и др., 2000; Brown N.S., Bicknell R., 2001; Ray G., Husain S.A., 2001).

В настоящее время установленным фактом является то, что при злокачественном росте в жизненно важных органах млекопитающих наблюдается повышение содержания эндогенных перекисей липидов и снижение факторов антиоксидантной защиты. Кроме того, известно, что для опухолевой промоции необходимо прооксидантное состояние в клетках, а для роста собственно ткани опухоли необходим сдвиг перекисного гомеостаза в сторону активации антиоксидантных систем, обеспечивающий подавление активности ПОЛ в клетках опухоли (Меньщикова Е.Б. и др., 2008; Рог-йка1 О. е1 а1„ 2000).

Результаты исследования показали, что при ЛПЗ наблюдается значительное усиление прооксидантной активности, которое проявляется как на системном, так и на местном уровне. ПОА сыворотки крови у лиц контрольной группы в среднем составила 0,02±0,003 хЮ3 имп/Нф/мин. В то же время у больных ЛПЗ в целом по группе ПОА сыворотки крови статистически значимо превышала контрольные значения (0,089±0,001 хЮ3 имп/Нф/мин). У больных НХЛ средние значения ПОА сыворотки крови не отличались у пациентов с низкой и высокой степенями злокачественности процесса. Кроме того, у пациентов с ЛГМ величина ПОА сыворотки крови практически не отличалась от данного показателя у больных НХЛ. Стоят отметить, что наиболее высокое значение ПОА сыворотки крови был выявлено у больных ХГП (0,12±0,03 хЮ3 имп/Нф/мин). Однако в связи с вариабельностью вышеназванный показатель статистически значимо не отличался от аналогичного показателя у больных ЛПЗ.

Показатель ПОА РЖ лиц контрольной группы в среднем составил 0,33±0,027 хЮ3 имп/Нф/мин. Следует подчеркнуть, что оксидантный потенциал в ротовой полости здоровых лиц на порядок выше, чем в циркулирующей крови. У больных ХГП величина ПОА РЖ была наибольшей по сравнению с остальными группами и составила 1,12±0,04 хЮ3 имп/Нф/мин. Среднее значение ПОА РЖ больных ЛПЗ было равным 0,94±0,07 хЮ3 имп/Нф/мин, что статистически значимо ниже, чем у больных группы сравнения. При этом у больных НХЛ ВСЗ значение ПОА ротовой жидкости было несколько выше, чем у больных с НСЗ. У больных ЛГМ величина ПОА РЖ практически не отличалась от аналогичного показателя у больных НХЛ и в среднем составила 0,92±0,04 х103 имп/Нф/мин.

Изменения АОА при ЛПЗ до начала лечения характеризовались подавлением антиоксидантных механизмов защиты (табл. 1). При этом как системное, так и местное снижение антиоксидантного потенциала у больных ЛПЗ было более выраженным по сравнению с больными ХГП.

Сравнительный анализ результатов оценки коэффициента соотношения ПОА/АОА сыворотки крови показал, что у больных НХЛ и ЛГМ выраженность окислительного стресса значительно выше, чем у пациентов с ХГП, не имеющих сопутствующих соматических заболеваний. Так, значение коэффициента соотношения ПОА/АОА сыворотки крови больных ХГП в среднем составило 1,79±0,15 усл.ед., что было статистически значимо выше контроля (0,26±0,05 усл. ед.), но ниже, чем у больных ЛПЗ

(3,20±0,43 усл. ед.).

Таблица 1

Показатели антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой

жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями (М±ш)

Группы больных п АОА (усл.ед.)

Сыворотка крови Ротовая жидкость

Контроль 35 7,8±0,02 11,3±0,74

ХГП 32 6,72±0,54 7,32±0,55*

НХЛ группа в целом 55 2,78±0,26*\х 5,12±0,78*\х

НХЛНСЗ 30 2,96±0,14*\х 5,34±0,54*\х

НХЛ ВСЗ 25 2,72±0,17*\х 4,82±0,68*\х

ЛГМ 32 3,17±0,15*\х 6,33±0,48*

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем (р<0,05); х - статистически значимые различия по сравнению с больными ХГП (р<0,05).

У здоровых людей (контроль) коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ в среднем составил 2,92±0,55 усл.ед., что было значительно выше, чем в сыворотке крови. В целом в группе больных ЛПЗ коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ в среднем составил 18,36±1,34 усл.ед., что в 6,3 раза выше, чем в контроле (р<0,001). Среди больных ЛПЗ максимальное значение данного коэффициента было зафиксировано у больных НХЛ ВСЗ -20,12±1,1 усл.ед., а минимальное - у пациентов с ЛГМ (14,53±2,4 усл. ед.).

Значение коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ больных группы сравнения в среднем составило 15,3±1,7 усл.ед., что было статистически значимо выше контроля, но ниже, чем у больных НХЛ ВСЗ. При этом стоит отметить, что величины коэффициента соотношения ПОА/АОА у больных ЛГМ и ХГП практически не отличались между собой.

Таким образом, судя по результатам оценки ПОА и АОА сыворотки крови и РЖ, а также их соотношения, у больных ЛПЗ наблюдалось как системное, так и местное изменение баланса в системе «оксидант-антиоксидант» за счет снижения антиоксидантного потенциала вследствие чего, вероятно, усиливались процессы СРО с развитием окислительного стресса.

Снижение АОА сыворотки крови и РЖ больных ЛПЗ, по всей видимости, было связано с тем, что в процессе злокачественного роста здоровые органы опухоленосителя теряют эндогенный а-токоферол, в то время как в опухолях он накапливается (Никифорова Н.В. и др., 1993). В свою очередь, накопление избыточного количества антиоксидантов приводит к блокаде процессов ПОЛ и тем самым служит фактором усиленного и бесконтрольного роста опухоли (Сливинский Г.Г. и др., 1992). При этом результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали, что введение антиоксидантов не только не стимулирует опухолевый рост, но и приводит к выраженному противоопухолевому эффек-

ту (Горожанская Э.Г. и др., 1995).

Таким образом, непосредственно опухоль даже на этапе установления диагноза в клетках и тканях больного вызывает комплекс многокомпонентных и взаимно отягощающих процессов, приводящих к развитию выраженного зндотоксикоза, определяющего особенности развития воспалительного процесса в различных органах и тканях.

С современных позиций к важным патогенетическим механизмам развития не только воспаления, но и канцерогенеза и опухолевой прогрессии относится дисбаланс цитокинового профиля с преимущественной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (Кадагидзе З.Г., 2003; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Srivastava Р.К., 2002).

Результаты настоящего исследования, судя по абсолютным значениям уровня про- и противовоспалительных цитокинов, а также коэффициента их соотношения, свидетельствуют о высокой активности воспалительного процесса в пародонте как у больных ХГП, так и ЛПЗ. До начала лечения средние значения всех изучаемых цитокинов в сыворотке крови у больных ЛПЗ были существенно выше, чем у здоровых лиц (контрольная группа). Уровни IL-6, IL-ip и TNF-a в сыворотке крови больных ЛПЗ превышали контрольные значения в 1,9-2,3 раза, a IFN-y - в 6,4 раза (табл. 2). Повышение уровней 1L-Ip и TNF-a, по-видимому, связано с типовой реакцией фагоцитирующих клеток на малигнизированные клетки, заключающейся в усилении секреции указанных цитокинов (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Szlosarek P. et al„ 2006).

Несомненный вклад в рост сывороточной концентрации провоспалительных интерлейкинов при ЛПЗ вносят сами опухолевые клетки, являющиеся одними из основных продуцентов цитокинов, в первую очередь, IL-6 (Peters М. et al„ 2001; Elaraj D.M. et al„ 2006).

Таблица 2

Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных

лимфопролиферативными заболеваниями до лечения (М±т)

Показатель, пкг/мл Контроль n = 35 ЛГМ n = 23 НХЛ n = 42 НХЛ HC3 n = 23 НХЛ BC3 n= 19 Все больные ЛПЗ n = 65

1 2 3 4 5 6

IL-lp 45,6±57 104,5±7,15 p2-r<0,001 96,6±8,7 Рз-,<0,001 79,7±6,46 p4-i<0,001 P4-2 < 0,05 117,l±10,l Ps-i<0,001 P5-4 < 0,01 99,4±6,2 Рб-)<0,001

IL-6 21,2±31 57,6±3,3 p2.r<0,001 61,5±2,3 Рм <0,001 53,3±3,2 p4-i<0,001 68,2±4,2 Ps-i<0,001 PS-2 4< 0,05 60,5±3,4 P6-1<0,001

TNF-a 46,7±59 118,2±9,3 Рм<0,001 103,5±6,3 Рз-1<0,001 87,9± 9,6 p4-i<0,001 P4-2 < 0,05 122,4 ±7,7 Ps.i<0,001 P5-4<0,01 108,7±6,8 Рб-i <0,001

IFN-y 38,7±31 235,3±26,2 p2-i<0,001 256,2±18,5 p,.,<0,001 268,6±34,5 p4-i <0,001 224,8±23,2 p.,.,-<0,001 248,8±17,1 p6-i<0,001

Анализ результатов определения цитокинов в РЖ показал, что у здоровых людей (контроль) их уровень был ниже, чем в сыворотке крови. Так, уровень провоспалительного цитокина 1Ь-1р в РЖ здоровых людей в среднем составил 14,0±2,9 пкг/мл, что был в 3,25 раза ниже, чем сыворотке. Содержание 1Ь-1р в РЖ больных группы сравнения составило 72,0±8,1 пкг/мл, что в 5 раз было выше, чем в контроле (р<0,001). В то же время у больных ЛПЗ выявлен наибольший уровень 1Ь-1р в РЖ (278,2±45,5 пкг/мл), который в 19,9 раза и в 3,8 раза превышал уровень данного цитокина в контрольной группе и у больных группы сравнения соответственно (р<0,001).

Подобные, но менее значимые изменения выявлены при определении содержания 1Ъ-6 в РЖ больных ЛПЗ и ХГП. Так, у здоровых людей содержание 1Ь-6 в РЖ в среднем составило 9,3±1,1 пкг/мл. В то же время у больных группы сравнения уровень данного цитокина превышал контрольные цифры в 3,8 раза и составил 35,3±5,1 пкг/мл (р<0,001). Как и 1Ь-1Р, содержание 1Ь-б в РЖ больных ЛПЗ было наибольшим (61,4±10,2 пкг/мл), и его уровень соответственно в 6,6 раза и 1,7 раза превышал аналогичный показатель в группе контроля и у больных группы сравнения (р<0,01 ир<0,05 соответственно).

При оценке уровня противовоспалительного цитокина 1Ь-4 в РЖ обследованных больных была выявлена та же динамика, как при определении содержания 1Ь-1р и 1Ь-6. Так, у больных группы сравнения уровень 1Ь-4 в РЖ в среднем составил 13,5±2,9 пкг/мл, что было выше контрольных величин, но эти значения статистически значимо не различались (контроль - 9,4±2,3 пкг/мл). В то же время у больных ЛПЗ уровень 1Ь-4 в РЖ варьировал в широких пределах - от 9,7 до 68,4 пкг/мл и в среднем составил 28,6±7,3 пкг, что было статистически значимо выше, чем в контроле (р<0,05).

Расчет коэффициента соотношения 1Ь-1 р/1Ь-4 в РЖ показал, что у пациентов с ЛПЗ превалирует уровень провоспалительного цитокина. У больных ХГП коэффициент соотношения 1Ь-1р/1Ь-4 в среднем составил 5,54±0,27 усл.ед, что в 3,7 раза выше, чем в контрольной группе (1,5±0,09 усл.ед). Наибольшее значение коэффициента соотношения 1Ь-1р/1Ь-4 в РЖ было выявлено у больных ЛПЗ, среднее значение которого составило 9,72±0,78 усл.ед., что в 6,48 раза и в 1,75 раза выше, чем в группах контроля и сравнения соответственно (р<0,001 и р<0,05 соответственно).

Анализ результатов расчета коэффициента соотношения 1Ь-6/ГЬ-4 в РЖ выявил несколько иную картину. В этом случае наибольшее значение коэффициента соотношения 1Ь-6/1Ь-4 наблюдалось у больных группы сравнения, средняя величина которого составила 2,69±0,83 усл.ед., что значительно превышало контроль (0,99±0,13 усл.ед.). У больных ЛПЗ коэффициент соотношения 1Ь-6/1Ь-4 в РЖ был ниже, чем у больных группы сравнения и в среднем составил 2,14±0,72 усл.ед.

Как известно, про- и противовоспалительные цитокины участвуют в патогенезе различных процессов (иммунных, воспалительных и опухоле-

вых), обеспечивая взаимную регуляцию (Кетлинский С.А. и др., 1992). Результаты расчета коэффициента соотношения lL-lß/lL-4 свидетельствуют об активности воспалительного процесса в пародонте пациентов с ХГП и у больных с ЛПЗ.

Что касается отличий в значениях коэффициента соотношения IL-6/IL-4 то, известно, что IL-6 способен подавлять выработку IL-1 и TNF-a. Эта особенность IL-6 определяет его двойственную роль в развитии воспаления: являясь по своим эффектам типичным провоспалительным цитоки-ном, он оказывает также контрвоспалительное действие, ограничивая выработку других провоспалительных цитокинов (Ярилин A.A., 1999). В таком случае можно предположить, что более высокое значение коэффициента соотношения IL-6/1L-4 в ротовой жидкости больных ХГП может свидетельствовать об усилении компенсаторных процессов, направленных на снижение регуляторного влияния провоспалительных медиаторов, что не наблюдается у пациентов с ЛПЗ.

Известно, что IFN-y, продуцируемый преимущественно лимфоцитами и фагоцитирующими клетками (макрофагами, нейтрофилами), является одним из наиболее мощных макрофаг-активирующих факторов (Маянский Д.Н., 2007). Активация макрофагов при воспалительных и опухолевых процессах предполагает приобретение ими цитотоксических свойств -противомикробных и противоопухолевых (Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д., 1990). Уровень IFN-y в РЖ здоровых людей (контроль) в среднем составил 18,0±4,3 пкг/мл. В РЖ больных ХГП среднее значение данного медиатора составило 49,2±6,3 пкг/мл, что было в 2,7 раза выше, чем в контроле (р<0,01). В то же время у больных ЛПЗ уровень IFN-y в РЖ в среднем составил 25,7±1,6 пкг/мл, что было статистически значимо ниже, чем у пациентов группы сравнения (р<0,05).

Анализ результатов оценки уровня slgA в РЖ выявил сходную картину. У лиц контрольной группы уровень slgA в РЖ составил 150,3±23,4 мг/мл. У больных группы сравнения содержание slgA в РЖ в среднем составило 407,6±38,2 мг/мл, что было в 2,7 раза выше, чем в контроле (р<0,01). В то же время содержание slgA в РЖ больных ЛПЗ в среднем составило 337,2±28,5 мг/мл, что в 2,2 раза было выше контрольных цифр (р<0,01), но в 1,3 раза ниже, чем у больных группы сравнения (р>0,05).

Таким образом, абсолютные значения уровней про- и противовоспалительных цитокинов, а также коэффициенты их соотношения свидетельствуют об активности воспалительного процесса в пародонте больных ХГП и ЛПЗ. Судя по коэффициенту соотношения IL-6/IL-4, при ХГП наблюдается более выраженная компенсаторная реакция, чем у больных ЛПЗ. В отличие от пациентов с ХГП низкие уровни IFN-y и slgA в ротовой жидкости могут свидетельствовать о «слабости» включения репаративных процессов в зоне поражения (в пародонте) у больных ЛПЗ.

Исходя из полученных результатов, а также данных научной литературы, основными событиями, определяющими механизм развития клинических проявлений воспаления в ротовой полости у больных ЛПЗ, могут

быть:

1) Структурно-функциональные изменения слизистой оболочки рта в виде расширения межклеточных пространств, уменьшения количества десмосом в шиповатом слое эпителия, набухания и снижения функциональной активности клеток, слабо выраженной мононуклеарной инфильтрации;

2) Усиление активности СРО с развитием окислительного стресса на фоне снижения факторов антиоксидантной системы защиты;

3) Повышение уровней провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6 и ЮТ-а с компенсаторным повышением противовоспалительного цитокина 1Ь-4, которые продуцируются не только эффекторными клетками воспаления, но и самими опухолевыми клетками.

4) Развитие эндогенного токсикоза, вызванного течением опухолевого процесса и обусловленного влиянием опухоли на метаболизм хозяина (Уманский М.А. и др., 1979; Лосева М.И. и др., 2005).

В последние десятилетия современная противоопухолевая терапия гемобластозов увенчалась значительными успехами. Использование эффективных программ ПХТ позволило значительно улучшить прогноз для данной категории больных. Вместе с тем хорошо известны побочные влияния цитостатических препаратов на многие органы и системы, что приводит к углублению иммунодепрессии и развитию множественных осложнений, нередко являющихся причиной смертельных исходов. Не обладая высокой селективностью, противоопухолевые препараты действуют как на опухолевые, так и на нормальные быстро пролиферирующие ткани (Переводчикова Н.И., 1993; Гершанович М.Л. и др., 1999, 2004; Лосева М.И. и др., 2000).

В результате проведенного изучения клинико-лабораторных показателей у больных ЛПЗ выявлено, что только у 6,7% обследованных в период индукции ремиссии проведение ПХТ не приводило к развитию побочных эффектов. Осложнения ПХТ сопровождались ухудшением субъективного состояния пациентов, о чем свидетельствовал рост частоты ряда жалоб, в том числе стоматологического характера. При этом на первый план выступали жалобы, связанные с развитием геморрагического синдрома, снижением функциональной активности слюнных желез, изменением вкусовой чувствительности.

Исследование клинических проявлений поражения слизистой оболочки рта показало, что в процессе ПХТ те или иные изменения встречались у 93% больных ЛПЗ, из них у 100% больных НХЛ и у 82% пациентов, страдающих ЛГМ. К моменту полной или частичной КГР у всех больных ЛПЗ регистрировались изменения слизистой оболочки рта.

Наиболее часто в процессе ПХТ наблюдалась отечность слизистой (75,9%), причем количество таких пациентов увеличилось в 2 раза по сравнению с группой больных до лечения (табл. 3). К периоду КГР данный показатель практически не менялся. Вторым по степени выраженности в динамике лечения был налет на дорзальной поверхности языка, который вы-

являлся в 62,1% случаев в процессе ПХТ и в 65,2% случаев после ее окончания. Сухость слизистой оболочки рта на фоне ПХТ отмечена у 44,8%, что в 1,8 раз чаще, чем до ПХТ. К периоду КГР количество пациентов с сухостью слизистой полости рта продолжало увеличиваться и превышало данный показатель до лечения в 2,5 раза.

Таблица 3

Частота и структура клинических проявлений поражения слизистой оболочки рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне

полихимиотерапии

Симптомы Группы наблюдения

До ПХТ (п=62) В динамике ПХТ (п=58) КГР (п=46)

Абс. % Абс. % Абс. %

Отечность 24 38,71 44 75,86* 34 73,91*

Геморрагии 2 3,23 0 0 0 0

Эрозивно-язвенные изменения 0 0 2 3,44 0 0

Изменение цвета 4 6,45 4 6,90 6 13,04

Сухость 15 24,19 26 44,83 28 60,87*

Истончение, трещины красной каймы губ 12 19,35 12 20,69 8 17,39

Налет на языке 24 38,71 36 62,07 30 65,22

Атрофия 5 8,06 10 17,24 20 43,48*

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ (р<0,05).

Анализ особенностей стоматологического статуса у больных ЛПЗ на фоне противоопухолевого лечения свидетельствует о значительных патологических нарушениях в полости рта. В отличие от острой фазы заболевания до начала химиотерапии, когда клиническая симптоматика не ярко выражена и доминируют симптомы имеющихся заболеваний пародонта и интоксикации, в период ПХТ у больных нарастают клинические проявления отрицательного влияния противоопухолевой терапии: увеличивается отечность, сухость, атрофия слизистой оболочки рта, нарушается вкусовая чувствительность, увеличивается выраженность хронического воспаления пародонта, снижается скорость секреции ротовой жидкости, ухудшается гигиеническое состояние полости рта, повышается интенсивность кариеса зубов (табл. 4).

При сравнительном морфологическом исследовании состояния десны у больных ЛПЗ к периоду полной или частичной КГР обнаружено значительное увеличение размеров межэпителиальных пространств и снижение численной плотности десмосом, что свидетельствовало об усилении межклеточного отека. Данные изменения способствовали повышению проницаемости эпителия, что на фоне ухудшения гигиенического состояния полости рта закономерно приводило к возрастанию содержания бактерий,

-21 -

которые контактировали с эпителием, проникали в собственную пластинку слизистой оболочки десны и выявлялись в интерстиции и просветах кровеносных капилляров. По мнению В.Л.Быкова (1997) усиление адгезивных характеристик эпителиоцитов слизистой оболочки рта приводит к ослаблению барьерных свойств эпителиального пласта, а эпителиоциты с очень высоким числом прикрепленных к ним микробных клеток можно рассматривать как возможные участки развития инвазивных процессов.

Таблица 4

Основные показатели стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне ПХТ (М±ш)

Изучаемые показатели Группы наблюдения

До ПХТ (п=62) В динамике ПХТ (п=58) КГР (п=46)

Индекс КПУ 12,42±0,56 12,66±0,60 14,26±0,87*

Индекс КПУп 12,94±0,55 13,03±0,58 14,83±0,88*

Индекс КПп 19,26±1,85 18,05±1,58 17,35±1,69

Индекс гигиены (баллы) 1,00±0,07 1,49±0,07** 1,54+0,08**

Индекс РМА (%) 29,29±2,44 38,95±3,49" 36,34±3,72**

Индекс PI (баллы) 2,79±0,23 2,89±0,25 3,17±0,28

Индекс ИКД(баллы) 1,02±0,09 1,71±0,09" 1,69±0,09**

Vckk (мл/мин) 0,31 ±0,02 0,26±0,01* 0,27±0,0Г

Примечание: УСрж - скорость секреции ротовой жидкости. * - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ (р<0,05), ** - статистически значимые различия по сравнению с больными до ПХТ(р<0,001).

Снижение численной плотности прикрепленных рибосом в эпителиальных клетках десны больных ЛПЗ на фоне ПХТ сопровождалось снижением объемной плотности цистерн гранулярного эндоплазматического ре-тикулума. Учитывая, что синтез веществ на «экспорт» осуществляется на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума (Ченцов Ю.С., 1995), вероятно, это обусловливало снижение синтеза гликопротеидов, составляющих основу базальной мембраны эпителия (Terranova V.P., Lyall R. М., 1986). Известно также, что эпителиоциты десен, кроме гликопротеидов базальной мембраны, синтезируют эпидермальный фактор роста (Haigler Н.Т. et all., 1980), тимоцитактивирующий фактор, во многом определяющий хемотаксические свойства десневой жидкости, рост и деление лимфоцитов, локализующихся в соединительнотканном слое десны (Mergenhagen S.E., 1984). Это дает основание предположить, что возможное снижение внешнесекреторной активности эпителиальных клеток десен при проведении ПХТ может привести к снижению хемотаксических свойств десневой жидкости. Отсюда, вероятно, наблюдается снижение миграционной активности клеток эффекторов воспаления в ткань пародонта, обусловливая

-22-

«слабость» воспалительной инфильтрации в них. Принимая во внимание, что эпителиоциты десен также синтезируют пептиды, обладающие мощным противомикробным действием (Быков В.Л., 1996), можно предположить, что низкая внешняя синтетическая активность эпителиоцитов способствует снижению барьерных свойств эпителия десен.

Обнаруженное в эндотелиальных клетках последовательное уменьшение на фоне ПХТ численной плотности свободных рибосом свидетельствовало о снижении синтеза клеточных органелл, что подтверждалось уменьшением в цитоплазме объемной плотности тонофибрилл. Снижение концентрации крист митохондрий при неизменной численной плотности можно рассматривать как показатель снижения их функциональной активности на фоне ПХТ.

По данным Я.Л. Караганова, В.В. Банина (1986) сосудистый эндотелий обладает сложной, сбалансированной системой продукции веществ, препятствующих агрегации форменных элементов крови, посредством которой регулируется агрегатное состояние тонкого пристеночного слоя плазмы, омывающего эндотелиальную выстилку. В связи с этим можно предположить, что обнаруженные структурные признаки прогрессирующего снижения функциональной и синтетической активности на «экспорт» в эндотелии капилляров десен у больных ЛПЗ в процессе ПХТ обусловливают сохраняющуюся повышенную агрегацию форменных элементов крови. В пользу снижения функциональной активности эндотелиоцитов кровеносных капилляров десен у пациентов данной группы, вероятно, также свидетельствует снижение численной плотности свободных полисомаль-ных рибосом.

В фибробластах десны на фоне ПХТ наблюдались менее значимые изменения. В периоде КГР наблюдалось увеличение объемной плотности и уменьшение концентрации крист митохондрий при неизменной их численной плотности, что, вероятно, свидетельствовало о снижении функциональной активности последних. В то же время следует отметить, что доля фибробластов в воспалительном инфильтрате у больных ЛПЗ в период наблюдения была большей, чем у пациентов, не получавших цитостатиче-скую терапию, что, по-нашему мнению, являлось признаком более активно идущих процессов склерозирования стромы и, соответственно, процессов формирования атрофии у этих больных.

Таким образом, отмеченные нарушения ультраструктурной организации эпителия десны с редукцией цитоплазматических органелл, снижением функции клеток и коллагенизацией стромы у больных к периоду полной или частичной КГР, проявлялись в виде преимущественно дистрофических изменений с нерезко выраженными воспалительными явлениями.

При воздействии цитостатической терапии возникает своеобразный комплекс структурных изменений в слизистой оболочке десны. Ведущим в нем является атрофия эпителия, снижение метаболических и пролифера-тивных процессов в клеточных структурах слизистой оболочки, развитие склероза стромы, относительная недостаточность микроциркуляторного

русла.

Наряду со структурными нарушениями слизистой оболочки рта у больных ЛПЗ при проведении ПХТ установлены выраженные изменения в составе микрофлоры ротовой полости, главным образом за счет увеличения удельного веса патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, что может повышать вероятность развития инфекционных осложнений.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что в динамике проведения ПХТ ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ значительно возрастала по сравнению с исходными данными до лечения. Так, среднее значение ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ в динамике ПХТ возрастало до 0,17±0,009 х103 имп/Нф/мин, что было в 1,9 раза больше, чем до лечения (0,089±0,01 хЮ3 имп/Нф/мин, р<0,001). В период КГР ПОА сыворотки крови больных ЛПЗ снижалась в 3,1 раза до 0,055±0,004 х10э имп/Нф/мин, оставаясь выше контрольных величин в 2,75 раза (контроль -0,02±0,003 хЮ3 имп/Нф/мин).

Характер изменения ПОА РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ и в период КГР практически совпадал с показателями в сыворотке крови. Так, относительно исходных значений (до лечения) у больных ЛПЗ ПОА РЖ в процессе ПХТ возрастала в 1,5 раза, достигая 1,45±0,06 хЮ3 имп/Нф/мин. В период КГР у больных ЛПЗ ПОА РЖ снижалась до 0,69±0,07 хЮ3 имп/Нф/мин, что соответственно в 1,4 и в 2,1 раза было ниже, чем до лечения и на фоне ПХТ. Однако среднее значение ПОА РЖ не достигало контрольных величин, оставаясь в 2,1 раза выше (контроль - 0,33±0,027 хЮ3 имп/Нф/мин).

Таким образом, на фоне ПХТ у больных ЛПЗ возрастет ПОА сыворотки крови и РЖ, а в период КГР — снижается, но остается на достаточно высоком уровне. Эти результаты свидетельствуют об усилении свободно-радикальных процессов под действием цитотостатических препаратов как на системном, так и на местном уровне.

Анализ результатов исследования показал, что у больных ЛПЗ в динамике ПХТ и в период КГР отмечалось изменение антиоксидантного потенциала. При этом до начала лечения у всех больных ЛПЗ регистрировались значительные нарушения антиоксидантного потенциала не только в сыворотке крови, но и в ротовой жидкости. При проведении ПХТ наблюдалась тенденция к повышению АОА сыворотки крови и ее снижению в РЖ. В период КГР АОА в этих биосредах повышалась.

Так, на фоне ПХТ АОА сыворотки крови больных ЛПЗ возрастала до 3,11±0,31 усл.ед., но это повышение статистически значимо не отличалось от исходных величин до лечения (2,78±0,26 усл.ед.). В период КГР АОА сыворотки крови статистически значимо повышалась по сравнению с данными до лечения и в среднем достигала 4,12±0,14 усл.ед. (р<0,001). При этом среднее значение АОА сыворотки крови больных ЛПЗ в период КГР оставалось ниже контрольных величин в 1,9 раза (р<0,001).

У больных ЛПЗ на фоне ПХТ АОА РЖ снижалась с 5,12±0,78 усл.ед. (до лечения) до 4,22±0,35 усл.ед. В период КГР среднее значение АОА РЖ возрастало до 6,15±0,55 усл.ед. Однако величина АОА РЖ у больных ЛПЗ

как на фоне ПХТ, так и в период КГР оставалась статистически значимо ниже, чем в контроле.

В динамике ПХТ коэффициент соотношения ПОА/АОА сыворотки крови больных ЛПЗ значительно возрастал и составил 5,47±0,63 усл.ед., что было статистически значимо выше, чем до лечения. В период КГР у больных ЛПЗ коэффициент соотношения ПОА/АОА сыворотки крови снизился до 1,33±0,22 усл.ед., что было в 4,1 раза ниже, чем в период проведения ПХТ и 2,4 раза по сравнению с результатами до лечения. В то же время в период КГР среднее значение коэффициента соотношения ПОА/АОА сыворотки крови оставалось в 2,2 раза выше контрольных величин.

При анализе коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ выявлен аналогичный характер изменений. Как и в сыворотке крови, коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ возрастал в процессе проведения ПХТ. Так, на фоне ПХТ среднее значение коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ составило 34,36±2,71 усл.ед., что было в 1,86 и 11,9 раза выше, чем до лечения и в контроле соответственно (р<0,001). Однако в период КГР коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ больных ЛПЗ снизилось в 3,1 раза до 11,22±1,7 усл.ед. (р<0,001). В период КГР данный показатель был статистически значимо ниже, чем до лечения, но относительно контрольных величин оставался на высоком уровне, превышая их в 3,86 раза (р<0,001).

Таким образом, изменения АОА при лимфопролиферативных заболеваниях до начала лечения характеризовались системным (в циркулирующей крови) и местным (в ротовой полости) подавлением антиоксидантных механизмов защиты и активацией процессов СРО, судя по уровню ПОА. При проведении ПХТ у больных ЛПЗ происходило снижение АОА РЖ, но в период КГР, напротив, наблюдалось ее повышение, которое не достигало контрольных величин данного показателя. На фоне ПХТ, судя по результатам расчета коэффициента соотношения ПОА/АОА, у больных ЛПЗ развивался выраженный системный и местный окислительный стресс, обусловленный активацией процессов свободнорадикального окисления и снижением антиоксидантной системы защиты. В период КГР отмечалось ослабление окислительного стресса, но сохранялось напряжение в системе «ок-сидант-антиоксидант». Развитие окислительного стресса под влиянием ПХТ согласуется с известными данными о способности цитостатических препаратов индуцировать образование активных метаболитов кислорода и одновременно ингибировать антиоксидантную систему (Shachter Е. et al., 2000; Cooper R„ Gent P., 2002; Conklin K.A., 2004).

В целом, проведение ПХТ, являющейся основным методом лечения лимфом, способствует прогрессированию окислительного стресса, который, в свою очередь, играет значительную роль в формировании синдрома эндогенной интоксикации. В условиях развития СЭИ и окислительного стресса увеличивается частота и тяжесть осложнений цитостатической терапии и снижается ее эффективность (Шварцбурд П.М., 1997; Байкова В.Н. и др., 2005; Ray G., Husain S. А., 2001).

Результаты исследования показали, что проведение ПХТ сопровожда-

лось тенденцией к нормализации цитокинового профиля в сыворотке крови и РЖ, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспали-тельных цитокинов уже на фоне ПХТ и дальнейшем их уменьшении в случае наступления полной или частичной КГР.

Как было установлено ранее, до начала ПХТ уровни 1Ь-1 (3, 1Ь-6, ТМ7-а и [РЫ-у в сыворотке крови больных ЛПЗ были повышенными. В динамике ПХТ сывороточная концентрация цитокинов у больных ЛПЗ достоверно уменьшалась. При этом уровень 1Ь-1(3 в сыворотке крови больных ЛПЗ на фоне ПХТ статистически значимо снизился с 99,4±6,2 пкг/мл до 65,4±4,5 пкг/мл (р<0,01). В период КГР содержание 1Ь-1|3 в сыворотке крови достигло 58±3,45 пкг/мл, но оставалось выше контрольных величин (45,6±5,68 пкг/мл) (рис. 1).

120 100

20 -0

Контроль ДолеченияЛПЗ Вдинамике ВпериодКГР

ПХТ

Рис. 1. Изменение концентрации 1Ь-1р в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

* - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с результатами до лечения.

Анализ концентрации 1Ь-6 и '[№-«, в сыворотке крови больных ЛПЗ на фоне ПХТ и в период КГР выявил практически однотипное изменение с 1Ь-1р. При проведении ПХТ содержание 1Ь-6 в сыворотке крови больных ЛПЗ снизилось в 1,8 раза с 60,5±3,4 пкг/мл до 34,32±2,73 пкг/мл (р<0,01). В период КГР уровень данного цитокина еще более снизился и достиг 29,4±2,79 пкг/мл. В этот период исследования содержание 1Ь-6 в сыворотке крови больных ЛПЗ было статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (21,0±3,12 пкг/мл, р<0,05) (рис. 2А). На фоне ПХТ содержание Т1МР-а в сыворотке крови больных ЛПЗ снизилось в 1,6 раза с 108,7±6,8 пкг/мл до 68,2±5,23 пкг/мл (р<0,01). В период КГР уровень ТОТ-а по сравнению с предыдущим сроком исследования несколько снизился, достигнув 58,7±4,66 пкг/мл. В этот период исследования содержание ТШ7-а в сыворотке крови больных ЛПЗ было выше, чем у лиц контрольной

группы (46,7±5,89 пкг/мл), но эти различия не были статистически значимыми (рис. 2Б).

Контроль До печении ЛПЗ В динамике ПХТ В период КГР

Контроль До лечения В динамике В период ЛПЗ ПХТ КГР

Рис. 2. Изменение концентрации 1Ь-6 (А) и ТОТ-а (Б) в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

* - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с результатами до лечения.

Содержание №N-7 в сыворотке крови больных ЛПЗ в динамике ПХТ и в период КГР статистически значимо снизилось по сравнению с уровнем до лечения. Так, в процессе противоопухолевого лечения уровень №N-7 в сыворотке крови больных ЛПЗ снизился с 248,8±17,1 пкг/мл до 187±18,4 пкг/мл (р<0,05), а в период КГР в среднем составил 171,8±15,2 пкг/мл (р<0,001). Однако содержание данного медиатора в сыворотке крови больных ЛПЗ как в динамике ПХТ, так и в период КГР оставалось на высоком уровне по сравнению с контролем (38,7±3,1 пкг/мл, р<0,001).

На фоне ПХТ и в период КГР содержание провоспалительных цито-кинов в РЖ больных ЛПЗ (кроме ЮТ-у) закономерно снижалось, но оставалось выше соответствующих значений у лиц контрольной группы (табл. 5). Так, на фоне ПХТ уровни провоспалительных цитокинов 1Ь-1р и 1Ь-6 в РЖ больных ЛПЗ снизились в 2,4 ив 1,88 раза соответственно по сравнению с их содержанием до лечения (р<0,001). В то же время уровень ПЧР-у в РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ, напротив, вырос в 1,49 раза относительно его концентрации до лечения (р<0,001). В период КГР содержание у в ротовой жидкости больных ЛПЗ практически не отличалось от контроля.

При определении содержания противовоспалительного цитокина ГЬ-4 в РЖ больных ЛПЗ выявлено увеличение его уровня как на фоне ПХТ, так и в период КГР. Так, по сравнению с содержанием 1Ь-4 в РЖ больных ЛПЗ до лечения, на фоне ПХТ уровень данного цитокина незначительно, а в пе-

риоде КГР существенно вырос (р<0,05). При этом стоит отметить, что уровень 1Ь-4 в РЖ больных ЛПЗ во все периоды исследования оставался статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (табл. 5).

Таблица 5

Изменение содержания провоспалительных цитокинов в ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиоте-

рапии и в период клинико-гематологической ремиссии (М±щ)

Периоды исследования Концентрация цитокинов (пкг/мл)

1Ь-1(3 1Ь-6 ЮТ-у 1Ь-4

Контроль 14±2,9 9,3±1,1 18±4,3 9,4±2,3

До лечения ЛПЗ 278,2±45,5* 61,4±10,2* 25,7±1,6 28,6±7,3*

В динамике ПХТ 115,4±14,6*\х 32,7±3,5*\х 38,5±2,6*\х 32,5±6,5*

Период КГР 73,2±7,21*\х\# 16,4±6,2Х\# 21,2±3,3# 45,5±3,7*\л

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с результатами до лечения, * - по сравнению с результатами в динамике ПХТ.

Результаты исследования соотношения про- и противовоспалительных цитокинов выявили снижение коэффициентов соотношения 1Ь-1р/1Ь-4 и 1Ь-6/1Ь-4 в ротовой жидкости больных ЛПЗ как в динамике ПХТ, так и в период КГР. Так, коэффициент соотношения 1Ь-1р/1Ь-4 на фоне ПХТ снизился в 2,74 раза по сравнению с данными до лечения (р<0,001), а в период КГР - в 6 раз (р<0,001). Коэффициент соотношения 1Ь-1р/1Ь-4 в ротовой жидкости больных ЛПЗ в период КГР не отличался от контроля (табл. 6).

Таблица 6

Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихи-

миотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии (М±т)

Периоды исследования 1Ь-1 (3/1Ь-4 (усл.ед.) 1Ь-6/1Ь-4 (усл.ед.)

Контроль 1,49±0,09 0,99±0,07

До лечения ЛПЗ 9,73±0,78* 2,15±0,73

В динамике ПХТ 3,55±1,1л 1,01±0,05

Период КГР 1,61±0,07х 0,36±0,03*\х

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с результатами до лечения.

Анализ результатов расчета коэффициента соотношения 1Ь-6/1Ь-4 выявил аналогичное изменение. Так, коэффициент соотношения 1Ь-6/1Ь-4 в РЖ больных ЛПЗ на фоне ПХТ снизился в 2,15 раза по сравнению с данными до лечения, а в период КГР - в 6,94 раза (р<0,05). При этом стоит отметить, что значение коэффициента соотношения 1Ь-6/1Ь-4 в РЖ больных ЛПЗ достигало контрольных величин уже в процессе проведения ПХТ, а в период КГР - было даже в 2,75 раза ниже, чем в контроле (р<0,001).

Результаты расчета соотношения про- и противовоспалительных ци-токинов свидетельствуют о том, что на фоне ПХТ и в период КГР происходит смещение их баланса в сторону усиления противовоспалительного потенциала в ротовой жидкости.

Таким образом, проведение программной ПХТ сопровождалось тенденцией к нормализации цитокинового профиля в сыворотке крови и РЖ, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных ци-токинов уже на фоне ПХТ и дальнейшем их уменьшении в случае наступления полной или частичной КГР. Снижение провоспалительных цитоки-нов в РЖ сопровождалось повышением противовоспалительного цитокина IL-4.

Сохранение достаточно высокого уровня IFN-y в сыворотке крови и в РЖ больных ЛПЗ, по-видимому, отражает активацию Th-1 лимфоцитов, наиболее активно участвующих в противоопухолевом иммунитете. Об умеренном повышении уровня IFN-y в период ремиссии как о благоприятном факторе при неходжкинских лимфомах сообщают и другие авторы (Gergely L. et at., 2004).

С учетом особенностей патогенеза воспалительного процесса в ротовой полости у больных ЛПЗ, а также влияния ПХТ на его течение в схему комплексной терапии включили иммунокоррегирующий препарат Имудон и препарат Кудесан, обладающий антиоксидантными свойствами. Эффективность лечения оценивали после лечения и на отдаленных сроках наблюдения (через 6 месяцев).

Включение иммунокоррегирующего препарата Имудон, приготовленного из смеси лизатов штаммов наиболее частых бактериальных и грибковых возбудителей патологических процессов в полости рта, в схему лечения больных ЛПЗ приводит к антигенной стимуляции, вызывая стойкий иммунитет к этим патогенным штаммам (Максимовский Ю.М. и др., 2000). Терапевтический эффект Имудона заключается в увеличении фагоцитарной активности, повышении уровня лизоцима, стимуляции иммунокомпе-тентных клеток, увеличении количества секреторного Ig А.

Кроме того, в связи с тем, что в ходе настоящего исследования получены данные о нарушении баланса про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и РЖ больных ЛПЗ, а также исходя из данных литературы о эффективности использования антиоксиданов для снижения побочного действия цитостатического лечения, в комплексную терапию воспалительного процесса в ротовой полости был включен препарат Кудесан, содержащий коэнзим Q10. В настоящее время доказана не только способность коэнзима Qio предотвращать повреждения, вызываемые свободными радикалами, нормализовать течение иммунологических реакций, но и уменьшать токсичность лекарств, используемых в противоопухолевом лечении (Lass A., Sohal R.-S., 2000; Schopfer F. et at., 2000).

Данные проведенного клинического исследования свидетельствуют о высокой эффективности сочетанного применения Имудона и Кудесана в комплексном лечении хронического воспалительного процесса в полости

-29-

рта больных ЛПЗ на фоне ПХТ как в ближайшие, так и отдаленные сроки наблюдения. Так, после проведения лечения по предложенной схеме больные отмечали исчезновение болей в деснах, снижение кровоточивости десен, усиление слюноотделения.

Включение Имудона и Кудесана в комплексную терапию воспалительного процесса в полости рта у больных ЛПЗ привело к улучшению гигиенического состояния полости рта, снижению распространенности и интенсивности воспаления десен по индексу РМА, уменьшению кровоточивости десен по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Кроме того, наблюдалось статистически значимое увеличение скорости секреции ротовой жидкости (табл. 7).

Следует отметить, что отдаленные результаты лечения были более стабильными у больных, получавших комплексную терапию с использованием Имудона и Кудесана на фоне ПХТ. У этих пациентов сохранялось лучшее гигиеническое состояние полости рта (р<0,05), меньшая величина индексов РМА (р<0,001) и ИКД (р<0,01), более высокая скорость секреции (р<0,01) по сравнению с больными, получавшими только этиотропное лечение (табл. 7).

После проведения ПХТ у больных ЛПЗ отмечено заметное ослабление окислительного стресса за счет снижения ПОА и роста АОА РЖ. При этом у больных ЛПЗ, которым на фоне ПХТ проводили комплексную терапию воспалительного процесса в полости рта с использованием Кудесана и Имудона, ослабление окислительного стресса было более значимым.

До лечения ПОА РЖ больных всех 3-х групп (1-я, Н-я и III-я группа) была практически равной и в среднем соответственно составляла 0,94±0,07, 0,93±0,04 и 0,96±0,07 х103 имп/Нф/мин, что было в 2,8 раза выше контрольных величин (контроль - 0,33±0,027 х103 имп/Нф/мин). ПОА РЖ больных ЛПЗ после лечения с использованием препарата Имудон (П-я группа) относительно исходных данных до лечения снизилась в 1,75 раза, а у пациентов III группы (Имудон+Кудесан) - в 2,18 раза и в среднем соответственно составила 0,53±0,05 и 0,44±0,04 х103 имп/Нф/мин (р<0,001). В то же время у больных ЛПЗ, которым проводилось только этиотропное лечение (1-я группа), ПОА РЖ снизилась лишь в 1,36 раза и в среднем составила 0,69±0,07 хЮ' имп/Нф/мин (р<0,01), а через 6 месяцев отмечена тенденция к ее росту до 0,74±0,09 х103 имп/Нф/мин. У больных П-й группы, у которых в комплексном лечении использовали Имудон, ПОА РЖ через 6 месяцев оставалась ниже исходных значений, но несколько выросла относительно данных, зафиксированных после лечения (0,68±0,07 х103 имп/Нф/мин). Подобные, но менее выраженные изменения выявлены у больных Ш-й группы.

После лечения с использованием в комплексной терапии препарата Имудон АОА ротовой жидкости на всех сроках исследования закономерно возрастала, тогда как у больных 1-ой группы, которым проводилось только этиотропное лечение, данный показатель практически не менялся. Стоит отметить, что исходное значение АОА ротовой жидкости во всех группах

больных до начала лечения было одинаково низким по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев (контроль).

Таблш{а 7

Основные показатели стоматологического статуса у больных лимфопро-лиферативными заболеваниями до и после комплексного лечения на фоне

полихимиотерапии (М±ш)

Показатели Группы Сроки исследования

сравнения До лечения После лечения Через 6 месяцев

I 1,33±0,11 1,11 ±0,07* 1,41±0,10

Индекс гигиены (бал- 11 1,28±0,11 0,92±0,09** Рп-1<0,05 1,21 ±0,06 х х

лы) Ш 1,33±0,12 0,73±0,10*** Рлы<0,01 1,17±0,10хх

I 34,37±2,50 19,01±1,52*** 36,42±2,18ххх

Индекс РМА II 32,94±4,06 14,29±1,41*** PII-I<0,05 22,99±1,85*** XXX р1Г-,<0,0]

(%) 10,69±1,15*** 17,03±1,90 * * * jX X Рны<0,001 Рш-п<0,05

III 34,08±2,74 p,„-i<0,001 pm-u <0,05

I 1,68±0,10 1,37±0,08** 1,66±0,11х

Индекс ИКД (баллы) II 1,64±0,13 1,11±0,09*** Pn-i<0,05 1,37±0,09*/х Рн-,<0,01

0,65±0,17*** 0,92±0.15+** XXX

III 1,70±0,10 Рш-т<0,001 Рш.ц<0,05 Рш-,<0,001 Рш-н<0,05

I 2,99±0,27 2,80±0,24 3,18±0,22

Индекс PI (баллы) II 3,01±0,38 2,84±0,28 2,99±0,21

1,91±0,36 2,16±0,38

III 2,94±0,35 Рпы<0,05 Рпыт<0,05 Pui-i<0,05

I 13,95±0,99 13,95±0,99 14,00±0,95

Индекс КПУ II 12,94±0,93 12,94±0,93 13,50±1,09

ш 12,80±0,71 12,94±0,73 13,27±0,83

Скорость секреции ротовой жидкости (мл/мин) I 0,30±0,02 0,29±0,01 0,25±0,01 */х

II 0,29±0,02 0,35±0,01** р,ы<0,001 0,31 ±0,02 Рн-1<0,05

III 0,32±0,02 0,42±0,02*** р„ы<0,001 Рш.п<0,01 0,35±0,02х Рш-1<0,01

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с данными до лечения; * - по сравнению с данными после лечения. *,х-р<0,05; **,хх-р<0,01; *", ххх'- р<0,001.

После лечения в 1-ой группе больных АОА роговой жидкости возросла с 5,12±0,78 усл. ед. до 6,15±0,55 усл. ед. У больных П-й группы, которым на фоне ПХТ наряду с этиотропной терапией проводили лечение Имудоном, наблюдалось повышение АОА РЖ с 5,33±0,45 усл. ед. до 7,22±1,11 усл. ед. (р<0,05). В то же время у пациентов Ш-й группы, которых лечили Имудоном в комплексе с Кудесаном, повышение АОА РЖ было более значимым, чем у больных 1-й и П-й группы. Среднее значение АОА РЖ больных Ш-й группы после лечения в среднем составило 9,73±0,98 усл. ед., что было в 1,84 раза выше, чем до лечения (5,28±0,33 усл. ед., р<0,01).

Через 6 месяцев после ПХТ АОА РЖ у больных 1-й группы имела тенденцию к снижению, а у пациентов П-й группы, напротив, продолжала расти и достигла 8,36±1,4 усл. ед. В то же время у пациентов Ш-й группы величина АОА РЖ несколько снизилась, но оставалась выше, чем у больных 1-й и И-й групп (8,55±0,78 усл. ед.). При этом через 6 месяцев после лечения АОА РЖ во всех группах наблюдения оставалась статистически значимо ниже, чем в контроле (11,3±0,74 усл.ед.).

До начала лечения средние значения коэффициента соотношения ПОА/АОА ротовой жидкости во всех группах больных были практически равными и составляли 18,36±3,24 (1-я группа), 17,43±4,41 (И-я группа) и 18,24±3,42 усл. ед. (Ш-я группа), при этом статистически значимо превышая аналогичный показатель в группе контроля (2,92±0,55 усл.ед., р<0,001). После лечения в 1-й группе значение коэффициента соотношения ПОА/АОА ротовой жидкости снизилось до 11,22±1,7 усл.ед., у пациентов П-й группы - до 5,96±0,72 усл. ед., у больных Ш-й группы - до 4,52±0,41 усл. ед.

Через 6 месяцев после лечения у больных 1-й группы коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ несколько возрастал (12,82±1,23 усл. ед.), у пациентов П-й группы - продолжалось его снижение до 4,55±0,22 усл.ед. У пациентов Ш-й группы коэффициент соотношения ПОА/АОА РЖ вырос до 7,11±0,42 усл.ед. Следует отметить, что на всех сроках исследования значение коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ во всех группах больных оставалось выше контроля.

Таким образом, при расчете коэффициента соотношения ПОА/АОА РЖ во всех группах больных до начала лечения выявлено смещение баланса в системе «оксидант-антиоксидант» в сторону усиления проокси-дантного потенциала на фоне снижения антиоксидантной системы защиты, что свидетельствует о развитии окислительного стресса в тканях ротовой полости. После проведенного лечения у больных ЛПЗ отмечено заметное ослабление окислительного стресса за счет снижения ПОА и роста АОА РЖ. При этом у больных ЛПЗ, у которых в комплексной терапии использовали Имудон и Кудисан, ослабление окислительного стресса было более значимым. Ослабление окислительного стресса, вероятно, было обусловлено прямым антиоксидантным действием препарата Кудесан.

С другой стороны, ослабление окислительного стресса, возможно,

связано с тем, что включение в лечение воспалительного процесса в полости рта препарата Имудон приводит к более эффективному изменению цитокинового профиля, что выражалось в снижении повышенных уровней провоспалительных цитокинов 1Ь-ф и 1Ь-6, а также в повышении содержания №N-7 и противовоспалительного цитокина 1Ь-4, которое стабильно сохранялось при обследовании больных через 6 месяцев после лечения.

Так, до начала лечения содержание провоспалительного цитокина 1Ь-1Р в ротовой жидкости больных во всех группах было примерно равными и составило у лиц 1-й группы - 276,5±47,4, Н-й - 282,2±44,3 и Ш-й -279,3±38,3 пкг/мл. При этом содержание данного цитокина в ротовой жидкости в этих группах больных в 19,7, 20,15 и 19,9 раза соответственно превышало контрольную величину (14±2,9 пкг/мл, р<0,001). После проведенного лечения уровень 1Ь-1р в ротовой жидкости больных 1-й, Н-й и III-й групп снижался в равной степени и в среднем соответственно составил 113,6±17,3, 116,5±13,7 и 117,3±11,7 пкг/мл (рис. 3).

Через 6 месяцев после проведенного лечения уровень 1Ь-1р в ротовой жидкости больных 1-й, 11-й и Ш-й групп существенно снизился соответственно до 78,5±6,8, 45,3±3,6 и 41,5±5,6 пкг/мл. Следовательно, у больных через 6 месяцев после лечения с включением в схему терапии препаратов Имудон и Кудесан на фоне ПХТ уровень 1Ь-1р в ротовой жидкости был соответственно в 1,7 и 1,89 раза ниже, чем у пациентов 1-й группы (рис. 3).

150 100

*/х

*/л/х

до лечения

через 6 мес

I Контроль

Е21

ОН

□ III группа

Рис. 3. Изменение содержания провоспалительного цитокина 1Ь-1р в ротовой жидкости после иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии воспалительного процесса в полости рта больных лимфопролифера-тивными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

* - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с данными до лечения; л - по сравнению с 1-й группой больных ЛПЗ.

Практически однотипные изменения наблюдались при определении содержания другого провоспалительного цитокина - 1Ь-6 (рис. 4). До лечения у больных 1-й, Н-й и Ш-й групп содержание 1Ь-6 в среднем составило соответственно 63,2±9,5, 60,2±11,4 и 64,3±8,7 пкг/мл. Содержание данного

цитокина на этом этапе исследования превышало контрольные цифры соответственно в 6,8, 6,5 и 6,9 раза (р<0,001). Уровень 1Ь-6 в ротовой жидкости после лечения снизился в 1-й группе до 33,4±2,7 пкг/мл, во П-й - до 24,5±1,6 кг/мл, в Ш-й группе — до 23,4±2,1 пкг/мл. Во всех группах снижение уровня ИЛ-6 было статистически значимым (р<0,01).

Через 6 месяцев после лечения наблюдалось максимальное снижение уровня 11,-6 в ротовой жидкости во всех группах больных. Однако у пациентов П-й и Ш-й группы содержание 11,-6 в ротовой жидкости было наименьшим (соответственно 15,3±2,7 пкг/мл и 14,2±1,8 пкг/мл) и почти вдвое ниже, чем у больных 1-й группы (30,1 ±2,3 пкг/мл, р<0,01) (рис. 4).

[юСотролГшПЕнГпП| групщГ|

Рис. 4. Изменение содержания провоспалительного цитокина 1Ь-6 в ротовой жидкости после иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии воспалительного процесса в полости рта больных лимфопролифе-ративными заболеваниями на фоне полихимиотерапии. * - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с данными до лечения;л - по сравнению с 1-й группой больных ЛПЗ.

Характер изменения концентрации 1№-у в ротовой жидкости в группах наблюдения отличался от динамики содержания 1Ь-ф и [1.-6. Так, после лечения уровень ЮТ-у в ротовой жидкости пациентов 1-й группы вырос с 26,6±2,4 пкг/мл до 39,5±1,8 пкг/мл, у больных П-й группы - с 24,2±1,7 пкг/мл до 46,3±2,9 пкг/мл, а Ш-й - с 26,3±2,1 пкг/мл до 47,8±2,4 пкг/мл. Во всех случаях выявлено статистически значимое повышение (р<0,01) уровня ЮТ-у в ротовой жидкости по сравнению с контролем (рис. 5). При этом у больных П-й и Ш-й группы зафиксировано более выраженное увеличение его концентрации по сравнению с аналогичным показателем у пациентов 1-й группы, получавших только этиотропное лечение на фоне ПХТ. Через 6 месяцев после лечения уровень ЮТ-у снизился до 29,5±3,2 пкг/мл у больных 1-й группы, у пациентов П-й группы содержание данного медиатора уменьшилось до 22,4±1,2 пкг/мл, а Ш-й - до 24,3±1,5 пкг/мл. У больных II и Ш-й групп уровень 1ЫР-у в ротовой жидкости практически достигал контрольных значений.

60 50 40 § "С 30 к п 20 10 -0 * =1 /X К/л/, Й1 С г 1 * 1 X л/х Г11

до лечения после лечени через 6 мес

I ■ Контроль 01 ОП ШШ группа

Рис. 5. Изменение содержания ЮТ--у в ротовой жидкости после иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии воспалительного процесса в полости рта больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

* - статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с данными до лечения;л - по сравнению с 1-й группой больных ДПЗ.

Результаты определения противовоспалительного цитокина I Г.-4 в ротовой жидкости обследованных больных представлены на рис. 6. Анализ результатов исследования показал, что в динамике лечения уровень 1Ь-4 в ротовой жидкости во всех группах больных закономерно растет. Так, содержание П.-4 в ротовой жидкости больных 1-й группы возросло с 29,4±6,8 пкг/мл (до лечения) до 33,3±4,8 пкг/мл (после лечения), значительно превышая среднюю контрольную величину (контроль - 9,4±2,3 пкг/мл, р<0,001). У пациентов 11-й группы содержание 11,-4 в ротовой жидкости статистически значимо возросло с 27,8±7,3 пкг/мл до 48,6±3,6 пкг/мл (р<0,01). В Ш-й группе больных содержание 1Ь-4 в ротовой жидкости возросло с 28,4±3,8 пкг/мл до 56,8±2,7 пкг/мл (р<0,01). Через 6 месяцев после лечения в 1-й группе больных содержание 1Ь-4 в ротовой жидкости возросло до 46,2±5,7 пкг/мл, у пациентов П-й группы — до 54,3±6,3 пкг/мл, а Ш-й - до 57,8±5,3 пкг/мл (рис. 6).

Анализ коэффициента соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в ротовой жидкости больных выявил закономерное его снижение в динамике наблюдения. У больных П-й и Ш-й групп было установлено более выраженное снижение данного коэффициента, которое обусловлено снижением провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6 на фоне повышения уровня противовоспалительного цитокина 1Ь-4.

Снижение уровня провоспалительных цитокинов, вероятно, связано не только с подавлением их секреции опухолевыми клетками, которые подвергаются цитостатическому воздействию препаратами, используемыми в ПХТ, но и с тем, что под действием препарата Имудон усиливается продукция противовоспалительного цитокина 1Ь-4, который «блокирует» секрецию провоспалительных

-35-

медиаторов. Повышение содержания №N-7 в РЖ также, вероятно, обусловлено действием препарата Имудон.

70 */л/х */х

60 50 ч | 40- и с 30 20 10 * J * T * 1 * 1 ii

до лечения после лечения через 6 мес

■ Контроль 01 он Ш) III группа 1

Рис. 6. Изменение содержания противовоспалительного цитокина IL-4 в ротовой жидкости после иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии воспалительного процесса в полости рта больных лимфопродифера-тивными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

*- статистически значимые различия по сравнению с контролем; х - по сравнению с данными до лечения;А - по сравнению с 1-й группой больных ЛПЗ.

Проведение комплексного лечения с использованием препаратов Имудон и Кудесан у больных ЛПЗ увеличивало высеваемость нормальной флоры (негемолитические стрептококки), снижало распространенность условно-патогенной микрофлоры (Candida) по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Кроме того, следует отметить, значительное снижение после лечения распространенности таких условно-патогенных микроорганизмов, как энтерококки и коринеформные бактерии по сравнению с группой больных, получавших только этиотропное лечение. Полученные результаты согласуются с данными Ю.М. Максимовского и др. (2000), A.B. Шуйского (2000), А.Резки, А.Даниэля (2003), свидетельствующими о том, что иммунокоррегирующий препарат Имудон приводит к антигенной стимуляции и развитию стойкого иммунитета к патогенным штаммам, вызывающим воспалительный процесс в полости рта.

При использовании Имудона и Кудесана в комплексном лечении воспалительного процесса в ротовой полости на фоне ПХТ у больных с ЛПЗ в структуре эпителиоцитов десны отмечали менее выраженные дистрофические изменения. Наличие межэпителиальных лимфоцитов со структурными признаками активации функции косвенно свидетельствовало о большей состоятельности местного иммунитета у данной категории больных. Через 6 месяцев у этих больных в большей степени были выражены барьерные свойства эпителия десны, о чем свидетельствовала большая плотность межэпителиальных контактов, чем у больных, получавших только Имудон. К тому же в десне у данных больных имели место струк-

турные признаки большей активности фибробластов - возрастали объемная плотность мембран гранулярного эндоплазматического ретикулума и численная плотность прикрепленных рибосом.

На основании полученных данных при использовании Имудона и Ку-десана на фоне ПХТ у больных с ЛИЗ можно предположить протективное действие препаратов на местный иммунитет полости рта и барьерные свойства эпителия десны и рекомендовать их включение в схему лечения данной категории больных.

Таким образом, полученные данные позволяют определить структурно-функциональные изменения тканей полости рта при ЛПЗ, а также разработать и апробировать принципы диагностики и патогенетической терапии, направленной на коррекцию воспалительного процесса в ротовой полости и на улучшение качества жизни онкогематологических больных.

Собственный практический опыт ведения больных лимфомами с воспалительными заболеваниями пародонта и их лечение, а также обобщение результатов настоящего исследования позволили создать концептуальную схему патогенеза развития воспалительного процесса в слизистой оболочке рта у больных ЛПЗ во время клинической манифестации болезни.

Итак, в результате течения опухолевого процесса и частичного распада опухолевой ткани под действием факторов защитных систем происходит активация процессов свободнорадикального окисления, способствующих усилению деструктивных процессов. Одновременно с этими событиями наблюдается гиперпродукция провоспалительных цитокинов преимущественно опухолевыми клетками, о чем косвенно свидетельствует снижение их концентрации под действием цитостатических препаратов при проведении ПХТ. Поскольку известно, что провоспалительные цито-кины могут запускать и усиливать реакции свободнорадикального окисления, не исключено их участие в процессах деструкции в очаге воспаления.

В результате активации свободнорадикальных реакций и роста провоспалительных цитокинов усиливаются структурно-функциональные нарушения в слизистой оболочке рта больных ЛПЗ. Морфофункциональные нарушения в слизистой оболочке характеризуются структурными признаками набухания эпителиальных клеток, расширением межэпителиальных пространств и уменьшением количества десмосом, снижением белок-синтетической и энергетической функции эндотелиоцитов с повышением проницаемости стенок кровеносных капилляров, выраженными изменениями структуры и функции фибробластов. Особенно важным, считаем, что воспалительный процесс в слизистой оболочке рта характеризуется слабой воспалительно-клеточной инфильтрацией.

Таким образом, воспалительный процесс в слизистой оболочке рта у больных ЛПЗ протекает по типу деструктивно-экссудативного воспаления и в отличие от воспалительного процесса в полости рта у больных хроническим генерализованным пародонтитом имеет морфологические и имму-нометаболические особенности.

выводы

1. У больных лимфопролиферативными заболеваниями клиническая манифестация болезни сопровождается изменением стоматологического статуса, который проявляется увеличением лимфатических узлов челюст-но-лицевой области (13,7%), воспалительными изменениями пародонта (100%), слизистой оболочки рта и красной каймы губ (53,2%). На фоне полихимиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлено усиление активности деструктивно-воспалительного процесса в ротовой полости, что подтверждается увеличением отечности, сухости, атрофии слизистой оболочки рта, нарушением вкусовой чувствительности, усилением выраженности воспаления пародонта, снижением скорости секреции ротовой жидкости, ухудшением гигиенического состояния полости рта.

а) в шиповатом слое эпителия десны отмечено расширение межклеточных пространств, уменьшение количества десмосом, структурные признаки набухания клеток;

б) в собственной пластинке слизистой оболочки десны выявлены структурные признаки снижения белок-синтетической и энергетической функции эндотелиоцитов и фибробластов, набухания эндотелиоцитов кровеносных капилляров, отек периваскулярных пространств и диапедез эритроцитов в интерстиций и эпителий;

в) слабо выраженная воспалительно-клеточная инфильтрация и склеротические изменения в собственной пластинке слизистой оболочки десны.

3. Проведение противоопухолевого лечения у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается усилением нарушений структуры десны, что проявляется снижением барьерных свойств слизистой оболочки десны, набуханием клеток эпителия и собственной пластинки десны, коллагенизацией стромы, низкой численной плотностью клеток воспалительного инфильтрата. Выраженность структурных изменений в слизистой оболочке десны возрастает к периоду клинико-гематологической ремиссии.

4. У больных лимфопролиферативными заболеваниями установлено не только системное, но и местное усиление прооксидантной активности при снижении ее антиоксидантного потенциала, что свидетельствует о развитии окислительного стресса, который является одним из механизмов повреждения тканей полости рта.

5. Проведение полихимиотерапии усугубляет нарушение баланса про-и антиоксидантной активности в сыворотки крови и ротовой жидкости у больных лимфопролиферативными заболеваниями, что проявляется повышением их прооксидантной активности и снижением антиоксидантного

потенциала.

6. У больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлены изменения концентрации цитокинов и б^А, отражающие активность воспалительного процесса и характер компенсаторных реакций организма на системном и местном уровне:

а) в сыворотке крови установлено увеличение концентрации провос-палительных цитокинов в период клинической манифестации болезни и ее снижение на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии;

б) в ротовой жидкости выявлено увеличение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, а также б^А в период клинической манифестации болезни, при проведении полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии концентрация провоспалительных цитокинов снижается и увеличивается содержание противовоспалительных цитокинов.

7. У больных лимфопролиферативными заболеваниями в период клинической манифестации болезни имеются изменения в состоянии микробиоценоза слизистой оболочки рта, характеризующиеся снижением содержания негемолитических стрептококков, увеличением частоты выделения условно-патогенной микрофлоры, появлением патогенных микроорганизмов. Проведение цитостатической терапии сопровождается увеличения распространенности патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

8. Включение в комплексную терапию хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами на фоне полихимиотерапии сопровождается уменьшением активности воспалительного процесса за счет снижения прооксидантной и усиления антиоксидантной активности ротовой жидкости, снижения уровней провоспалительных цитокинов р и 1Ь-6 и повышения содержания 1РЫ-у и противовоспалительного цитокина 1Ь-4, улучшения состояния микро-биоциноза полости рта, повышения барьерных свойств слизистой оболочки десны, что приводит к улучшению стоматологического статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей про- и антиоксидантной активности, концентрации про- ((Ь-1 р и 1Ь-6) и противовоспалительных (1Ь-4) цитокинов в ротовой жидкости следует использовать в качестве дополнительных критериев диагностики нарушений стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями и планирования патогенетически обоснованных лечебно-профилактических мероприятий.

2. Больные лимфопролиферативными заболеваниями до проведения цитостатической терапии нуждаются в санации полости рта с целью устранения очагов хронической инфекции как возможных источников инфекционных осложнений в период полихимиотерапии.

3. У больных лимфопролнферативными заболеваниями при проведении полихимиотерапии для повышения эффективности лечения воспалительных осложнений в ротовой полости рекомендуется применять предложенную комплексную терапию с использованием препаратов с иммунокор-регирующими и антиоксидантными свойствами. Имудон назначается по 6 таблеток в день в течение 20 дней. Кудесан в количестве 2 мл вводится в межзубной промежуток с последующим наложением защитной повязки на 2 часа. Курс лечения 10 процедур.

4. В период проведения противоопухолевого лечения и в период кли-нико-гематологической ремиссии больные лимфопролнферативными заболеваниями нуждаются в диспансерном наблюдении у врача-стоматолога для своевременного выявления и коррекции нарушений стоматологического статуса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воспалительные заболевания пародонта : патогенетические принципы диагностики / Д. Д. Цырендоржиев, А. А. Ильин, Т. Г. Петрова, В. В. Ванюнина, М. А. Попырина, И. В. Соловьева, Б. Д. Цырендоржиев, А. М. Свистин, А. М. Монтотов // Клиническая пародонтология : материалы 4-го всерос. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМА, 2004. - С. 184-186.

2. Патогенетические аспекты лечения воспалительных заболеваний пародонта с использованием иммунокорректоров / Д. Д. Цырендоржиев, Т. Г. Петрова, В. В. Ванюнина, М. А. Попова // Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия : материалы 4-го всерос. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМА, 2005. - С. 164-167.

3. Петрова Т. Г. Стоматологический статус больных гемобластозами / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, В. В. Ванюнина II Челюстно-лицевая хирургия и стоматология : материалы 1-го сиб. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2006.-С. 113-116.

4. Значение системных и местных реакций цитокинов при воспалительных заболеваниях пародонта и челюстно-лицевой области / Д. Д. Цырендоржиев, П. Г. Сысолятин, Т. Г. Петрова, А. А. Ильин, Б. Д. Цырендоржиев, Д. В. Земерова, И. В. Соловьева, А. М. Монтотов, А. М. Свистин // Челюстно-лицевая хирургия и стоматология : материалы 1-го сиб. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2006. - С. 162-166.

5. Особенности баланса цитокинов и содержание микроэлементов в ротовой жидкости пациентов с лимфопролифератнвными процессами / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, А. П. Швалнж, О. М. Горбенко, Н. И. Анисимова, Т. И. Поспелова, А. Н. Трунов // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 360-361.

6. Юрьева М. В. Показатели неспецифическон резистентности слизистой оболочки полоста рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии / М. В. Юрьева, Т. Г. Петрова // Стоматология детского возраста : материалы б-й всерос. конф.; Челюстно-лицевая хирургия и стоматология : материалы 2-го сиб. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сиб-медиздат НГМУ, 2007. - С. 229-231.

7. Морфологический анализ состояния микроциркуляции в десне у больных с хроническим пародонтитом на фоне лимфопролиферативных заболеваний / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Н. П. Бгатова, Т. И. Поспелова // Стоматология детского возраста : материалы 6-й всерос. конф.; Челюст-но-лицевая хирургия и стоматология : материалы 2-го сиб. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2007. - С. 171-173.

8. Петрова Т. Г. Морфофункциональная характеристика эпителия десны у больных лимфопролиферативными заболеваниями в динамике полихимиотерапии / Т. Г. Петрова, Н. П. Бгатова, Т. И. Поспелова // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: материалы 8-го междунар. симп. и 9-й Чуйской науч.-практ. конф. - Бишкек, 2007. - С. 160-163.

9. Структура десны у больных лимфопролиферативными заболеваниями в динамике полихимиотерапии / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Н. П. Бгатова., Т. И. Поспелова // Морфология и хирургия: сб. науч. работ. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2007. - Вып. 6. - С. 155-157.

10. Петрова Т. Г. Структура десны при местном использовании иммуностимулирующего препарата на фоне полихимиотерапии у больных лим-фомами / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Н. П. Бгатова // Морфология и хирургия: сб. науч. работ. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2007. - Вып. 6.-С. 158-160.

11. Петрова Т. Г. Дисбаланс цитокинов в ротовой жидкости при воспалительных заболеваниях пародонта у пациентов с лимфомами / Т. Г. Петрова // Сибирский консилиум. - 2007. - Т. 62, № 7. - С. 69.

12. Состояние местного про- и антиокисантного статуса больных хроническим генерализованным пародонтитом / Д. В. Земерова, Т. Г. Петрова, А. Л. Шаповалова, Ю. Ю. Чебаненко, Б. Д. Цыреноржиев, А. М. Монтотов, М. В. Юрьева // Сибирский консилиум. - 2007. - Т. 62, № 7. - С. 38.

13. Клинико-патогенетические особенности течения воспалительных заболеваний пародонта у больных со злокачественными лимфопролиферативными опухолями / Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. Н. Трунов, А. Л. Шаповалова, М. В. Юрьева, Д. А. Мануйлов // Материалы 17-й и 18-й Всероссийских научно-практических конференций и 1-го Общеевропейского стоматологического конгресса. - Москва, 2007. - С. 84-86.

14. Петрова Т. Г. Влияние полихимиотерапии на течение воспалительных заболеваний пародонта у больных со злокачественными лимфопролиферативными опухолями / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Т. И. Поспе-

лова // Материалы 17-го и 18-го Всероссийских научно-практических конференций и 1-го Общеевропейского стоматологического конгресса. - Москва, 2007. - С. 86-89.

15. Петрова Т. Г. Иммунометаболические нарушения в ротовой полости пациентов с лимфопролиферативнымн процессами на фоне полихимпотерапии / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 83.

16. Петрова Т.Г. Дисбаланс цитокинов в ротовой жидкости при воспалительных заболеваниях пародонта у пациентов с лимфомами / Т. Г. Петрова, А. Н. Трунов, А. В. Ефремов // Омский научный вестник. - 2007. - Т. 61, № 3, прил. 2. - С. 244-245.

17. Соотношение патоморфологических изменений ткани пародонта с уровнем про- и противовоспалительных цитокинов ротовой жидкости при хроническом генерализованном пародонтите / Т. Г.Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. А. Ильин, И. В. Соловьева, Д. В. Земерова, Б. Д. Цырендоржиев, А. М. Монтотов // Институт стоматологии. - 2007. - Т. 34, № 1. - С. 98-100.

18. Состояние про- и антнокидантной активности ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести до и после лечения / Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. А. Ильин, И. В. Соловьева, Д. В. Земерова, A. JI. Шаповалова, Б. Д. Цырендоржиев, А. М. Монтотов, М. В. Юрьева // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - Т. 128, № 6. - С. 61-66.

19. Микрофлора слизистой оболочки полости рта у больных гемобла-стозами / Т. Г. Петрова, А. Н. Евстропов, М. В. Юрьева, Т. И. Поспелова // Сибирский стоматологический форум : материалы всерос. науч.-практ. конф. - Красноярск, 2008. - С. 204-207.

20. Петрова Т. Г. Влияние полихимиотераппи на микрофлору полости рта больных лимфопролиферативнымн заболеваниями / Т. Г. Петрова // Институт стоматологии. - 2008. - Т. 38, № 1. - С. 92-94.

21. Петрова Т. Г. Структурные признаки состояния барьерной функции эпителия десны у больных со злокачественными лимфопролиферативнымн опухолями / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева // Морфология. - 2008. - Т. 133, № 3. - С. 88.

22. Баланс про- п антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости у больных лимфопролиферативнымн заболеваниями / Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржиев, А. В. Ефремов, Н. П. Карева, A. JI. Шаповалова, Ю. Ю. Чебаненко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 26, № 2. - С. 46-49.

23. Структурные изменения десны у больных хроническим пародонтитом на фоне лимфопролиферативных заболеваний / Т. Г. Петрова, Н. П, Бгатова, Д. Д. Цырендоржиев, М. В. Юрьева // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 3. - С. 157-159.

24. Клинические и морфологические особенности воспалительного поражения пародонта при лимфопролиферативных заболеваниях /

Т. Г. Петрова, Д. Д. Цырендоржпев, А. В. Ефремов, Н. П. Бгатова, A. JI. Шаповалова, Ю. Ю. Чебаненко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Т. 28, № 4. - С. 26-31.

25. Петрова Т. Г. Применение иммунокорригирующего препарата Имудон в комплексном лечении хронического генерализованного пародонта у больных лимфомами / Т. Г. Петрова, Т. В. Зверева, В. В. Ваню-нина // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы всерос. науч..-практ. конф., посвящ. 55-летию Читинской гос. мед. акад., Чита, 1-2 окт. 2008 г. - Чита, 2008. - С. 135.

26. Петрова Т. Г. Изменение вкусовой чувствительности языка у больных гемобластозами в динамике противоопухолевой терапии / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, И. И Семенова. //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы всерос. науч..-практ. конф., посвящ. 55-летию Читинской гос. мед. акад., Чита, 1-2 окт. 2008 г. - Чита, 2008. - С. 136.

27. Петрова Т. Г. Клннико-морфологическпе особенности течения воспалительных заболеваний пародонта у больных лимфомами на фоне полихимнотераплн / Т. Г. Петрова // Институт стоматологии. -2008. - Т. 41, № 4. - С. 60-61.

28. Петрова Т. Г., Ефремов А. В. Особенности баланса цитокинов н секреторного Ig А в ротовой жидкости при воспалительных заболеваниях пародонта у больных лимфомами / Т. Г. Петрова, А. В. Ефремов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2008.-№ 4.-С. 11-12.

29. Юрьева М. В. Изменение клинико-лабораторных показателей полости рта у больных гемобластозами в динамике полихимиотерапии / М. В. Юрьева, Т. Г. Петрова // Материалы 3-го съезда гигиенистов стоматологических России; Челюстно-лицевая хирургия и стоматология : материалы 3-го сиб. конгр.; Новые технологии в стоматологии : материалы всерос. симп. - Новосибирск : Сибмедиздат НГМУ, 2008. - С. 208-211.

30. Петрова Т. Г. Структура эпителия и стромы десны у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Н. П. Бгатова // Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии : материалы междунар. конф., 28-29 октября 2008 г. - Новосибирск : Манускрипт, 2008. - Т. 2. - С. 72-74.

31. Петрова Т. Г. Структурные особенности микроциркуляции в десне у больных лимфопролиферативными заболеваниями // Т. Г. Петрова, М. В, Юрьева, Н. П. Бгатова // Вестник лимфологии. - 2008. - № 3. - С. 30.

32. Состояние слизистой оболочки полости рта у больных лимфомами в динамике противоопухолевого лечения / Т. Г. Петрова, М. В. Юрьева, Т. И. Поспелова, А. Н. Евстропов // Российский стоматологический журнал. - 2008. - № 5. - С. 41-44.

33. Петрова Т. Г. Коррекция барьерных свойств эпителия десны у больных лимфопролиферативными заболеваниями при местном использовании иммуностимулирующего препарата на фоне полихимио-

терапии / Т. Г. Петрова, Н. П. Бгатова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 69-71.

АОА - Антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантная система

ВСЗ - Высокой степени злокачественности

ГБ - Гемобластоз(ы)

КГР - Клинико-гематологическая ремиссия

ЛГМ - Лимфогранулематоз

ЛПЗ - Лимфопролиферативные заболевания

НСЗ - Низкой степени злокачественности

НХЛ - Неходжкинская лимфома

ПОА - Прооксидантная активность

ПОЛ - Перекисное окисление липидов

ПХТ - Полихимиотерапия

РЖ - Ротовая жидкость

СРО - Свободнорадикальное окисление

СЭИ - Синдром эндогенной интоксикации

ХГП - Хронический генерализованный пародонтит

1Ь - Интерлейкин-1 р, -6, -8, -10 и т.д.

ЮТ-у - Интерферон-у

э^А - Секреторный иммуноглобулин А

ТОТ-а - Фактор некроза опухоли-а

Соискатель

Петрова Т.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ПЕТРОВА Татьяна Геннадьевна ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

—--—-—ts^^gg^^si———-

Подписано в печать 07.07.2009 г. с оригинал-макета. Бумага офсетная № 1, формат 60x84 1/16, печать трафаретная — Riso. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз., заказ № 76.

Отпечатано в типографии ФГОУ ВПО «Новосибирская государственная академия водного транспорта» 630099, г. Новосибирск, ул. Советская, 60

Оглавление диссертации Петрова, Татьяна Геннадьевна :: 2009 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ОСОБЕННОСТИ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРА-ТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

1.1. Лимфопролиферативные заболевания: эпидемиология, клиника, факторы прогноза, подходы к терапии.

1.2. Влияние опухолевого процесса и цитостатической терапии на морфофункциональное состояние органов и тканей полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

1.3. Роль нарушений антиоксидантного статуса в патогенезе лим-фом и воспалительных заболеваний полости рта, возможности его коррекции.

1.4. Патогенетическая роль и прогностическое значение цитокинов при лимфомах и воспалительных заболеваниях полости рта. ^

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Методы исследования стоматологического статуса.

2.3.2. Общеклинические методы обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями.

2.3.3. Лабораторные методы исследования.

2.3.4. Методы морфологического исследования.

2.3.5. Методы микробиологического исследования.

2.4. Лечебно-профилактические мероприятия для коррекции мор-фофункциональных изменений полости рта.

2.5. Методы статистической обработки.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Соматический статус и клинико-гематологические показатели больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.2. Стоматологический статус больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.3. Характеристика морфологического состояния слизистой оболочки десны больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.4. Системные и местные изменения про- и антиоксидантной активности больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.4.1. Прооксидантная активность сыворотки крови и ротовой жидкости.

3.4.2. Антиоксидантная активность сыворотки крови и ротовой жидкости.

3.4.3. Соотношение про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости.

3.5. Цитокиновый профиль сыворотки крови и ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями.

3.5.1. Содержание цитокинов в сыворотке крови.

3.5.2. Содержание цитокинов в ротовой жидкости.

3.6. Стоматологического статуса больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.7. Состояние про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и ротовой жидкости больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.8. Изменение цитокинового профиля больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.9. Морфологические изменения слизистой оболочки десны больных лимфопролиферативными заболеваниями в динамике полихимиотерапии.

ЗЛО. Состояние микробиоценоза полости рта больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.11. Эффективность комплексной иммунокоррегирующей и анти-оксидантной терапии воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии

3.11.1. Изменение стоматологического статуса и микробиоценоза ротовой полости.

3.11.2. Про- и антиоксидантная активность ротовой жидкости при комплексном лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.11.3. Про- и противовоспалительные цитокины ротовой жидкости при комплексном лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

3.11.4. Морфологические изменения слизистой оболочки десны при комплексном лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Петрова, Татьяна Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования являются одной из интенсивно изучаемых проблем современной медицины, привлекающих внимание ученых различных специальностей. Несмотря на заметный прогресс в изучении патогенеза, разработке новых методов диагностики и лечения опухолевых процессов различной локализации, в последние десятилетия онкологическая заболеваемость продолжает неуклонно возрастать (Поддубная И.В., 2004; Чиссов В.И., Дарьянова С.И.,2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Grreenlee R.T. et al., 2000). Это касается и опухолей системы кроветворения - гемобластозов (ГБ) (Трапезников Н.Н. и др., 1998; Козяева Е.В. и др., 2005; Ковынев И.Б. и др., 2006; Криво-лапов Ю.А., Леенман Е.Е., 2006; Вержбицкая Н.Е., Магарилл Ю.А., 2007). По данным литературы, заболеваемость гемобластозами, в основном, злокачественными лимфомами и лейкозами, увеличивается темпами, опережающими общую онкологическую. Так, в Новосибирской области заболеваемость опухолями крови с 1987 года по 2005 год увеличилась в 4,5 раза (с 3,2 до 14,2 на 100 000 населения). В структуре ГБ в последние десятилетия наибольший удельный вес приходится на хронические лимфопролифе-ративные заболевания, среди которых преобладают неходжкинские лим-фомы (HXJI) и лимфома Ходжкина или лимфогранулематоз (ЛГМ). В настоящее время неходжкинские лимфомы являются самой распространенной формой гемобластозов среди взрослого населения (Сосенко Е.В., 1999; Хансон К.П., Имянитов Е.Н., 2004; Ковынев И.Б. и др., 2006; Вержбицкая Н.Е., Магарилл Ю.А., 2007; Swerdlov A. et al., 2001; Vose J.M. et al., 2002). В России в конце 90-х годов XX века удельный вес этой нозологической группы в структуре гемобластозов взрослых составил 53,0% (Поддубная И.В., 2001). По частоте встречаемости в популяции HXJI вышли на первое место среди опухолевых заболеваний лимфатической системы и составляют основу неблагоприятных тенденций роста лимфоидных неоплазий.

Первичная заболеваемость неходжкинскими злокачественными лимфома-ми в 2,5-4 раза превышает заболеваемость лимфомой Ходжкина, показатели которой остаются на уровне 70-80-х годов прошлого столетия и составляют 2,3 на 100 ООО населения (Демина Е.А., 2006; Имятинов Е.Н., 2007; Swerdlov A.J., 2003).

Успехи в области диагностики и лечения гемобластозов позволили увеличить количество и продолжительность ремиссий, сделать реальными выздоровление (Новик А.А., 1996). По данным разных авторов общая выживаемость больных неходжкинской лимфомой колеблется в среднем от 3 до 8-10 лет (Подольцева Э.И., 2004; Coiffier В. et al., 2002; Hennessy В.Т. et al., 2004), а при лимфогранулематозе более, чем в 60% случаев достигается безрецидивная 20-летняя выживаемость (Brandt L. et al., 2001; Canellos G.P., Niedzwiecki D., 2002). Основные достижения в этой области связаны как с улучшением диагностики опухолей крови на основании молекуляр-но-биологических методов верификации опухолевых клонов, так и с широким внедрением в повседневную практику высокоспециализированных многокомпонентных схем полихимиотерапии (Переводчикова Н.И.,1993).

В последние годы многокомпонентные схемы полихимиотерапии прочно вошли в практику не только онкогематологии, но и онкологии в целом. Вместе с тем, дальнейшее улучшение результатов лечения за счет интенсификации схем полихимиотерапии лимитируется переносимостью противоопухолевых препаратов, поскольку порог лечебной и токсической доз этой группы веществ невелик (Ким С.Р. и др., 1995; Гольдберг Е.Д. и др., 1999; Гольдберг Е.Д. и др., 2000). Заложенный в основе химиотерапии принцип цитотоксичности противоопухолевых препаратов, наряду с отсутствием строгой селективности их действия, определяет фармакологическое действие антибластомных препаратов на опухолевые клетки и токсическое действие на нормальные, быстропролиферирующие ткани организма (Переводчикова Н.И., 1993; Гершанович M.JI. и др., 1999, 2004; Лосева М.И. и др., 2000). Объектом повреждения большинства противоопухолевых препаратов становятся преимущественно активно пролиферирующие ткани, в которых подавляется пролиферация и индуцируется апоптоз (Лосева М.И. и др., 2005).

Чрезвычайно чувствительна к разрушающему действию цитостатиче-ских препаратов слизистая оболочка рта. Эпителий слизистой оболочки рта относится к системе быстрообновляющихся тканей, имеющих высокий митотический индекс, что делает его мишенью для неселективного действия противоопухолевых препаратов (Demarosi F., 2002). Однако исследования, посвященные проблеме состояния полости рта у онкогематологиче-ских больных разрозненны. Наиболее детально в научной литературе освещены изменения слизистой оболочки рта у больных лейкозами. Патогенетически обусловленные изменения в тканях ротовой полости встречаются при любых формах лейкозов, на всех стадиях заболевания, значительно отягощая общее состояние и качество жизни больных, затрудняя достижение полных длительных ремиссий (Маковская Е. А., 2000; Гажва С. И. и др., 2003; Постнова И. В., Гажва С. П., 2003; Meyer U. et al., 2002; Hou G.L. et al., 2002; Wu J. et al., 2002; Dean A. K. et al., 2003). При этом имеются лишь единичные исследования, посвященные состоянию ротовой полости у больных лимфомами (Пустовая Е.И., 1987; Гайсенюк Л.А., 2000; Волкова М.А., 2001; Постнова И.В., Гажва С.И., 2003).

По мнению ряда авторов большая часть изменений в тканях полости рта обусловлена не самим опухолевым процессом, а гормоно- и цитостати-ческой терапией (Иванова 0.в.,2001; Бобров А.П., Ткаченко Т.Б., 2006; Epstein J.B., Schubert М.М., 2003; Brown C.G., Wingard J., 2004; Sonis S.T., 2004; Velez J. et al., 2004). В то же время со всей определенностью говорить о специфическом поражении органов и тканей полости рта при лим-фопролиферативных заболеваниях не всегда представляется возможным. К настоящему времени не систематизированы и недостаточно изучены патогенетические механизмы формирования патологии в полости рта у больных лимфомами в динамике полихимиотерапии. Также отсутствует четкое представление о морфофункциональных аспектах этих поражений. В течение последнего десятилетия на фоне значительных успехов в лечении ге-мобластозов остаются нерешенными многие вопросы восстановительной терапии повреждений полости рта в процессе противоопухолевого лечения.

С учетом актуальности проблемы и нерешенности многих вопросов патогенеза воспалительных осложнений в ротовой полости больных лимфопролиферативными заболеваниями и их коррекции на фоне полихимиотерапии, были определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить патогенетические особенности воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии и разработать новые патогенетически обоснованные подходы к его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить стоматологический статус больных лимфопролиферативными заболеваниями до лечения, на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии.

Научная новизна

Впервые проведено исследование стоматологического статуса, структурно-функциональных изменений слизистой оболочки рта и охарактеризованы патогенетические особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях. Установлено, что на фоне полихимиотерапии у больных лимфо-мами отмечается увеличение отечности, сухости, атрофии слизистой оболочки рта, нарушение вкусовой чувствительности, усиление выраженности воспаления пародонта, снижение скорости секреции ротовой жидкости, ухудшение гигиенического состояния полости рта, что отражает усиление активности деструктивно-воспалительного процесса в полости рта.

Впервые установлено, что развитие нарушений стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается увеличением концентрации провоспалительных цитокинов (IL-lp, IL-6, IFN-y) и усилением свободно-радикальных реакций, характеризующих активность воспалительного процесса, а также увеличением концентрации противовоспалительного цитокина IL-4, который отражает степень компенсаторных реакций, сопряженных с активацией склеротических процессов в слизистой оболочке рта.

Впервые выявлено, что проведение полихимиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями приводит к усилению клинических проявлений хронического воспалительного процесса в полости рта с выраженной активацией свободно-радикальных реакций на фоне угнетения антиоксидантной активности, которые ослабевают в период клинико-гематологической ремиссии. На фоне полихимиотерапии и в период кли-нико-гематологической ремиссии выявлено снижение концентрации про-воспалительных цитокинов в ротовой жидкости (IL-lp, IL-6) у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

Впервые показано, что включение в схему комплексной терапии хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами способствует улучшению стоматологического статуса и баланса про- и антиоксидантной активности, нормализует уровни провоспалительных цитокинов IL-6, IL-ip и IFN-y, улучшает состояние микробиоциноза полости рта и барьерные свойства слизистой оболочки десны.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлены особенности клинического течения, принципы диагностики и лечения хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии, что необходимо учитывать при лечении данной категории больных в связи с повышенным риском развития осложнений.

Предложенный патогенетически обоснованный комплекс лечебно-профилактических мероприятий рекомендован для коррекции морфофунк-циональных нарушений в полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты работы используются в учебном процессе на кафедре терапевтической стоматологии, кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии, кафедре гематологии и трансфузиоло-гии ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава, кафедре терапевтической стоматологии ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы ЗАО «Стоматологическая поликлиника № 9» г. Новосибирска, Новосибирской областной стоматологической поликлиники, МУЗ ГКСП № 1 г. Омска.

Работа выполнена в рамках темы «Механизмы адаптивных и патологических реакций при гипоксии, ишемии, формировании хронических воспалительных процессов и средств их коррекции» (№ государственной регистрации 0195.0000566) на кафедрах патофизиологии (зав. кафедрой — член корр. РАМН, д.м.н., профессор А.В. Ефремов), гематологии и транс-фузиологии (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Т.И. Поспелова), на базе городского гематологического центра и отделения гематологии МУЗ ГКБ № 2 (гл. врач проф. JI.A. Шпагина, зав. отделением к.м.н. И.Н. Нечунаева), лаборатории ультраструктурных исследований (зав. лабораторией - д.б.н., профессор Н.П. Бгатова) ГУ НИИ клинической и экспериментальной лим-фологии СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. В период клинической манифестации у больных лимфопролифера-тивными заболеваниями воспалительный процесс в слизистой оболочке рта развивается по типу деструктивно-экссудативного варианта, сопровождается повышением концентраций про- и противовоспалительных цитоки-нов и усилением активности свободно-радикальных реакций.

2. На фоне полихимиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями повышение активности воспалительного процесса в слизистой оболочке рта проявляется увеличением нарушений структурной организации десны, усилением свободно-радикальных реакций и угнетением антиоксидантной активности, снижением концентрации провоспалитель-ных цитокинов в ротовой жидкости, что сопровождается нарастанием клинических нарушений стоматологического статуса.

3. Включение в комплексное лечение воспалительного процесса в полости рта у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами на фоне полихимотерапии сопровождается снижением активности воспаления за счет ослабления проявлений окислительного стресса, снижения уровней про-воспалительных цитокинов, повышения содержания противовоспалительного цитокина, нормализации состояния микробиоценоза полости рта, повышения барьерных свойств слизистой оболочки десны, что приводит к улучшению стоматологического статуса.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях"

209 ВЫВОДЫ

1. У больных лимфопролиферативными заболеваниями клиническая манифестация болезни сопровождается изменением стоматологического статуса, который проявляется увеличением лимфатических узлов челюстно-лицевой области (13,7%), воспалительными изменениями пародонта (100%), слизистой оболочки рта и красной каймы губ (53,2%). На фоне полихимиотерапии у больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлено усиление активности деструктивно-воспалительного процесса в ротовой полости, что подтверждается увеличением отечности, сухости, атрофии слизистой оболочки рта, нарушением вкусовой чувствительности, усилением выраженности воспаления пародонта, снижением скорости секреции ротовой жидкости, ухудшением гигиенического состояния полости рта.

2. У больных лимфопролиферативными заболеваниями имеются выраженные структурные изменения в слизистой оболочке десны, свидетельствующие о снижении ее барьерных свойств и нарушении микроциркуляции: а) в шиповатом слое эпителия десны отмечено расширение межклеточных пространств, уменьшение количества десмосом, структурные признаки набухания клеток; б) в собственной пластинке слизистой оболочки десны выявлены структурные признаки снижения белок-синтетической и энергетической функции эндотелиоцитов и фибробластов, набухания эндотелиоцитов кровеносных капилляров, отек периваскулярных пространств и диапедез эритроцитов в ин-терстиций и эпителий; в) слабо выраженная воспалительно-клеточная инфильтрация и склеротические изменения в собственной пластинке слизистой оболочки десны.

3. Проведение противоопухолевого лечения у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается усилением нарушений структуры десны, что проявляется снижением барьерных свойств слизистой оболочки десны, набуханием клеток эпителия и собственной пластинки десны, колла-генизацией стромы, низкой численной плотностью клеток воспалительного инфильтрата. Выраженность структурных изменений в слизистой оболочке десны возрастает к периоду клинико-гематологической ремиссии.

5. Проведение полихимиотерапии усугубляет нарушение баланса про- и антиоксидантной активности в сыворотки крови и ротовой жидкости у больных лимфопролиферативными заболеваниями, что проявляется повышением их прооксидантной активности и снижением антиоксидантного потенциала.

6. У больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлены изменения концентрации цитокинов и slgA, отражающие активность воспалительного процесса и характер компенсаторных реакций организма на системном и местном уровне: а) в сыворотке крови установлено увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в период клинической манифестации болезни и ее снижение на фоне полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии; б) в ротовой жидкости выявлено увеличение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, а также slgA в период клинической манифестации болезни, при проведении полихимиотерапии и в период клинико-гематологической ремиссии концентрация провоспалительных цитокинов снижается и увеличивается содержание противовоспалительных цитокинов.

8. Включение в комплексную терапию хронического воспалительного процесса в ротовой полости у больных лимфопролиферативными заболеваниями препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами на фоне полихимиотерапии сопровождается уменьшением активности воспалительного процесса за счет снижения прооксидантной и усиления ан-тиоксидантной активности ротовой жидкости, снижения уровней провоспалительных цитокинов IL-lp и IL-6 и повышения содержания IFN-y и противовоспалительного цитокина IL-4, улучшения состояния микробиоциноза полости рта, повышения барьерных свойств слизистой оболочки десны, что приводит к улучшению стоматологического статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей про- и антиоксидантной активности, концентрации про- (IL-ip и IL-6) и противовоспалительных (IL-4) цитокинов в ротовой жидкости следует использовать в качестве дополнительных критериев диагностики нарушений стоматологического статуса у больных лимфопролиферативными заболеваниями и планирования патогенетически обоснованных лечебно-профилактических мероприятий.

2. Больные лимфопролиферативными заболеваниями до проведения ци-тостатической терапии нуждаются в санации полости рта с целью устранения очагов хронической инфекции как возможных источников инфекционных осложнений в период полихимиотерапии.

3. У больных лимфопролиферативными заболеваниями при проведении полихимиотерапии для повышения эффективности лечения воспалительных осложнений в ротовой полости рекомендуется применять предложенную комплексную терапию с использованием препаратов с иммунокоррегирующими и антиоксидантными свойствами. Имудон назначается по 6 таблеток в день в течение 20 дней. Кудесан в количестве 2 мл вводится в межзубной промежуток с последующим наложением защитной повязки на 2 часа. Курс лечения 10 процедур.

4. В период проведения противоопухолевого лечения и в период клини-ко-гематологической ремиссии больные лимфопролиферативными заболеваниями нуждаются в диспансерном наблюдении у врача-стоматолога для своевременного выявления и коррекции нарушений стоматологического статуса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Петрова, Татьяна Геннадьевна

1. Абелев Г. И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост / Г. И.

2. Абелев // Биохимия. 2000. - № 1. - С. 127-138.

3. Агеева Т. А. Патоморфологические аспекты постцитостатическихпоражений печени и желудка при гемобластозах : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. А. Агеева. Новосибирск, 2002. - 32 с.

4. Акопян О. Г. Влияние высокодозной химиотерапии на слизистые оболочкиполости рта больных гемобластозами: автореф. дис. . канд. мед. наук / О. Г. Акопян. М., 1997. - 27 с.

5. Алексеев Н. А. Лейкозы у детей / Н. А. Алексеев. Л., 1988. - 350 с.

6. Антиоксидантные препараты — их место и роль в детской онкологии / В. Н.

7. Байкова и др. // Практ. врач. 2005. - № 1. - С. 29-32.

8. Антиоксиданты место в онкологии / Е. Р. Немцова и др. // Рос. онкол.журн. 2003. - № 5. - С. 48-53.

9. Баранчук Н. В. Сравнительная оценка показателей иммунитета ииммунофенотипа лимфоидных клеток у больныхлимфопролиферативными заболеваниями: автореф. дис. канд. мед наук / Н. В. Баранчук. Пермь, 2003. - 20 с.

10. Бармина С. Э. Коррекция гематоксического действия противоопухолевыхантибиотиков антрациклинового ряда с помощью природных антиоксидантов : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. Э. Бармина. Томск, 1990. - 17 с.

11. Барышников А. Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А. Ю.

12. Барышников // Клиническая онкогематология : рук. для врачей / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина, 2001. - С. 36-42.

13. Белоусова А. К. Молекулярные механизмы действия алкилирующихагентов и метаболитов / А. К. Белоусова // Химиотерапия злокачественных опухолей / под ред. Н. Н. Елохина. М. : Медицина. -■ 1997.-С. 61-117.

14. Бережная Н. М. Система интерлейкинов и рак (новые аспектывзаимодействия опухоли и организма) / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. — Киев : ДИА, 2000. 224 с.

15. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / Е. Б.

16. Бурлакова и др.. М., 1975. - 58 с.

17. Биохимические аспекты селективного действия антиокисидантов начувствительность опухоли и органов животного-опухоленосителя — к противоопухолевым воздействиям / Е. Б. Бурлакова и др. // Эксперим. онкология. 1983. - № 1. - С. 64-67.

18. Блохин П. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / П. Н. Блохин, Н. И.

19. Переводчикова. М.: Медицина, 1984. - 304 с.

20. Бобров А. П. Изменение слизистой оболочки полости рта у онкологическихбольных на фоне проводимой химиотерапии (обзор литературы) / А. П. Бобров, Т. Б. Ткаченко // Стоматология. 2006. - № 6. - С. 70-73.

21. Богданов Г. Н. Особенности свободно-радикальных механизмовбиологического действия нитроксильного производного рубомицина / Г.

22. Н. Богданов, В. С. Орлов, В. Б. Лужков // Хим.-фарм. журн. 1987. - № 9. -С. 1042-1046.

23. Богуш Т. А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратовпуть к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей / Т. А. Богуш // Вопр. онкологии. 1995. - № 2. - С. 52-53.

24. Болезни системы крови / Ф. Э. Файнпггейн и др.. Ташкент : Медицина,1987.-671 с.

25. Брикенштейн В. X. Механизм взаимодействия даунорубицина с ДНК / В. X.

26. Брикенштейн, Е. П. Баранов // Антибиотики и мед. биотехнология. 1985. - № 2. - С. 90-96.

27. Бурлакова Е. Б. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей / Е. Б. Бурлакова,

28. Н. П. Пальмина // Вопр. онкологии. 1990. - № Ю. - С. 1155-1162.

29. Бурлакова Е. Б. Перекисное окисление липидов мембран и природныеантиоксиданты / Е. Б. Бурлакова, Н. Г. Храпова // Успехи химии. 1985. -Т. 54.-С. 1540-1558.

30. Быков В. Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека / В. Л.

31. Быков. СПб.: Спец. лит. - 1996. - 248 с.

32. Быков В. Л. Функциональная морфология эпителиального барьераслизистой оболочки полости рта / В. Л. Быков // Стоматология. 1997. - № З.-С. 12-17.

33. Бычкова Е. Ю. Оппортунистические инфекции у онкологических больныхэпидемиологические и иммунологические аспекты) : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Ю. Бычкова. Омск, 2003. - 23 с.

34. Бююль A. SPSS : искусство обработки информации. Анализ статистическихданных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цефель. СПб. : ДиаСофтЮП, 2005. - 608 с.

35. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / М. Л.

36. Гершанович и др.. СПб., 1999. - 152 с.

37. Вержбицкая Н. Е. Сравнительная характеристика частоты некоторых видовзлокачественных неходжкинских лимфом в Кемеровской области идругих географических регионах / Н. Е. Вержбицкая, Ю. А. Магарилл // Сиб. онкол. журн. 2007. - № 4. - С. 96-100.

38. Ветра Я. Я. Цитокины / Я. Я. Ветра, JI. В. Иванова, И. Э. Крейле //

39. Гематология и трансфузиология. 2000. - № 4. - С. 46-49.

40. Владимиров Ю. А. Перекисное окисление в биологических мембранах / Ю.

41. А. Владимиров, А. И. Арчаков. М. : Наука, 1972. - 252 с.

42. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А.

43. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-57.

44. Влияние полихимиотерапии на слизистую оболочку полости рта больныхострыми миелобластными лейкозами / JI. С. Любимова и др. // Стоматология. 2000. - № 3. - С. 18-22.

45. Волгарев М. Н. Перекисное окисление липидов, полиненасыщенныежирные кислоты и артериальная гипертония / М. Н. Волгарев, М. А. Самсонов, В. Б. Покровский // Вопр. питания. 1993. - № 2. - С. 4-10.

46. Волкова М. А. Клиническая онкогематология : рук. для врачей / М. А.

47. Волкова. М.: Медицина, 2001. - С. 156-376.

48. Волкова М. Ф. Интерфероны / М. Ф. Волкова // Клиническаяонкогематология : руководство для врачей / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина, 2001. - С. 77-85.

49. Волошин С. В. Патогенетическая роль и прогностическое значениеинтерлейкина-1 (3 и фактора некроза опухоли-а у больных неходжкинскими лимфомами : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. В. Волошин. СПб., 1999. - 23 с.

50. Волчкова Л. В. Стоматологическое обследование больных лейкозами / Л. В.

51. Волчкова, В. М. Карпова, С. И. Зидра // Актуальные вопросы стоматологии : сб. науч. тр. к 90-летию В. Ю. Курляндского. М., 1998. -С. 51-53.

52. Воробьев А. И. Руководство по гематологии / А. И. Воробьев. М. :

53. Ньюдиамед, 2003. Т. 2. - С. 206-231.

54. Воскресенский О. Н. Роль перекисного окисления липидов в патогенезепародонтита / О. Н. Воскресенский, В. В. Ткаченко // Стоматология. -1991.-№ 1.-С. 5-10.

55. Гажва С. И. Гемобластозы в стоматологии / С. И. Гажва, И. В. Постнов. Н.1. Новгород, 2002. 56 с.

56. Гажва С. И. Состояние местного иммунитета полости рта у больных сострыми лейцкозами / С. И. Гажва, И. В. Постнова, Н. И. Толкачева // Нижегород. мед. журн. 2003, прил. - С. 103-105.

57. Гайсенюк JL А. Диагностика и лечение злокачественных лимфом / JI. А.

58. Гайсенюк // Междунар. мед. журн. 2000. - № 2. - С. 65-68.

59. Гершанович М. JI. Осложнения при химио- и гормонотерапиизлокачественных опухолей / М. JI. Гершанович. М. : Медицина, 1982. -224с.

60. Гершанович М. JI. Основные принципы лечения неходжкинских лимфом /

61. М. JL Гершанович // Практ. онкология. 2004. - № 3. - С. 185-193.

62. Гилева М. А. Клиническая картина и оценка эффективности комплексноголечения химиотерапевтических поражений слизистой оболочки полостирта у детей с острым лимфобластным лейкозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. А. Гилева. Пермь, 2002. - 22 с.

63. Гольдберг Е. Д. Механизмы локальной регуляции кроветворения / Е. Д.

64. Гольдберг, А. М. Дыгай, Е. Ю. Шерстобоев. Томск : STT, 2000. - 148 с.

65. Гольдберг Е. Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения врегуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Жданов. Томск : STT, 1999. - 128 с.

66. Горожанская Э. Г. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекциинарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени / Э. Г. Горожанская, Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак // Вопр. онкологии. 1995. - № 1. - С. 47-51.

67. Гутман JI. И. Случай африканской лимфомы (синдром Беркитта) / JI. И.

68. Гутман, В. Б. Бембеев // Стоматология. 1988. - № 5. - С. 78-79.

69. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России истранах СНГ в 2006 г. / М. И/ Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН. -2008.-№2.-С. 8-152.

70. Демина Е. А. Лимфогранулематоз / Е. А. Демина // Клиническаяонкогематология : рук. для врачей / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина, 2001. - С. 314-335.

71. Демина Е. А. Лимфогранулематоз / Е. А. Демина // Химиотерапияопухолевых заболеваний : рук. для врачей / под ред. Н. И. Переводчиковой. М., 2000. - С. 230-241.

72. Демина Е. А. Современное лечение лимфомы Ходжкиналимфогранулематоза) / Е. А. Демина // Рос. мед. журн. 2002. - № 24. - С. 1112-1115.

73. Демина Е. А. Современная терапия первичных больных лимфомой

74. Ходжкина : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. А. Демина. М., 2006. - 47 с.

75. Диагностическая ценность лейкоцитарных тестов. Ч. 2. Определениебиоцидности лейкоцитов : метод, рек. / Д. Н. Маянский и др.. -Новосибирск : СО РАМН, 1996. 47 с.

76. Диагностическое и прогностическое значение интерлейкина-6 призлокачественных неходжкинских лимфомах / Н. Б. Серебряная и др. // Вестн. РАМН. 1998. - № 10. - С. 32-35.

77. Дисбактериозы у детей : метод, пособие для врачей и студентов / А. А.

78. Воробьев и др.. М., 1998. - 60 с.

79. Дмитриева В. С. Хирургическое лечение воспалительных процессовчелюстно-лицевой области и шеи у больных лейкозами : учеб. пособие / В. С. Дмитриева, А. М. Аванесов. М. : Изд-во Ун-та дружбы народов, 1988. - 68 с.

80. Дмитриева Н. И. Состояние обмена простагландинов, циклическихнуклеотидов и процессов перекисного окисления липидов при пародонтите и его коррекции в эксперементе : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. И. Дмитриева. Минск, 1989. - 23 с.

81. Дорохин К. М. Патофизиологические аспекты синдрома эндогеннойинтоксикации / К. М. Дорохин, В. В. Спас // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 1. - С. 56-60.

82. Дудник Ю. В. Взаимодействие с ДНК полусинтетических производныхкарминомицина и рубомицина / Ю. В. Дудник, JI. П. Останина // Антибиотики. 1983. - № 1. - С. 31-36.

83. Жамлиханова В. О. Состояние полости рта у больных лейкозами / В. О.

84. Жамлиханова // Научная конференция молодых ученых России, посвященная 50-летию АМН : тез. докл. М., 1994. - С. 257.

85. Журавлев А. И. Спонтанная биохемилюминесценция животных тканей / А.

86. И. Журавлев // Биохемилюминесценция. М. : Наука, 1983. - С. 3-30.

87. Журавлев Ю. И. Влияние антиоксидантов на ПОЛ у больных хроническиминеспецифическими заболеваниями и раком легкого : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю. И. Журавлев. Астрахань, 1995. - 27 с.

88. Заболевания пародонта / под ред. Л. Ю. Ореховой. М. : Поли Медиа1. Пресс, 2004. 432 с.

89. Зверева Т. В. Клинико-морфологические аспекты иммунокоррегирующейтерапии воспалительных заболеваний пародонта : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. В. Зверева. Новосибирск, 2001. - 18 с.

90. Зенков Н. К. Окислительный стресс. Биохимический ипатофизиологический аспекты / Н. К. Зенков, В. 3. Ланкин, Е. Б. Меныцикова. М. : Наука/Интерпериодика. - 2001. - 340 с.

91. Зозуля Ю. А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защитапри патологии головного мозга / Ю. А. Зозуля, В. А. Барабой, Д. А. Сутковой. М. : Знание, 2000. - 344 с.

92. Зубова С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолейа и трансформирующего фактора роста b в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 18-22.

93. Иванова О. В. Прогнозирование, профилактика и лечение осложнений вполости рта у больных, получающих цитостатики и лучевую терапию : автореф. дис. .канд. мед. наук / О. В. Иванова. Астрахань, 2001. - 22 с.

94. Ивашкин В. Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузнымизаболеваниями печени / В. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаев, Е. А. Лукина // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 46-49.

95. Изучение общей токсичности у детей, страдающих гемобластозами иполучающих химиотерапию / А. В. Иванов и др. // Практ. врач. 2005. -№ 1. - С. 33-39.

96. Иммунодефицитные состояния / В. Р. Гофман и др.; под ред. В. С.

97. Смирнова, И. С. Фрейдлина. СПб. : Фолиант, 2000. - 568 с.

98. Имянитов Е. И. Эпидемиология и биология лимфомы Ходжкина / Е. Н.

99. Имянитов // Практ. окология. 2007. - № 2. - С. 53-56.

100. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологическихбольных и здоровых доноров / А. Р. Тугуз и др. // Иммунология. 2003. -№ 3. - С. 184-186.

101. Йост X. Физиология клетки / X. Йост. М. : Мир, 1975. - 864 с.

102. Кабирова М. Ф. Клинические проявления болезней пародонта у больныхлейкозами / М. Ф. Кабирова, Е. А. Маковская // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины : материалы 2-й Рос. конф. молодых ученых. М., 2001. - С. Y11.

103. Кавецкий Р. Е. Взаимодействие организма и опухоли / Р. Е. Кавецкий.

104. Киев : Наукова думка, 1977. 235 с.

105. Кадагидзе 3. Г. Цитокины / 3. Г. Кадагидзе // Практ. онкология. 2003. - № 3-С. 131-139.

106. Канаев С. В. Роль препарата Тантум верде в профилактике и лечениипоражений слизистой оболочки полости рта при цитостатической терапиии облучении у онкологических больных / С. В. Канаев, М. JI. Гершанович //Вопр. онкологии. 2004. - № 5. - С. 618-622.

107. Караганова Я. JI. Функции сосудистого эндотелия / Я. JI. Караганова, В. В.

108. Банина// Сосудистый эндотелий. Киев : Здоровья, 1986. - С. 156-169.

109. Карева Н. П. Клинико-патогенетические аспекты действияэлектромагнитного излучения миллиметрового диапазона при осложнениях химиотерапии лимфом : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н. П. Карева. Новосибирск, 2007. - 38 с.

110. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляцииреакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

111. Кетлинский С. А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С.

112. Симбирцев, А. А. Воробьев. СПб. : Гиппократ, 1992. - 256 с.

113. Клинические аспекты применения иммуномодулятора имудон вкомплексном лечении заболеваний пародонта / Ю. М. Максимовский и др. // Стоматология для всех. 2000. - № 2. - С. 25-27.

114. Клясова Г. А. Применение дифлюкана при миелотоксическомагранулоцитозе / Г. А. Клясова // Терапевт, арх. 1993. - №7. - С. 81-83.

115. Клясова Г. А. Эволюция микроорганизмов при миелотоксическомагранулоцитозе / Г. А. Клясова, Т. В. Толкачева, Н. А. Петрова // Гематология и трансфузиология. 2001. - № 3. - С. 38-41.

116. Ковалева JI. Г. Острые лейкозы / JI. Г. Ковалева. М. : Медицина, 1990.272 с.

117. Коваленко Э. Г. Стадийность действия мексидола на пародонт крыс пригипокинезии / Э. Г. Коваленко // Физиол. журн. 1994. - № 3. - С. 47-51.

118. Ковальчук J1. В. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в тканях пародонта / JI. В. Ковальчук, JI. В. Гановская, М. А. Рогова // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 24-26.

119. Коррекция антиоксидантом дибунолом стрессорной деградации тканевыхструктур / Ю. В. Борисенко и др. // Актуальные вопросы стоматологии. -Полтава, 1992. С. 93.

120. Котельникова Р. А. Влияние антрациклиновых антибиотиков на структурумембраны саркоплазматического ретикулума / Р. А. Котельникова, Г. И. Богданов // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1987. - С. 57-58.

121. Кравченко Е. В. Провоспалительные цитокины при воспалительныхзаболеваниях пародонта / Е. В. Кравченко, В. В. Еричев, Р. А. Ханферян // Кубанский науч. мед. вестн. 2000. - № 6. - С. 10-11.

122. Критическое состояние при гемобластозах ( типичные формы ивыживаемость в условиях отделения реанимации) / А. И: Воробьев и др. // Терапевт, арх. 1993. - № 7. - С. 3-7.

123. Круглова Г. В. Неходжкинские лимфомы / Г. В.Круглова // Химиотерапия опухолевых заболеваний : рук. для врачей / под ред. Н. И. Переводчиковой. М., 2000. - С. 242-262.

124. Куликов В. Ю. Реакция перекисного окисления липидов в процессахадаптации и патологии / В. Ю. Куликов // Бюл. СО АМН СССР. 1985. -№ 5. - С. 58-65.

125. Логинов А. С. Клиническое значение системы глутатиона печени при еехронических поражениях / А. С. Логинов, Б. Н. Матюшин, В. Д. Ткачев // Терапевт, арх. 1997. - № 2. - С. 25-29.

126. Логинов А. С. Свободные радикалы в хронической патологии печени / А. С.

127. Логинов, Б. Н. Матюшин // Арх. патологии. 1991. - № 6. - С. 75-79.

128. Лорие Ю. Лечение лимфатических опухолей / Ю. Лорие, Е. Никитин // Врач. 2003. - № 3. - С. 19 - 23.

129. Лосева М. И. Печень при гемобластозах / М. И. Лосева, Т. И. Поспелова.

130. Новосибирск : Наука, 1999. 413 с.

131. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Бенитт. М.

132. Медицина, 1993. Т. 1. - 640 с.

133. Лукина Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологическиеэффекты провоспалительных цитокинов / Е. А. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 7-13.

134. Лямкина А. С. Клинико-биохимические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. С. Лямкина. Новосибирск, 2005. - 25 с.

135. Маковская Е. А. Диагностика, клиника и лечение стоматитов у больныхлейкозами : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. А. Маковская. Казань, 2000. - 19 с.

136. Маянский Д. Н. Активация макрофагов / Д. Н. Маянский, Д. Д. Цырендоржиев // Успехи современной биологии. 1990. - Вып. 3. - С. 352366.

137. Маянский Д. Н. Лекции по клинической патологии / Д. Н. Маянский, И. Г.

138. Урсов. Новосибирск, 1997. - 249 с.

139. Маянский Д. Н. Лекции по клинической патологии / Д. Н. Маянский. М. :

140. ГЭОТАР-Медиа, 2007. 464 с.

141. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление / Д. Н. Маянский. М. :1. Медицина, 1991.-272 с.i

142. Мельниченко В. Я. Особенности изменений в сердечно-сосудистой и дыхательной системах при злокачественных неходжкинских лимфомах : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Я. Мельниченко. СПб., 1996. - 23 с.

143. Меныцикова Е. Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меныцикова, Н. К. Зенков, С. М. Шергин. -Новосибирск : СО РАМН, 1994. 203 с.

144. Микробиоциноз полости рта в норме и патологии / И. И. Олейник и др. // Медицинские аспекты микробной экологии. М.,1992. - С. 61-64.

145. Митерев Ю. Г. Поражение печени при гемобластозах : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю. Г. Митерев. М., 1977. - 47 с.

146. Моисеенко В. М. Химиотерапевтические аспекты лечения опухолей в пожилом возрасте / В. М. Моисеенко, С. А. Проценко // Сборник трудов НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова. М., 2002. - С. 267-268.

147. Морфофункциональное состояние сердца при лимфогрануломатозе в отдаленные сроки после химиолучевой терапии / М. И. Лосева и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 10. - С. 64-67.

148. Мурзина Т. Ю. Нарушения про- и антиоксидантной активности крови и иммунологических параметров у больных злокачественными опухолями век : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. Ю. Мурзина. Новосибирск, 2003.- 16 с.

149. Недоспасов С. А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин : молекулярная генетика, регуляция продукции и физиологическая роль / С. А. Недоспасов // Генетика. 2003. - № 2. - С. 207-214.

150. Непомнящих Г. И. Пограничные ткани (слизистая оболочка и кожа) вморфогенезе общепатологических процессов/ Г. И. Непомнящих // Актовая речь. Новосибирск, 1996. - 39 с.

151. Непомнящих Г. И. Регенераторно- пластическая недостаточность органовпри хронических общепатологических процессах / Г. И. Непомнящих, Л. М. Непомнящих, Ю. Г. Целариус // Препринт. Новосибирск : НИИ РППМ СО РАМН, 1992. - 35 с.227 : '

152. Непорада К. С. Коррекция тимопентином стрессорной реакции тканейпародонта в зависимости от типологических свойств организма / К. С. Непорада.;//Вюник стоматологи; 1995. -№ 3. - (3. 177-181.

153. Обоснование цитокиновой. терапии опухолевых заболеваний- иммуннойсистемы / JI! А. Грачева и др. // Гематология и трансфузиология. -1998. -: № 4. С. 42-45. . . •

154. Озернюк Н. Д. Рост и воспроизведение митохондрий / Н. Д. Озернюк. —

155. Ташкент : Изд-во Ибн Сины, 1992. 156 с. 145; Окислительный стресс. Патологические состояния* и заболевания; / Е. Б. Меньщикова и др;. -Новосибирск : АРТА, 2008. - 284 с.

156. Окислительный стресс. Прооксидантььи антиоксиданты / Е. Б. Меньщиковаи др.. М. : Слово, 2006. - 556 с.

157. Останин А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке ицельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А. А. Останин, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. 2005. - №2. - С. 25

158. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов / М. И.

159. Лосева и др.. Новосибирск : Art-Avenue, 2005. - 364 с.

160. Останин А. А. Цитокин-опосредованные механизмы развития системнойиммунодепрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А. А. Останин и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 38-45.

161. Острая дыхательная недостаточность при гемобластозах : типы диффузныхпоражений легких / В. Г. Горелов и др. // Терапевт, арх. 1995. - № 7. -С. 52-56.

162. Пальмина Н. П. Противоопухолевые агенты как инициаторы перекисногоокисления липидов / Н. П. Пальмина, Е. Б. Бурлакова // Вестн. АМН СССР. 1985. - № 3. - С. 265-275.

163. Паровичникова Е. Н. Энтеропатии в гематологической клинике / Е. Н. Паровичникова, В. Г. Савченко // Терапевт, арх. 1991. - № 7. - С. 129-134.

164. Переводчикова Н. И. Противоопухолевая химиотерапия / Н. И.

165. Переводчикова. М. : Медицина, 1993. - 223 с.

166. Перекисное окисление липидов и возможности его коррекции у больныхлимфогранулематозом / Г. В. Муравская и др. // Здравоохранение Беларуси. 1994. - № 6. - С. 23-25.

167. Петрович Ю. А. Свободно-радикальное окисление и его роль в патогенезевоспаления, ишемии и стресса / Ю. А. Петрович, Д. В. Гуткин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1986. - № 5. - С. 85-92.

168. Подольцева Э. И. Особенности лечения агрессивных лимфом / Э. И.

169. Подольцева // Практ. онкология. 2004. - № 3. - С. 194-202.

170. Побежимова Т. П. Биохимические и физиологические аспектыфункционирования убихинона / Т. П. Побежимова, В. К. Войников // Биол. мембраны. 1999. - № 5. - С. 485-491.

171. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственнойтерапии и борьба с ними / И. В. Поддубная и др. // Химиотерапияопухолевых заболеваний / под ред. Н. И. Переводчиковой. М., 2000. - С. 336-359.

172. Поддубная И. В. Неходжкинские лимфомы / И. В. Поддубная //

173. Клиническая онкогематология : рук. для врачей / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина, 2001. - С. 336-376.

174. Поддубная И. В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинскихлимфомах / И. В. Поддубная // Современная онкология : Экстра-выпуск. -2002.-С. 15-19.

175. Подольцева Э. И. Особенности лечения агрессивных лимфом / Э. И. Подольцева // Практ. онкология. 2004. - № 3. - С. 194-202.

176. Показатели физического развития и функционального состояния кардиореспираторной системы детей с онкогематологическими заболеваниями в стадии ремиссии / С. Р. Ким и др. // Педиатрия. 1995. - № 2. - С. 30-33.

177. Полиорганная патология у больных гемобластозами в отдаленном периоделечения / М. И. Лосева и др. // Тер. архив 1999. -№ 7.- С. 39-42.

178. Попруженко Т. В. Клиника, диагностика и лечение соматитов у детей,больных острым лимфобластным лейкозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. В. Попруженко. Минск, 1993. - 18 с.

179. Попырина М. А. Провоспалительная и антиоксидантная активность ротовойжидкости в динамике лечения хронического катарального гингивита : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. А. Попырина. Новосибирск, 2004. -18 с.1

180. Поспелова Т. И. Клинико-функциональные и метаболические пораженияпечени при некоторых формах гемобластозов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. И. Поспелова. Новосибирск, 1998. - 48 с.

181. Поспелова Т. И. Типы метаболизма при гемобластозах / Т. И. Поспелова, И.

182. Н. Нечунаева. Новосибирск, 2004. - 232 с.

183. Постнова И. В. Диагностика острых лейкозов и неходжкинских лимфом поизменениям слизистой оболочки полости рта : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Постнова. Тверь, 2003. - 27 с.

184. Постнова И. В. Проявление острого лейкоза и неходжкинских лимфом наслизистой оболочке полости рта / И. В. Постнова, С. И. Гажва // Нижегородская сессия молодых ученых, 8-я : тез. докл. Н. Новгород,2003.-С. 258-259.

185. Потапнев М. А. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляцияцитокинами / М. А. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237-242.

186. Птушкин В. В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных лимфомами / В. В. Птушкин // Практ. онкология.2004.-№3.-С. 223-230.

187. Пустовая Е. И. Клинико-иммунологическая характеристика неспецифических лимфоаденопатий и лимфопролиферативных заболеваний : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1987. - 24 с.

188. Реакция слюнных желез на острый стресс / Л. М. Тарасенко и др. // Физиол. журн. 1990. - № 2. - С. 104-106.

189. Резки А. Клиническое исследование со слепым контролем эффекталокальной иммунотерапии при лечении болезней пародонта / А. Резки, А. Даниэль // Клин, стоматология. 2003. - № 1. - С. 52-56.

190. Рожнова О. М. Прооксидантный и антиоксидантный потенциал сыворотки при эссенциальной артериальной гипертензии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Рожнова О. М. Новосибирск, 2003. - 16 с.

191. Розколупа Н. В. Экспериментальные и клинические основы применения антиоксидантов, как средства лечения и профилактики заболеваний пародонта / Н. В. Розколупа, В. Н. Бобырев // Стоматология. 1994. - № 3. -С. 11-18.

192. Роль инфекционных и других факторов в развитии некротическогостоматита у детей, больных острым лимфобластным лейкозом / Э. М. Мельниченко и др. // Здравоохранение Белоруссии. 1993. - № 11. - С. 25-27.

193. Ругаль В. И. Лимфоидное микроокружение при неходжкинских лимфомах /

194. В. И. Ругаль, М. В. Киселева, М. Б. Серебряная // Актуальные вопросыгематологии и трансфузиологии : материалы рос. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию Рос. науч.-исслед. Ин-та гематологии и трансфузиологии. СПб., 2002. - С. 70-74.

195. Савченко В. Г. Лечение острых лейкозов / В. Г. Савченко, Е. И.

196. Паровинчикова. М. : МЕДпресс-информ. - 2004. - 224 с.

197. Санжаревский В. А. Клинико-иммунологические особенности отдельныхвидов неходжкинских лимфом : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. А. Санжаревский. СПб., 2000. - 26 с.

198. Сапрыкина Э. В. Действие адриамицина и рубомицина на содержаниелипидов в сыворотке крови в эксперименте / Э. В. Сапрыкина, Г. Р. Ермолицкая // Механизмы патологических реакций. Томск, 1988. - Т. 5. -С. 44-48.

199. Сатоскар Р. С. Фармакология и фармакотерапия / Р. С. Сатоскар, С. Д. Бандаркар. М. : Медицина, 1986. - Т. 2. - 432 с.

200. Сидорик Е. П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе /

201. Е. П. Сидорик, Е. А. Баглей, М. И. Данко. Киев : Наукова думка, 1989. -218 с.

202. Силенко Ю. И. Роль свободнорадикальных механизмов в повреждениипародонта и слюнных желез / Ю. И. Силенко и др. // Биоантиоксиданты : тез. докл. 4-й междунар. конф. М., 1992. - № 2. - С. 225.

203. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А. С.

204. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 9-17.

205. Симбирцев А. С. Цитокины : классификация и биологические функции / А.

206. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - № 2. - С. 16-21.

207. Симбирцев А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакцийорганизма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 9-16.

208. Скворцова Н. Е. Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамикеполихимиотерапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. Е. Скворцова. -Новосибирск, 2005. 21 с.

209. Сливинский Г. Г. Антиоксидантные свойства субпопуляций опухолевыхклеток / Г. Г. Сливинский, Т. В. Цветкова, Э. В. Цокур // Цитология. -1992.-Т. 34, № 8.-С. 82-87.

210. Случай злокачественной лимфомы, протекающей под маскойлекарственной болезни / JI. М. Краснова и др. // Терапевт, арх. 1990. -№4.-С. 137-138.

211. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей / О. Е.

212. Молчанов и др.. СПб. : Изд-во СПбГУ, 2001. - 88 с.

213. Содержание витаминов А и Е в опухолевой ткани при раке почки / Н. В.

214. Никифорова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - № 3. - С. 290-293.

215. Солдатова Г. С. Клинико-функциональные и морфологические изменениягастроинтестинальной системы при гемобластозах в период клинико-гематологической ремиссии : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г. С. Солдатова. Новосибирск, 2001. - 46 с.

216. Соловьева И. В. Соотношение клинико-морфологических измененийпародонта и флогогенного потенциала ротовой жидкости при хроническом генерализованном пародонтите : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Соловьева. Новосибирск, 2005. - 18 с.

217. Сосенко Е. В. Гемобластозы в условиях крупного административнопромышленного центра : заболеваемость, смертность и их прогноз : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. В. Сосенко. Новосибирск, 1999. - 20 с.

218. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях / Е. В.

219. Маркелова и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - № 1. - С. 14-19.

220. Теоретическое и экспериментальное обоснование необходимостиприменения антиоксидантов при росте злокачественных опухолей / Т. С. Морозкина и др. // Актуальные вопросы искусственного питания в онкологии : материалы всесоюз. симп. М., 1988. - С. 67-68.

221. Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественныхновообразований населения России в 1996 г. / Н. Н. Трапезников, Е. М. Аксель, Н. М. Бармина // Рус. мед. журн. 1998. - №10. - С. 3-7.

222. Турпаев К. Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов /

223. К. Т. Турпаев // Биохимия. 2002. - Т. 61. - С. 339-352.

224. Уманский М. А. Синдром эндогенной интоксикации / М. А. Уманский, JI. Б.

225. Пинчук, В. Г. Пинчук. Киев : Наукова думка, 1979. - 204 с.

226. Уровень ПОЛ у больных хроническим рецедивирующим афтознымстоматитом / А. А. Попов и др. // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии : тр. научн. конф. СПб., 1998. - С. 467468.

227. Ушаков И. И. Основы классификации и общие принципы лечениянеходжкинских лимфом / И. И. Ушаков, А. П. Серяков, Г. А. Франк // Рос. онкол. журн. 2004. - № 1. - С. 52-56.

228. Факторы местной резистентности и иммунологической реактивностиполости рта. Способы их клинико-лабораторной оценки (Обзор литературы). Часть II / Л. М. Цепов и др. // Пародонтология. 2005. - № 3.- С. 3-9.

229. Франциянц Е. М. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевойболезни / Е. М. Франциянц, Ю. С. Сидоренко, Л. Я. Розенко. Ростов н/Дону : Изд-во Ростов, ун-та, 1995. - 176 с.

230. Фрейдлин И. С. Кооперативные эффекты цитокинов / И. С. Фрейдлин, Д. И.

231. Соколов // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии : сб. тр. РААКИ. М., 2001. - С. 311-314.

232. Фрейдлин И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов иострофазных белков / И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров // Вестн. РАМН. -1999. №5.-С. 28-32.

233. Фрейдлин И. С. Цитокины и межклеточные контакты впротивоинфекционной защите организма / И. С. Фрейдлин // Соросовский образовательный журн. 1996. - № 7. - С. 19-25.

234. Хагенбик А. Современная концепция химиотерапии неходжкинских лимфом / А. Хагенбик, А. Новик // Диагностика и лечение лимфом: Матер, российско-голландской конф. СПб., 2002. - С. 73 - 136.

235. Хансон К. П. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Практ. онкология. 2004. - № 3. - С. 163-168.

236. Химиолучевое лечение больных агрессивными неходжкинскими лимфомами в Ш-ГУстадиях заболевания / В. М. Сотников и др. //• Терапевт, арх. 1992. - №7. - С. 54-57.

237. Химиотерапия опухолевых заболеваний / под ред. И. Н. Переводчиковой.1. М., 2000. 384 с.

238. Царегородцева Т. М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органовпищеварения / Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина, Т. И. Серова // Терапевт, арх. 2003. - № 2. - С. 7-9.

239. Цепов Л. М. Цитокины как новое направление в иммунокоррекции привоспалительных заболеваниях пародонта : обзор литературы / Л. М. Цепов //Пародонтология. 1999. - № 1. - С. 30-31.

240. Циммерман Я. С. Хронический холецистит и хронический панкреатит / Я.

241. С. Циммерман. Пермь, 2002. - 252 с.

242. Цитокиновая иммунотерапия при комбинированном лечении генерализованного пародонтита / Е. В. Кравченко и др. // Кубанский науч. мед. вестн. 2000. - № 6. - С. 16-19.

243. Цитокиновый профиль больных лимфомами как дополнительный фактор прогноза / Т. И. Поспелова и др. // Гематология и трансфузиология. -2008. № 3. - С. 46-49.

244. Чайковская Е. А. Сравнительное изучение биодоступности Коэнзима Q10 вразличных лекарственных формах / Е. А. Чайковская, О. П. Гришко // Вестн. Рос. Ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. 2000, - № 21 - С. 7173.

245. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в

246. Ченцов Ю. С. Общая цитология / Ю. С. Ченцов. М., 1995. - 384 с.

247. Чиссов В. И. Онкология / В. И. Чиссов, С. JI. Дарьянова. М., 2007. - 560 с.

248. Чумаков А. А. Роль ассоциативной условно-патогенной флоры в развитииодонтогенных воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / А. А. Чумаков, JI. Г. Миринова // Стоматология. 1991. - № 6. - С. 30-32.

249. Шабанов В. В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезеострого панкреатита / В. В. Шабанов // Вестн. РАМН. 2003. - № 9. - С. 44-47.

250. Шаманский С. В. Диагностическое и прогностическое, значение сывороточного интерлейкина-6 у больных острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. В.

251. Шаманский. СПб., 1997. - 30 с.

252. Шварцбурд П. М. Окислительный стресс во взаимодействии опухоли и организма : автореф. дис. . д-ра биол. наук / П. М. Шварцбурд. -Пущино, 1997. 44 с.

253. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональноепитание / Б. А. Шендеров. М. : Гранть, 1998. - Т. 1. - 287 с.

254. Шилов С. Н. Особенности антиоксидантного баланса крови у больныхнестабильной стенокардией на фоне КВЧ-терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. Н. Шилов. Новосибирск, 2001. - 16 с.

255. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В. П. Шичкин // Иммунология. 1998.-№2.-С. 9-13.

256. Шкловская Е. В. Негативные регуляторы гемопоэза / Е. В. Шкловская, В. И.

257. Селедцов, В. А. Козлов // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 6. -С.39-43.

258. Шкурупий В. А. Влияние острого стресса на структурно-функциональные показатели печени и коры надпочечников мышей / В. А. Шкурупий, 3. Я. Гизатулин, А. С. Сорокин // Цитология и генетика. 1980. - № 3. - С. 3-10.

259. Шкурупий В. А. Лизосомотропизм проблемы клеточной физиологии имедицины / В. А. Шкурупий, Ю. Н. Курунов, Н. Н. Яковченко -Новосибирск: НГМА, 1999.-289 с.

260. Шумский А. В. Имудон в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / А. В. Шумский // Стоматология. 2000. - № 6. - С. 53-54.

261. Эффективность применения препаратов конзима Q10 в комплексномлечении воспалительных заболеваний пародонта / М. М. Пожарицкая и др. // Пародонтология. 2004. - № 2. - С. 3-7.

262. Ярилин А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин. М. : Медицина, 1999. -608 с.

263. A case of zygomycosis and invasive candidiasis involving the epiglottis andtongue in an immunocompromised patient / R. F. Chemaly et al. // Scand. J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34, № 2. - P. 149-151.

264. A differential interaction of daunoru-bicin, adriamycin and their derivaties withhuman erythocytes and phospholipid bilayers / R. Goldman et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 512. - P. 254.

265. Advanced glycationend products (AGES) induce oxidant stress in the gingival: apotential mechanism underlying accelerated periodontal disease associated with diabetes / A. U. Schmidt et al. // J. Periodontal. Res. 1996. - Vol. 31, № 7. -P. 508-515.

266. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use ofchemotherapy and radiotherapy protectants / M. L. Hensley et al. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 3333-3355.

267. Altered neutrophil dysfunction in early-onset periodontitis : intrinsic or induced?

268. S. Agarwal et al. // J. Periodontol. 1996. - Vol. 67. - P. 337-344.

269. Alvarado Y. Oral mucositis : time for more studies / Y. Alvarado, L. A. Bellm, F.

270. J. Giles // Hematology. 2002. - Vol. 7, № 5. - P. 281-289.

271. Anaerobic bacteremia in a neutropenic patient with oral mucositis / A. M. Vidalet al. //Am. J. Med. Sci. 2000. - Vol. 319, №3. - P. 189-190.

272. Analysis of interleukin (IL)-lbeta IL-1 receptor antagonist, soluble IL-1 receptortype II and IL-1 accessory protein in HCV-associated lymphoproliferative disorders / M. Libra et al. // Oncol. Rep. 2006. - Vol. 15, № 5. - C. 13051308.

273. Analysis of interleukin-2/ interleukin-2-receptor system in advanced non-smollcell lung cancer / F. De Vita et al. // Tumori. 1991. - Vol. 84, № 1. - P. 3338.

274. Antifungal prophylaxis in adult stem cell transplantation and haematologicalmalignancy / M. A. Slavin et al. // Int. Med. J. 2008. - Vol.38, №6. - P. 468476.

275. Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis / J. P. Donnelly et al. //1.ncet Infect Dis. 2003. - Vol. 3, № 7. - P. 405-412.

276. Antoku K. Inhibition of caspase proteases by CrmA enhances the resistance ofhuman leukemia cells to multiple chemotherapeutic agents / K. Antoku, Z. Liu, D. E. Johnson // Leukemia. 1997. - Vol. 11. - P. 1665-1672.

277. Armstrong T. S. Stomatitis in the bone marrow transplant patient: an overviewand proposed oral care protocol / T. S. Armstrong // Cancer Nursing. 1994. -Vol. 17, №5.-P. 403-410.

278. Aselective impairment of the IL-2 system in lymphocytes of patients withglioblastomas: increased of soluble I1-2R and reduced protein tyrosine phosphorylation / E. Ashkenazi et al. // Neuroimmunomodulation. 1997. -Vol. 4,№31.-P. 49-56.

279. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V. M.

280. Dixit//Science. 1998. -Vol. 281.-P. 1305-1308.

281. Association between IL-ip gene promoter polymorphisms and CTLA-4 gene49A/G polymorphism in Japanese patients with type 1 diabetes / A. Ide et al. // J. Autoimmun. 2004. - Vol. 22, № 1. - P. 73-78.

282. Association of serum antioxidant capacity with coronary artery disease in middleaged men / S. Nojiri et al. // Jpn. Heart. J. 2001. - Vol. 42. - P. 670-690.

283. A study on relationship of nitric oxide, oxidation, peroxidation, lipoperoxidationwith chronic cholecystitis / J. F. Zhou et al. // World J. Gastroenterol. 2000. -Vol. 6.-P. 501-507.

284. A survey of prevention and treatment regimens for oral sequelae resulting fromhead and neck radiotherapy used in Dutch radiotherapy institutes / J. Jansma et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics. 1992. - Vol. 24, № 2. - P. 359-367.

285. A systematic overview of chemotherapy effects in Hodgkin's disease / L. Brandtet al. //Acta Oncol. 2001. - Vol.40. - P. 185-197.

286. Avritscher E. B. Scope and epidemiologyof cancer therapy induced oral andgastrointestinal mucositis / E. B. Avritscher, C. D. Cookslay, L. Elting // Semin. Oncol. Nurs. 2004. - Vol. 20, № 1. - P. 3-10.

287. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's

288. Disease / Guest ed. V. Diehl. London-Philadeldhia-Sydney : Bailliere Tindall, 1996.-324 p.

289. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibitors of inflammatory responses / F. Balkwill // J. Viral Hepatitis. 1997. - № 4, suppl. 2. - P. 6-15.

290. Barrett A. P. Clinical characteristics and mechanisms involved in chemotherapyinduced oral ulceration / A. P. Barrett // Oral Surg. 1987. - Vol. 63, № 4 - P. 424-428.

291. Barrett A. P. Gingival lesion in leukemia : a classification / A. P. Barrett // J. Periodontol. 1984. - Vol. 55, № 10. - P. 585-588.

292. Barrett A. P. Neutropenic ulceration / A. P. Barrett // Periodontology. 1987.1. Vol. 58, № 1. P. 51-55.

293. Barrett A. P. Oral changes as initial diagnosis indicators in acute leukemia / A. P.

294. Barrett // J. Oral Med. 1986. - Vol. 41, № 4. - P. 234-238.

295. Barrett A. P. Patterns and significance of oral hemmorage in acute leukemia / A.

296. P. Barrett // J. Oral Med. 1986. - Vol. 41, № 3. - P. 193-196.

297. Barrett A. P. Significance of oral bacteria in acute leukemia / A. P. Barrett // J. Oral Med. 1987. - Vol. 42, № 4. - P. 248-250.

298. Bast A. Oxidants and antioxidants: State of the art / A. Bast, G. R. Haenen, C. J. A. Doelman // Am. J. Med. 1991. - Vol. 91, suppl. 3. - P. 2-13.

299. B-cell development in progressively transformed germinal centers: similarities and differenses compared with classical germinal centers and lymphocyte -predominant Hodgkin disease / A. Brauniger et al. // Blood. 2001. - Vol. 97, №3.-P. 714-719.

300. Berquin I. M. Cytokines expression in human tumors / I. M. Berquin, B. F. Sloane // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - Vol. 389. - P. 281-284.

301. Bewick M. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase and catalase in the redcells of patients with malignant lymphoma / M. Bewick, W. Contie, G. Rudhope // Br. J. Haematol. 1987. - Vol. 65. - P. 347-350.

302. Bienengraber V. Degree of inflammation of the mouth mucosa in leukemiapatients under cytostatic therapy / V. Bienengraber, R. M. Teseler, O. Anders // Mund. Kiefer. Gesichtschir. 1997. - Vol. 1, № 6. - P. 346-348.

303. Biochemical and immunohistochemical analysis of IL-1|3, IL-2, TNFa in human melanocytic tumors / T. Kageshita et al. // Arch. Dermatol. Res. 1995. - Vol. 287, № 3-4. - P. 266-272.

304. Black H.S. Reassessment of a free radical theory of cancer with emphasis onultraviolet carcinogenesis / H. S. Black // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 279-293.

305. Blagosklonny M. V. The role of Bcl-2 protein and autocrine growth factors in human follicular lymphoma derived B-cell line / M. V. Blagosklonny, L. M. Neckers // Eur. Cytokine Netw. - 1995. - Vol. 6, № 1. - P. 21-27.

306. Blanco F. J. Mitohondrial dysfunction in osteoarthritis / F. J. Blanco, M. J.1.pez, E. Maneiro // Rheumatology. 2004. - Vol. 4, № 5-6. - P. 715-728.

307. Block К. I. Antioxidants and Cancer Therapy : Furthering the Debate / К. I.

308. Block 11 Integr Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 342.

309. Block К. I. Commentary : The Pharmacological Antioxidant Amifostine1.plications of Recent Research for Integrative Cancer Care / К. I. Block, C. Gyllenhaal // Integr Cancer Ther. 2005. - Vol. 4, № 4. - P. 329-351.

310. Borek C. Dietary antioxidants and human cancer / C. Borek // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 333-341.

311. Brown C. G. Clinical consequences of oral mcositis / C. G. Brown, J. Wingard //

312. Semin. Oncol. Nurs. 2004. - Vol. 20, № 1. - P. 16-21.

313. Brown N. S. Hypoxia and oxidative stress in breast cancer : Oxidative stress itseffects on the growth, metastatic potential and response to therapy of breast cancer / N. S. Brown, R. Bicknell // Breast Cancer Res. 2001. - Vol. 3. - P. 323-327.

314. Brown N. S. Hypoxia and oxidative stress in breast cancer: Oxidative stress itseffects on the growth, metastatic potential and response to therapy of breast cancer / N. S. Brown, R. Bicknell // Breast Cancer Res. 2001. - Vol. 3. - P. 323-327.

315. Bulkley G. B. Free radicals and other reactive oxygen metabolites: clinical relevance and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy/ G. B. Bulkley // Surger. 1993. - Vol. 113. - P. 479-483.

316. Bustamante С. I. Herpes simplex virus infection in immunocompromised cancerpatients / С. I. Bustamante, J. C. Wade // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9, № 10. -P. 1903-1915.

317. Callard R. Cytokines, chaos and complexity / R. Callard, A. J. T. George, J. Stark

318. Immunity. 1999. - Vol. 11. - P. 507-513.

319. Canbay A. Apoptosis : the nexus of liver injury and fibrosis / A. Canbay, S.

320. Friedman, G. J. Gores // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 273-278.

321. Cancer Management : A Multidisciplinary Approach / R. Pazdur et al. //

322. Melville, 2001.-P. 810-813.

323. Cancer statistics, 2000 / R. T. Greenlee et al. // CA Cancer J. Clin. 2000.1. Vol. 50.-P. 7-33.

324. Canellos G. P. Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial / G. P. Canellos, D. Niedzwiecki // Ibid. 2002. - Vol. 346. - P. 1417-1418.

325. Capacity buffer of the saliva in children and adolescents with cancer: Variationsinduced by the administration of metotrexate or cyclophosphamide I T. Rojas-Morales et al. // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2005. - Vol. 10, suppl 2. -P. 103-108.

326. Cellular levels of thioredoxin associated with drug sensitivity to cisplatin, mitomycin C, doxorubicin, and etoposide / A. Yokomizo et al. // Cancer Res.- 1995. Vol. 55. - P. 4293-4296.

327. Cellular mechanisms of the antitumor activity of recombinants IL-6 in mice / J.

328. Mule et al. //J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 1622-2629.

329. Chacraborty A. Prevention of growth of transplanted sarcoma to mice by vitamin

330. С / A. Chacraborty, R. Chatterjiee // Int. J. Exp. Biol. 1985. - Vol. 23. - P. 472-473.

331. Chandra J. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress / J.

332. Chandra, A. Samali, S. Orrenius // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 323-333.

333. Chappie I. L. Gingival hemorrhage, myelodysplastic syndromes, and acutemyeloid leukemia. A case report / I. L.Chapple, M. S. Saxby, J. A. Murray // J. Periodontol. 1999. - Vol. 70, № 10 - P. 1247-1253.

334. Chemoterapy toxicity during bone marrow transplantation: time course andvariation in pain and nausea / M. K. Chapko et al. // Bone Marrow Transplant.- 1989.-№4.-P. 181-186.

335. Chen J. A reduced peripheral blood CD4(+) lymphocyte proportion is aconsistent ageing phenotype / J. Chen, K. Flurkey, D. E. Harrison // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. - P. 145-153.

336. Chen P. Abnormal metabolism of nitric oxide, oxidative stress andlipoperoxidative stress in patients with acute viral myocardiditis / P. Chen, J. F. Zhou // Clin. Med. J. 2001. - Vol. 114. - P. 1132-1135.

337. CHOP Chemotherapy plus Rituximab compared with CHOP alone in elderlypatients with diffuse large-B-cell lymphoma / B. Coiffier et al. // NEJM. -2002. Vol. 346. - P. 235-242.

338. Chyczewska E. Cytokines in lung cancer / E. Chyczewska, R. M. Mroz // Rocz.

339. Akad. Med. Bialymstoki. 1997. - Vol. 42. - P. 8-22.

340. Clements M. R. Free radicals und antioxidantien in Haematologie und onkologie

341. M. R. Clements, B. Schmid // Atemwegs und Lunden Krankli. - 1991. - № l.-P. 26-34.

342. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapyinduced oral and gastrointestinal mucositis / E. B. Rubenstein et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100, Suppl. 9. - P. 2026-2046.

343. Clutton S. The importance of oxidative stress in apoptosis / S. Clutton // Br. Med.

344. Bull. 1997. - Vol.53. - P. 662-668.

345. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapyregimens for advanced non-Hodgkin's Lymphoma / R. I. Fisber et al. // Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1002-1006.

346. Comporti M. Lipid peroxidation and cellular damage in toxic liver injury / M.

347. Comporti // Lab. Invest. 1985. - Vol. 53. - P. 599-623.

348. Conklin K. A. Chemotherapy-associated oxidative stress: impact onchemotherapeutic effectiveness / K. A. Conklin // Integr. Cancer Ther. 2004. -Vol. 3, № 4. - P. 294-300.

349. Conklin K. A. Coenzyme Q10 for Prevention of Anthracycline-Induced

350. Cardiotoxicity / K. A. Conklin // Integr. Cancer Ther. 2005. - Vol. 4, № 2. - P. 110-130.

351. Conklin K. A. Dietary antioxidants during cancer chemotherapy: impact onchemotherapeutic effectiveness and development of side effects / K. A. Conklin //Nutr. Cancer. 2000. - Vol. 37. - P. 1-18.

352. Connors J. M. Hodgkin's lymphoma : basing in treatment on the evidence/ J. M.

353. Connors, E. M. Noordijk, S. J. Horning // Hemotology. 2001. - Vol. 1. - P. 178-193.

354. Cooper R. An overview of chemotherapy-induced emesis highlighting the role oflorazepam as adjuvant therapy / R. Cooper, P. Gent // Int. J. Palliat. Nurs. -2002.-Vol. 8.-P. 331-335.

355. Copete M. A. Large granular lymphocyte leukemia and its association with oralneutropenic ulcerations : A case report / M. A. Copete, D. P. Shoridan // Oral Surg. 2000. - Vol. 90, № 4. - P. 474-477.

356. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murinemodel of experimental pulmonary tuberculosis / R. Hernandez-Pando et al. // Immunology. 1996. - Vol. 89. - P. 26-33.

357. Correlation of serum IL-2, IL-6 and IL-10 levels with International Prognostic1.dex in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma / F. Aydin et al. // Am. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 25, № 6. - P. 570-572.

358. Conde M. C. Vesicles of P. gingivalis stimulate cytokine products via integrin ad

359. CDI4 pathways / M. C. Conde, S. Yan // J. Dent. Res. 2000. - Vol. 79, Special Issue.-P. 391.

360. Culter R. G. Genetic stability and oxidative stress : Common mecanism in agingand cancer / R. G. Culter // Free Radicals and Aging. Basel : Birkhauser Verlag, 1992.-P. 31-46.

361. Cytokines and cystein proteinase cathepsin H in tumours and sera of lung cancerpatients : relation to prognosis and cigarette smoking / A. Schweiger et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82, № 4. - P. 782-788.

362. Cytokines : coordinators of immune and inflammatory responses / K. Arai et al.

363. Annu. Rev. Biochem. 1990. - Vol.59. - P. 783-836.

364. Cytomegalovirus infection of the tongue following marrow transplantation / M.

365. E. Lloid et al. // Bone Marrow Transplant. 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 10991042.

366. Czruszman M. S. Immunochemotherapy in indolent non-Hodgkin's lymphoma /

367. M. S. Czruszman // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29, suppl. 6. - P. 11-17.

368. Dansyleardaverine inhibits internalization of 125 I-epidermal growth factor in

369. BALB 3T3 cells / H. T. Haigler et al. // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - P. 1239-1241.

370. Dean A. K. Acuta leukemia presenting as oral ulceration to a dental emergency service / A. K. Dean, J. W. Ferguson, E. S. Marvan // Aust. Dent. J. 2003. -Vol. 48, №3.-P. 195-197.

371. Debatin К. M. Activation of apoptosis pathways by anticancer treatment / К. M.

372. Debatin // Toxicol. Lett. 2000. - Vol. 112. - P. 41-48.

373. Dianzani M. U. Lipid peroxidation and cancer / M. U. Dianzani // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1993. - Vol. 15. - P. 125-147.

374. Dinarello C. Biological basis for interleikin-1 indisease / C. Dinarello // Blood.1996. Vol. 87. - P. 2095-2147.

375. Dinarello C. A. Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 antagonist

376. C. A. Dinarello // Int. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16, № 5-6. - P. 457-99.

377. Dinarello C.A. Role of pro and antiinflammaqtory cytokines during inflammationexperimental and clinical findings / C. A. Dinarello // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1997. - Vol. 11, № 3. - p. 91-103.

378. Doebbeling B. N. Nasal and hand Staphylococcus aureus in healthcare workers / B. N. Doebbeling // J. Chemother. 1994. - № 6. - P. 11 - 17.

379. Dreizen S. Chemotherapy-associated oral infectionin adults with solid tumors / S.

380. Dreizen, G. P. Bodey, M. Valdivieso // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. -1983. Vol. 55, № 2. - P. 113-120.

381. Dreizen S. Description and incidence of oral complication / S. Dreizen // J. Nat.

382. Cancer Ins. 1990. - Vol. 9. - P. 11-15.

383. Duncan M. Oral and intestinal mucositis causes and possible treatment / M.

384. Duncan, G. Grant // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 18, № 9. - P. 853854.

385. Dynamics of mitohondria duriny the cell cycle / H. Owaki et al. // Biol, pharm.bull. 2006. - Vol. 29, № 9. - P. 1262.

386. Effect of etoposide (VP 16-213) on lipid peroxidation and antioxidant status in ahigh-dose radiochemotherapy regimen / C. Ladner et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. - Vol. 25, № 3. - P. 210-212.

387. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrowtransplantation f prospective, randomized, double-blind study / M. A. Slavin et al. // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 171, № 6. - P. 1545-1552.

388. Eisenberg W. C. Cytogenetic effects of singlet oxygen / W. C. Eisenberg, K. Taylor, R. R. Guerrero // J. Photochem. Photobiol. 1992. - Vol. 16. - P. 381384.

389. Epstein J. B. Managing pain in mucositis / J. B. Epstein, M. M. Schubert //

390. Semin. Oncol. Nurs. 2004. - Vol. 20, № 1. - P. 30-37.

391. Epstein J. B. Oral mucositis in myelosuppressive cancer therapy / J. B. Epstein,

392. M. M. Schubert // Oral Surg. 1999. - Vol. 88, № 3. - P. 273-276.

393. Epstein J. B. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis,diagnosis, and management / J. B. Epstein, M. M. Schubert // Oncolgy. 2003. - Vol. 17, № 12. - P. 1767-1779.

394. Esterbauer H. Determination of aldehydic lipid peroxidation products:malondialdehyde and 4-hydroxynonenal / H. Esterbauer, К. H. Cheeseman // Meeth. Enzymol. 1990. - Vol. 186. - P. 407.

395. Expression of high-affinity IL-4 receptors on human melanoma, ovarian andbreast carcinoma cells / N. Obiri et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96.-P. 148-155.

396. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: comparisonof recent-oncet and end-stage congestive heart failure / T. Kubota et al. // J. Heart Lung Transplant. 2000. - Vol. 19, № 9. - P. 819-824.

397. Expression of the tumor nercrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) 1and 2 is a characteristic feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells / K. F. Izban et al. //Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13, № 12. - P. 1324-1331.

398. Fesic S. W. Insights into programmed cell death through structural biology / S.

399. W. Fesic // Cell. 2000. - Vol. 103. - P. 273-282.

400. Fiebre у mucositis oral en enfermo inmunodeprimido / D. Tena et al. // Enferm.1.fect. Microbiol. Clin. 2000. - Vol.18, № 8 - P.416-417.

401. Five-year follow-up study of saliva, mutans streptococci, lactobacilli and yeastcounts in lymphoma patients / J. H. Meurman et al. // Oral Oncol. 1997. -Vol. 33, №6. -P. 439-443.

402. Foss H. D. Hodgkin lymphoma. Classification and pathogenesis / H. D. Foss, N.

403. Marafioti, H. Stein // Pathologe. 2000. - Vol. 21, № 2. - P. 113-123.

404. Franklin J. Current clinical trials for the treatment of advanced-stage Hodgkin'sdisease : ВЕАСОРР/ J. Franklin, V. Diehl // Ann. Oncol. 2002. - Vol.13. - P. 98-101.

405. Fujihashi K. Cytokines and periodontal diseases: immunopatological role of interleukins for В cell responses in chronic inflamed gingival tissues / K. Fujihashi, Y. Kono, K. Beagley // J. Periodontol. 1993. - № 64. - P. 400-406.

406. Garden A. S. Mucositis : current management and investigations / A. S. Garden //

407. Semin. Radiat. Oncol. 2003. - Vol. 13, № 3. - P. 267-273.

408. Gerutti P. A. Oxy-radicals and cancer / P. A. Gerutti // Lancet. 1994. - Vol. 344.-P. 862-873.

409. Gille L. Analyses of the molecular mechanism of adriamycin-induced cardiotoxicity / L. Gille, H. Nohl // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 23. -P. 775-782.

410. Ginaldi L. Changes in the expression of surface receptors on lymphocyte subsetsin the elderly: quantitative flow cytometric analysis / L. Ginaldi, M. De Martinis, A. D'Ostilio // Am. J. Hematol. 2001. - Vol. 67. - P. 63-72.

411. Gleeson P. Spontaneous gingival haemorrhage: case report / P. Gleeson // Aust.

412. Dent. J. 2002. - Vol. 47, № 2. - P. 174-175.

413. Gradual loss of T-helper I population in splen of mice during progressive tumorgrowth / P. Ghosh et al. // J. Natl. Cane. Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 14781483.

414. Grayson J. Kevin. Cancer incidence in United States Air Force Aircrew, 19751989 / J. Kevin Grayson, J. Lyons Terence 11 Aviat. Space Environ. Med. -1996. Vol. 67, № 2. - P. 101-104.

415. Growth and malor histocompatibility antigen expression regulation by 11-4, IFNg,

416. TNFa on humanrenal cell carcinoma / G. Hillman et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96. - P. 476-483.

417. Guidelines for the use of antimicrobial agent inneutropenic patients withunexplained fever / W. T. Hughes et al. // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 161. -P. 381-396.

418. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine / B. Halliwell, J. Gutteridge. -Oxford : Oxford University Press, 1998. 980 p.

419. Halliwell B. Lipid peroxidation : its mechanism, measurement, and significance /

420. B. Halliwell, S. Chirico // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 57. - P. 715-724.

421. Hampton M. B. Dual regulation of caspase activity by hydrogen peroxide:implications for apoptosis / M. B. Hampton, S. Orrenius // FEBS Lett. 1997. -Vol. 414.-P. 552-556.

422. Hampton M. B. Redox regulation of the caspases during apoptosis / M. B.

423. Hampton, B. Fadeel, S. Orrenius // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 854. -P. 328-335.

424. Hard palate perforation due to invasive aspergillosis in a patient with acutelymphoblastic leukemia / A. B. Karabulut et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. - Vol.69, № 10. - P. 1395-1398.

425. Hennessy В. T. Non-Hodgkin's lymphoma; an update / В. T. Hennessy, E. O. Hanraban, P. A. Daly // Lancet Oncol. 2004. - Vol. 5. - P. 341-353.

426. Herrstedt J. Prevention and management of mucositis in patients with cancer / J.

427. Herrstedt // Int. J. Antimicrob. Agenta. 2000. - Vol. 16, № 2. - P. 161 - 163.

428. Higher oxidation and lower antioxidant levels peripheral plasma and bonemarrow plasma from advanced cancer patients / E. M. De Cavanagh et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 3247-3251.

429. Hirana K. Effect of bleomycin on lipid peroxidaition, glutatione peroxidase and collagenase in cultured lung fibroblasts / K. Hirana, Т. Oka, K. Yagi // J. Biochem. 1983. - Vol. 93, № 6. - P. 1204-1210.

430. Horwitt M. K. Critique of the requirement for vitamin E / M. K. Horwitt // Am. J.

431. Clin Nutr. 2001. - Vol. 73. - P. 1003-1005.

432. Hou G. L. Analysis of oral manifestations of leukemia: a retrospective study / G.

433. Hou, J. S. Huang, С. C. Tsai // Oral. Dis. 1997. - Vol. 3, № 1 - P. 31-38.

434. Hou L. T. Increased interleukin-1 beta levels in gingival crevicular fluid of Chinese periodontal patients/ L. T. Hou, С. M. Liu, W. K. Chang // J. Med. Association. 1994. - Vol. 93, № 2. - P. 99-103.

435. Human bone marrow stromal cells prevent apoptosis and support the survival ofchronic limphocytic cells in vitro / P. Panaiotidis et al. // Br. J. Haematol. -1996. Vol. 92, № 1. - p. 97-103.

436. Hurter T. Storungen der intestinalen Resorption bei Patienten unter zytostatischer

437. Chemotherapie / T. Hurter, H. E. Reis, F. Borchard // Z. Gastroenterol. 1989. -Vol. 27, №10.-P. 606-610.

438. IL-1 alpha producing synovial sarcoma with proloned fever : a case report / S. Osaka et al. // Jap. J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 28. - P. 436-440.

439. IL-4 and IL-10 antogonize IL-12 mediated protection against acute vaccinia virusinfection with limited role of IFN-y and nitric oxide synthetase 2 / M. Van der Broek et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 371-378.

440. Immune status of NHL patients / N. B. Serebrianaya et al. // Ann. Oncol. 1996. - Vol. 7, № 3. - P. 123-127.

441. Increased manganese superoxide dismutase expression suppresses the malignantphenotype of human melanoma cells / S. L. Church et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 3113-3117.

442. Intreleukin-1 promoter polymorphisms in type 1 diabetes / A. Kretowski et al. //

443. Diabetes. 2002. - Vol. 51, № 11. - P. 3347-3349.

444. Intracellular 1Ь-4ЛР1чГ^атта producing peripheral T lymphocyte subsets in Вcell non-Hodgkin's lymphoma patients / L. Gergely et al. // Eur. J. Haematol. -2004. Vol. 72, № 5. - P. 336-341.

445. Ito R. IL-la acts as an autocrine growth stimulator for human gastric carcinomacell / R. Ito, Y. Kitadai, E. Kyo // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 4102-4108.

446. Jacobson M. D. Reactive oxygen species and programmed cell death / M. D. Jacobson// Trends Biochem. Sci. 1996. - Vol. 21. - P. 83-86.

447. Jaffe E. S. Introduction : Hodgkin's lymphoma pathology, pathogenesis andtreatment / E. S. Jaffe // Semin. Hematol. 1999. - Vol.36. - P. 217-219.

448. Jejunal mucosa after leukemia treatment in children. Increase of crypt mitoticactivity, decrease of inrraepithelial lymphocytes and JgA-cells / M. Perkkio et al. // Acta Paediatr. Scand. 1984. - Vol. 73, № 5. - P. 680-684.

449. Jiang Y. Bacterium-dependent induction of cytokines in mononuclear cell andtheir patologic consequences in vivo / Y. Jiang, L. Magli, M. Russo // Infection Immunity. 1999. - Vol. 67. - P. 2125-2130.

450. Jones O. Mechanism of superoxide formation by neutrophils and other cell types

451. O. Jones, J. Hancock, S. Jones // Biol. Chem. 1992. - Vol. 17. - P. 737.

452. Junod A. F. Effects of oxygen intermediates on cellular functions/ A. F. Junod //

453. Am. Rev. Res. Dis. 1987. - Vol. 135, suppl. - P. 532-534.

454. Kaufmann S. H. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy / S. H. Kaufmann, W. C. Earnshaw // Exp. Cell. Res. 2000. - Vol. 256. - P. 42-49.

455. Kawasaki H. Herpes zoster infection after bone marrow transplantation inchildren / H. Kawasaki, J. Takayama, M. Ohira // J. Pediatr. 1996. - Vol. 128, №3.- P. 353-356.

456. Kessel D. Enhanced glycosylation induced by adriamycin / D. Kessel // Mol. Pharmacol. 1979. - Vol. 16. - P. 306.

457. Klimberg V. S. How glutamine protects the gut during irradiation / V. S. Klimberg // ICCN. 1996. - № 3. - P. 21.

458. Kurzrock R. Cytokine deregulation in hematological malignancies : clinical andbiological implications / R. Kurzrock // Clin. Cancer Res. 1997. - Vol. 3, № 12, pt. 2.-P. 2581-2584.

459. Kwong К. K. Prevention and treatment of oropharyngeal mucositis following cancer therapy: are there new approaches? / К. K. Kwong // Cancer Nurs. -2004. Vol. 27, № 3. - P. 183-205.

460. Laidlaw S. T. Fatal hepatotoxicity associated with 6-mercaptopurin therapy / S.

461. T. Laidlaw, J. T. Reilly, S. K. Suarna // Postgrad. Med. J. 1995. - Vol. 71, № 849. - P. 639.

462. Lappin D. F. Cytokine expressing cell in periodontal granulation tissue / D. F. Lappin, D. E. Kinane // J. Dent. Res. 1999. - Vol. 5, № 78. - P. 1038, abst. 28.

463. Larric J. W. Cytotoxic mechanism of tumor nercrosis factor-a / J. W. Larric, S.

464. C. Wright // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 3215-3223.

465. Lass A. Effect of coenzyme Q10 and alpha-tocopherol content of mitochondriaon the production of superoxide anion radicals / A. Lass, R.-S. Sohal // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 1 - P. 87-94.

466. Lee Y-J. Oxidative stress inhibits apoptosis in human lymphoma cells / Y-J. Lee,

467. E. Shacter//J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 19792-19798.

468. Leukemic children : clinical and histopathological gingival lesions / A. Gene etal. // J. Clin. Pediatr. Dent. 1998. - Vol. 22, № 3 - P. 253-256.

469. Local expression of cytokines in human colorectal carcinoma : evidence ofspecific interleukin-6 expression / D. Piancatelli et al. // J. Immunother. -1999. Vol. 22, № 1. - P. 25-32.

470. Lucey D. R. Type 1 and Type 2 cytokine dysregulation in human infectios, neoplastic and inflammatory diseases / D. R. Lucey, M. Clerici, G. M. Shearer // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 9, № 4. - P. 532-562.

471. Lung function and serum concentrations of different cytokines in patients submitted to radiotherapy and intermediate/high dose chemotherapy for Hodgkin's disease / F. Villani et al. // Anticancer Res. 2002.- Vol. 22, № 4. -P. 2403-2408.

472. Majda-Stanislawska E. The correlation between the numbers of some bacteria in human oral cavity and blood neutrophil count / E. Majda-Stanislawska, Z. Krzeminski // Immunol. Med. Microbiol. 1998. - Vol. 21, № 2. - P. 145-148.

473. Management of mucositis following radiotherapy for head and neck cancer / M.1.peyre et al. // Cancer Rad. 2001. - Vol. 5(suppl). - P. 121-130.

474. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis / F. Marra // Front.

475. Biosci. 2002. - Vol. 7. - P. 1899-1914.

476. Mc Alindon M. E. Cytokines and gut / M. E. Mc Alindon, I. R. Mahida // Eur. J.

477. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 9. - № 11. - P. 1045-1050.

478. McKenna S. J. Leukemia / S. J. McKenna // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2000. - Vol. 89, №2. - P.137-139.

479. MDM2 gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed-Sternberg cell: results from single-cell polymtrase chain reaction and molecular cytogenetic studies/ M. Kupper et al. // Br. J. Hematol. 2001. -Vol. 112, № 3. - P. 768-775.

480. Mergenhagen S.E.Thymocyte activating factor(s) in human gingival fluids / S.E. Mergenhagen // J. Dent. Res. 1984. - Vol. 63, № 3. - P. 461-464.

481. Meunier F. Value of antifungal prophylaxis with antifungal drugs against oropharyngeal candidiasis in cancer patients / F. Meunier, M. Paesmans, P.

482. Auther // Eur. J. Cancer. Part B. Oral Oncol. 1994. - Vol. 30 B, № 3. - P. 196199.

483. Meyers C. A. Cognitive impairment, fatigue, and cytokine levels in patients withacute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome / C. A. Meyers, M. Albitar, E. Estey // Cancer. 2005. - Vol. 104, № 4. - P. 788-793.

484. Microbiolodgy of acute periodontal infection in myelosuppressed cancer patients

485. D. E. Peterson et al. // J. Clin.Oncol. 1987. - Vol. 5, № 9. - P. 1461-1468.

486. Miller V. M. Endothelium-dependent responses in isolated blood vessels of lowervertebrates / V. M. Miller, P. M. Vanhoutte // Blood. 1986. - Vol. 23, № 4-5. -P. 225-235.

487. Mills E. E. D. The modifying effect of beta carotene on radiation andchemotherapy induced oral mucositis / E. E. D. Mills // Br. J. Cancer. 1988. -Vol. 57.-P. 416-417.

488. Mills P. R. Airway epithelial cell, cytokines and pollutants / P. R. Mills, R. J.

489. Davies, J. L. Devalia // Am. J. Res. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, № 5, pt. 2.-P. 38-43.

490. Mitochondria and their role in cell metabolism / P. Krivakova et al. // Acta Medica. 2005. - Vol. 48, № 2. - P. 57-67.

491. Mitochondrial catalase overexpression protects insulin-producing cells againsttoxicity of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines / E. Gurgul et al. // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - P. 2271-2280.

492. Modulations of the effector function and cytokine production of humanlymphocytes by secreted factors derived from colorectalcarcinoma cells / I. S. Luo et al. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 72. - P. 142-148.

493. Molecular immunology of macrophages: recent progress / S. Gordon et al. //

494. Cur. Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 24-33.

495. Muller-Glauser W. The pocet epithelium. A light- and electronmicroscopic study / W. Muller-Glauser, H. E. Schroeder // J. Periodontol. 1982. - Vol. 53, № 3. -P. 133-144.

496. Muraravcyick S. Clinical implication of mitochondrial dysfunction / S. Muraravcyick, R. S. Levy // Anestheology. 2006. - Vol. 105, № 4. - P. 1937.

497. Nair S. Serum and colon mucosa micronutrient antioxidants: differences between adenomatous polyp patients and controls / S. Nair et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 3400-3405.

498. Nakamura S. Myelotoxicity by chemotherapy of malignant disease / S. Nakamura // Jap. J. Cancer Clin. 1984. - Vol. 30, № 9. - P. 1195-1202.

499. Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management / С. C. Verstappen et al. // Drugs. 2003. -Vol. 63.-P. 1549-1563.

500. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection

501. G. Godaly et al. // J. Leukoc. Biol. 2001. - Vol. 69. - P. 899-906.

502. O'Garra A. Interleukins and the immune systems / A. O'Garra // Lancet. 1989.4.-P. 1003-1005.

503. Oppenheim J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman. London :

504. Acad. Press, 2000. 2015 p.

505. Oral changes associated with biliary atresia and liver transplantation / A. A. Zaiaet al. // J. Clin. Pediatr. Dent. 1993. - Vol. 18, №1. - P. 38-42.

506. Oral complication in children with cancer / N. K. Childers et al. // Oral Surg.1993. Vol. 75, № 1. - P. 41-47.

507. Oral findings in three different groups of immunocompromised patient / U.

508. Meyer et al. // J. Oral. Pathol. Med. 2000. - Vol. 29, № 4. - P. 153-158.

509. Oral infection as a reason for febrile episodes in lymphoma patients receivingcytostatic drugs / P. O. Laine et al. // Eur. J. Cancer B. Oral Oncol. 1992. -Vol. 28 B, № 2. - P. 103-107.

510. Oral manifestations of acute leukemia / J .Kleinheinz et al. // Mund. Kiefer.

511. Gesichtschir. 1997. - Vol. 1, №1. - P. 57-60.

512. Orbak R. Oral condition of patients with leukemia and lymphoma / R. Orbak, Z.

513. Orbak // J. Nihon. Univ. Sch. Dent. 1997. - Vol. 39, № 2. - P. 67-70.

514. Ostchega Y. Preventing and treating cancer chemotherapy's oral complication /

515. Y. Ostchega // Nursing. 1980. - Vol.10, № 8. - P. 47-52.

516. Oxidation of ubiqunol by peroxynitrite : implications for protection ofmitochondria against nitrosative damage / F. Schopfer et al. // Biochem. J. -2000. Vol. 349, Pt. 1. - P. 35-42.

517. Oxidative stress-induced actin reorganization mediated by the p38 mitogenactivated protein kinase/heat shock protein 27 pathway in vascular endothelial cells / J. Huot et al. // Circ. Res. 1997. - Vol. 80. - P. 383-392.

518. Oxidative stress interferes with cancer chemotherapy : inhibition of lymphomacell apoptosis and phagocytosis / E. Shachter et al. // Blood. 2000. - Vol.96. -P. 307-313.

519. Packer L. Protective role of vitamin E in biological systems / L. Packer // Amer.

520. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 53, suppl. - P. 1050-1055.

521. Partification of a fibroblast inhibitory factor from Actinobacillus actinomycetemcomitans Y4 / M. Kataoka et al. // FEMS Microbiol. Lett. -1999.-Vol. 107.-P. 111-114.

522. Patrick J. The Challenger of Oral Mucositis and Its Therapy / J. Patrick, M. D.

523. Stiff// J. Support Oncol. 2004. - Vol. 2, suppl. 2. - P. 70-72.

524. Patterns of survival in patients with advanced Hodgkin's disease (HD) treated in asingle centre over 20 years / Oza A. et al. // Br. J. Cancer. 1992. - Vol. 65. -P. 429-437.

525. Pawelec G. Altered T cell signaling in ageing / G. Pawelec, K. Nirokawa, T. Fullop // Mech. Ageing Dev. 2001. - Vol. 122. - P. 1613-1637.

526. Pedersen L. M. Serum levels of inflammatory cytokines at diagnosis correlate tothe bcl-6 and CD 10 defined germinal centre (GC) phenotype and bcl-2 expression in patients with diffuse large B-cell lymphoma / L. M. Pedersen, G.

527. W. Jurgensen, H. E. Johnsen // Br. J. Haematol. 2005. - Vol. 128, № 6. - P. 813-819.

528. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury : pathogenesis,measurement, epidemiology, and consequences for patients / S. T. Sonis et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100, suppl. 9. - P. 1995-2025.

529. Phase III randomized trial of amifostine as a radioprotector in head and neckcancer / D. M. Brizel et al. // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 3339-3345.

530. Plasma protein oxidation and antioxidant defense during aging / S. Garibaldi etal. // Int. J. Nutr. Res. 2001. - Vol. 71. - P. 332-338.

531. Polito A. J. Epithelial cells as regulators of airway inflammation / A. J. Polito, D.

532. Proud // J. Allergy Clin Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 714-718.

533. Poot M. Oxidante and antioxidants in proliferative senescence / M. Poot // Mutat.

534. Res. 1991. - Vol. 256. - P. 177-189.

535. Poppema S. Interaction between host T cells and Reed-Stemberg cells in Hodgkin lymphomas / S. Poppema, A. van der Berg // Semin. Cancer Biol. -2000. Vol. 10, № 5. - P. 345-350.

536. Positive and negative regulation of apoptotic pathways by cytotoxic agents inhematological malignancies / E. Solary et al. // Leukemia: 2000. - Vol. 14. -P. 1833-1849.

537. Potentiation by vitamin A of the action of anticancer agents against murinetumors / M. Nacagava et al. // Gann. Jap. J. Cancer Res. 1985. - Vol. 76. - P. 888-894.

538. Practical utility of the revised European-American classification of lymphoid neoplasms for Japanese non-Hodgkin's lymphoma / T. Izuma et al. // Jpn. J. Cancer Res. 2000. - Vol. 91, № 3. - P. 351-360.

539. Prasad K.N. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard andexperimental cancer therapies and decrease their toxicity / K. N. Prasad // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 310-322.

540. Prognostic value of cytokine and Fcg-receptor assays in oncology / E. Tartour etal. // Immunol. Lett. 1995. - Vol. 44. - P. 145-148.

541. Pro-versus anti- inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: amarker for prognosis and future therapeutic options / C. A. Cogos et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181, № 1. - P. 176-180.

542. Puthalakath H. The proapoptotic activity of the Bcl-2 family member Bim / H. Puthalakath, D. Huang, L. O'Reily // Mol. Cell. 1999. - Vol. 3. - P. 287-296.

543. Rastogi D. Host-bacterial interactions in the initiations of inflammation / D. Rastogi, A. G. Rather, A. Prince // Paediatr. Resp. Rev. 2001. - № 2. - P. 245252.

544. Ray G. Role of lipids, lipoproteins and vitamins in women with breast cancer / G.

545. Ray, S. A. Husain // Clin. Biochem. 2001. - Vol. 34. - P. 71-76.

546. Reactive oxygen species participate in mdrlb mRNA and P-glycoprotein overexpression in primary rat hepatocyte cultures / C. Ziemann et al. // Carcinogenesis 1999. - Vol. 20. - P. 407-414.

547. Relationship of polymorphisms of the Interleukin-1 gene cluster to occurrenceand severity of rheumatoid arthritis / E. L. Kaijzel et al. // Tissue Antigens. -2002. Vol. 59, suppl. 2. - P. 122-126.

548. Repine J. I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease / J. I.

549. Repine, A. Bast, I. Lankhorst // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156.-P. 341-357.

550. Report of International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymfomas / B. D. Cheson et al. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 176, №4.-P. 1244-1253.

551. Richards D. M. C. Membrane proteins are critical targerts in free radicalmediated cytolysis / D. M. C. Richards, R. T. Dean, W. Jessap // Biochem. Biophys. Acta. 1988. - Vol. 946. - P. 281-288.

552. Role of cytokine in the induction of adhesion molecules on cultured humangingival fibroblasts / K. Takahashi et al. // J. Periodontol. 1994. - Vol. 65, № 3.-P. 230-235.

553. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // New Engl. J.

554. Med. 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

555. Roy D. Levels of IL-1 beta control stimulatory/inhibitory growth of cancer cells /

556. D. Roy, S. Sarkar, Q. Felty // Front. Biosci. 2006. - Vol. 11. - P. 889-898.

557. Sayek Coenzyme Q10 concentrations and antioxidant status in tissues of breastcancer patients / O. Portakal et al. // Clin. Biochem. 2000. - Vol. 33. - P. 279-284.

558. Schubert M. M. Oral manifestation of viral infections in immunocompromisedpatients / M. M. Schubert // Cur. Opin. Dent. 1991. - Vol. 9, № 10. - P. 19031915.

559. Secretion rate from, minor salivary glands in patients with malignanthaematological diseases receiving chemotherapy-a pilot study / J. Blomgren et al. // Swed. Dent. J. 2002. - Vol. 26, № 2 - P. 75-80.

560. Serum and liver micronutrient antioxidants and serum oxidative stress in patientswith chronic hepatitis С / D. Yadav et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. -Vol. 97. - P. 2634-2639.

561. Serum IL-10 and IL-6 levels at diagnosis as independent predictors of outcome innon-Hodgkin's lymphoma / M. El-Far et al. // J. Physiol. Biochem. 2004. -Vol. 60, № 4. - P. 253-258.

562. Severe infection caused by Stomatococcus mucilaginosus in a neutropenic patientcase report and review of the literature / D. Gruson et al. // Hematol. Cell. Ther. 1998. - Vol. 40, № 4. - P. 167-169.

563. Shaulian E. AP-1 as a regulator of cell life and death / E. Shaulian, M. Karin //

564. Shonferder U. Cyclodextrin-induced apoptosis in human nuclears mitochondrialcytocyrome / U. Shonferder, K. A. Radestock, P. Elsher // Exp. dermatol. — 2006.-Vol. 15, № 11. P. 19-37.

565. Sies H. Oxidative stress — From basic research to clinical application / H. Sies //

566. Am. J. Med. 1991. - Vol. 91, suppl. 30. - P. 31S-38S.

567. Sinha В. K. Free radicals and anticancer drug resistance. Oxygen free radicals inthe mecanisms of drug cytotoxicity and resistance by certain tumors / В. K. Sinha, E. G. Mimnough // Free Rad. Biol. Med. 1990. - Vol. 8. - P. 567-581.

568. Skin and gingival lesions in a young woman with B-prolymphocytic leukemia

569. B-PLL) / K. Panteli et al. II J. Exp. Clin. Cancer Res. 2001. - Vol. 20, № 3. . p. 447-449.

570. Skubitz К. M. Oral glutamine to prevent chemotherapy stomatitis : A pilot study

571. К. M. Skubitz, P. M. Anderson // J. Lab. Clin. Med. 1996. - Vol. 127. - P. 223-228.

572. Slater F. Free radicals and tissue injury fact and fiction / F. Slater // Br. J. Cancer.- 1987. Vol. 55, Suppl. 8. - P. 5-9.

573. Smolewski P. Prognostic factors in Hodgkn's disease : Multivariate analysis of327 patients from a single institution / P. Smolewski, T. Robac, E. Krykowski // Clin. Cancer Res. -2000. Vol.6. - P. 1150-1160.

574. Sonis S.T. A biological approach to mucositis / S. T. Sonis // J. Support Oncol.2004.-Vol. 2, № 1. P. 21-32.

575. Sonis S. The biological basis for the attenuation of mucositis : the example ofinterleukin-11 / S. Sonis, L. Edwards, C. Lucey // Leukemia 1999. - Vol. 13, №6.-P. 831-834.

576. Sonis S. T. Mucositis as a biological process : a new hypothesis for thedevelopment of chemotherapy-induced stomatotoxicity / S. T. Sonis // Oral Oncol. 1998. - Vol. 34, № 1. - P. 39-43.

577. Sonis S. T. The pathobiology of mucositis / S. T. Sonis // Nat. Rev. Cancer.2004. Vol. 4, № 4. - P. 277-284.

578. Sosroseno W. The interleukin network in the immunopathogenesis of oraldiseases / W. Sosroseno, E. Herminajeng, S. Goeno // Asian Рас. J. Allergy Immunol. 1994. - Vol. 12, № 2. - P. 161-168.

579. Srivastava P. K. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity /

580. P. K. Srivastava // Nature Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 185-194.

581. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP

582. ABVD for advanced Hodgkin's disease / V. Diehl et al. // New Engl. J. Med. -2003. Vol. 348. - P. 2386-2395.

583. Studies on lipid peroxidation in normal and tumour tissues. The Yoshida rat livertumour / К. H. Cheeseman et al. // Biochem. J. 1998. - Vol. 250, № 1. - P. 247-252.

584. Sun Y. Free radicals, antioxidant emymes, and carcinogenesis / Y. Sun // Free

585. Radical Biol. Med. 1990. - Vol. 8. - P. 583-599.

586. Svanborg C. Cytokine responses during mucosal infection: role in diseasepathogenesis and host defence / C. Svanborg, G. Godaly, M. Hedlund // Curr. Opin. Microbiol. 1999. - № 2. - P. 99-105.

587. Swerdlow A. Cancer Incidence and Mortality in England and Wales : trends andrisk factors / A. Swerdlow, S. dos Santos, R. Doll. Oxford : University Press, 2001.-236 p.

588. Swerdlow A. J. Epidemiology of Hodgkn's disease and non-Hodgkin'slymphoma/ A. J. Swerdlow // Eur. J. Med. Mol. Imaging. 2003. - Vol. 30. - P. 3-12.

589. Szatrowski T. P. Production of large amounts of hydrogen peroxide by humantumor cells / T. P. Szatrowski, C. F. Nathan // Cancer Res. 1991. - Vol. 51, № 3. - P. 794-798.

590. Szlosarek P. Tumour necrosis factor-a as a tumour promoter / P. Szlosarek, A. C.

591. Kellie, F. R. Balkwill // Eur. J. Cancer. 2006. - Vol. 42, № 6. - P. 745-750.

592. Taylor T. L. Nystatin prophylaxis in immunocompromised children / T. L. Taylor

593. Ann. Pharmacother. 1996. - Vol.30, № 5. - P. 534-535.

594. Terranova V. P. Chemotaxis of human gingival epithelial cell to laminin. A mechanism for epithelial cell apical migration / V. P. Terranova, R. M. Lyall // J. Periodontal. 1986. - Vol. 57, № 5. - P. 331-317.

595. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes ofchemotherapy-induced mucositis / L. S. Elting et al. // Cancer. 2003. - Vol. 98.-P. 1531-1539.

596. The cellular response to oxidative stress: influences of mitogen-activated proteinkinase signalling pathways on cell survival / X. Wang et al. // Biochem. J. -1998.-Vol. 333.-P. 291-300.

597. The cytokine production cancer: IL-la, IL-ip, IL-2, IL-6, TNFa and soluble ILRin the serum and in the PBMC culture supernatants in a serum of 90 cancer patients / G. Mantovani et al. // Eur. Cyt. Netw. 1996. - Vol. 5, № 2. - P. 230.

598. The effect of chemotherapy on the supragingival plaque of pediatric cancerpatients / J. L. Sixou et al. // Oral Oncol. 1998. - Vol. 34, № 6. - P. 476-483.

599. The effects of IL-2, IL-6 and IL-10 levels on prognosis in patients withaggressive Non-Hodgkiris Lymphoma (NHL) / F. Ozdemir et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 23, № 3. - P. 485-488.

600. The influence of IL-6 on the growth of human esophageal cancer cell lines / M.

601. Oka et al. // J. Interfer. Cytokine Res. 1996. - Vol. 16. - P. 1001-1006.

602. Therapy with coenzyme Q10 for patients with periodontal disease. 1. Effect ofcoenzyme Q 10 on subgingival microorganisms / J. T. McRee et al. // J. Dent. Health. 1993. - Vol. 43. - P. 659-666.

603. The relative contributions of vitamin E, urate, ascorbate, and proteins to the totalperoxyl radical-trapping antioxidant activity of human blood plasma / D. D. M. Wayner et al. //Biochem. Biophys. Acta. 1987. - Vol. 924. - P. 408-419.

604. The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts /

605. D. M. Elaraj et al. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, № 4. - P. 1088-1096.

606. Toyokuni S. Reactive oxygen species-induced molecular damage and itsapplication in pathology / S. Toyokuni // Pathol. Int. 1999. - Vol. 49. - P. 91102.

607. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated proliferationof tumor cells with receptor-proximal apoptosis defects / E. Baader et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 65, № 17. - P. 7888-7895.

608. Update of epidemiology and therapeutics for non-Hodgkin's lymphoma / J. M.

609. Vose et al. // Hematology. 2002. - № 2. - P. 241-262.

610. Urba W. Hodgkris disease / W. Urba, D. Longo // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.326. P. 678-687.

611. Van Leeden D. The role of interleukin-10 in the pathogenesis of bacterialinfection / D. Van Leeden, T. Van der Poll, S. Van Deventer // Clin. Microbiol. Infect. 1997. - Vol. 3. - P. 605-607.

612. Variable expression of cytokines in human head and neck squamous cellcarcinoma cell lines and consistent expression in surgical specimens / К. V. Woods et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 3132-3141.

613. Velez J. Management of oral mucositis induced by chemotherapy and radiotherapy : An update / J. Velez, L. A. Tamara, S. Mintz // Quint. Int. 2004. -Vol. 35, №2.-P. 129-136.

614. Wadleigh R. G. Vitamin E and chemotherapy induced oral mucositis / R. G.

615. Wadleigh // Am. J. Med. 1992. - Vol. 92. - P. 481-482.

616. Ward P. A. Mechanisms of endothelial cell injury / P. A. Ward // J. Lab. Clin.

617. Med. 1991.-Vol. 118.-P. 421-426.

618. Warner H. R. Overview: Mecanisms of antioxidant action on life span / H. R.

619. Warner // Toxicol. Ind. Health. 1993. - Vol. 9. - P. 151-161.

620. Water-miscible, emulsified, and solid forms of retinol supplements are moretoxic than oil-based preparations / A. M. Myhre et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2003.-Vol. 78.-P. 1152-1159.

621. Wayner D. D. M. Radical trapping antioxidants in vitro and in vivo/ D. D. M.

622. Wayner // Bioelectrochem. And Bioenerg. 1987. - Vol. 18, № 1-3. - P. 219229.

623. Weitzman S. A. Inflammation and cancer role of phagocyte-generated oxidantsin carcinogenesis / S. A.Weitzman, L.I.Gordon // Blood. 1990. - Vol. 76. - P. 655-663.

624. Wilder International prognostic index-based outcomes for diffuse large B-celllymphomas / M. A. Rodriguez et al. // Cancer. 2002. - Vol. 94, № 12. - P. 3083-3088.

625. Wiseman H. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role ininflammatory disease and progression to cancer / H. Wiseman, B. Halliwell // Biochem. J. 1996. - Vol. 313. - P. 17-29.

626. Wu J. Oral manifestations of acute myelomonocytic leukemia: a case report andreview of the classification of leukemias / J. Wu, J. E. Fantasia, R. Kaplan // J. Periodontol. 2002. - Vol. 73, № 6 - P. 664-668.

627. Wynes M. W. IL-4-induced macrophage-derived IGF-I protects myofibroblastsfrom apoptosis induced by growth factor withdrawal / M. W. Wynes, S. K. Frankel, D. W. H. Riches // J. Leukoc Biol. 2004. - Vol. 76. - P. 10-19.

628. Yagood P. Comparison of cytokine production in cultures human whole blood and purified mononuclear cells / P. Yagood, E. A. Newshoime, P. C. Calder // Cytokine. 1999. - Vol. 11, № 8. - P. 600-605.

629. Yasumoto K. Molecular analysis of the cytokine network involved in cachexiancolon 26 adenocarcinoma bearing mice / K. Yasumoto, N. Mukaida, A. Harada // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 921-927.

630. Yeh F. L. Changes in circulating levels of an anti-inflammatory cytokineinterleukin 10 in burned patients / F. L Yeh., W. L. Lin, H. D. Shen // Burns. -2000. Vol. 26, № 5. - P. 454-459.

631. Yoshida S. Effect of glutamine supplements and radiochemotherapy on systemicimmune and gut barrier function in patients with advanced esophageal cancer / S. Yoshida // Ann. Surg. 1998. - Vol. 227. - P. 485-491.

632. Oncology / L. M. Schuchter et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 2895-2903.551.8-oxo-dG elevated in children during leukemia treatment / D. D. Kennedy et al. // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 301-309.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности развития хронического воспалительного процесса в ротовой полости при лимфопролиферативных заболеваниях

Оглавление диссертации Петрова, Татьяна Геннадьевна :: 2009 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Петрова, Татьяна Геннадьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Петрова, Татьяна Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций