Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:О роли нарушений сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза в патогенезе расстройств гемодинамики при гестозе

На правах рукописи

САЛАХИЕВА Позель Салетжановна

О РОЛИ НАРУШЕНИЙ СОСУДИСТО - ТРОМБОЦИТАРНОГО, КОАГУЛЯЦИОННОГО МЕХАНИЗМОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФИБРИНОЛИЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССТРОЙСТВ ГЕМОДИНАМИКИ

ПРИГЕСТОЗЕ

14.00.16— патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 [,;др 2::э

Саратов-2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Понукалина Елена Вячеславовна; доктор медицинских наук, профессор Хрипунова Галина Ивановна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович; доктор медицинских наук Архангельский Сергей Михайлович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « »_2009 г. в _ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблемы этиологии и патогенеза гестоза остаются актуальными в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности. Гестоз является одной из основных причин материнской смертности и во многом определяет уровень перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., ¡994; Репина М.А. и соавт., 1999; Стрижаков А.Н. и соавт., 2000; Пестри-кова Т.Ю. и соавт., 2005).

Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза, разработки эффективных принципов терапии гестоза обусловлена в ряде случаев и развитием осложнений не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения. У большинства женщин, перенесших гестоз, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998).

Отечественной медициной достигнуты определенные успехи в разработке методов комплексной терапии гестоза Так, современные принципы терапии гестоза предполагают создание лечебно-охранительного режима, комплексную гипотензивную терапию с использованием сульфата машия, периферических вазодилататоров, симпатолитиков, блокаторов кальциевых каналов, а также икфузионную терапию с целью коррекции гиповолемии, нормализации реологических и коагуляционных свойств крови, коллоидно-осмотического и он-котического давления крови (Серов В.Н., 1997; Кулаков В.И., 1998; Илюхина Л.И., Стрижо-ва Н.В., Подгетенев АД, 2005; Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., 2005; Бахтина Т.П., 2006). К обязательным лечебным мероприятиям относят коррекцию водно-солевого обмена и маточно-плацентарного кровообращения, быстрое и бережное родоразрешение (Стрижаков А.Н. и соавт., 2000; Марусов А.П., 2005; Чернова Л.И., Мукашова Г.А., Свинцо-ва С.Ю и соавт., 2005; Данилова О.В., 2006). Однако существующая в настоящее время комплексная терапия гестоза носит зачастую симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью, особенно при тяжелых формах патологии.

Вышеизложенное определяет необходимость дальнейшей детализации представлений об инициирующих механизмах развития ¡«л оза и патогенетических факторах, включающихся по мере формирования основных клинических проявлений гестоза - гипертен-зивного, отечно-протеинурического синдромов, расстройств коагуляционного потенциала крови, регионарного кровотока, микроциркуляции.

По мнению ряда исследователей, в основе инициирующих механизмов развития ги-пертензивного синдрома, нарушений реологических свойств и коагуляционного потенциала крови, определяющих расстройства регионарного кровотока и микроциркуляции при гесто-зе, лежит эвдотелиальная дисфункция (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001 ; Мозговая Е.В. и соавт., 2003; Gallery E.D., 1995; Pouta А.М., 1998; Zafirovska K.G., 1999; Chembess J.C.,2001; ParraM.C.,2001).

В связи с этим очеаидна значимость изучения инициирующих механизмов развития эндотелиальной дисфункции и ее роли в нарушениях тонуса сосудов, антитромбогенной активности сосудистой стенки, сдвигах сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза, расстройствах гемодинамики.

До настоящего момента остаётся в значительной степени не выясненной взаимосвязь эцдотелиальной дисфункции, нарушений коагуляционного потенциала крови и расстройств микроциркуляции в системе «мать-плацента-плод» при гсстозе.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения патогенеза гемодинамических сдвигов при гестозе и совершенствования принципов ком-

плексной патогенетически обоснованной терапии, а также методов ранней диагностики и прогнозирования исхода указанного тяжелого осложнения беременности.

Цель работы

Установить патогенетическую взаимосвязь нарушений сосудисто-тромбоцитарнош, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, определить их роль в механизмах расстройств маточно-плацентарного кровотока, микроциркуляции в плаценте при гес-тозе различной степени тяжести; патогенетически обосновать новые принципы оценки эффективности комплексной терапии гестоза на основе мониторинга интегративных показателей гемостахического потенциала крови, системных метаболических расстройств.

Задачи исследования

1. Изучить роль нарушений тромборезистентносги сосудистой стенки в механизмах расстройств тромбогенного потенциала крови при гестозе различной степени тяжести по ин-теграгивным показателям состояния антиагрегационной, антикоагулянтаой и фибриноли-тической активности эндотелия сосудов.

2. Исследовать изменения качественных и количественных показателей тромбоцитов периферической крови, роль нарушений их агрегационной способности в механизмах расстройств микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести.

3. Установить характер нарушений коагуляционного механизма гемостаза и системы фибринолиза, а также определить значение сдвигов коагуляционного потенциала крови в механизмах расстройств регионарного и системного кровотока при гестозе различной степени тяжести.

4. Выявить патогенетическую взаимосвязь расстройств сосудисто-тромбощггарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и нарушений гемодинамики по данным допплерометрии маточно-плацентарного кровотока, состояния микроциркуляции в плаценте при гестозе различной степени тяжести.

5. Установить наиболее чувствительные информативные показатели изменений сосу-дисго-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза, коррелирующие с расстройствами метаболического статуса и тяжестью клинических проявлений гестоза, для патогенетического обоснования мониторинга диагностических и прогностических критериев развития прогрессирующих форм гестоза, оценки эффективности комплексной терапии.

6. Патогенетически обосновать дополнительные принципы медикаментозной коррекции нарушений сосудисто- тромбоцитарного, коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза у беременных с гестозом различной степени тяжести. Провести оценку эффективности влияния препарата, относящегося к классу гликозоаминогликанов, - суло-дексида - на состояние коагуляционного и сосудисто- тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, а также маточно-плацентарный кровоток при гестозе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее ранними признаками легкого течения гестоза, наряду с возникновением отеков, протеинурии, повышением артериального давления, являются метаболические сдвиги в виде гипоальбуминемии, гипер-О] - глобулинемии, а также развитие лимфопении. Одновременно возникает повышение систоло-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины, что свидетельствует о нарушении кровообращения в системе «мать-плацента-плод» и начальных признаках гипоксии плода. Оценка состояния плода ме-

■годом кардиотокографии при легком течении гестоза по шкале Фишера составляет в среднем 7,6 ± 0,5 балла.

2. Нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод» опережают во времени сдвиги изучаемых показателей антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки при легком течении гестоза В то же время возникают незначительные изменения со стороны микроциркуляторного механизма гемостаза, характеризующиеся увеличением максимальной степени АДФ-ицдуцированной агрегации и максимальной скорости агрегации тромбоцитов при отсутствии существенных сдвигов параметров кривой средневзвешенного радиуса тромбоцитов. Указанные расстройства сосудисто-тромбоцитарного звена не приводят к серьезным нарушениям коагуляционного механизма гемостаза, о чем свидетельствуют отсутствие изменений времени свертывания цельной крови, фибринолиза, протромбинового индекса, активированного парциального тромбопластинового времени.

3. Прогрессирующая недостаточность маточно-плацентарного и плодового кровотока, нарастание гипоксии плода при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза коррелируют с недостаточностью антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, резкой активацией агрегационной функции тромбоцитов, развитием ги-перкоагуляционных сдвигов. Одновременно усиливаются и системные метаболические сдвиги в виде гипопротеинемии, гипоачьбуминемии, гипер-а|. а2- Р- и у-глобулинемии, повышения активности сывороточных трансаминаз - интегративных показателей синдрома цитолиза При этом отмечены ускорение СОЭ, развитие лимфопении, тромбоцитопении, повышение количества мегапотромбоцитов, увеличение показателя гематокрита

4. Использование в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести сулодексида - препарата с анппромботическим, фибринолигическим действием и антиоксидантной активностью обеспечивает нормализацию индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, времени фибринолиза, активированного парциального тромбопластинового времени, частичную нормализацию агрегационной функции тромбоцитов. Одновременно возникает усиление маточно-шгацентарного и плодового кровотока, о чем свидетельствуют увеличение конечной диастолической скорости кровотока и, соответственно, нормализация систоло-диастолического отношения.

5. В качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев тяжести течения гестоза и оценки эффективности терапии могут быть использованы показатели ан-титромбогенной активности сосудистой стенки (индексы антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолшической активности), показатели агрегационной функции тромбоцитов (максимальная степень и максимальная скорость агрегации тромбоцитов, максимальный размер тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость образования наибольших тром-боцитарных агрегатов), ннтегративные показатели состояния коагуляционного гемостаза, систолического и диастолического кровотоков в маточных артериях и артериях пуповины, а также белкового спектра и клеточного состава периферической крови.

Научная новизна

При сравнительной оценке показателен антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, агрегационной ф)т:кции тромбоцитов, коагуляционного гемостаза и состояния маточно-плацентарного, плодового кровотока при гестозе впервые обнаружено, что снижение конечной диастолической скорости кровотока, возрастание систоло-диастолического отношения в маточных и пуповинных артериях возникают уже при легком течении гестоза, сочетаясь с активацией а"регационной способности тромбоцитов.

Выраженное снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, активация агрегационной функции тромбоцитов и развитие

гиперкоагуляционных сдвигов возникают при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза, коррелируя с системными метаболическими сдвигами и расстройствами гемодинамики в системе «мать-плацента-плод».

На основе результатов диссертационного исследования впервые разработан алгоритм дополнительных диагностических и прогностических критериев развития гестоза, оценки эффективности его комплексной терапии, расширены принципы классификации степени тяжести гестоза.

Результаты диссертационного исследования позволили рекомендовать включение в комплексную терапию гестоза средней степени тяжести препарата сулодексид, обладающего высокой эффективностью в регуляции сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, а также маточно-плацентарного и плодового кровотока.

Практическая значимость

Уточнение современных представлений о патогенезе расстройств коагуляционного потенциала крови, тромборезисгентности сосудистой стенки, клеточного состава крови при гестозе различной степени тяжести позволило дополнить существующие диагностические и прогностические критерии оценки тяжести течения гестоза, эффективности терапии за счет мониторинга ишегративных показателей состояния сосудисто- тромбоцитарного звена системы гемостаза, агрегационной способности тромбоцитов, прокоагулянтной и фибрино-литической активности крови в сочетании с показателями метаболического статуса и клеточного состава периферической крови.

Высокочувствительными критериями оценки тяжести клинических проявлений гестоза являются показатели систолической и диастолической скорости кровотока, определяемые методом допплерометрии. Увеличение сисголо-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины, коррелирующее с развитием фазных нарушений коагуляционного потенциала крови, является плохим прогностическим признаком.

В работе впервые показано, что использование в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести сулодексида - препарата, относящегося к классу гликозоаминогликанов, повышает эффективность лечения гестоза, что проявляется уменьшением выраженности клинических проявлений гестоза, а также определенной нормализацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, улучшением маточно-плацентарного и плодового кровотока.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы работы доложены и/или представлены на 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Саратов, 2006); VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); 68-й научно-практической конференции молодых ученых СГМУ «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2007); Всероссийской конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007); Международной научно-практической Интернет-конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований, 2008» (Одесса, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: Современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008).

Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедр патологической физиологии, акушерства и гинекологии педиатрического факультета и нормальной физиологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Роздрава в 2009 г.

Предложенный в работе метод прогнозирования клинического течения гесгоза по оценке состояния регионарного кровотока, процессов мнкроциркуляции, тромборезисгенг-ности сосудистой стенки, нарушений агрегационпой способности тромбоцитов, прокоагу-лянтной и фибринолитичсской активности крови, а также принципы патогенетической терапии гесгоза с включением препарата из группы гликозсаминогликанов апробированы в отделении патологии беременности МУЗ ГКБ №8, г. Саратов, а также родильного отделения «Перинатальный цешр», г. Энгельс.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета и кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 17 публикациях, в том числе в двух работах в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 241 странице текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 164 отечественных и 135 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованного контингента беременных и использованных методов исследований

В связи с поставленными в работе целью и задачами проведено комплексное клини-ко-лабораторное обследование 120 женщин со сроками беременности 34-38 недель и проявлениями гестоза различной степени тяжести, находившихся на стационарном лечении в отделении патологии беременности МУЗ ГКБ Ха 8 г. Саратова с 2005 по 2008 года

Все наблюдавшиеся нами пациентки с гестозом были разделены на 3 группы в соответствии с отечественной классификацией гестоза, рекомендованной МЗ РФ в 1999 году.

В 1- ю группу наблюдения вошли 48 пациенток с легким течением гестоза, во 2-ю группу были включены 44 беременных со среднетяжелым течением гесгоза В 3-ю группу включено 28 беременных с тяжелым течением гестоза, причем у 10 беременных данной группы отмечены явления преэклампсии.

Контрольную группу составили 40 женщин с неосложненным течением беременности без сопутствующей и предшествующей экстрагенитальной патологии в аналогичные сроки гестации (34-38 недель).

Из контингсша обследованных беременных были исключены пациентки, страдающие сахарным диабетом.

Для объективной оценки течения беременности, характера и тяжести клинических проявлений гестоза были использованы общепринятые методы акушерского и клинико-лабораторного обследования - оценка анамнестических данных, выявление фоновых заболеваний, длительности гесгоза, выраженности отечно-протеинурического синдрома, субъективной симптоматики. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы проводилось определение систолического и диастолического артериального давления в динамике, относительного прироста АД, исследование состояния сосудов сетчатки глаза

Для изучения функциональной активности почек и состояния водно-солевого обмена в трех группах беременных с гестозом различной степени тяжести были проведены общепринятые методы обследований — общий анализ мочи в динамике, определение суточной протеинурии, пробы Зимницкого и'Нечипоренко. Одновременно проводили исследование белкового и липидного спектров крови общепринятыми методами (Меньшиков В.В., 1987).

Для оценки изменений качественных и количественных показателей форменных элементов периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести был использован анализатор крови гематологический "Sysmex К-1000".

Одним из ведущих направлений работы явилось изучение состояния регионарного кровотока у беременных с гестозом различной степени тяжести. В этих целях проведено допплерометрическое исследование маточно-плаценгарного и плодового кровотока с использованием аппарата «Aloka-2000 Multi view». Для оценки периферического сосудистого сопротивления определяли систоло-диасголическое отношение в маточных артериях и артериях пуповины плода.

У всех беременных с гестозом различной степени тяжести для выявления признаков гипоксии плода проводились кардиотокография с оценкой полученных данных по шкале Фишера, а также ультразвуковая фетометрия.

Одной из основных задач данного диссертационного исследования являлось изучение роли изменений агрегационной функции тромбоцитов и тромборезистентности сосудистой стенки в механизмах нарушений тромбогенного потенциала крови при гестозе различной степени тяжести, а также установление патогенетической взаимосвязи расстройств сосуди-сто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и нарушений маточно-плацентарного кровотока.

Изучение агрегации тромбоцитов проводилось в обогащенной тромбоцитами плазме (по методу З.А. Габбасова с соавт., 1989) на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230 LA"Biola» (Россия). В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в конечной концентрации 2,5 мкМ (фирма "Технология-Стандарт", Россия).

Анализ функциональной активности тромбоцитов у обследованных женщин производился по наиболее информативным показателям агрегатограмм в момент поступления в стационар и на фоне адекватной комплексной терапии. При этом по кривой светопропуска-ния оценивали максимальную степень агрегации (LT, Max V) и максимальную скорость агрегации (LT, Max S) тромбоцитов, а по кривой средневзвешенного радиуса определяли максимальный размер тромбоцитарных агрегатов (R, Max V) и максимальную скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов (R, Max S).

Для оценки антитромбогенных свойств стенки сосудов (антиагрегационной, антикоа-гулянтной и фибринолигической активности) была использована манжеточная проба, основанная на создании кратковременной (3 мин) локальной ишемии, вызванной наложением манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолический показатель на 10 мм рт. ст., что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь простациклина, антитромбина 111, тканевого активатора плаз-миногена (Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и соавт., 1992).

По разнице в содержании этих факторов в крови, взятой до и после наложения манжетки, судили о состоянии антслромбогенной активности эндотелия сосудов, для чего рассчитывали индекс антиагрегационной активности стенки сосудов (ИААСС), индекс анги-коагулянтной активности эндотелия сосудов (ИАКАСС) и индекс фибринолитической активности сосудистой стенки (ИФАСС).

Оценка состояния коагуляционного потенциала крови и активности системы фибри-нолиза у обследованного контингента беременных производилась общепринятыми метода-

ми исследования (Баркаган З.С., 2001), в частности, использовали методы определения времени свертывания крови, протромбинового времени с последующим вычислением протром-бинового индекса, активированного частичного тромбогшасгинового времени, концентрации фибриногена и времени Х11а-зависимого фибринолиза. Определение указанных показателей осуществлялось с использованием наборов реактивов НПО «РЕНАМ» (г. Москва, Россия).

Комплексное обследование беременных с гестозом проводилось в динамике наблюдения: в момент поступления в стационар и на фоне общепринятой адекватной терапии.

Для интерпретации полученных результатов использовали ряд пособий и монографий, посвященных агрегационной функции тромбоцитов и методам ее исследования (Кири-чук В.Ф., Шварц ЮГ., 1998; Баркаган З.С., Момот А.П., 1999; Киричук В.Ф., Воскобой И.В., 2000; Берковский А.Л., Васильев С.А., Жердева JI.B., 2004; Гладилин Г.П., Коршунов Г.В., Пучиньян Д.И., 2007).

Одним из направлений данной работы явилась апробация применения в комплексной терапии беременных с гестозом препарата из группы гликозоаминогликанов - сулодексида, обладающего свойствами ангикоагулянта, антиоксиданта, мембранопротектора. Сулодексид использовали в комплексе с общепринятыми способами терапии гестоза средней тяжести (по 600 J1E 1 раз в сутки в течение 9-10 дней в/м).

Результаты исследований были подвергнуты компьютерному статистическому анализу с помощью программ Statistica 99 (Версия 5,5 A, «Statsoft, Inc», г. Москва, 1999); «Microsoft Excel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997). В ряде наблюдений проведен расчет коэффициентов линейной корреляции (Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследований и их обсуждение

Как показали результаты клинических наблюдений, в момент поступления в стационар состояние пациенток с легким течением гестоза расценивалось как удовлетворительное, отмечалась транзиторная гипертензия, при этом среднее артериальное давление не превышало 95-105 мм. рг ст. Изменений сосудов сетчатки глаза не обнаруживалось. Имела место патологическая прибавка массы тела беременной или умеренные отеки, локализованные на нижних конечностях. В однократной пробе мочи белок отсутствовал или определялись его следы, суточная потеря белка составляла не более 0,1-0,5 г. Суточный диурез составлял 1100-1300 мл; при проведении пробы Зимницкого удельная плотность мочи колебалась от 1012 до 1024; у 75% беременных данной группы отмечалась никтурия. При проведении пробы Нечипоренко у беременных с легким течением гестоза не было выявлено почечной патологии. Азотовы-делительная функция почек была сохранена.

При допплерометрическом обследовании беременных с легким течением гестоза было выявлено снижение диастолического компонента кровотока и, соответственно, повышение систоло-диастолического отношения в маточных артериях (р<0,05) и артериях пуповины плода (р<0,05) по сравнению с соответствующими показателями у женщин с физиологически протекающей беременностью, что является признаком нарушения кровообращения в системе «мать-плацснта-плод». Оценка кардиотоко-грамм по шкате Фишера составляла 7,6±0,5 балла, что свидетельствовало о начальных признаках гипоксии плода. У 8,3% беременных данной группы был выявлен синдром задержки внутриутробного развития плода.

При изучении клеточного состава периферической крови не установлено существенных качественных и количественных изменений эритроцитов. Общее количество лейкоцитов, различных видов гранулоцитов и моноцитов соответствовало нор-

мальным величинам. Одновременно обнаружено снижение содержания лимфоцитов в периферической крови по сравнению с таковым показателем при неосложненном течении беременности (р<0,01).

При легком течении гестоза не удалось выявить сдвигов количества тромбоцитов в крови и их качественных изменений.

В то же время следует отметить, что у беременных с легким течением гестоза при первичном обследовании было установлено увеличение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, на что указывало увеличение максимальной степени агрегации и максимальной скорости агрегации тромбоцитов по отношению к показателям агрегатограмм женщин с неосложненным течением беременности. Параметры же кривой средневзвешенного радиуса тромбоцитов (максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость образования наибольших агрегатов кровяных пластинок) у беременных с легким течением гестоза не отличались от аналогичных показателей контрольной группы (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная оценка агрегационной функции тромбоцитов у беременных с гестозом различной степени тяжести

^ Группы беременных Изучаемые^, показатели Неослож-ненное течение беременнсти (п = 40) Легкое течение гестоза (п=48) Среднетяже-лое течение гестоза (п=44) Тяжелое течение гестоза (п=18)

Максимальная степень агрегации, % (LT, Max V) 37,2±3,44 52,4±4,32 р<0,02 73,1 ±5,21 р<0,001 р,<0,01 79,8±5,86 р<0,001 р,<0,001 Рз>0,5

Максимальная скорость агрегации, % мин (LT, Max S) 34,8±3,13 48,3±3,70 р<0,05 62,2±4,75 р<0,01 Pi <0,05 69,0±5,16 р<0,001 р,<0,01 Р2>0,5

Максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов, усл. ед. (R, Мах V) 1,72*0,093 1,90*0,124 р>0,2 2,15*0,153 р<0,05 Pi>0,5 3,21*0,192 р<0,001 р,<0,001 р2<0,001

Максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, усл. ед. (R, Max S) 1,66±0,102 1,93±0,135 Р>0,1 2,24±0,176 р<0,01 Pi>0,2 3,11*0,185 р<0,001 Pi <0,001 Р2<0,01

Примечание:

р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности;

рх - рассчитано по отношению к показателям беременных с легким течением гестоза; р2 - рассчитано по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением гестоза.

При исследовании тромборезистентиости сосудистой стенки у беременных при легком течении гестоза не выявлено изменений антиагрегационной, антикоагулянгной и фиб-ринолитической активности стенки сосудов после кратковременной окклюзии сосудов верхней конечности. Величины определяемых индексов (ИААСС, ИАКАСС, ИФАСС) соответствовали контрольным показателям, что свидетельствовало об отсутствии признаков эндо-телиальной дисфункции у беременных данной группы наблюдения (табл. 2).

Таблица 2

Антитромбогенная активность сосудистой стенки у беременных с гестозом различной степени тяжести

Чч. Группы Неослож- Легкое С реднетяже- Тяжелое

^\беременных ненное течение лое течение течение

течение бе- гестоза гестоза гестоза

Изучаемые ременности

показатели (п = 40) (п=48) (п=44) (п=18)

Индекс антиагрегаци- 1,35±0,092 1,2±0,073 0,94±0,062 0,77±0,056

онной активности, Р>0,5 р<0,01 р<0,001

ИААСС, (усл.ед.) р | <0,02 р, <0,001

р2<0,05

Индекс антикоагу- 1,25±0,089 1,14±0,102 0,95±0,064 0,82±0,073

лянтной активности, р>0,5 р<0,05 р<0,02

ИАКСС, (усл.ед.) Р.>0,2 р,<0,02

Рг>0,5

Индекс фибринолити- 1,44±0,119 1,21±0,103 1,08±0,091 0,79±0,068

ческой активности, Р>0,2 р<0,05 р<0,001

ИФАСС (усл.ед.) Р|>0,5 Р|<0,01

р2<0,05

Примечание:

р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности;

Р1 - рассчитано по отношению к показателям беременных с легким течением гестоза; р2 - рассчитано по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением гестоза.

В момент поступления в стационар у пациенток с легкой формой гестоза не обнаружено и сдвигов показателей коагуляционного потенциала крови и фибринолиза.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что наиболее ранним признаком нарушений тромбогенного потенциала крови при легкой степени тяжести гестоза является лишь активация сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, проявляющаяся повышением максимальной степени и максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Обращает на себя внимание тот факт, что усиление агрегационной способности тромбоцитов формировалось на фоне изменений белкового спектра крови: снижения уровня альбуминов (р<0,05), увеличения содержания щ - глобулинов крови (р<0,05).

Беременные с легким течением гестоза получали общепринятую терапию, направленную на создание лечебно-охранительного режима, нормализацию сосудистого тонуса и маточно-плацентарного кровообращения, витаминотерапию. На 9-10-е дни лечения вновь было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструмен-

тальное обследование беременных с легким течением гестоза. При этом отмечена положительная динамика клинических проявлений гестоза: уменьшение, а у 20 беременных (41,7%) исчезновение видимых отеков, увеличение суточного диуреза. Одновременно имело место улучшение состояния плода. Так, установлено повышение оценки кардиотокограммы по шкале Фишера до 8,2±0,4 балла, что свидетельствовало об удовлетворительном состоянии плода.

В то же время на 9-10 - е дни лечения показатели периферической сосудистой резистентности у беременных с легким течением гестоза не отличались от аналогичных показателей в группе женщин с неосложненным течением беременности, оставались в пределах физиологической нормы показатели белкового спектра крови, коагу-ляционного потенциала крови, а также другие показатели метаболического статуса: уровень мочевины, креатинина, билирубина и холестерина в крови, а также активность АлАТ и АсАт сыворотки крови.

Таким образом, использование общепринятых методов терапии гестоза достаточно эффективно при легком его течении.

В целях установления взаимосвязи тяжести клинических проявлений гестоза, особенностей метаболических расстройств, нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки, коагуляционного потенциала крови и фибринолиза проведено клинико-лабораторное обследование беременных при среднетяжелом течении гестоза в момент поступления в стационар и на 9-10 - е дни на фоне общепринятой терапии.

Как оказалось, у беременных данной группы до проведения комплексной терапии отмечены повышение систолического и диастолического давления, но не более, чем 160 и 100 мм рт. ст., формирование ангиопатии сетчатки глаза у 36,4% пациенток, повышение систо-ло-диастолического отношения в маточных артериях (р<0,01) и артериях пуповины плода (р<0,02) по сравнению с соответствующими показателями у женщин с физиологически протекающей беременностью. В то же время была выявлена компенсированная хроническая гипоксия плода, на что указывала средняя оценка кардиотокограммы по шкале Фишера (6,5±0,6 балла). У 20,45% беременных данной группы наблюдения имели место явления задержки внутриутробного развития плода.

При оценке состояния маточно-плацентарного кровотока у беременных со среднетяжелым течением гестоза в момент поступления в стационар обнаружено прогрессирующее ограничение кровотока в системе «мать-плацента-плод». Об этом свидетельствовало дальнейшее увеличение систоло-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины, причем обнаружена отрицательная корреляционная связь средней силы между величиной систоло-диастолического отношения в артериях пуповины и индексами антиагрегационной активности (г= - 0,66, р <0,05) и антикоагулянтной активности сосудистой стенки (г= - 0,54, р <0,05).

При анализе показателей периферической крови беременных со среднетяжелым течением гестоза обнаружены уменьшение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (р<0,01), увеличение среднего объема эритроцитов (р<0,05), возрастание показателя гематокрита и СОЭ по отношению к показателям беременных групп сравнения (р<0,02, р<0,05) при отсутствии количественных изменений содержания эритроцитов в крови.

Усугубление тяжести клинических проявлений при среднетяжелом течении гестоза сопровождалось изменениями в лейкоцитарной формуле в виде увеличения показателя МХО (р<0,05), отражающего количество моноцитов, эозинофилов и базо-фило, при сохраняющейся относительной лимфопении. Одновременно имели место тромбоцитопения (р<0,05) и развитие анизоцитоза тромбоцитов, о чем свидетельст-

вовали увеличение показателя среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов (р<0,02), нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (р<0,01) не только по отношению к показателям группы пациенток при неосложненном течении беременности, но и при легком течении гестоза.

Исследование функциональной активности тромбоцитов в группе беременных со среднетяжелым течением гестоза в момент поступления в стационар позволило установить дальнейшее усугубление нарушений процесса агрегации кровяных пластинок, что выражалось в изменении показателей кривой светопропускания, в частности, значительном увеличении максимальной степени и максимальной скорости агрегации не только по сравнению с показателями при неосложненном течении беременности, но и группы женщин с легким течением гестоза. Одновременно зафиксированы сдвиги показателей кривой средневзвешенного радиуса, а именно, максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости их образования, которые были выше показателей контрольной группы обследованных женщин с не-отягощенным течением беременности (табл. 1).

Активация агрегационной способности тромбоцитов у пациенток со среднетяжелым течением гестоза сочеталась со снижением антитромбогенного потенциала эндотелия сосудов, о чем свидетельствовало снижение индексов антиагрегационной (р<0,01), антикоагулянтной (р<0,05) и фибринолитической (р<0,05) активности сосудистой стенки по отношению к контрольным показателям (табл. 2). Одновременно было выявлено развитие гиперкоагуляционных сдвигов на фоне угнетения фибринолитической активности крови. Указанные сдвиги проявлялись уменьшением времени свертывания цельной крови (р<0,02), активированного парциального тромбопласти-нового времени (р<0,02) и увеличением времени фибринолиза (р<0,02) по сравнению с аналогичными показателями при неосложненном течении беременности при отсутствии изменения содержания фибриногена в крови.

Расстройства сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного механизмов системы гемостаза и фибринолиза при срсднетяжелом течении гестоза до проведения комплексной терапии сочетались с гипопротеинемией (р<0,01) и диспротеинемией в виде дальнейшего снижения количества альбуминов по отношению к группе контроля (р<0,01). Содержание «г. «г, Р- глобулинов в сыворотке крови оставалось стабильно высоким по сравнению с аналогичными показателями при неосложненном течении беременности; уровень у-глобулинов прогрессирующе увеличивался (р<0,001 ), а содержание холесгерина и билирубина в крови не изменялось по отношению к показателям крови при легкой стадии патологии.

О развитии синдрома цитолиза у беременных со среднетяжелым течением гестоза свидетельствовало значительное повышение содержания в сыворотке крови индикаторных ферментов повреждения тканей - аланин- и аспартат-аминотрансфераз.

Традиционная комплексная терапия гестоза у беременных со среднетяжелым его течением включала седагивные препараты, транквилизаторы, гипотензивные средства (сульфат магния, периферические вазодилататоры), а также инфузионные препараты с целью коррекции гиповолемии, коллоидно-осмотического и онкотиче-ского давления крови, нарушений маточно-плацентарного кровообращения. Для коррекции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного механизмов гемостаза использовали трентал. Указанное лечение проводилось в условиях лечебно-охранительного режима.

На 9-10 - е дни общепринятой терапии у беременных со среднетяжелым течением гестоза не отмечено полной нормализации величины артериального давления; оставался сниженным суточный диурез; сохранялась протеинурия. Оценка кардиото-

кограммы по шкале Фишера на 9-10 - е дни терапии составляла 7,8±0,5 балла, т. е. сохранялись признаки хронической гипоксии плода.

Изучение состояния маточно-плацентарного и плодового кровотока у беременных с гестозом средней степени тяжести на фоне общепринятой терапии свидетельствовало о сохраняющихся нарушениях кровотока в системе «мать-плацента-плод». При этом систоло-диастолическое отношение в маточных артериях и артериях пуповины превышало аналогичные показатели в группе женщин с неосложненным течением беременности (р<0,05, р<0,05); у пациенток дачной подгруппы была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению данных показателей резистентности сосудов маточно-плацентарного комплекса.

На фоне проведенного общепринятого лечения оставались повышенными показатели гематокрита (р<0,02) и СОЭ (р<0,05), отмечались тромбоцитопения (р<0,05) и выраженный анизоцитоз тромбоцитов. Об этом свидетельствовали сохраняющееся увеличение показателя среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов (р<0,02), высокий уровень мегалотромбоцитов в крови по отношению к показателям группы сравнения (р<0,05).

При использовании в составе традиционной терапии трентала у беременных со сред-нетяжелым течением гестоза не удалось полностью нормализовать агрегациониую функцию тромбоцитов. Так, огмечено лишь снижение максимальной степени агрегации тромбоцитов по сравнению с величинами на момент поступления в стационар. Остальные показатели агрегации кровяных пластинок (максимальная скорость агрегации тромбоцитов, максимальные размер образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость их образования) оставались значительно выше контрольных величин (табл. 3).

При изучении тромборезистентности сосудистой стенки у беременных со сред-нетяжелым течением гестоза выявлено лишь частичное корригирующее влияние традиционной терапии на антитромбогенную активность за счет повышения антиагрега-ционных свойств эндотелия. При этом соответствующий индекс (ИААСС) достигал контрольных значений (р>0,5). В то же время не обнаружено восстановления анти-коагулянтных и фибринолитических свойств сосудистой стенки в условиях локальной ишемии по сравнению с показателями на момент поступления в стационар (р>0,2; р>0,5).

Также в этой подгруппе беременных сохранялись значительное повышение времени фибринолиза (р<0,02) и укорочение АПТВ (р<0,05) по сравнению аналогичными показателями в группе наблюдения с неосложненным течением беременности.

На фоне проведенного общепринятого лечения гестоза средней степени тяжести нормализовалось содержание аг, а2-, р- глобулинов, однако сохранялись гипопротеинемия (р<0,05), гипоальбуминемия и увеличение содержания у-глобулинов (р<0,05 ). Активность АсАТ и АлАТ в крови нормализовалась; содержание холестерина оставалось повышенным (Р<0,05).

Таким образом, использование комплексной общепринятой терапии гестоза в группе женщин со среднетяжелым его течением не приводит к нормализации ряда клинико-лабораторных показателей, в частности, функциональной активности почек, выраженному улучшению кровотока в системе «мать-плацеша-плод», состояния плода, а также сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза. Последнее свидетельствует о необходимости дальнейшего совершенствования принципов терапии гестоза.

Как показано в ряде исследований, одним их ведущих патогенетических факторов развития эцдотелиальной дисфункции и, соответственно, нарушений регуляции сосудистого тонуса и коагуляционного потенциала крови при гестозе является системная активация сво-

боднорадикального окислени» на фоне недостаточности антиоксидантной системы крови (Глухова Т.Н., Салов И.А., Чеснокова Н.П., 2003). Указанные данные послужили основанием для включения в комплексную терапию гестоза вместо антиагреганта трентала антитромбо-геного препарата сулодексида, обладающего свойствами антиоксиданта, антигипоксанта, мембранопротектора с высоким тропизмом к эндотелию сосудов (Hannberg J., 1998; Ofosu F. А.., 1998).

Указанный препарат состоит из гепариноподобной и дерматановой фракций в соотношении 4:1. Антитромботический эффект «вессел дуэ ф» (сулодексида) обусловлен главным образом воздействием гепариноподобной фракции на АТ-Ш, вследствие чего усиливается его тормозящее влияние на циркулирующий (свободный) тромбин и Ха - фактор свертывающей системы крови. Дерматиновая фракция имеет сродство к кофактору II гепарина, активация которого опосредует ингибирующее действие «вессел дуэ ф» на тромбин, связанный с фибрином. Важным компонентом антитромботического эффекта «вессел дуэ ф» (сулодексида) является его фибринолитическое действие, в основе которого лежат стимуляция образования активатора тканевого плазминогена и снижение активности его ингибитора (Hannberg J„ 1998; Ofosu F.A.., 1998).

Сравнительная оценка использования сулодексида в комплексной терапии гестоза позволила обнаружить выраженные почожительные эффекты воздействия на ряд показателей антитромбогенной активности сосудистой стенки, агрегационную способность тромбоцитов, интенсивность маточно-плацентарного кровотока и, соответственно, клиническую картину гестоза (рис. 1,табл. 3).

Рис. 1. Показатели сосудисто»! резистентности у беременных со среднетяжелым течением геаоза после проведения комплексной терапии с включением сулодексида Примечание: 1 - показатели контрольной труппы; 2 - показатели беременных, получавших общепринятую терапию; 3- показжли беременных, получавших общепринятую терапию с включе-ниием сулодексида. Степень достоверности различий в группах составляет р< 0,05.

Как оказалось, в указанной группе беременных со среднетяжелым течением гестоза, получавших в составе комплексной терапии сулодексид, были отмечены менее выраженные клинические проявления гестоза по сравнению с пациентками, получавшими общепринятое лечение гестоза: достоверное снижение как систолического, так и диастолического артери-

:ЕЗСД0 в артериях пуповины

апьного давления, возрастание суточного диуреза, уменьшение суточной протеинурии, уменьшение систоло-диастолического отношения в артериях пуповины (р<0,05) (рис.1). Последнее указывает на достоверное снижение резистентности сосудистой стенки кровотоку на фоне использования сулодексвда в комплексной терапии гестоза При использовании традиционной терапии гестоза у пациенток со среднетяжелым его течением была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению данного показателя резистентности сосудов маточ-но-плацентарнош комплекса

Также на фоне применения сулодексвда в комплексной терапии гестоза была выявлена нормализация таких показателей агрегационной функции тромбоцитов, как максимальный размер тромбоцитарных агрегатов и максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, и установлено снижение максимальной степени агрегации (р<0,05) и максимальной скорости агрегации (р<0,05) по сравнению с показателями пациенток, получавших в составе общепринятой терапии гестоза препарат трентал (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка агрегационной функции тромбоцитов у беременных со среднетяжелым течением гестоза на фоне проведения различных видов терапии

Группы беременных Изучаемые показатели \ Неосложненное течение беременности (п = 40) Среднетяжелое течение гестоза на фоне общепринятой терапии (9-10 дни лечения) (п=22) Среднетяжелое течение гестоза на фоне общепринятой терапии + сулодексид (9-10 дни лечения) (п=22)

Максимальная степень агрегации, % (LT, Мах V) 37,2±3,44 60,2,1 ±2,09 р<0,001 р*<0,05 49,6±2,93 р<0,02 р,<0,05

Максимальная скорость агрегации, % мин (LT, Max S) 34,8±3,13 59,2±2,87 р<0,001 р* >0,05 49,1±3,55 р<0,05 Р1<0,05

Максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов, усл. ед. (R, Max V) 1,72±0,093 2,12±0,14 р<0,05 р*>0,05 1,76±0,082 р>0,5 Р(<0,05

Максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, усл. ед. (R, Max S) 1,66±0,102 2,2±0,16 р<0,01 р* >0,05 1,73±0,125 р>0,5 Р!<0,05

Примечание:

р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненным течением беременности;

Р! - рассчитано по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением гестоза, получавшим общепринятую терапию.

Р* - рассчитано по отношению к показателям на момент поступления в стационар.

Включение в общепринятую комплексную терапию сулодексида позволило в полной мере восстановить антшромбогенный потенциал сосудистой стенки, о чем свидетельствовала нормализация индексов аитиагрегационной (р<0,01), антикоагулянтной (р<0,02) и фибри-нолитической активности (р<0,05) эндотелия по сравнению таковыми показателями у беременных со среднетяжелым течением гестоза, получавших общепринятую терапию. Полученные данные свидетельствуют о значительном увеличении освобождения простациклина, аятитромбииа III и тканевого активатора плазминогена сосудистой стенкой при использовании сулодексида в комплексной терапии гестоза

Одновременно применение сулодексида способствовало в определенной степени коррекции гиперкоагуляционных сдвигов, о чем свидетельствовали возрастание АПТВ (р<0,05) и уменьшение времени фибринолиза (р<0,05 ) по сравнению с группой беременных со среднетяжелым течением гестоза, получавших общепринятую терапию. При этом указанные показатели достигали контрольных значений.

Таким образом, введение в комплекс терапевтических мероприятий у беременных со среднетяжелым течением гестоза сулодексида - препарата с антитромботическим и антиок-сидантным действиями - способствовало значительному уменьшению выраженности протеи нурического и отечного синдромов, а также нормализации антитромбогенных свойств стенки сосудов, частичной нормализации агрегационной способности тромбоцитов, гиперкоагуляционных сдвигов и маточно-плацентарного кровотока.

Последующее комплексное клинико-лабораторное обследование было проведено в группе беременных с тяжелым течением гестоза.

У беременных с тяжелым течением гестоза при поступлении в стационар отмечались выраженные отеки, олигурия, суточная протеинурия до 3-5 г. Тахикардия достигала 90-110 ударов в минуту, показатели систолического артериального давления достигали высоких значений - от 160 мм рт.ст. и выше на фоне высокого диастоличе-ского давления (110-115 мм рт.ст ); среднее артериальное давление составляло 115120 мм рт.ст. и выше. Стойкая артериальная гипертензия сопровождалась прогрессирующей ангиопатией сетчатки глаза.

При допплерометрии кровотока у беременных с тяжелым течением гестоза выявлено повышение систоло-диастолического отношения в маточных артериях (р<0,01) и артериях пуповины (р<0,01) по сравнению с показателями группы женщин с физиологически протекающей беременностью. Полученные результаты указывают на дальнейшее повышение периферического сосудистого сопротивления у беременных указанной группы (рис. 2).

При анализе состояния фетоплацентарной системы при тяжелом течении гестоза было выявлено нарастание хронической гипоксии плода, о чем свидетельствует снижение оценки кардиотокограммы по шкале Фишера в среднем до 5,4±0,4 балла. Одновременно в данной группе наблюдения у 42,85% беременных был выявлен синдром задержки внутриутробного развития плода, при этом размеры плода отставали. от соответствующих гестационному сроку параметров от 2 до 4 недель.

В то же время у беременных с тяжелым течением гестоза имели место развитие эритроцитоза (р<0,01), увеличение содержания гемоглобина (р<0,05) и показателя ге-матокрита (р<0,01) относительно показателей контрольной группы, что свидетельствует о развитии гиповолемии и гемоконцентрации, связанных с выраженной гипопро-теинемией, протеинурией, развитием отеков при тяжелом течении гестоза.

Скорость оседания эритроцитов превышала данный показатель в группе сравнения и в группе беременных с легким течением гестоза (р<0,05).

ОСДОв маточных артериях

■ СДОв артериях пуповины

Рис. 2. Показатели сосудистой резистентности у беременных с гестозом различной степени тяжести

Примечание: I - показатели контрольной группы; 2 - показатели беременных с легким течением гестоза; 3 - показатели беременных со среднетяжелым течением гестоза; 4 -показатели беременных с тяжелым течением гестоза. Степень достоверности различий в группах составляет от р< 0,01 до р< 0,001.

Как показали результаты проведенных исследований, при тяжелом течении гестоза имела место выраженная тромбоцитопения по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности и при легком течении гестоза (р<0,01, р<0,05). Последняя сочеталась с прогрессирующим анизоцитозом тромбоцитов, на что указывает увеличение среднеквадратичной величины разброса размеров тромбоцитов по сравнению с данным показателем в предыдущих группах наблюдения (р<0,001, р<0,001, р<0,01). Особенностью проявления анизоцитоза тромбоцитов при тяжелой форме гестоза является нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (р<0,001, р<0,001, р<0,05), а также среднего объема тромбоцитов (р<0,02, р<0,05, р<0,05) по отношению к аналогичным показателям в контрольной группе и в группах беременных с легким и среднетяжелым течениями гестоза.

Выявленные нами изменения количественных и качественных показателей тромбоцитов, нарастающие по мере утяжеления клинических проявлений патологии, свидетельствуют о важной патогенетической роли тромбоцитарного звена системы гемостаза в механизмах расстройств микроциркуляции и регионарного кровотока при гестозе.

При изучении сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза обнаружены максимальные сдвиги в группе беременных с тяжелым течением гестоза. Об этом свидетельствовали выраженные изменения характера агрегатограмм: кривой свето-пропускания и кривой средневзвешенного радиуса тромбоцитов при их сопоставлении с аналогичными кривыми, записанными у женщин контрольной группы и групп беременных с более легкими формами гестоза (табл.1, рис. 3).

Рис. 3. Агрегатограммы контрольной группы и беременных с различной степенью тяжести гестоза (индуктор — АДФ, 2,5 мкМ) Примечание: 1 - контрольная группа ; 2 - легкое течение гестоза; 3 - среднетяжелое течение гестоза; 4 - тяжелое течение гестоза; А - кривые изменения светопропускания плазмы крови; Б - кривые изменения средневзвешенного радиуса тромбоцитарных агрегатов.

При анализе параметров кривой светопропускания были установлены значительное (в 2 раза) увеличение показателей максимальной степени и максимальной скорости агрегации тромбоцитов по сравнению с контрольными величинами, а также их существенное возрастание по отношению к показателям при более легких формах патологии. По данным кривой средневзвешенного радиуса, одновременно с нарастанием степени агрегации, имело место существенное увеличение максимального размера тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости их образования (табл. 1, рис. 3).

Таким образом, с одной стороны, имеет место активация тромбоцитов в периферической крови, обеспечивающая усиление их адгезивно-агрегационной функции (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001), а с другой стороны, развивается выраженная тромбоцитопении «потребления» (Репина М.А., Корзо Т.М., 1999; Шилкина Н.П., 2000).

При анализе показателей, характеризующих тромборезистентность сосудистой стенки, было обнаружено прогрессирующее снижение антиагрегационной, антикоа-гулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки не только по сравнению с показа!елями контрольной группы наблюдения, но и по отношению к таковым показателям женщин с легким и среднетяжелым течениями гестоза (табл. 2).

При изучении показателей коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза при тяжелом течении гестоза отмечались разнонаправленные сдвиги. У 18 пациенток (64,3%) (1-я подгруппа) отмечены гиперкоагуляционные сдвиги (табл. 3). В то же время у 10 женщин (35,7%) (2-я подгруппа) с наибольшей выраженностью клинических проявлений гестоза было отмечено формирование гипокоагуляционных расстройств (табл. 3). Как правило, гипокоагуляционные сдвиги формировались при дли-

тельно текущих, резистентных к лечению формах гестоза, развившихся на фоне артериальной гипертензии, хронического пиело- и гломерулонефрита.

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных с тяжелым течением гестоза_

^ч Группы Хбеременных Изучаемые показатели Неослож-ненное течение беременности (п=40) Тяжелое течение гестоза

Тяжелое течение гестоза (п=18) Длительно текущие, резистентные к лечению формы гестоза (п=Ю)

Протромбиновый индекс (%) 105±3,2 111+3,9 р>0,5 ;р ] >0,5 ;р2 >0,5 92±4,1 р<0,02; р!<0,02;р2<0,05

Время свертывания цельной крови (мин) 6,3310,51 4,16± 0,251 р <0,01;р( <0,02;р2>0,5 12,33+1,08 р<0,001 ;р] <0,001 ;р2<0,001

АПТВ (сек) 44,0+2,41 32,6±3,12 р<0,02;р|<0,02;р2 >0,5 58,2±2,01 р<0,001 ;р|<0,001 ;р2<0,01

Фибриноген (г/л) 4,6±0,23 6,7±0,32 р<0,001 ;р | <0,001 ;р2 <0,01 3,7+0,23 р<0,05;р1<0,02;р,<0,01

Фибринолитиче-ская активность (мин) 6,21Л,52 10Д±0,83 р<0,001 ;р)<0,01 ;р2 >0,5 9,8±0,34 р<0,001 ;р1<0,001;р"!<0,001

Примечание:

р - рассчитано по отношению к показателям группы женщин с неосложненньш течением беременности;

р1 - рассчитано по отношению к показателям беременных с легким течением гестоза; р2 - рассчитано по отношению к показателям беременных со среднетяжелым течением гестоза.

На развитие гипокоагуляции указывало значительное удлинение времени свертывания цельной крови (р<0,001), а также активированного парциального тромбопла-стинового времени (р<0,001) по отношению к контрольным величинам. При длительно текущих и резистентных к лечению формах гестоза было выявлено также уменьшение концентрации фибриногена (р<0,02) и угнетение фибринолитической активности крови (р<0,001) (табл. 3).

Таким образом, одним из патогенетических факторов расстройств коагуляци-онного потенциала крови при тяжелом течении гестоза является нарушение анти-тромбогенной функции эндотелия сосудов.

Вышеописанные сдвиги со стороны сосудксто-тромбоцитариого и коагуляци-онного звеньев системы гемостаза у беременных при тяжелом течении гестоза развивались на фоне прогрессирующей гипопротеинемии (р<0,001), диспротеинеми в виде уменьшения содержания альбуминов (р<0,001), повышения уровня всех фракций глобулинов (ар, а2-, р- и у- глобулинов) по сравнению с аналогичными показателями в группе женщин с физиологически протекающей беременностью и легким течением гестоза.

В то же время у беременных с тяжелым течением гестоза отмечены выраженное нарастание уровня холестерина в крови (р<0,001) по сравнению с таковым показателем в группах женщин с неосложненной беременностью и с более легкими формами изучаемой патологии; прогрессирующее увеличение активности АлАТ (р<0,001) и АсАТ (р<0,001) в сыворотке крови.

Как известно, комплексное лечение беременных с тяжелым течением гестоза предполагает в первую очередь экстренное досрочное родоразрешение с последующей интенсивной терапией, поэтому мы не оценивали консервативные методы регуляции коагуляционного потенциала крови при тяжелом течении гестоза.

Таким образом, изучение клинических проявлений патологии, анализ данных комплексного лабораторного и инструментального обследований позволили установить у беременных с тяжелым течением гестоза следующие нарушения: нарастание степени артериальной гипертензии, протеинурии, выраженности отечного синдрома. Формирование нарушений регионарного кровотока в сосудах маточно-плацентарного комплекса при тяжелых фермах гестоза коррелировало с максимально выраженными нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, а также нарастающей циркуляторной гипоксией плода.

Результаты проведенных клинико-лабораторных и функциональных методов обследования пациенток с гестозом различной степени тяжести позволили дополнить существующие представления о патогенезе гестоза; сформулировать новые принципы прогнозирования течения патологии и оценки эффективности терапии на основе мониторинга рекомендуемых нами ряда интегративных показателей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, клеточного состава периферической крови и метаболического статуса, а также оценки комплексной терапии гестоза.

ВЫВОДЫ

1. Одним из патогенетических факторов гемодинамических расстройств при беременности, осложненной развитием гестоза, является формирование эндотелиальной дисфункции при среднетяжелой и тяжелой формах патологии. Последняя проявляется снижением анти-агрепщионной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, коррелирующей со степенью тяжести гестоза Антитромбогенная активность сосудистой стенки при легкой форме гестоза в соответствии с изученными показателями остается в пределах нормы.

X При легком течении гестоза возникает активация АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, проявляющаяся увеличением максимальной степени и максимальной скорости агрегации тромбоцитов при отсутствии изменений максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости образования тромбоцитарных агрегатов. При среднетяжелом и тяжелом прогрессирующем течении гестоза возникает увеличение максимальной степени и максимальной скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, максимального размера и максимальной скорости образования тромбоцитарных агрегатов.

3. Нарушения коагуляционного потенциала и фибринолитической активности крови, коррелирующие с тяжестью клинических проявлений гестоза, возникают лишь при средне-тяжелой форме патологии, прогрессируя при тяжелой клинической форме гестоза, когда ги-перкоагуляционные сдвига сменяются гипокоагуляцией «потребления» при наиболее тяжелых формах патологии.

4. Формирование недостаточности маточно-плацентарного кровотока в виде повышения систоло-диастолического отношения в маточных артериях и в артериях пуповины сочетается с активацией АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, опережая во времени развитие расстройств антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, коагуляционного гемостаза, уже при легком течении гестоза По мере утяжеления клинических проявлений гестоза возникает усугу бление нарушений маточно-апацентарного кровотока, коррелирующее с недостаточностью антитромбогенной активности сосудистой стенки и развитием ги-перкоагуляционных сдвигов.

5. При легком течении гестоза системные метаболические расстройства в виде гипо-альбуминемии, гипер-агглобулинемии сочетаются лишь с активацией агрегационной способности тромбоцитов при отсутствии изменений показателей коагуляционного гемоскза и антитромбогенной активности сосудистой стенки. Недостаточность антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, активация агрегационной функции тромбоцитов, развитие гиперкоагуляции при среднетяжелом и тяжелом течениях гестоза закономерно сочетаются с гипопротеинемией, гипоальбуминемией, гипер аг, а^-, (3- и у-глобулинемией, качественными и количественными изменениями клеточного состава периферической крови.

6. Информативными критериями расстройств гемостаза и гемодинамики, коррелирующими с тяжестью клинических проявлений гестоза, являются снижение индексов антиагре-гационной, антикоагулянтной и фибринолетической активности сосудистой стенки, увеличение максимальной степени и максимальной скорости агрегации тромбоцитов, максимального размера и максимальной скорости образования тромбоцитарных агрегатов, развитие гиперкоагуляционных сдвигов, снижение конечной диастолической скорости кровотока и увеличение систоло-диастолического отношения в маточных артериях и артериях пуповины.

7. Использование в комплексной терапии гестоза средней степени тяжести сулодексида - препарата класса гликозоаминогликанов с высокой тропностью к эндотелию сосудов, обладающего свойствами антиоксиданта, антиагреганта, индуктора фибринолиза, оказалось высокоэффективным в нормализации, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза, маточно-плацентарного кровотока.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. В качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев оценки тяжести гестоза могут быть использованы следующие интегративные показатели:

1. Для оценки метаболического статуса целесообразно определение уровня альбуминов, ар, а2-, Р- и у- глобулинов, общего холестерина крови, активности АсАТ, АлАТ сыворотки крови. Утяжеление клинической картины заболевания характеризуется прогрессирующей гипоальбуминемией, гиперглобулинемией, гиперхолесгеринемией, повышением активности сывороточных трансаминаз.

2. Для оценки сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза целесообразно определение антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринслитической активности сосудистой стенки, а также исследование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Прогностически неблагоприятными признаком является снижение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки при одновременной активации АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. Оценка коагуляционного гемостаза должна проводиться по общепринятым методам. Характерными сдвигами в этом звене гемостаза являются гиперкоагуляциокные расстройства, коррелирующие с тяжестью клинических проявлений гестоза Лишь при крайне тяжелом течении гестоза возможно развитие гипскоагуляции «потребления».

4. Для оценки клеточного состава периферической крови целесообразно использование анализатора «SYSMEX К-1000», позволяющего определить качественные и количественные сдвиги со стороны клеток крови. Прогностически неблагоприятными сдвигами являются тромбоцитопения, лимфопения, эритроцитоз, повышение показателя гематокрита, снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, увеличение среднего объема тромбоцитов и доли мегалотромбоцитов в общем объеме.

5. При проведении комплексного обследования беременных с гестозом необходима оценка маточно-плацентарного и плодового кровотока с использованием доппяеровского метода в сочетании с методом кардиотокографии и оценкой состояния плода по шкале Фишера. Повышение систоло-диастолического отношения свидетельствует о возрастании сосудистого сопротивления в маточных и пуповинных артериях и, соответственно, о развитии гипоксии плода.

2. В целях эффективной коррекции сосудисго-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза при беременности, осложненной развитием гесто-за, рекомендуется использование в комплексной терапии сулодексида - препарата со свойствами антиагреганга, активатора фибринолиза, антикоагулянта. Последний необходимо вводить внутримышечно по 600 ЛЕ 1 раз в сутки в течение 8-10 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Салахиева, Г.С. О значении эндотелиальной дисфункции в патогенезе гестоза / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина // Мать и дитя: Материалы VIII Рос. форума. - М., 2006. - С.223.

2. Салахиева, Г.С. О состоянии коагуляционного гемостаза при гестозе/ Г.С.Салахиева, Е.В. Понукалина // Мать и дитя: Материалы VIII Рос. форума. - М., 2006. - С.224.

3. Салахиева, Г.С. О взаимосвязи изменений показателей периферической крови и тяжести течения гестоза / Г.С.Салахиева, Е.В. Понукалина Н Мать и дитя: Материалы VIII Рос. форума - М„ 2006. - С. 222.

4. Салахиева, Г.С. Опыт использования суточного мониторирования артериального давления в целях объективной оценки тяжести гестоза / Г.С. Салахиева, М.М. Курако, Д.И. Мо-сина // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов с международным участием. - Саратов, 2006. -С.14.

5. Салахиева, Г.С. Значение нарушения гуморальной регуляции сосудистого тонуса при гестозе / Г.С. Салахиева, М.М. Курако, Д.И. Мосина // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов с международным участием. -Саратов, 2006. - С. 14.

6. Салахиева, Г.С. Диагностическое значение определения ряда биохимических параметров в оценке тяжести течения гестоза / Г.С. Салахиева, Г.А. Кудашева // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов с международггым участием. - Саратов, 2006. - С.15.

7. Салахиева, Г.С. Состояние тромбоцитарно-сосудисгого звена системы гемостаза у беременных с гестозом / Г.С. Салахиева, Е.Р. Малыбаева // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы 67-й межрегиональной научно-практической конференции студентов с международным участием. - Саратов, 2006. - С. 15.

8. Салахиева, Г.С. О роли дисфункции эндотелия в развитии гестоза / Г.И. Хри-пунова, Е.В. Понукалина, Г.С. Салахиева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - №3 (17). - С.60 - 62.

9. Салахиева, Г.С. О взаимосвязи тяжести течения гестоза и характера изменений , прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина, Е.В. Грицак // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т.6. -№1. - С. 136 - 137.

10. Салахиева, Г.С. Возможности использования показателей периферической крови для оценки тяжести течения гестоза / Г.С. Салахиева // «Молодые ученые - здравоохранению региона»: Материалы 68- й научно-практической конференции молодых ученых СГМУ. - Саратов, 2007. - С.16.

11. Салахиева, Г.С. Особенности нарушений коагуляционного гемостаза при гесто-зе / Г.С. Салахиева // «Молодые ученые - здравоохранению региона»: Материалы 68- й научно-практической конференции молодых ученых СГМУ. - Саратов, 2007. -С.15.

12. Салахиева, Г.С. Характер изменений прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки при гестозе различной степени тяжести / Е.В. Понукалина, Г.И. Хрипунова, Г.С. Салахиева // Фундаментальные исследования в биологии и медицине. - Ставрополь, 2008. - С.113 - 116.

13. Салахиева, Г.С. Влияние сулодексида на показатели тромборезистентности сосудистой стенки у беременных с гестозом / Е.В. Понукалина, Г.И. Хрипунова, Г.С. Салахиева, И.Н. Александрова // Современные наукоемкие технологии. - 2008. -№7. - С.17 - 22.

14. Салахиева, Г.С. Патогенетическое обоснование использования сулодексида в комплексной терапии гестоза / Е.В. Понукалина, Г.И. Хрипунова, Г.С. Сатахиева // «Современные направления теоретических и прикладных исследований»: Материалы международной научн,- практ. конф. - Одесса. - 2008. - С.60 - 61.

15. Салахиева, Г.С. Коррекция нарушений агрегационной функции тромбоцитов у беременных с гестозом / Е.В. Понукалина, Г.И. Хрипунова, Г.С. Салахиева // Аспирантские чтения, вып. 2. - Саратов, 2008. - С.101 - 102.

16. Салахиева, Г.С. Характер изменений ашшромбогенной активности сосудистой стенки при гестозе / Г.С. Салахиева, Е.В. Понукалина // Вестник РУДН. - 2008. - Серия медицина - №7. - С.770 - 771.

17. Салахиева, Г.С. Состояние антитромбогенной активности сосудистой стенки у беременных с гестозом средней тяжести на фоне различных видов терапии/ Е.В Понукалина, Г.И. Хрипунова, Г.С. Салахиева // «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-сицдром: современные подходы к диагностике и лечению»: Материалы Всероссийской конференция с международным участием. - М., 2008. - Приложение № 6. - С.95 - 96.

Список принятых сокращений

АДФ - аденозин-дифосфорная кислота АлАТ - аланин-аминотрансфераза

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АсАТ - аспартат-аминотрансфераза АТ-И - ангиотензин-И AT - III - антитромбин III

ИААСС - индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки ИАКАСС - индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки ИФАСС - индекс фибринолитической активности сосудистой стенки ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов СДО - систоло-диастолическое отношение

Подписано в печать 12.03.2009 г. Формат 60X84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. 1.0 Тираж 100 экз. Заказ № 10

Отпечатано в типографии ООО «Наша типография» 413840, Саратовская область, г. Балаково, ул. 50 лет ВЛКСМ-21,38 тел.: 8-(8453) 68-66-11