Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Интегративный подход к изучению гестозов: патогенетически обоснованное лечение и профилактика

На правах рукописи

СПИРИДОНОВА Наталья Владимировна

ИНТЕГРАТИВНЫЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ ГЕСТОЗОВ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

14.00.01 - Акушерство и гинекология 03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 0 2 А В Г 2007

2007

003064344

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии института последипломного образования и на кафедре фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Российской Федерации

Научные консультанты: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Линева Ольга Игоревна

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Фрида Насыровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Демидова Елена Михайловна

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Торчинов Амирхан Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Казельцев Владислав Львович

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «> ^»г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 2f2.203.01 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г.Москва, ул. Фотиевой, Д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, Д.6).

Автореферат разослан « ¿У/Е^у^е— 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гестоз — одна из актуальных проблем современного акушерства, так как он является наиболее распространенным и тяжелым осложнением беременности, характеризуется глубоким расстройством функций жизненно важных органов и систем организма В среднем 13—16% от всей акушерской патологии приходится на долю гестоза, причем последние 10 лет показатель не имеет тенденции к снижению (Савельева Г М, 2004, Стрижаков А Н , 2004)

Несмотря на многочисленные продолжающиеся уже многие годы научные исследования и публикации, отсутствует исчерпывающая информация об этиологии и патогенезе гестоза Данная патология остается ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Серов В А, 2004, М А Репина, 2005) За последние два десятилетия в литературных источниках можно найти ссылки на более чем 100 различных исследований, где первостепенную роль в развитии гестоза отводят экзогенным факторам: гелиобиологическим, алиментарным, физическим, химическим (Линева О И, 1998, Ветров В.В , 2004, Шалина Р.И , 2004, Абрамченко В В , 2005) В других работах наиболее значимыми считают эндогенные факторы1 генетические, гормональные, иммунологические и другие (Липатов И С., 1996, Радзинский В Е и соавт , 2004)

При гестозе выявлен ряд метаболических нарушений изменение концентрации биогенных аминов (Шорников А И, 2004), повышение уровня гомоцистеина (Джамолова Н Г., Макацария А Д, 2004; Мурашко Л Е и соавт, 2004), снижение количества простациклина, оксида азота (Бургова Е Н, 2004), появление нейроспецифических белков (Сидорова И С, 2003) и другие. Высказываются различные мнения об их взаимосвязи и значимости, что обусловливает необходимость углубленного изучения нарушений метаболизма при гестозе

Расширение наших представлений о молекулярных превращениях, обеспечивающих процессы жизнедеятельности, степени автономности и кооперативности функций органов и систем, создало теоретические предпосылки для использования интегративного подхода в изучении этой проблемы.

В условиях широкого распространения опасных заболеваний, передаваемых с кровью: ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит и другие, назрела практическая необходимость использования альтернативного биологического материала, который можно получить неинвазивным путем для диагностики и мониторинга гестоза Ротовая жидкость - одна из таких сред организма Учитывая, что работы, включающие сведения о составе и свойствах ротовой жидкости в норме и соматической патологии, малочисленны (Боровский Е В , Леонтьев В К., 1991; Гильмияров Э М , 2002; ОосШ е1 а1, 2000), а работы, изучающие возможности использования ротовой жидкости в акушерстве, единичны (МсКтпеу Е.Т е1 а1, 2000, Неёпапа Н Ь. е1 а1., 2001, БЖкета М е! а1, 2001), имеется насущная необходимость расширения диагностических

возможностей, поиска новых рациональных подходов для приближения к истинным представлениям о закономерностях функционирования организма женщины в норме и при гестозе с целью разработки комплексной программы профилактики гестоза с учетом индивидуальных особенностей организма и течения беременности

Настоящее исследование выполнено согласно

• плану комплексной НИР СамГМУ «Адаптация медико-организационных технологий к охране репродуктивного здоровья семьи» (№ гос регистрации 0120054005622)

Федеральным программам

• «Изучение взаимодействия биогенных веществ растительного и животного происхождения с системами жизнеобеспечения организма с учетом ферментативных и параметаболических процессов» (№ гос регистрации 1 20 03 08339).

• «Изучение свойств, состава, биологических эффектов, регуляторного потенциала экопротекторов нового поколения и разработка мер защиты здоровья населения и профилактики заболеваний» (№ гос регистрации 01 20 03 08340)

Цель работы заключается в снижении осложнений беременности гестозом за счет разработки и внедрения патогенетически обоснованного лечебно-профилактического комплекса

Задачи исследования:

1 Сопоставить клинические симптомы гестозов с метаболическими изменениями для визуализации характера молекулярных нарушений, лежащих в основе развития гестозов различной степени тяжести

2 Провести ретроспективный анализ историй беременности для выявления возможной взаимосвязи частоты осложнений гестозом с групповой принадлежностью крови

3 Изучить показатели белкового, углеводного, липидного и минерального обменов у беременных с 0(1), А(И), В(Ш) и AB(IV) группами крови при гестозе различной степени тяжести

4.Неинвазивным способом, используя в качестве объекта исследования ротовую жидкость, оценить ключевые параметры метаболизма при гестозе, провести сравнительный анализ показателей в крови и ротовой жидкости

5 Выявить предикторы развития гестоза в различные триместры беременности, используя многомерные математические методы исследования.

6 Изучить механизм действия, свойства и биологическую активность натурсила в качестве средства выбора для профилактики и коррекции патогенетически значимых нарушений при гестозе, применив компьютерное моделирование (Prediction of Activity Spectra for Substances Complex & Training)

7. Проанализировать эффективность результатов десятилетнего применения разработанного нами профилактического комплекса, оценивая течение беременности и родов, частоту развития гестозов различной степени тяжести

Научная новизна. Получены новые данные, характеризующие распространенность гестозов, ассоциированность их с групповой принадлежностью крови Установлено доминирование А(И) группы крови по частоте развития и тяжести течения гестозов Минимальная частота встречаемости гестозов отмечается у женщин с В(Ш) группой крови Выявлены метаболические особенности, связанные с групповой принадлежностью крови у беременных.

Вкладом в фундаментальную науку служит развитие представлений о биологической роли ротовой жидкости, ее месте в единой системе биологических жидкостей организма, функционирующей во взаимосвязи с ним, но в автономном режиме, вносящей определенный вклад в поддержание гомеостаза.

Дана комплексная оценка патохимических нарушений в организме в показателях ротовой жидкости при гестозе. перераспределение белковых фракций, изменения липидного спектра, снижение содержания общего магния, кальция, фосфора, калия, хлора и повышение натрия; снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, понижение до нулевых значений активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы,

гаммаглютамилтранспептидазы, что раскрывает перспективы проведения неинвазивных скрининговых исследований для оценки динамики изменений на доклиническом этапе развития гестоза

Обосновано патогенетическое значение для развития гестоза дефицита молекулярного материала, необходимого для энергопластических процессов матери и плода Отмечена несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфоршгарования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, усугубление нарушений метаболизма в связи с изменением электролитного обмена

С помощью математических моделей установлены кардинальные предикторы развития гестоза, значимость которых превалирует над общеизвестными факторами риска

Определено, что гипотрофия плода наблюдается у беременных с В(Ш) крови значительно чаще, чем в остальных случаях, и коррелирует с уровнем общего белка, билирубина и количеством эритроцитов в первом триместре беременности.

Охарактеризован спектр биологической активности натурсила Флаволигнаны натурсила обладают антиоксидантными свойствами, ингибируют процессы перекисного окисления липидов, оказывают иммуномодулирующее действие, проявляют свойства агонистов апоптоза, оказывают антитоксическое, аптинеопластическое действие Изучен механизм действия и пути реализации биологического эффекта натурсила, что позволило

нам использовать его для адекватной коррекции патохимических нарушений при гестозах

Научно-практическая значимость. На основании блока новых сведений, раскрывающих ассоциированность антиген-антительного представительства крови с особенностями белкового, липидного, углеводного обмена, разработаны рекомендации отнести женщин с А(П) группой крови в группу риска по развитию гестоза

Установлена совокупность метаболических изменений, патогенетически значимых для развития гестоза, что определяет перспективу прогнозирования вероятности развития данной патологии гестации

Получен блок диагностической информации, позволяющий выявлять гестоз у беременных неинвазивпым путем Признаками осложненного течения беременности являются исчезновение максимумов поглощения на определенных длинах волн спектрограмм ротовой жидкости

Практически значимо выявление корреляционных зависимостей показателей метаболизма в крови и ротовой жидкости, в частности, наличие высоких корреляционных связей между уровнем а-2- глобулинов, мочевины, триглицеридов, щелочной фосфатазы, железа, хлора, активности аспартатаминотрансферазы, что служит основанием для рекомендации использования ротовой жидкости для диагностики и мониторинга лечения данного патологического состояния

Обнаруженные в результате исследования микроэлементого состава ротовой жидкости изменения- снижение уровня кальция, фосфора и магния, позволяют выявить неинвазивным путем начинающиеся патологические нарушения, отнести беременных с гестозом к группе риска по развитию остеопении и вовремя осуществить профилактику снижения костной массы во время беременности.

Важно для практического здравоохранения выделение кардинальных предикторов развития гестоза повышенный уровень фибриногена и сниженный уровень сывороточного железа Выявлены новые предикторы развития гестоза в различные триместры беременности

В результате применения патогенетически обоснованного лечебно-профилактического комплекса (диета, энтеросорбенты, препараты магния, фолиевой кислоты, натурсил) за 10 лет удалось снизить частоту средней тяжести гестозов в 4 раза, тяжелой степени гестозов в 14 раз.

Положения, выносимые на защиту: 1 Частота встречаемости гестозов и гипотрофии плода ассоциирована с генетически детерминированным фактором - группой крови в системе ABO A(II) группа крови доминирует у беременных с гестозом, В(Ш) группа крови встречается с минимальной частотой, что связано с выявленными нами метаболическими предпосылками

2 Патогенетически значимыми для развития гестоза являются следующие метаболические изменения- прогрессирующая гипо- и диспротеинемия,

несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, изменение электролитного обмена минеральных веществ

3 На доклиническом этапе развития гестозов перспективно проведение неинвазивных скрининговых исследований для оценки динамики изменений по показателям ротовой жидкости- перераспределение белковых фракций, изменение липидного спектра, снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, понижение до нулевых значений активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гаммаглютамилтранспептидазы, изменение электролитного обмена

4 Предикторами развития гестоза и пренатальной гипотрофии следует считать выявленные нами клинические и биохимические показатели, рассчитанные в динамике беременности с помощью многомерного математического анализа

5. Лечебно-профилактический комплекс, содержащий натурсил, является эффективным и способствовал снижению частоты гестозов средней тяжести в 4 раза, тяжелой степени тяжести - в 14 раз

Внедрение в практику. Разработанная нами система диагностики, лечения и профилактики гестоза внедрена в работу родовспомогательных учреждений г Самары и области. Пособие для врачей «Методы профилактики и лечения гестозов в регионах экологического неблагополучия» — Самара, 2001, утверждено Министерством здравоохранения Российской Федерации. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу кафедры акушерства и гинекологии ИПО, кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», кафедры биохимии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»

Патенты

1. Способ диагностики инфицированное™ организма вирусами и другими возбудителями инфекции, передающимися половым путем — патент, заявка №2006125294

Апробации работы. Результаты диссертационной работы представлены в материалах 1-го международного симпозиума «Новое в терминологии, профилактике и терапии гестозов» (Москва, 1997), 5-м областном съезде акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов (Самара, 1997), III межобластной научно-практической конференции «Патология беременности и родов» (Саратов, 1997), международном симпозиуме «Актуальные вопросы диагностики, профилактики и терапии гестозов» (Москва, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2002), I Международном форуме «Репродукция

человека-2003» (Москва, 2003), Международном конгрессе (Волгоград, 2004), Всероссийской конференции «Современные проблемы охраны труда и здоровья работающих женщин» (Самара, 2005), IX Международной научной конференции «Здоровье семьи — XXI век» (Далянь, Китай, 2005), X Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Бангкок -Паттайя, Тайланд, 2006), XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Амстердам -Страстбург, 2007), совещании кафедр акушерства и гинекологии института последипломного образования, №1, №2 и кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой, регионального отделения Всероссийского биохимического общества (Самара, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК, 2 книги, 1 монография

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объекту и методам исследования, четырех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 324 страницах, иллюстрирована 73 рисунками, содержит 45 таблиц В работе использовано 486 литературных источников, из них 245 отечественных и 241 зарубежных авторов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследования проводились на кафедре акушерства и гинекологии института последипломного образования (клиническая база — акушерско-гинекологическое отделение ММУ № 9 Октябрьского района г Самары) и на кафедре фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой (база — клиники Самарского государственного медицинского университета)

Эффективность применения лечебно-профилактического комплекса была прослежена на 6721 беременной на протяжении 10 лет

Произведен анализ 4000 историй беременности для выявления возможной взаимосвязи частоты осложнений гестозом с групповой принадлежностью крови беременной

Обследовано 555 человек с определением показателей метаболизма1 -151 соматически здоровых небеременных женщин - группа контроля,

- 202 пациенток с физиологическим течением гестации - группа сравнения,

- 202 женщины с беременностью, осложненной гестозом - основная группа,

из них 159 беременных с гестозом легкой степени тяжести, 43 беременных с гестозом средней степени тяжести

Всем беременным проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование согласно «Отраслевым стандартам объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии» с учетом их коррекции на региональном уровне

Осуществлялось определение фенотипов групп крови В качестве генетических маркеров использовалось определение групп крови ABO цоликлонами методом прямой агглютинации на плоскости, а резус-принадлежность — с помощью цоликлона анти-D супер методом реакции агглютинации на плоскости

Определение параметров метаболизма сыворотки крови и ротовой жидкости производилось на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi — 902» фирмы «Roche» с помощью коммерческого набора реактивов фирмы «Roche» (Швейцария) Изучали следующие показатели, концентрацию общего белка, содержание альбумина, белковых фракций, активность у-глутамилтранспептидазы, креатинфосфокиназы, концентрацию креатинкиназы-МВ фракции, активность лактатдегидрогеназы, а-амилазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрасферазы,

концентрацию магния, кальция, фосфора, натрия, калия, хлоридов, железа, концентрацию общего холестерина, триглицеридов, креатинина, содержание мочевины, глюкозы, общего и прямого билирубина, фибриногена, определяли протромбиповый индекс в сыворотке крови Контроль качества при выполнении исследований осуществляли с использованием контрольной сыворотки «Precinorm», «Precipat», фирмы «Roche» (Швейцария)

Проводилось спектральное сканирование крови и ротовой жидкости на приборе «Lambda - 20» фирмы «Perkm Elmer» (Швейцария) В ходе исследований регистрировались экстинции содержащихся в биологических жидкостях веществ в диапазоне волн от 190 до 400 нм

В комплексную программу профилактики и лечения гестоза нами был включен лекарственный препарат натурсил (номер гос регистрации в государственном реестре лекарственных средств 96/185/5), который прошел все серии экспериментальных и клинических исследований в лаборатории лекарственной токсикологии НИИ экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, в аккредитованной испытательной лаборатории Института питания РАМН, в Центре контроля качеством лекарственных препаратов Института нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ, в Московском НИИ скорой помощи им HB Склифосовского, в Институте хирургии им В А Вишневского РАМН, в Республиканской клинической больнице г Уфы, в ГБ №1 им НИ Пирогова г Самары, в ГБ № 2 им H А Семашко г Самары и др

Дополнительная информация о биологической активности флаволигнанов натурсила получена с использованием программы PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances. Complex & Training). Компьютерная программа «Pharma Expert» на базе анализа структурных характеристик флаволигнанов позволила интерпретировать механизм действия и пути реализации биологического эффекта натурсила

Статистическая обработка результатов исследования включала следующие этапы описательную статистику, расчеты биометрических показателей для количественных признаков и оценка формы их распределений, корреляционный анализ, сравнения групп по количественным признакам,

анализ таблиц сопряженности качественных признаков, моделирование методом логистической регрессии, построение деревьев решений (Реброва О Ю., 2002, Орлов А.И, 2002) Расчеты проводили в среде статистического пакета SPSS 11 5 и в редакторе электронных таблиц Excell. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05

Результаты исследования и их обсуждение

С целью определения распространенности гестозов у женщин с различными группами крови, мы изучили истории беременности у 4000 женщин и установили, что беременности у женщин различных групп крови наступали в популяционном соотношении (табл 1)

Таблица I

Распределение беременных и женщин репродуктивного возраста

по группам крови

Группы от А an ват AB (IV)

Rh+ 1 Rh- Rh + 1 Rh- Rh+ 1 Rh- Rh + Rh-

Женщины небеременные, п=57923 19855 19397 13410 5261

34,3% 33,5% 23,1% 9,1%

17215 2640 17315 2082 11742 1668 4546 715

29,7% 4,6% 29,9% 3,6% 20,3% 2,9% 7,9% 1,2%

Общее количество беременных, п=4000 1205 1441 984 370

30,1% 36,0% 24,6% 9,3%

1015 190 1242 199 846 138 318 52

25,4% 4,7% 31,0% 5,0% 21,1% 3,5% 8,0% 1,3%

- из них без признаков гестоза, п=2944 890 990 786 278

303% 33,6% 26,7% 9,4%

747 143 850 140 685 101 236 42

25,4% 4,9% 28,8% 4,8% 23,3% 3,4% 8,0% 1,4%

-из них с гестозом, п=1056 315 451 198 92

29,8% 42,7% 18,8% 8,7%

266 49 393 58 161 37 82 10

25,2% 4,6% 37,2% 5,5% 15,3% 3,5% 7,8% 0,9%

Гестоз II половины беременности встречался достоверно чаще у женщин А (II) группы крови легкой степени тяжести - в 42,5% (р<0,01), средней степени тяжести - в 44,7 % беременностей (р<0,05) Достоверно реже гестоз развился у беременных с В (III) группой крови - 19% (р<0,01) (рис 1)

В группе беременных с гестозом легкой степени тяжести гестоз начинался в 30,11±0,339 недель гестации, среднетяжелый гестоз — достоверно раньше в 28,12±0,439 недель беременности (р<0,02)

При оценке течения беременности у женщин с гестозом мы провели изучение особенностей клинических форм гестоза. наличие моно- и полисимптомного гестоза, а также его атипичных форм При этом к атипичному гестозу мы относили только те формы, которые от постановки диагноза и до послеродового периода не переходили в типичные

АВ (IV)

В (III) А<Н>

О Cl

%

I □ Бкрем«нностъ без гесгозн Ш Гестоз легкой ciiHfiim Щ Гестов средней тяжести

Рис. I. Распределение женщин с различной степенью тяжести гестоза ■ по группам кропи.

Нами выявлено, что внешнее отражение течения гестоза в виде моносимптомной формы при гестозе легкой степени тяжести встречалось у 85,5±2,8% беременных в сравнении с 37,2±7,4% при гестозе средней степени I тяжести (р<0,001), пояисимптом ный гестоз, напротив, чаще встречался при гестозе средней степени тяжести 62,8±7>4% в сравнении с 14,5±2,8% при легком гестозе {р<0,001), причем преобладали атипичные формы. I При изучении продолжительности течения гестоза нами выявлено, что

достоверно Дольше протека,'г гестоз в группе беременных с гипертензией а сочетании с отеками (tl,0S±Q,76 недель) в сравнении с труппой беременных I только с отеками (8,58±0,57, р<0,05),

Рассматривай частоту ожирения, нормальной массы тела и дефицита массы тела при различных клинических формах гестоза, мы отмерили следующее: моносиптомный гсстоз развивался на фоне ожирения в 34,9*3,96% случаев, на фоне дефицита массы тела - в 20,4±3,27%, на фоне нормальной массы тела - в 44,7±4,03% случаев (р^0,05); полнеймптомный гестоз развивался на фоне ожирений - в 30,0±3,96% случаев, на фоне дефицита массы тела - в 24,0±4,03%, на фоне нормальной массы тела - в 46,0±4,04% (p<0,0Ul ).

Угроза прерывания беременности встречалась у 34,9±7,27 % беременных при 1'естозе средней степени тяжести, в 19,5±3,14 % случаев - у пациенток с легким гестоз о м (р<0,05); внутриутробная гипоксия плода по КТГ зарегистрирована в 30,2±7,00% при гестозе средней степени тяжести, в I0,7i2,45% случаен -- при легком гестозе (р<0,05).

ш^т......il шттявт i тщ

ТГ^ГТ^'- ШИШШШШШЙНП (ТЯ

О S 10 15 20 25 за 3S 40 45

Анализ клинического течения родов не выявил каких-либо особенностей, отличных от описанных ранее другими исследователями

Чем тяжелее и длительнее протекал гестоз, тем ниже была оценка новорожденных по шкале Апгар и выше перинатальная заболеваемость, что совпадает с данными В В Абрамченко (2005), М А Репиной (2005)

При гестозе легкой степени тяжести с гипотрофией родилось 16,98±2,98% новорожденных, при гестозе средней степени тяжести - 41,86±7,52% (р<0,01)

Мы провели также изучение распространенности гипотрофии плода в зависимости от формы клинического течения гестоза и выявили, что при моносимптомном гестозе пренатальная гипотрофия развивалась при протеинурии - в 53,8±11,5%, при отеках - в 20,5±4,72% (р<0,01) и при гипертонии беременных - в 16,9±4,88% наблюдений (р<0,001) Полисимптомный гестоз сопровождался гипотрофией в 26% случаев

Для выявления значимости оцененных нами в исследовании разнообразных данных анамнеза, наличия экстрагенитальных заболеваний, особенностей течения беременности, клинического анализа крови в различные триместры беременности — мы применили многомерную статистическую процедуру, учитывающую все взаимосвязи между рассматриваемыми переменными (Славин МБ, 1989), в виде построения логистической регрессионной модели (Петри А, Сзбин К, 2003) Данную задачу решали ступенчатым подходом, т е оценили вероятность развития гестоза уже в первом триместре беременности.

В результате пошагового исключения предикторов по алгоритму Вальда главными предикторами развития гестоза в I триместре беременности из качественных дихотомических признаков являются заболевания почек ОШ=7,8 (р<0,001), отрицательный резус-фактор 0111=4,2 (р<0,001) и заболевания сердечно-сосудистой системы ОШ=2,6 (р<0,05) Из количественных признаков повышению вероятности гестоза способствуют рост СОЭ и ИМТ, а снижению вероятности гестоза - увеличение числа лейкоцитов в I триместре беременности (рис 2)

Предсказание развития гестоза с учетом данных II триместра беременности дало статистически значимую модель (р<0,001) с уровнем предсказательной ценности 79,1% В результате пошагового отбора в модель вошли, наряду с клиническими данными, следующие предикторы концентрация лейкоцитов 0111=0,89 (р<0,01) и концентрация тромбоцитов 0111=1,01 (р<0,001)

Поскольку концентрация тромбоцитов изменяется совсем в другом масштабе, чем лейкоцитов, мы рассчитали отношение шансов при увеличении концентрации тромбоцитов на 50 109/л Отношение шансов равно 1,42 (ДИ 1,15, 1,76), то есть почти в полтора раза выше Таким образом, с увеличением лейкоцитоза па единицу вероятность гестоза уменьшается, а с ростом концентрации тромбоцитов - увеличивается При этом количество тромбоцитов в крови по значимости превосходит такие общеизвестные предикторы, как первородящие женщины и наличие заболеваний печени

IТрИМвСТр

Индекс ммсси гелш кболшака ййчик Реэус-ф*ктор Повторнородящее СОЭ I тр. Л ей коп ить! 1 тр. Серд-ссгсуд.заболевай на

-адо

II триместр

Индекс яссы тел» Заболевания кочек Резус-фактор Серд-сисудзаболеваииа Тромбоциты Повторно родя ЩИ и Лейкоциты Заболевании печени

-а,4в <ш 0,10 0,40 Г .90

III триместр

Индекс массы тела Заболевания почек Резус-фактор Сер д-с«су л дабол еван ин Тромбоциты Повтор породи шля

соэ

Эритроциты

Рис.2. Стандартизованные коэффициенты регрессии риска развития гестоза по триместрам беременности.

Согласно модели, построенной с учетом данных Щ триместра беременности, главными предикторами развития геетоза из качественных дихотомических признаков являются: заболевания почек ОШ=6,8 (р<0,00 [}, отрицательный резус-фактор ОШ=3,8 (р<0,001) и заболевания сердечнососудистой системы ОШ=3,7 (р<0,001). У повторнородящих вероятность развития геетоза меньше, чем у первородящих, однако, влияние этого фактора меньше, чем перечисленных выше заболеваний. Из количественных признаков повышению вероятности геетоза способствуют увеличение СОЭ, тромбоцитов и шдекса массы тела, а снижению вероятности геетоза — повышение числа эритроцитов в 111 триместре беременности.

Построение деревьев решений позволило нам выявить неблагоприятные показатели клинического анализа крови, предвещающие развитие геетоза: в I триместре беременности - величина СОЭ>16 мм/ч и количество лейкоцитов <7,8*10%; ВО II триместре беременности - концентрация тромбоцитов свыше 250*10% (или менее 150-10%) и концентрация лейкоцитов менее 10-Ш%; в ИГ триместре, беременности - снижение Количества эритроцитов <4,1 ■] о'%, повышение концентрации тромбоцитов свыше 250-107л и величина СОЭ >26 мм/ч.

Белковый обмен. Нами выявлены характерные нарушения в фонде обмена белка в крови и ротовой жидкости, установлены закономерности, ассоциированные с групповой принадлежностью крови (рис.3).

■Si J

Д.Л * iCilii № Г-Т1 VpftTKNUd

fl Pjrfrpj-S II N

Ротовад жидкость □ гестоз лёгкой степени агестоз средней степени Кровь.; о гестоз лёгкой степени ■ гестоз средней тяжести

Рис. 3. Изменение показателей белкового обмена в крови и ротовой жидкости при гестозе по сравнению с физиологической беременностью.

При наступлении физиологической беременности отмечается уменьшение количества общего белка (табл.2), при развитии геетоза показатель прогрессивно снижается, достигая 66,86±0,89 г/л при гестозе средней степени тяжести (р<0,01 в сравнении с физиологической беременностью).

Как известно, в ротовой жидкости уровень белка более чем в тридцать раз меньше, чем в крови (Денисов А Б , 2003) Низкое содержание белка в ротовой жидкости по сравнению с кровью объясняется наличием гематосаливарного барьера, ограничивающего поступление в полость рта высокомолекулярных соединений из крови В ротовой жидкости находятся преимущественно белки, синтезируемые в ацинусах слюнных желез (Елизарова В М , Петрович Ю А , 1997, 2002) При этом при физиологически протекающей беременности в ротовой жидкости обнаружена тенденция к повышению содержания белка в сравнении с небеременными женщинами, а при развитии гестоза этот показатель снижается, приближаясь к содержанию у небеременных женщин

Таблица 2

Содержание общего белка и белковых фракций

Показатель Кровь Ротовая жидкость

Небере- Физиоло- Гестоз Небере- Физиоло- Гестоз

менные гическая п=202 менные гическая п=202

женщи- беремен- женщи- беремен-

ны ность ны ность

п=151 п=202 п=151 п=202

Общий белок, 74,65 69,64 68,39 1,87 2,59 2,00

г/л ±1,49 ±0,44*** ±0,45*** ±0,18 ±0,37 ±0,79

Альбумин, % 58,0 46,3 45,63 29,77 26,5 22,8

±2,7 ±0,8*** ±2,83*** ±1,07 ±6,7 ±2,61*

а-1- 4,3 6,5 9,58 ± 0,98 5,97 5,55 3,55

глобуликы, % ±0,7 ± 0,4** ***## ±0,03 ± 1,45 ±0,89**

а-2- 8,6 6,15 12,15 8,03 7,45 8,68

глобулины, % ±0,07 ± 1,25 ±2,31# ±0,19 ±3,15 ±1,29

Р-глобулины, 11,6 26,4 19,9 49,35 54,75 48,3

% ±1,3 ± 2,85*** ±1,14* # ±5,57 ±9,53 ±3,57

у-глобулины, 17,3 14,6 12,7 16,67 7,8 15,53

% ±1,4 ±1,2 ± 0,46*** ±1,56 ±1,30*** ±2,27 ##

Примечание По сравнению с контролем *- р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001, по сравнению с физиологической беременностью #- р<0,05, ##- р<0,01

При физиологической беременности в крови отмечено снижение содержания альбумина (-20,2%, р< 0,001), увеличение а-1-глобулинов на 51,2% (р< 0,01), в ротовой жидкости изменение этих параметров выражено в меньшей степени Характерным признаком физиологической беременности можно назвать увеличение в 2,3 раза (р<0,001) фракции р-глобулинов в крови, при этом, в ротовой жидкости прослеживается тенденция к ее увеличению В ротовой жидкости при физиологической беременности наблюдалось снижение фракции у-глобулинов (-53,2%, р<0,001)

При гестозе в крови установлены увеличение доли а-1-й а-2-глобулинов на 47,4% (р<0,01) и 97,6% (р<0,05) по сравнению с физиологическим течением беременности и снижение фракции р-глобулинов (-24,6%, р< 0,05)

В ротовой жидкости уменьшение фракции альбуминов происходит лишь при развитии гестоза (-23,4%, р<0,05), уменьшается доля а-1-глобулинов

(-40,5%; p<0,01), которая в крови повышается, что обусловлено перераспределением белков и связи с увеличенной потребностью в белках с антипроте азной активностью. При гестозе отмечается повышение доли фракции у-глобулинов в ротовой жидкости на 99% (р<0501) в Сравнении с физиологической беременностью.

При оценке содержания общего белка у женщин с различной групповой принадлежностью крови нами выявлено, что при наступлении беременности происходит уменьшение содержания общего белка в А(Ц) (-11%; р<0,001) и AB(IV) группах крови (-15,6%; р<0,001), в 0(1) и В(Ш) группах крови уровень не изменялся.

При развитии гестоза прогрессивное снижение содержания общего белка происходит у беременных с А(П) группой крови (рис.4). Уже при развитии гестоза легкой степени тяжести величина общего белка достоверно ниже в сравнении с физиологической беременностью (67,88=0,78 г/л и 70,41±0,69 г/л соответственно, р<0,02), при гестозе средней степени тяжести снижение показателя неуклонно продолжается до 66,07*1,48 г/л (р<0,01).

0(1) группа А( И J группе В (ILI ) групп« AG IIV ; группа

ZD Г к: ...i cTlntH* — Г*стез срацнай CitnaH«

Рис.4, Изменение содержания общего белка в крови у Женщин с гестозом по сравнению с физиологической беременностью.

При физиологической беременности нами выявлено снижение количества общего билирубина до 9,48±0,25 мкмоль/л (-19,5%; р< 0,05), при развитии гестоза показатель снижался, достигая величины 8,15±0,53 мкмоль/л при гестозе средней степсии тяжести (-14%; р<0,05). Причем, максимальное уменьшение наблюдалось в 0(1) (-28,3%; р<0,0!) и АВ(1У) (-47,5%; р< 0,05) группах крови, в А(П) и В(Ш) группах крови отмечалась лишь тенденция к его изменению. В ротовой ленд кости при гестозе содержание общего билирубина также снижалось с утяжелением степени тяжести гестоза до 5,55±0,15 мкмоль/л (-28,7%; р<0,№).

Оценивая уровень других низкомолекулярных азотсодержащих соединений, установлено, что среднее содержание креатннина при физиологической беременности уменьшилось до 69,40*3,05 мкмоль/л (-28%;

р<0,001) При развитии гестоза происходило его увеличение до 91,11+9,31 мкмоль/л (+31 %, р<0,01) В ротовой жидкости при гестозе мы наблюдали повышение содержания креатинина до 25,75+3,53 мкмоль/л (+57,5%, р<0,05)

При физиологической беременное™ происходит снижение содержания мочевины в крови до 3,49+0,08 ммоль/л (-22,6%, р<0,001), а у беременных с гестозом - до 3,18±0,08 (-9%, р<0,01) При гестозе средней степени тяжести у беременных с А(П) группой крови содержание мочевины в крови повышается (+20%, р<0,05 в сравнении с гестозом легкой степени тяжести), в В(Ш) группе крови — не изменяется (табл 3) Возможно, данные изменения можно объяснить различным темпом процессов дезаминирования, использования аминокислот на структурообразовательные процессы у беременных женщин с различными группами крови

Таблица 3

Содержание общего белка и мочевины у женщин с различными группами крови при физиологическом течении беременности и осложненной гестозом

Показатель Группа крови Небеременные п=151 Физиологическая беременность п=202 Гестоз легкой степени п=159 Гестоз средней тяжести п=43

Общий белок, г/л от 70,76+2,56 68,35+0,70 68,58+1,05 67,44+1,50

А(Щ 78,87+1,48 70,41+0,69*** 67,88+0,78*** # 66,07+1,48*** ##

ваш 70,55+4,06 70,51+1,07 71,33+1,09 68,46+1,80

АВ(ГУ) 79,45+0,55 67,07+2,48*** 67,87+1,30*** 65,00t3,00***

Мочеви на, ммоль/л от 4,40+0,37 3,67+0,15 3,11+0,16*** ## 2,72+0,30*** ##

А(П) 4,66±0,61 3,82+0,11 3,04+0,13** ### 3,64+0,19 х

В(П1) 4,68+0,85 3,53+0,19 3,12+0,20 3,21+0,20

AB(IV) 3,95+0,15 2,64+0,17*** 3,86+0,38## 3,07+0,29

Примечание По сравнению с небеременными *-р<0,05, **-р<0,0], ***-р<0,001, по сравнению о физиологической беременностью #- р<0,05, ##- р<0,01, ###- р<0,001, по сравнепию с гестозом легкой степени тяжести * - р<0,05

В ротовой жидкости содержание мочевины при гестозе снизилось до 3,31±0,86 ммоль/л (-47,7%, р<0,05), с прогрессивным уменьшением показателя до 1,93+0,05 ммоль/л - при гестозе средней степени тяжести (-69,2%, р<0,001)

У беременных с гестозом легкой степени содержание фибриногена было выше среднего уровня, характерного для физиологической беременности, на 12% (р<0,001) и составило 4,22+0,10 г/л, а при развитии гестоза средней степени тяжести показатель снизился и стал равным 3,91+0,18 г/л

Рассматривая величину протромбинового индекса при гестозе мы выявили, что показатель практически не изменился у беременных с гестозом легкой степени тяжести в сравнении с физиологической беременностью (92,62+0,90% и 93,82+0,84% соответственно) и повысился при развитии гестоза средней степени тяжести до 97,93+1,20% (р<0,001). Увеличение протромбинового индекса при гестозе средней степени тяжести наблюдалось нами в 0(1) (+8,7%, р<0,01), А(П) (+6,6%, р<0,05) и В(Ш) (+5,5%, р<0,05) группах крови, в АВ(1У) группе крови показатель не изменился

Таким образом, изменения белкового обмена при гестозе заключаются в снижении количества общего белка, перераспределении белковых фракций, дисбалансе анаболических и катаб одических процессов.

Этимологические сдвиги. Нами выявлено, что у женщин с физиологической беременностью происходит отчетливое изменение активности ключевых ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)) со снижением коэффициента де Ритиса с 1,4 до 0,78 в сравнении с данными у небеременных женщин.

Характерно, что изменение активности ферментов наблюдалось нами только у пациенток с 0(1) и А{П) группами крови, что указывает на различную «активацию» гдаокозо-аланинового шунта у беременных. У пациенток с AB(IV) группой крови происходит активация и АЛТ, и ACT. Возможно, активация АЛТ при физиологической беременности обеспечивает сохранение эффективного глюконеогенеза за счет интеграции белкового и углеводного обмена, чего не наблюдается у беременных с В(Ш) группой кропи (рис.5).

100

во

во

40

10

-so -40

П Апанинаммнотрансфвра за • Аспиртатвминотрансфвраза

Рис.5. Динамика изменения активности аминотрансфераз у женщин с различными группами крови при физиологической беременности в сравнении

с группой контроля,

При развитии гестоза легкой степени тяжести наблюдается уравнивание активности АЛТ (22,00±2,18 МЕ/л) и ACT (22,16±1,49 МЕ/л), при этом коэффициент де Ритиса равен единице.

У беременных с гсстозом средней степени тяжести наблюдается активизация обоих ферментов, однако, активация ACT превалирует над активностью АЛТ (38,34+7,66 МЕ/л и 32,51±6,25 МЕ/л соответственно). При этом коэффициент де Рнтиса стал равен 1,2, что, возможно, указывает на интенсификацию цикла трикарбоновых кислот с целью сохранения в организме матери достаточного фонда унифицированных субстратов для энергообеспечения.

Максимально выраженная активация ACT при гестозе средней степени тяжести наблюдалась у беременных с А(П) группой крови (в 2 раза; р<0,001), также в эт ой группе крови выявлена активация и АЛТ (коэффициент де Ритиса равен 1,13). В В(Ш) группе крови имела место лишь активация ACT при незначительном увеличении активности АЛТ (коэффициент де Ритиса — 1,47),

Активность АЛТ при гестозе имела выраженную корреляционную отрицательную зависимость с активностью амилазы (г==-0,93; р<0,001), крсатинфосфокиназы (г=-0,85; р<0,01) и умеренную корреляционную зависимость с активностью ACT (г=0,48; р<(?,001). Активность ДСТ имела множественные выраженные корреляционные зависимости с активностью щелочной фоефатазы (г=0,73; р<0,04), лактатдетидрогеназы (г=0,78; р<(),03) и умеренную корреляционную 'зависимость с активностью АЛТ и крови (г=0,4&; р<0,001).

Анализируя активность другой ключевой трансфер азы, установлено, что у беременных с гестозом у-глутамилтранспептидаза (ГТТ) саижмась до 12,13±2,69 МЕ/л (-39,7%; р<0,05), а при развитии гестоза средней степени тяжести мы наблюдали еще более выраженную гипоферментемито, что, возможпо, обуславливает блок транспорта аминокислот в клетки (рис.6).

АЛТ ACT Щв ЛДГ Auijim ITT Кик КвК МВ1

Ш Гвстоэ легкой степени П Гвстаэ сродней тяжести

Рис. 6. Изменение активности ферментов в крови в сравнении с физиологической беременностью.

Активность крсатинфосфокиназы (КФК) при развитии тестаза легкой степени тяжести уменьшилась до 42,67*13,12 (-62,3%; р<0,001), а при средней степени тяжести — еще в 2 раза (р<0,001).

Однако активность лактатдетидрогеназы (ЛДГ) при гестозе увеличилась до 50'3,50±5,50 МЕ/л (+17,3%; р<0,001), что свидетельствует об увеличении доли анаэробных процессов в окислительном метаболизме. Активность щелочной фоефатазы (ЩФ) возрастала в 3 раза - до 506,00=51,12 МЕ/л (р<0,001), отражая активацию процессов д с ф осф орили ров ан и я органических

субстратов, обеднения за счет этого метаболических потоков, что создает Предпосылки для энергетического дефицита в организме.

В ротовой жидкости наблюдалось уменьшение активности ферментов с усилением степени тяжести гестоза (рис. 7). При развитии гестоза в ротовой жидкости мы наблюдали снижение активности ACT до 24,43±3,71 МЕ/л (р<0,001), щелочной фосфатазы до 6,40+2,75 МЕ/л (р<0,001), ГГТ до 4,13*1,08 МЕ/л (р<0,001), ЛДГ до 140,13*36,61 МЕ/л (р<0,001), амилазы до 31900,00+6650,05 МЕ/л (р<0,01) в сравнении с исходным уровнем. У беременных с гестозом средней степени тяжести в роговой жидкости происходило профессивное снижение активности следующих ферментов: щелочной фосфатазы до нулевых значений (8,00*2,89 МЕ/л - при легком гестозе, р<0,01), лактатдетидрогеназы до 42,50*10,50 МЕ/л (172,67*40,58 МЕ/л - при легком тсстозе, р<Т?,001).

□ Гесгоз -¡II к си степени СИ Гесгоз средней тяжести

Рис. 7. Изменение активности ферментов в ротовой жидкости в сравнении с физиологической беременностью.

Углеводный и яипидный обмен, У не беременных женщин среднее содержание глюкозы составило 4,01*0,23 ммоль/л. Выявлены особенности колебания уровня глюкозы в связи с групповой принадлежностью крови: наименьшие показатели глюкозы отмечались в 0(1) (3,38^0,23 ммоль/л) и в AB(TV) группах крови (3,55*0,95 ммоль/л), наибольшие - в B(III) (4,50*0,30 ммоль/л) и в А(П) [руппах крови (4,47*0,45м моль/л).

При физиологической беременности содержание глюкозы в крови составило 4,32*0,05 ммоль/л. При наступлении беременности наблюдалось увеличение уровня глюкозы у женщин с AB(IV) группой крови на 15%, с O(I) группой крови - на 27% (р<0,001) в сравнении с соответствующими по группе крови непеременными женщинами. В А(П) и В(Л[) группах крови при физиологической беременности уровень глюкозы практически не изменился.

При анализе содержания глюкозы у беременных с гестозом с различными группами крови нами отмечено, что с усилением степени тяжести гестозз наиболее существенное увеличение уровня глюкозы наблюдается в 0(1) группе крови (+33%, р<0,001). В В(Ш) группе крови, напротив, при усилении степени тяжести наблюдалась тенденция к снижению показателя.

Нами установлена зависимость показателей лип иди ого обмена от 1~руппот)Ш принадлежности крови. Среднее содержание общего холестерина у небеременных женщин находилось в пределах «идеальной» концентрации -4,47+0,21 ммоль/л. При этом в В(Ш) группе крови содержание общего холестерина было выше в сравнении с показателями в 0(1) группе крови - на 35% (р<0,001), в А(Н) группе крови - на 51% (р<0,001) и в АВ(1У) группе крови - на 42 % (р<0,05),

У беременных с физиологической геегацией в 00), А(Д) и АВОУ) группах крови показатели имели минимальный разброс (5,57-5,86 ммоль/л) и были повышены в сравнении с не беременны ми (на 43-56%, р<0,001). У женщин с В(Н1) группой крови при физиологической беременности уровень общего холестерина, напротив, снижен па 47% (р<0,001).

При гестозе показатель общего холестерина находится на границе с «аномальными концентрациями» и составляет в среднем 6,19+0,38 ммоль/л, У беременных с 0(0, А(11) и АВ(!\Г) группами крови показатель увеличивается по мере усиления степени тяжести гсстоза. В В(Ш) группе крови наблюдалось не только наименьшее содержание холестерина, но и с утяжелением гестоза не отмечалось нарастание его уровня (рис.8).

ю т

9.05

$.63

5,89 6,07 -ШШ

_Д^Цди-__Ш

»'фу в^Ц

I & I

____ —!_^^^В—|__ЯЯн, ■ I

ОС!) А (11) В(И|) АВ{1У}

1__1 Гмш пвпмй степени

ЛРШ Гостов средней стопами

——— ФнэиолСгичпскня беременИОСТк

Рис.8. Содержание холестерина 6 различных группах крови при гестозе в сравнении со средними показателями при физиологической

беременности.

При изучении концентрации холестерина в ротовой жидкости нами выявлено, что при гестозе различной степени тяжести содержание холестерина снизилось до нулевых значений (р<0,001)

Содержание триацилглицеридов при физиологической беременности было более чем в два раза выше, чем у небеременных женщин, и составило 2,3±0,3 ммоль/л (р<0,001), что, возможно, связано с удовлетворением высоких энергетических потребностей организма матери и плода

У беременных с гестозом легкой степени тяжести содержание триацилглицеридов почти в два раза превышает показатели при физиологической беременности (4,27± 0,59 ммоль/л, р<0,01) и в 4 раза уровень у небеременных женщин (р<0,001). Однако при развитии гестоза средней тяжести не происходит последующего ожидаемого повышения уровня триацилглицеридов в сравнении с гестозом легкой степени тяжести Вероятно, это связано с истощением компенсаторных возможностей организма матери удовлетворить все возрастающие энергетические потребности Подобные изменения были выявлены и в ротовой жидкости

При оценке содержания Р-липопротеинов в крови нами выявлено, что при физиологической беременности этот показатель составил 0,53±0,08 ед, что несколько выше в сравнении с небеременными женщинами Также мы отметили ничтожно малый (0,08) коэффициент корреляции между (3-липопротеинами и холестерином, что свидетельствует о возможном существовании более тесной связи общего фонда холестерина в крови с другими транспортными формами липопротеипов.

Уровень р-липопротеинов у беременных с гестозом составил в среднем 0,60±0,08 ед., при этом нами выявлено наличие умеренной корреляционной зависимости (г =0,53, р<0,001) между уровнем холестерина и Р-липопротеинов, что указывает на однонаправленность потоков этих липидных компонентов при осложненном течении гестации

Обращает на себя внимание наименьший уровень |3-липопротеинов у женщин с АВ(1У) группой крови при различном течении беременности, при этом, чем тяжелее протекает гестоз, тем ниже уровень Р-липопротеинов. Это создает реальные предпосылки для снижения обеспечения тканей и органов холестерином, необходимым структурным компонентом мембранных образований.

У беременных 0(1) и В(Ш) групп крови с гестозом легкой степени тяжести уровень Р-липопротеинов повышался, на 45% (р<0,05) и 71% (р<0,05) соответственно Не исключено, что выраженная гипербеталипопротеинемия носит компенсаторный характер, способствуя образованию резерва холестерина и полиеновых кислот, необходимых для пластических процессов в организме матери и плода Однако, при усилении степени тяжести гестоза у женщин с различными группами крови нет ожидаемого повышения р-липопротеинов, что можно расценить как срыв адаптивных механизмов.

Проведение корреляционных зависимостей у женщин с разными гуннами крови выявило, что максимальная корреляционная зависимость наблюдается между содержанием холестерина и Р-л и поп роте ил об у беременных с 0(1} группой крови (г =0,53; р<0,001), у них же холестерин имеет обратную выраженную корреляцию с содержанием общего белка (т =- 0,85; Р<0,01).

Электролитный обмен. При изучении микроэлементного сост ава крови и ротовой жидкости нами выявлено, что При физиологической беременности содержание магния в крови уменьшилось до 0,84±0,04 ммоль/л. У беременных с гестозом уровень магния в сыворотке крови прогрессивно снижался до 0,64±0,07 ммоль/л — при гестозе средней степени тяжести (-13%. р<0,05 в сравнении с гестозом легкой степени; -32%, р<0,05 в сравнении с физиологической беременностью И -48%, р<0,001 в сравнении с ко1гтролем). В ротовой жидкости при гестозе содержание магния уменьшилось на 59% (р<0,05) в сравнении с физиологической беременностью (рис.9).

С а Р М у

Ротовая жидкость: Еэ гестоз лёгкой степени ЕЭ1сстоз средней степени Кровь: □ гестоз лептой степени ■ гестоз средней тяжести

Рис.9. Изменение содержания магния, кальция и фосфора в крови и ротовой жидкости при гестозе в сравнении с физиологической беременностью.

Полученные данные позволяют заключить, что недостаток 2+ в

Организме беременной является одним из факторов развития гестоза, что согласуется с данными литературы. Так, известно, что при недостатке уровня МЗ^4" в крови снижается продукция естественного вазодилататора (простациклип) клетками эндотелия, усиливается активация тромбопитов, снижается экскреция цГМФ, который также оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект (Школьникова М.А. и со авт., 2002).

При наступлении физиологической беременности содержание кальция в крови повысилось на 18% в сравнении с небеременными женщинами (2,72±0,11 ммоль/л и 2,30±0,04 ммоль/л соответственно, р<0,001). Содержание фосфора, напротив, снизилось при наступлении беременности на 14% в сравнении с небеременными женщинами (0,98±0,03 ммоль/л и 1,12±0,05 ммоль/л соответственно, р<0,05).

При развитии гестоза уровень кальция в крови увеличивается до 2,79±0,09 ммоль/л (+2t%, р<0,05 в сравнении с небеременными женщинами), а содержание фосфора-до 1,бЗ±0,15 ммоль/л {+66%, р<0,001).

Содержание кальция и фосфора в ротокой жидкости и в крови характеризуется рази она правленными изменениями. Содержание кальция в ротовой жидкости при гестозе средней степени тяжести уменьшилось до 1,46±0,03ммоль/л (р<0,001), содержание фосфора - до 2,52±0,48 ммоль/л (р<0,001). Соотношение содержания кальция в крови к его уровню в ротовой жидкости при гестозе достигло i,8, при том, что в норме оно должно равняться 0,8 (N.N.Rehak et al„ 2000).

Из приведенных данных следует, что гесгоз сопровождается более выраженным нарушением фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма, чем при физиологически протекающей беременности, что согласуется с данными литературы (Григорьев К.И., Запруднов A.M., 2000). Мри гестозе уменьшается реабсорбция кальция и фосфора в дистальных отделах почечных канальцев, что приводит к развитию гииеркальниурии и фосфатурии, вследствие чего в организме возникает отрицательный кальциевый баланс. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей за счет прогрессирующей остеопснии. Можно считать целесообразным определение уровня кальция и фосфора в ротовой жидкости для ранней диагностики начинающихся патологических изменений в костях.

Средний уровень сывороточного железа у беременных с физиологической беременностью составил 20,72±0,56 мкмоль/л. Установлено, что у беременных с различными группами крови показатель изменялся по-разному. Максимальное Повышение содержания сывороточного железа при физиологической беременности наблюдалось среди женщин с В(Ш) группой крови (р<0,05), максимальное снижение - у имеющих А(И) группу крови (рис.10).

ао -га за is % 1 о -з о

-ю

0(1) Д(11) ВИН)

Рис. 10. Изменение уровня сывороточного железа в различных группах крови с наступлением беременности.

При гестозе содержание сывороточного железа в крови на 13,6% ниже в сравнении с физиологической беременностью (17,90+0,69 мкмоль/л и 20,72+0,56 мкмоль/л соответственно, р<0,001), что может указывать на нарушение обмена этого важнейшего гемопоэтического элемента. В ротовой жидкости также отмечено уменьшение содержания железа с ) ,95±0,64 мкмоль/л до 1,70+0,22 мкмоль/л.

Содержание сывороточного железа при гестозе было снижено у беременных с 0(1) группой крови на 21% (р<0,01), с АВ(1У) группой крови - на 22,8% (р<0,05) по сравнению с уровнем при физиологической гестации. У беременных с А(П) группой кроои снижения показателя не произошло, и он был выше в сравнении другими группами крови (21,03+3,38 мкмоль/л). Увеличение содержания в сыворотке крови железа - металла с переменной валентностью - создает угрозу активации процессов свободно-радикального окисления.

Оценивая содержание в крови натрия, хлора и калия мы выявили, что при физиологической беременности содержание данных электролитов снижено в сравнении с небеременными женщинами, что согласуется с мнением большинства авторов (Сериков М.Е. с соавт., 2004). Так, содержание калия уменьшилось до 4,1±0,2 ммоль/л (-17,7%, р<0,001), содержание хлора снизилось до 99,12+0,23 ммоль/л (-8,4%, р<0,001), содержание натрия уменьшилось до 137,9+1,4 ммоль/л в сравнении с группой контроля (142,0+2,7 ммоль/л).

У беременных с гсстозом происходило увеличение концентрации данных электролитов в крови (рие.11).

Ротовая жидкость: £Э гестоз лёгкой степени Ш гестоз средней степени Кровь: □ гестоз легкой степени ■ гестоз средней тяжести

Рис. 11. Изменение содержания натрия, копия и хлора в крови и ротовой жидкости при гестозе в сравнении с физиологической беременностью.

При гестозе средней степени тяжести содержание натрия увеличилось до 144,90+0,10 ммоль/л, что соответствует привычным значениям у небеременных Увеличивается также содержание хлора- 106,00+0,01 ммоль/л — при среднетяжелом гестозе и 100,93+2,45ммоль/л - при гестозе легкой степени тяжести (р<0,01) Уровень калия в крови при средней тяжести гестоза повысился до 4,98+0,28 ммоль/л (р<0,01)

В ротовой жидкости содержание хлора при развитии гестоза снизилось до 27,04+0,80 ммоль/л (-30,5%, р<0,001), калия - до 15,97+1,42 ммоль/л (-41,9%, р<0,001) Содержание натрия, напротив, увеличилось и составило 30,71+3,50 ммоль/л (21,50+0,95 ммоль/л — в группе сравнения, +42,8%, р<0,01) При проведении корреляционного анализа между показателями крови и ротовой жидкости нами выявлена при гестозе статистически достоверная корреляционная зависимость в различных средах между долями фракции а-2-глобулинов (г=0,79, р<0,05), мочевины (г=0,75, р<0,05), щелочной фосфатазы (г=0,98; р<0,001), триглицеридов (г=0,98, р<0,001), хлора (г=0,79; р<0,05), железа (г=0,99, р<0,001), активностью аспартатаминотрансферазы (г=0,85, р<0,02).

В ходе спектрального сканирования сыворотки крови (рис 12) и ротовой жидкости (рис 13) у всех обследованных были зарегистрированы максимумы поглощения в диапазоне от 190 до 305 нм

небеременные

пт

физиологическая беременность

гестоз

пт

Рис 12 Спектрограмма сыворотки крови у небеременных, при физиологической

беременности и гестозе

Спектрограмма сыворотки крови небеременных практически здоровых женщин характеризовалась наличием в среднем сорока пяти максимумов поглощения, наибольшей амплитудой отличался пик в области 280 нм При физиологической беременности в сравнении с пебеременными женщинами не обнаружены максимумы поглощения на длинах волн 212, 253, 264 и 280 нм, но прибавились в двух точках на длинах волн 192 и 263 нм

При гестозе для спектрограмм сыворотки крови характерно меньшее количество максимумов поглощения по сравнению с физиологически протекающей беременностью, волны отсутствуют в среднем на 32 позициях Не зарегистрированы свойственные нормальной беременности максимумы поглощения в области 192 и 263 нм, однако, сохранились те, которые не определяются при физиологически протекающей беременности, - на уровне 212, 221, 247, 253 нм Указанные факты свидетельствуют о дефиците молекулярного материала при развитии гестоза

небеременные

nm

физиологическая беременность

nm

гестоз

Рис 13 Спектрограмма ротовой жидкости у небеременных, при физиологической беременности и гестозе

В ротовой жидкости у небеременных женщин определены в среднем сорок девять максимумов поглощения, отличными от сыворотки крови были 18 волн, что составляет 36,7 % от общего числа В сыворотке крови имеется 15 волн, которые не зарегистрированы в спектрограмме ротовой жидкости, что составляет 33,3 % от общего числа максимумов поглощения Сравнительный анализ спектрограмм ротовой жидкости и сыворотки крови, в известной степени отражающий их состав, показал, что в данных биологических

жидкостях Общие максимумы поглощения составляют большую часть, в среднем 2 из 3. Спектрограмма ротовой жидкости при физиологически протекающей беременности практически не отличалась от спектрограммы здоровых небеременных женщин. Исчез максимум поглощения в одной точке -305 нм, прибавился один — в начале спектрограммы, на уровне 194 нм.

При гестозе в ротовой жидкости по сравнению с физиологически протекающей беременностью количество максимумов поглощения меньше на 33 длинах волн.

В сравнении с изменениями крови число максимумов поглощения в ротовой жидкости больше на 19 позиций, тогда как у небеременных разница составляет лишь 5 позиций.

Общим признаком осложненной гестозом беременности ротовой жидкости и крови является отсутствие максимумов поглощения и 15 точках. Указанные факты свидетельствуют о патогенетической роли в развитии гестоза дефицита молекулярного материала, что можно выявить путем изучения | спектрограмм биологических жидкостей.

Для выявления значимости оцененных нами в исследовании биохимических данных мы построили многомерную модель, в которой участвовали такие величины, как общий белок, билирубин, мочевина, глюкоза, ; сывороточное железо, протромбиновый индекс, фибриноген, то есть показатели, входящие в стандарт обследования беременных женщин.

В результате пошагового отбора в модель вошли следующие биохимические показатели: общий белок 01П=0,94 (р<0,05), глюкоза 0111=1,78 | (р<0,05), сывороточное железо 0ш=0,93 (р<0,05), фибриноген 0111=1,32 (р<0,05).

При стандартизации коэффициенте® регрессии (рис.14) мы видим, что все биохимические параметры находятся в пределе 0,45-0,49, вероятность развития гсстоза увеличивается с уменьшением уровня общего белка и сывороточного железа и с увеличением уровня фибриногена и глюкозы.

СиМрОТОЧЙт Ф*бр*11<]|гн <)Лг.1жй (пик

Рис.14, Стандартизованные коэффициенты репрессии риска развития гестоза по данным биохимического исследования крови.

Построение деревьев решепий позволило нам выявить следующие неблагоприятные биохимические параметры, предвещающие развитие гестоза' снижение количества общего белка <64 г/л, повышение величины глюкозы >5,1 ммоль/л, снижение сывороточного железа <18 мкмоль/л и повышение фибриногена > 4,4 г/л

Для практической работы представляет несомненный интерес возможность предсказывать гестоз по совокупности всех имеющихся данных о пациентке- как клинических, так и лабораторных

Несмотря на большое количество возможных объясняющих переменных, наиболее значимыми предикторами являлись уровень сывороточного железа и фибриногена, такие важные компоненты, как заболевания мочевыводящей, сердечно-сосудистой систем, заболевания печени, индекс массы тела, первобеременность уступили им по значимости По силе влияния данные два предиктора примерно равные, стандартизованные коэффициенты регрессии для сывороточного железа составляют -0,46, для фибриногена - 0,45

Таким образом, учитывая результаты исследования, входящие в объем стандарта оказания медицинской помощи беременным, наиболее прогностически значимыми предикторами развития гестоза являются

• уровень фибриногена,

• уровень сывороточного железа

На втором месте по значимости находятся такие предикторы, как

• индекс массы тела;

• заболевания мочевыводящей системы,

• резус-отрицательный фактор крови,

• наличие сердечно-сосудистой патологии,

• первородящие

Нами проведепа процедура логистической регрессии по предсказанию развития пренатальной гипотрофии по взаимосвязи между различными переменными Факторами риска развития пренатальной гипотрофии являются наличие гестоза ОШ=4,18 (р<0,001), В(Ш) группа крови ОШ=3,59 (р<0,01), повышение уровня общего билирубина 0111=1,54 (р<0,02), снижение уровня общего белка 0111=0,59 (р<0,02), низкий вес женщины при взятии на учет 01И=0,63 (р<0,001), низкое количество эритроцитов в I триместре беременности 0111=0,35 (р<0,05)

Шансы гипотрофии при повышение ИМТ на 5 кг/м2 снижаются в 1,2 раза (ДИ 0,71; 0,97), при повышении содержания общего белка на 5 г/л - в 1,5 раза (ДИ 0,53; 0,92), при увеличении уровня общего билирубина на 2 мкмоль/л увеличиваются в 1,2 раза (ДИ 1,04, 1,45)

По силе влияния данные предикторы удобно оценивать по стандартизованным коэффициентам регрессии (рис 15)

Гестоэ

В (Ш) группа кропи

Общий белок

Вес да беремен копти

Общий билирубин

Эритроциты I тр.

-0,6 -0,4 -0,2 п Я,!. 0,4 и,6 1 1,2 V

Рис.15. Стандартизованные коэффициенты регрессии риска развития пренаталъной гипотрофии по комплексной совокупности предикторов.

Учитывая результаты исследования, входя шде и объем стандарта оказания медицинской помощи беременным, наиболее прогностически значимыми предикторами развития пренатальной гипотрофии являются:

• наличие гестоза;

• принадлежность беременной к В(П1) группе крози;

• исходно низкий вес беременной - менее 60 кг;

• уровень общего белка менее 60 г/л;

» величина общего билирубина более 16 мкмоль/л.

На основе выявленных патохимических особенностей мы разработали схему комплексной профилактики и лечения гестом в, включающую в себя использование диеты, применение энтеро сорбента в, препаратов магния, фолиевой кислоты, мембраностабилизаторов, антиоксидантов,

физиотерапевтическое воздействие (чрескожная электрон ей ро стимуляция, водная иммерсия). Одним из предлагаемых нами препаратов, используемых в схеме, является натурсил.

Натурсил - гидрофобная фракция из плодов растороппш, содержащая в своем составе флаволигнаны, поли не насыщенные жирные кислоты, а также а,Р,7-токоферолы.

Проведенное компьютерное прогнозирование спектров биологической активности флаволигнанов натурсила выявило наличие большого спектра его биологических эффектов (рис.16).

Помимо флаволигнанов, натурсил в большом количестве содержит полиненасыщенные жирные кислоты, а также с1,р,у-токофсролы, что в комплексе приводит к следующим биологическим эффектам: полиеновые кислоты включаются в фосфолиггиды клеточных мембран всего организма к способствуют их структурно-механической перестройке, увеличивается

содержание жирных кислот и фосфолипидов при снижении количества триглицеридов и эфиров холестерина, тормозится разрушение фосфолипидов фосфолипазой А, при этом изменяется активность мембрапно-связанных ферментов и синтез биологически активных веществ.

енлндпании

Рис. 16. Спектр биологической активности флаволигианов натурсила.

Наиболее значимо влияние натурсила на метаболизм эйкозаноидов. Натурсил способствует образованию в фосфолипидах мембран триеновых нростагландинов (Dj, E3F3n, ПГЛг, тромбоксан А3), которые по уровню биологической активности отличаются от диеновых. Увеличение образования триеновых эйкозаноидов и соответствующее уменьшение синтеза диеновых вызывают увеличение синтеза простациклина, образование зн доте л налитого релаксирующего фактора, сиптез лейкотриена В5, образование интерлейкина -2 (Park Y. et al., 1997), при этом снижаются содержание арахидоновой кислоты в фосфолипидах., синтез тромбоксана, происходит сдвиг равновесия в реактивности тромбоцитов в сторону торможения агрегации и активизации процессов расширения кровеносных сосудов (C.W.G. Redman, J.M. Roberts, 1993), уменьшаются синтез лейкотриена В4, артериальное давление, концентрация лило протеинов и фибриногена, образование интерлейкина-1 и вязкость крови (Hocligraf Е. et al., 1997),

Высокое содержание а, Р, у-токоферолов, каротиноидов осуществляет антиоксидантное действие. Антиоксидантный эффект приводит к сохранению высокой активности ферментов не птоз о фосфатного гггунта, цикла три карбон оных кислот и р-окисления жирных кислот в гепатоцитах, что обеспечивает достаточно высокий уровень энергетических и пластических процессов в печени, снижает солюбилизацию ферментов.

-Силибии

енлнкристнн

Изосилибин

>1з о силибии Дех НДрОСП-1ибИЕ|

Дегидроснликрнстни-^*- Пзоснликрнч ни

Поэтому мы считаем, что оптимальная композиция биологически активных веществ, характер олиго- и полимеров, наличие полиеновых кислот, а, р, у-токоферолов определяют возможность и патогенетическую обоснованность приема во время беременности натурсила

Учитывая это, мы провели изучение влияния натурсила на состояние обменных процессов у беременных. Препарат назначался per os по 1/2 чайной ложки 3 раза в день в течение 2-х недель в период с 32 по 34 неделю гестации беременным из группы риска по развитию гестоза Обследование проведено до и после применения препарата

Результаты проведенного изучения влияния натурсила на состояние обменных процессов у беременных показали, что под действием гидрофобной фракции из плодов расторопши происходит нормализация измененного метаболизма у большинства обследованных Так, повышение концентрации общего белка в плазме крови наблюдалось у 90% беременных, уровня эритроцитов и гемоглобина — у 85%, содержания альбумина, аг, р-, у-глобулинов соответственно у 42, 50, 42, 58 и 75% пациенток В то же время, отмечается снижение уровня холестерина у 60% обследованных, активности аспартатаминотрансферазы — у 67%, аланинаминотрансферазы — у 44% женщин Скорость оседания эритроцитов уменьшилась у 35% обследованных

Таким образом, наличие у натурсила большого спектра биологической активности, включающего антиоксидантные свойства, свойства мембраностабилизатора и другие, позволяет исключить полипрагмазию, что соответствует концепции «неагрессивного акушерства»

Разработанная нами патогенетически обоснованная схема профилактики и лечения гестозов была внедрена в курируемой женской консультации Октябрьского района г.Самары с 1996 года

В данном районе г Самары количество родов имело незначительные колебания и в среднем в период до 1996 года составило 640 родов в год, а с 1996 по 2005 гг - 655 родов в год.

Анализируя частоту гестозов за 1994-2005 гг, мы провели разделение этого периода на два 1994-1995 годы - до внедрения комплексной программы научно обоснованных мер прогнозирования, коррекции и профилактики гестоза и период 1996-2005 гг, соответственно, после ее внедрения

В период 1994-1995 годов распространенность гестозов в Октябрьском районе г Самары была 31,20±1,3% Частота тяжелых гестозов в пересчете на 10000 женщин в год составила по району в 1994-1995 гг. 39,06, что было выше среднегородских показателей (32,05)

Частота гестозов имела стабильный характер в 1996-1998 гг (29,38±1,3%) и в 1999-2001 гг. (29,25±1,3%), в 2002-2004 гг. она снизилась до 26,24±1,1% (р<0,05) Столь высокая частота распространенности гестозов связана, по нашему мнению, с внедрением в широкую практику диагностических методов (конъюнктивальная биомикроскопия, реография, УЗДГ) и выявлением гестозов с минимальными клиническими проявлениями.

Изучение особенностей течения гестоза в зависимости от степени тяжести выявило, что внедрение программы комплексной профилактики и

лечения гестоза привело к статистически достоверному снижению уровня гестоза средней степени тяжести в 2 раза (р<0,001) уже в первые пять лет программы (1996-2000 гг.). В последующие пять лет (2001-2005 гт.) частота гестозов средней степени тяжести продолжала уменьшаться и составила 1,38±0,2% (рис. 17).

юаао

родов

До внедрении программы

После внедрения программы

СПЭ Гестоз средней степени

• Гестоз тяжелой етенсни

Рис. 17. Динамика гестозов средней степени тяжести и тяжелых в изучаемом

районе.

Наиболее существенную динамику снижения мы выявили при анализе тяжелых гестозов. Так, за первые пять лет (1996-2000 гг.) количество тяжелых гестозов уменьшилось в 12 раз (р<0,01). Последующие пять лет продолжалось неуклонное снижение частоты тяжелых гестозов до 2.68 на 10000 родов (рис.18).

За прошедшие 10 лет из 6721 беременностей в Октябрьском районе г.Самары лишь 2 осложнились тяжелым гестозом.

® "Район

О V ород

Рис. !8. Динамика распространенности гестоза тяжелой степени в изучаемом районе и г.Самаре (на 10000родов).

Таким образом, интегративный подход в изучении гестозов, использование новых подходов в формировании групп риска, внедрение программы прогнозирования, коррекции и профилактики гестозов позволили нам за 10 лет снизить частоту гестозов средней тяжести в 4 раза, частоту тяжелых гестозов в 14 раз

ВЫВОДЫ

1 Патогенетически значимыми для развития гестоза являются следующие метаболические изменения- прогрессирующая гипо- и диспротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения процессов фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, изменение электролитного обмена минеральных веществ

2 Выявлена ассоциированность частоты встречаемости гестоза с генетически детерминированным фактором — группой крови Выявлено доминирование А(П) группы крови по распространенности и степени тяжести гестоза У женщин с В(Ш) группой крови отмечается минимальная частота гестозов

3. Установлены метаболические особенности, связанные с группой крови при беременности, отягощенной гестозом. Для А(П) группы крови характерен дисбаланс анаболических и катаболических процессов, о чем свидетельствуют минимальный уровень общего белка с максимальным уровнем мочевины, максимальная активность ферментов катаболизма аминокислот с превалированием активности аспартатаминотрансферазы над аланинамино-трансферазой, отсутствие повышения содержания холестерина и Р-липопротеидов без коррелятивных связей между ними

4 Низкая встречаемость гестозов у беременных с В(Ш) группой крови, метаболически обусловлена сбалансированностью анаболических и катаболических процессов, достаточным уровнем общего белка, более низким содержанием мочевины, стабильной активностью аспартатаминотрансферазы, повышением содержания холестерина и р-липопротеинов при гестозе без коррелятивных связей между ними, отсутствием изменений уровня глюкозы

5 В ротовой жидкости при гестозах выявлены снижение содержания мочевины, повышение содержания креатинина, перераспределение белковых фракций; изменения липидного спектра с повышением триглицеридов и снижение до нулевых показателей уровня холестерина; отчетливое снижение содержания общего магния, кальция, фосфора, калия, хлора и повышение натрия, резкое снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гаммаглютамилтранспептидазы

6 Блок исследований, проведенный нами параллельно в крови и ротовой жидкости женщинам с физиологической беременностью и осложненной гестозом, позволяет рекомендовать ротовую жидкость в качестве альтернативной крови биосреды для неинвазивного мониторинга за состоянием здоровья беременных

7. Установлено, что кардинальными предикторами развития гестоза на протяжении всей беременности являются повышение уровня фибриногена и снижение сывороточного железа, их значимость превалирует над общеизвестными факторами риска избыточной массой тела, заболеваниями мочевыводящей, сердечно-сосудистой систем, паритета беременной

8 Прогнозирование развития гестоза должно быть основано на выявлении предикторов в динамике беременности в I триместре беременности - по величине СОЭ и количеству лейкоцитов, во II триместре беременности - по концентрации тромбоцитов и лейкоцитов; в III триместре беременности — по снижению количества эритроцитов, повышению концентрации тромбоцитов и величины СОЭ, снижению количества общего белка, повышению величины глюкозы, снижению сывороточного железа и повышению фибриногена

9 Проведенный мпогофакторный анализ результатов клинического наблюдения, показателей метаболизма, гематологических характеристик, оценка параметров физического развития и функционального состояния плода показали, что гипотрофия плода наблюдается у беременных с В(Ш) группой крови значительно чаще и коррелирует с уровнем общего белка менее 60 г/л и величиной общего билирубина более 16 мкмоль/л

10. Установлено, что натурсил обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим, антитоксическим действием. Интерпретирован механизм действия и пути реализации биологического эффекта натурсила, который является мембраностабилизатором, гепатопротектором, ловушкой свободных радикалов, ингибитором перекисного окисления липидов

11. Внедрение разработанного нами лечебно-профилактического комплекса, привело к снижению частоты гестозов средней тяжести в 4 раза, гестозов тяжелой степени - в 14 раз

Практические рекомендации

1 Выделять в группу риска по развитию гестозов женщин с А(И) группой крови, а в группу риска по развитию гипотрофии плода - женщин с В(Ш) группой крови

2 Формировать группы риска по развитию гестоза в I триместре беременности при величине СОЭ>16 мм/ч и количестве лейкоцитов <7,8 109/л, во II триместре беременности — при концентрации тромбоцитов свыше 250 107л (или менее 150 1 09/л) и концентрации лейкоцитов менее 10 109/л, в III триместре беременности — при снижении количества эритроцитов <4,1 1012/л, повышении концентрации тромбоцитов свыше 250 109/л и величине СОЭ>26 мм/ч, при снижении количества общего белка <64 г/л, повышении величины глюкозы >5,1 ммоль/л, снижении сывороточного железа <18 мкмоль/л и повышении фибриногена > 4,4 г/л.

3. В целях прогнозирования и оценки степени тяжести гестоза осуществлять спектральное сканирование ротовой жидкости, определение содержания в пей мочевины, триглицеридов, щелочной фосфатазы, железа, хлора Признаками осложненного течения беременности являются исчезновение максимумов поглощения на определенных длинах волн

4 Всем беременным группы высокого риска в 12-16, 20-24, 28-32, 36-40 недель в целях профилактики развития гестоза осуществлять назначение лечебно-профилактического комплекса, включающего:

- полноценное питание (не менее 60 г белков животного происхождения),

- препараты магния из расчета 300 мг в сутки,

- фолиевая кислота из расчета 40 ли- в сутки,

- антиоксиданты (витамин Е из расчета 400 мг в сутки, витамин С из расчета 60 мг в сутки) курсами по 2 недели,

- энтеросорбенты (флейк, фибромед по 1 чайной ложке 3 раза в день или Полисорб МП по 1 чайной ложке 3 раза в день, энтеросгель курсами по 4-5 дней),

- физические факторы воздействия (водная иммерсия, ЧЭНС на аппарате «ЭЛИМС-501»)

5. Препаратом выбора для профилактики и коррекции метаболических нарушений у беременных является препарат натурсил, который следует назначать по схеме- 1/2 чайная ложка 3 раза в день курсами по 2 недели во втором и третьем триместрах в сроки- 20-22, 30-32, 34-36 недель беременности, что позволяет исключить полипрагмазию

Список работ, опубликованных по теме диссертации Статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1 Линева, О И Метаболические процессы при физиологической беременности в условиях экологического неблагополучия / О И Линева, Ф H Гильмиярова, H В Спиридонова, H А Краснова//Казанский мед журн. - 1998 -TLXXIX, №2 - С 98-102

2. Линева, О И Патогенетические основы профилактики гестозов в условиях экологического неблагополучия / О И Линева, Ф H Гильмиярова, Н.В. Спиридонова // Акушерство и гинекология — 1998. - № 5. — С 60-62

3 Гильмиярова, Ф H Роль малых молекул в регуляции активности цитоплазматических дегидрогеназ / Ф H Гильмиярова, В M Радомская, Ю В Первова, H В. Спиридонова // Биомед химия — 2006 - Т. 52, № 6 — С 587-594

4 Гильмиярова, Ф H Модернизация здравоохранения вклад кафедры клинической лабораторной диагностики в подготовку врача общей практики / Ф H Гильмиярова, В M Радомская, С.Н Измалков, С А Блашенцева, H В. Спиридонова // Клин, лаб диагностика - 2007 - № 2 - С 5-6

5 Спиридонова, H В Прогнозирование развития гестоза с помощью многомерного математического анализа / H В Спиридонова, Р Б Балтер, А В Казакова // Вест Самарского гос ун-та - 2007 - № 2 - С 264-276

6 Спиридонова, H В. Микроэлементный состав крови и ротовой жидкости у беременных с гестозом / H В Спиридонова, Р Б Балтер // Вест Самарского гос ун-та -2007 -№2 -С 256-263.

Статьи

7 Линева, О И Подвижность окислительно-восстановительных процессов у женщин с гестозами в условиях техогенного напряжения / О И Линева, Ф H Гильмиярова, HB Спиридонова // «Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов»- материалы 1-го Междунар симпозиума -М, 1997 - С56-57

8 Линева, О И Некоторые метаболические особенности, способствующие развитию физиологической беременности в условиях антропогенного загрязнения / О И Линева, Ф H Гильмиярова, H В Спиридонова // Материалы V обл съезда акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов 18-19 декабря 1997 года -Самара, 1997 -С 101-102

9 Линева, О И Метаболические основы патогенеза гестоза в условиях техногенного напряжения / О И Линева, Ф H Гильмиярова, H В Спиридонова // «Патология беременности и родов» тез докл. III межобл науч -практ конф -Саратов, 1997 -С 65-66

10 Lmeva, ОI Condition ofenergo-plastical processes during phisiological pregnancy and gestosis in condition of environmental pollution / ОI Lineva, N A Krasnova, M S Kleiman, I S Lipatov, N V Spindonova // «Actual questions of diagnostic, prophylaxie and treatment of gestosis» international Simposium, Moscow 19-20 of october 1998 -M , 1998 -P 54-55

11 Линева, О.И Методы профилактики и лечения гестозов в регионах экологического неблагополучия (пособие для врачей) / О И Линева, Ф H Гильмиярова, И.А Купаев,HB Спиридонова - Самара СамГМУ, 2001-24 с

12 Спиридонова, H В Подвижность окислительно-восстановительных процессов у женщин с гестозами в условиях экологического неблагополучия / H В Спиридонова // «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» материалы науч-практ Всерос конф - Иваново, 2002 - С 109-110

13. Линева, О И Прогнозирование и профилактика репродуктивной экопатологии / О И Линева, С В Цуркан, H В Спиридонова, О В Грачева // «Репродукция человска-2003»- материалы I Междунар форума - M , 2003. - С 12-13.

14 Линева, О И. Профилактика гестационных осложнений — гарантия рождения здорового ребенка / О И Линева, H В Спиридонова И Здоровье семьи - XXI век: материалы VII Междунар науч конф - Пермь (Россия), Валетга (Мальта) Изд-во Перм ун-та, 2003 -С 109

15 Линева, О И Факторы риска развития экопатологии репродуктивной системы, меры профилактики / О И Линева, С В Цуркан, H В Спиридонова // Материалы Междунар конгр - Волгоград, 2004 - С 34-35

16 Спиридонова, H В. Адаптационные приспособительные механизмы, способствующие развитию физиологической беременности / H В Спиридонова // «Современные проблемы охраны труда и здоровья работающих женщин» материалы Всерос конф — Самара, 2005 -С 98-100

17. Гильмиярова, Ф.Н. Логика межмолекулярных взаимоотношений - основа жизнеобеспечения организма / Ф H Гильмиярова, В M Радомская, А В

Бабичев, Н И Гергель, Л Н Виноградова, Н В. Спиридонова // «Здоровье семьи - XXI век»1 материалы IX Междунар науч. конф г. Далянь, Китай —Пермь, Изд-во Перм ун-та, 2005 - С 48-49

18. Гильмиярова, Ф.Н Продуктивные подходы к инвазивной диагностике: исследование ротовой жидкости / Ф Н. Гильмиярова, В М Радомская, Н В Спиридонова // «Здоровье семьи - XXI век», материалы X Междунар науч конф , Банкок, Паттайя, Таиланд - Пермь, Изд-во Перм ун-та, 2006 — С 86-92

19. Гильмиярова, Ф Н. Способ диагностики инфицированности организма вирусами и другими возбудителями инфекции, передающимися половым путем / Гильмиярова Ф Н, Радомская В.М , Баишева Г.М, Спиридонова Н В - № 2006125294; заявл 13 07.06

20 Мякишева, Ю.В. Влияние силистронга на функциональную активность пеймекеров мозга / Ю В Мякишева, О А Кизирова, О А Карташова, Н В Спиридонова // «Здоровье и образование в XXI веке», науч тр VII междунар науч -практ конф - Пермь, Изд-во Перм. ун-та, 2006 - С 356-357 21. Спиридонова, НВ Характеристика состояния белкового обмена по показателям метаболизма в крови и ротовой жидкости у беременных с гестозом / Н В Спиридонова, А В Казакова // «Здоровье семьи - XXI век Онкология -XXI век материалы XI Междунар науч онколог, конф Нидерланды, Германия, Франция - Пермь. Изд-во Перм. образ науч -исслед. Центра авитальной активности, 2007. — С.252-255 Руководства и монографии

22 Гильмиярова, Ф Н Внелабораторная диагностика и врожденные заболевания в работе врача общей практики / Ф Н. Гильмиярова, В М Радомская, О И Линева, Н В Спиридонова - Самара- ООО ИПК «Содружество», 2006 - 190 с

23. Гильмиярова, Ф Н Аналитические подходы к изучению показателей метаболизма в ротовой жидкости / Ф Н Гильмиярова, В М Радомская, Н И Гергель, Г М Баишева, Н В Спиридонова — М Известия, 2006 —312с

24. Спиридонова, Н В Гестоз. особенности метаболизма, взаимосвязь с групповой принадлежностью крови, патогенетически обоснованная профилактика и лечение / Н В Спиридонова - М Известия, 2007. - 232 с.

Спиридонова Наталья Владимировна «Интегратнвный подход к изучению гестозов: патогенетически обоснованное лечение и профилактика»

Установлена ассоциированность частоты встречаемости гестозов и гипотрофии плода с генетически детерминированным фактором — группой крови в системе ABO Выявлены доминирование А(П) группы крови по распространенности и степени тяжести гестоза, минимальная частота встречаемости гестоза у женщин В(Ш) группы крови, а также особенности метаболических процессов у лиц с различной групповой принадлежностью крови. Получены новые данные о метаболических изменениях, патогенетически значимых для развития гестоза Обоснована перспективность проведения пеинвазивных скрининговых исследований для оценки динамики изменений на доклиническом этапе развития гестозов по показателям ротовой жидкости Установлены предикторы развития гестоза и пренатальной гипотрофии, включающие клинические и биохимические показатели, рассчитанные в динамике беременности Внедрена программа патогенетически обоснованного лечебно-профилактического комплекса, которая позволила на протяжении десяти лет снизить частоту гестозов средней тяжести в 4 раза, тяжелой степени - в 14 раз

Spiridonova Natalia Vladimirovna «Integrative approach to the gestosis stady: pathogenetically based treatment and prevention»

Association between gestosis and small-for-date-fetus frequency and a genetically determined factor-blood type within the ABO system It was determined that A(II) blood type dominated as to the gestosis frequency and seriousness, the minimum gestosis frequency is among the women with the B(III) blood type Metabolism processes peculiarities among people with different blood types were found Prospectivity of using noninvasive screening examinations for changes dynamics determination at the gestosis development symptom less stage with the help of oral fluid indicators was justified. Gestosis development and prenatal small-for-date-fetus predictors, including clinical and biochemical indicators, calculated m the process of pregnancy The pathogenetically based medical and preventive complex program was introduced Dunng 10 years it allowed to reduce the gestosis frequency of medium seriousness 4 times, and bad seriousness - 14 times

Подписано в печать 25 06 2007 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативна» Объем 2,3 уел печ л Тираж 120 экз Заказ 750

Отпечатано в типографии ООО «ОФОРТ» 443080, г Самара, ул Революционная, 70, литера П Тел 372-00-56,372-00-57

Актуальность проблемы. Гестоз — одна из актуальных проблем современного акушерства, так как он является наиболее распространенным и тяжелым осложнением беременности, характеризуется глубоким расстройством функций жизненно важных органов и систем организма. В среднем 13—16% от всей акушерской патологии приходится на долю гестоза, причем последние 10 лет показатель не имеет тенденции к снижению (Савельева Г.М., 2004; Стрижаков А.Н., 2004).

Несмотря на многочисленные продолжающиеся уже многие годы научные исследования и публикации, отсутствует исчерпывающая информация об этиологии и патогенезе гестоза. Данная патология остается ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Серов В.А., 2004, М.А.Репина, 2005). За последние два десятилетия в литературных источниках можно найти ссылки на более чем 100 различных исследований, где первостепенную роль в развитии гестоза отводят экзогенным факторам: гелиобиологическим, алиментарным, физическим, химическим (Линева О.И., 1998; Ветров В.В., 2004; Шалина Р.И., 2004; Абрамченко В.В., 2005). В других работах наиболее значимыми считают эндогенные факторы: генетические, гормональные, иммунологические и другие (Липатов И.С., 1996; Радзинский В.Е. и соавт., 2004).

При гестозе выявлен ряд метаболических нарушений: изменение концентрации биогенных аминов (Шорников А.И., 2004), повышение уровня гомоцистеина (Джамолова Н.Г., Макацария А.Д., 2004; Мурашко Л.Е. и соавт., 2004), снижение количества простациклина, оксида азота (Бургова Е.Н., 2004), появление нейроспецифических белков (Сидорова И.С., 2003) и другие. Высказываются различные мнения об их взаимосвязи и значимости, что обусловливает необходимость углубленного изучения нарушений метаболизма при гестозе.

Расширение наших представлений о молекулярных превращениях, обеспечивающих процессы жизнедеятельности, степени автономности и кооперативности функций органов и систем, создало теоретические предпосылки для использования интегративного подхода в изучении этой проблемы.

В условиях широкого распространения опасных заболеваний, передаваемых с кровью: ВИЧ-инфекция, вирусный гепатит и другие, назрела практическая необходимость использования альтернативного биологического материала, который можно получить неинвазивным путем для диагностики и мониторинга гестоза. Ротовая жидкость — одна из таких сред организма. Учитывая, что работы, включающие сведения о составе и свойствах ротовой жидкости в норме и соматической патологии, малочисленны (Боровский Е.В., Леонтьев В.К., 1991; Гильмияров Э.М., 2002; Dodds M.W. et al., 2000), а работы, изучающие возможности использования ротовой жидкости в акушерстве, единичны (McKinney Е.Т. et al., 2000; Hedriana H.L. et al., 2001; Sikkema M. et al., 2001), имеется насущная необходимость расширения диагностических возможностей, поиска новых рациональных подходов для приближения к истинным представлениям о закономерностях функционирования организма женщины в норме и при гестозе с целью разработки комплексной программы профилактики гестоза с учетом индивидуальных особенностей организма и течения беременности.

Настоящее исследование выполнено согласно:

• плану комплексной НИР СамГМУ «Адаптация медико-организационных технологий к охране репродуктивного здоровья семьи» (№ гос. регистрации 0120054005622).

Федеральным программам:

• «Изучение взаимодействия биогенных веществ растительного и животного происхождения с системами жизнеобеспечения организма с учетом ферментативных и параметаболических процессов» (№ гос. регистрации 1.20.03 08339).

• «Изучение свойств, состава, биологических эффектов, регуляторного потенциала экопротекторов нового поколения и разработка мер защиты здоровья населения и профилактики заболеваний» (№ гос. регистрации 01.20.03 08340). Цель работы заключается в снижении осложнения беременности гестозом за счет разработки и внедрения патогенетически обоснованного лечебно-профилактического комплекса. Задачи исследования:

1. Сопоставить клинические симптомы гестозов с метаболическими изменениями для визуализации характера молекулярных нарушений, лежащих в основе развития гестозов различной степени тяжести.

2. Провести ретроспективный анализ историй беременности для выявления возможной взаимосвязи частоты осложнений гестозом с групповой принадлежностью крови.

3. Изучить показатели белкового, углеводного, липидного и минерального обменов у беременных с 0(1), A(II), В(Ш) и AB(IV) группами крови при гестозе различной степени тяжести.

4.Неинвазивным способом, используя в качестве объекта исследования ротовую жидкость, оценить ключевые параметры метаболизма при гестозе, провести сравнительный анализ показателей в крови и ротовой жидкости.

5. Выявить предикторы развития гестоза в различные триместры беременности, используя многомерные математические методы исследования.

6. Изучить механизм действия, свойства и биологическую активность натурсила в качестве средства выбора для профилактики и коррекции патогенетически значимых нарушений при гестозе, применив компьютерное моделирование (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training).

7. Проанализировать эффективность результатов десятилетнего применения разработанного нами профилактического комплекса, оценивая течение беременности и родов, частоту развития гестозов различной степени тяжести.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены новые данные, характеризующие распространенность гестозов, ассоциированность их с групповой принадлежностью крови. Установлено доминирование А(П) группы крови по частоте развития и тяжести течения гестозов. Минимальная частота встречаемости гестозов отмечается у женщин с В(Ш) группой крови. Выявлены метаболические особенности, связанные с групповой принадлежностью крови у беременных.

Вкладом в фундаментальную науку служит развитие представлений о биологической роли ротовой жидкости, ее месте в единой системе биологических жидкостей организма, функционирующей во взаимосвязи с ним, но в автономном режиме, вносящей определенный вклад в поддержание гомеостаза.

Дана комплексная оценка патохимических нарушений в организме в показателях ротовой жидкости при гестозе: перераспределение белковых фракций, изменения липидного спектра, снижение содержания общего магния, кальция, фосфора, калия, хлора и повышение натрия; снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, понижение до нулевых значений активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гаммаглютамилтранспептидазы, что раскрывает перспективы проведения неинвазивных скрининговых исследований для оценки динамики изменений на доклиническом этапе развития гестоза.

Обосновано патогенетическое значение для развития гестоза дефицита молекулярного материала, необходимого для энергопластических процессов матери и плода. Отмечена несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, усугубление нарушений метаболизма в связи с изменением электролитного обмена.

С помощью математических моделей установлены кардинальные предикторы развития гестоза, значимость которых превалирует над общеизвестными факторами риска.

Определено, что гипотрофия плода наблюдается у беременных с В(Ш) крови значительно чаще, чем в остальных случаях, и коррелирует с уровнем общего белка, билирубина и количеством эритроцитов в первом триместре беременности.

Охарактеризован спектр биологической активности натурсила. Флаволигнаны натурсила обладают антиоксидантными свойствами, ингибируют процессы перекисного окисления липидов, оказывают иммуномодулирующее действие, проявляют свойства агонистов апоптоза, оказывают антитоксическое, антинеопластическое действие. Изучен механизм действия и пути реализации биологического эффекта натурсила, что позволило нам использовать его для адекватной коррекции патохимических нарушений при гестозах.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании блока новых сведений, раскрывающих ассоциированность антиген-антительного представительства крови с особенностями белкового, липидного, углеводного обмена, разработаны рекомендации отнести женщин с А(П) группой крови в группу риска по развитию гестоза.

Установлена совокупность метаболических изменений, патогенетически значимых для развития гестоза, что определяет перспективу прогнозирования вероятности развития данной патологии гестации.

Получен блок диагностической информации, позволяющий выявлять гестоз у беременных неинвазивным путем. Признаками осложненного течения беременности являются исчезновение максимумов поглощения на определенных длинах волн спектрограмм ротовой жидкости.

Практически значимо выявление корреляционных зависимостей показателей метаболизма в крови и ротовой жидкости, в частности, наличие высоких корреляционных связей между уровнем а-2- глобулинов,- мочевины, триглицеридов, щелочной фосфатазы, железа, хлора, активности аспартатаминотрансферазы, что служит основанием для рекомендации использования ротовой жидкости для диагностики и мониторинга лечения данного патологического состояния.

Обнаруженные в результате исследования микроэлементого состава ротовой жидкости изменения: снижение уровня кальция, фосфора и- магния, позволяют выявить неинвазивным путем начинающиеся патологические нарушения, отнести беременных с гестозом к группе риска по развитию остеопении и вовремя осуществить профилактику снижения костной массы во время беременности.

Практически важно для практического здравоохранения выделение кардинальных предикторов развития гестоза: повышенный уровень фибриногена и сниженный уровень сывороточного железа. Выявлены новые предикторы развития гестоза в различные триместры беременности.

В результате применения патогенетически обоснованного лечебно-профилактического комплекса (диета, энтеросорбенты, препараты магния, фолиевой кислоты, натурсил) за 10 лет удалось снизить частоту средней тяжести гестозов в 4 раза, тяжелой степени гестозов в 14 раз.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Частота встречаемости гестозов и гипотрофии плода ассоциирована с генетически детерминированным фактором — группой крови в системе АВО. А(Н) группа крови доминирует у беременных с гестозом, B(III) группа крови встречается с минимальной частотой, что связано с выявленными нами метаболическими предпосылками.

2. Патогенетически значимыми для развития гестоза являются следующие метаболические изменения: прогрессирующая гипо- и диспротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, изменение электролитного обмена минеральных веществ.

3. На доклиническом этапе развития гестозов перспективно проведение неинвазивных скрининговых исследований для оценки динамики изменений по показателям ротовой жидкости: перераспределение белковых фракций, изменение липидного спектра, снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, понижение до нулевых значений активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гаммаглютамилтранспептидазы, изменение электролитного обмена.

4. Предикторами развития гестоза и пренатальной гипотрофии следует считать выявленные нами клинические и биохимические показатели, рассчитанные в динамике беременности с помощью многомерного математического анализа.

5. Лечебно-профилактический комплекс, содержащий натурсил, является эффективным и способствовал снижению частоты гестозов средней тяжести в 4 раза, тяжелой степени тяжести - в 14 раз.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Разработанная нами система диагностики, лечения и профилактики гестоза внедрена в работу родовспомогательных учреждений г.Самары и области. Пособие для врачей «Методы профилактики и лечения гестозов в регионах экологического неблагополучия». — Самара, 2001, утверждено Министерством здравоохранения Российской Федерации. Результаты диссертационного исследования внедрены в работу кафедры акушерства и гинекологии ИПО, кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», кафедры биохимии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия».

Патенты

1. Способ диагностики инфицированности организма вирусами и другими возбудителями инфекции, передающимися половым путем — патент, заявка №2006125294.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты диссертационной работы представлены в материалах 1-го международного симпозиума «Новое в терминологии, профилактике и терапии гестозов» (Москва, 1997), 5-м областном съезде акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов (Самара, 1997), III межобластной научно-практической конференции «Патология беременности и родов» (Саратов, 1997), международном симпозиуме «Актуальные вопросы диагностики, профилактики и терапии гестозов» (Москва, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2002), I Международном форуме «Репродукция человека-2003» (Москва, 2003), Международном конгрессе (Волгоград, 2004), Всероссийской конференции «Современные проблемы охраны труда и здоровья работающих женщин» (Самара, 2005), IX Международной научной конференции «Здоровье семьи — XXI век» (Далянь, Китай, 2005), X Международной научной конференции «Здоровье семьи — XXI век» (Бангкок — Паттайя, Тайланд, 2006), XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Амстердам - Страстбург, 2007), совещании кафедр акушерства и гинекологии института последипломного образования, №1, №2 и кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой, регионального отделения Всероссийского биохимического общества (Самара, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК, 2 книги, 1 монография.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной объекту и методам исследования, четырех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 324 страницах, иллюстрирована 73 рисунками, содержит 45 таблиц. В работе использовано 486 литературных источников, из них 245 отечественных и 241 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Патогенетически значимыми для развития гестоза являются следующие ; метаболические изменения: прогрессирующая гипо- и диспротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови при гестозе, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов в результате нарушения процессов фосфорилирования и дефосфорилирования с участием фосфатаз, изменение электролитного обмена минеральных веществ.

2. Выявлена ассоциированность частоты встречаемости гестоза с генетически детерминированным фактором' — группой крови. Выявлено доминирование А(П) группы. крови< по распространенности и степени тяжести гестоза. У женщин с В(Ш) группой крови отмечается минимальная частота гестозов.

3. Установлены метаболические особенности, связанные с группой крови при беременности, отягощенной гестозом. Для А(И) группы крови характерен дисбаланс анаболических и катаболических процессов, о чем свидетельствуют минимальный уровень общего белка с максимальным уровнем мочевины, максимальная активность ферментов катаболизма аминокислот с превалированием активности аспартатаминотрансферазы над< аланинамино-трансферазой, отсутствие повышения содержания холестерина к и p-липопротеидов без коррелятивных связей между ними.

4. Низкая встречаемость гестозов у беременных с В(Ш) группой крови, метаболически обусловлена сбалансированностью анаболических и катаболических процессов, достаточным уровнем общего белка, более низким содержанием мочевины, стабильной активностью аспартатаминотрансферазы, повышением содержания- холестерина и Р-липопротеинов при гестозе без коррелятивных связей между ними, отсутствием изменений уровня глюкозы.

5. В ротовой жидкости при гестозах выявлены снижение содержания мочевины, повышение содержания креатинина, перераспределение белковых фракций; изменения * липидного спектра с повышением триглицеридов и снижение до нулевых показателей уровня холестерина; отчетливое снижение содержания общего магния, кальция, фосфора, калия, хлора и повышение натрия; резкое снижение активности ферментов катаболизма аминокислот, активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гаммаглютамилтранспептидазы.

6. Блок исследований, проведенный намиг параллельно в крови и ротовой жидкости женщинам с физиологической беременностью и осложненной гестозом, позволяет рекомендовать ротовую жидкость в качестве альтернативной крови биосреды для неинвазивного мониторинга* за состоянием здоровья беременных.

7. Установлено, что кардинальными предикторами развития гестоза на протяжении всей беременности являются повышение уровня фибриногена и снижение сывороточного железа, их значимость превалирует над общеизвестными факторами риска: избыточной массой тела, заболеваниями мочевыводящей, сердечно-сосудистой систем, паритета беременной.

8. Прогнозирование развития гестоза должно быть основано на выявлении предикторов в динамике беременности: в I триместре беременности - по величине СОЭ и количестве лейкоцитов; во II триместре беременности — по концентрации тромбоцитов и лейкоцитов; в ПГ триместре беременности — по снижению количества эритроцитов, повышению концентрации тромбоцитов и величины СОЭ, снижению количества общего белка, повышению величины глюкозы, снижению сывороточного железа и повышению фибриногена.

9. Проведенный многофакторный анализ результатов клинического наблюдения, показателей метаболизма, гематологических характеристик, оценка параметров; физического развития и функционального состояния плода показали, что гипотрофия, плода наблюдается у беременных с B(III) группой крови значительно чаще и коррелирует с уровнем общего белка менее 60 г/л и величиной общего билирубина более 16 мкмоль/л.

10. Установлено, что натурсил обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим, антитоксическим действием. Интерпретирован механизм действия и пути реализации биологического эффекта натурсила, который является мембраностабилизатором, гепатопротектором, ловушкой свободных радикалов, ингибитором перекисного окисления липидов. 11. Внедрение разработанного нами лечебно-профилактического комплекса, привело к снижению частоты гестозов средней тяжести в 4 раза, гестозов тяжелой степени - в 14 раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выделять в группу риска по развитию гестозов женщин с А(П) группой крови, а в группу риска по развитию гипотрофии плода — женщин с В(Ш) группой крови.

2. Формировать группы риска по развитию гестоза беременных в I триместре беременности при величине СОЭ>16 мм/ч и количестве лейкоцитов <7,8-109/л; во IIs триместре беременности — при концентрации тромбоцитов свыше 250-10% (или менее 150-10%) и'концентрации лейкоцитов менее 10-10%: в III триместре беременности — при снижении количества

19 эритроцитов <4,1-10 /л, повышении концентрации тромбоцитов свыше 250-10% и величине ООЭ>26 мм/ч, при снижении количества общего белка <64 г/л, повышении величины глюкозы >5,1 ммоль/л, снижении сывороточного железа <18 мкмоль/л и повышении фибриногена > 4,4 г/л.

3. В целях прогнозирования и оценки, степени тяжести гестоза осуществлять спектральное сканирование ротовой жидкости, определение содержания в* ней мочевины, триглицеридов, щелочной- фосфатазы, железа, хлора. Признаками осложненного течения беременности являются исчезновение максимумов поглощения на определенных длинах волн.

4. Всем беременным группы высокого риска в 12-16, 20-24, 28-32, 36-40 недель в целях профилактики развития гестоза осуществлять назначение лечебно-профилактического комплекса, включающего:

- полноценное питание (не менее 60г белков животного происхождения),

- препараты магния из расчета 300 мг в сутки,

- фолиевая'кислота из расчета 40мг в сутки,

- антиоксиданты (витамин Е из расчета 400 мг в сутки, витамин С из расчета 60 мг в сутки) курсами по 2 недели;

- энтеросорбенты (флейк, фибромед по 1 чайной ложке 3 раза в день или Полисорб МП по 1 чайной ложке 3 раза в день, энтеросгель курсами по 45 дней);

- физические факторы воздействия (водная иммерсия, ЧЭНС на аппарате

ЭЛИМС-501»).

5. Препаратом выбора для профилактики и коррекции метаболических нарушений у беременных является препарат натурсил, который следует назначать по схеме: 1/2 чайная ложка 3 раза в день курсами по 2 недели во втором и третьем триместрах в сроки: 20-22, 30-32, 34-36 недель беременности, что позволяет исключить полипрагмазию.