Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Интегральная оценка параметров повторной трансректальной мультифокальной биопсии в совершенствовании диагностики рака предстательной железы

00460И8

На правах рукописи

ЛЫСЕНКО Иван Сергеевич

ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ ПОВТОРНОЙ ТРАНСРЕКТАЛЬНОЙ МУЛЬТИФОКАЛЬНОЙ БИОПСИИ В СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.23 - Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских паук

2 2 ИЮЛ ?ою

Санкт - Петербург 2010

004608844

Работа выполнена на кафедре урологии ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор Петров Сергей Борисович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Горелов Андрей Игоревич доктор медицинских наук профессор Аль-Шукри Сальман Хасунович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится сентября 2010 г. в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан » июня 2010 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор Долгов Геннадий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Вопросы ранней диагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ) по-прежнему представляют особый интерес для урологов. Актуальность обусловлена постоянным ростом заболеваемости и смертности в странах Северной Америки и Европы. На сегодняшний день в Европе ежегодно диагностируется около 2,6 миллионов новых случаев заболевания раком различной локализации, 11% приходится на долю РПЖ (Bray F. et al., 2002; Aus G. et al., 2005; Preston S.H. 2009; Presti J.C., 2009). Смертность в структуре онкологических заболеваний вследствие РПЖ достигает 9% (Heidenreich A. et al., 2008). По итоговым материалам 24 Конгресса Европейской Ассоциации Урологов (Стокгольм, март 2009 г.) в 2008 году в мире было выявлено 679 060 первичных случаев заболевания РПЖ, в Европе уровень заболеваемости за этот период составил 225 227.

В США частота РПЖ занимает первое место среди новообразований у мужчин. РПЖ составляет 29% всех впервые диагностируемых злокачественных новообразований и является причиной смерти от онкологических болезней в 13% случаев. Данные American Cancer Society дают прогноз, что в 2009 году в США число новых случаев РПЖ достигнет 192 280, а 27 360 человек погибнут от него (Horner M.J., Ries L.A.G., Krapcho M., Neyman N., Aminou R., Howlader N., Altecruse S.F., Feuer E.J. et al., 2008).

В России смертность от РПЖ составляет 7,8 на 100 000 человек в год, а заболеваемость - 13, (Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., 2003). Темпы прироста заболеваемости за период 1991 - 2001 гг. составили 64,4%, среднегодовой темп прироста - 5,7%, а смертности 20.% (Матвеев Б.П., 2003). В 2005 году заболеваемость составила 17,8 на 100 000 мужского населения. Согласно данным ВОЗ, смертность от РПЖ в 2006 г. в России достигла 8516 человек или 16,12 на 100 000 мужского населения, что превышает аналогичные показатели 1980 г. в 4 раза. В структуре онкологической заболеваемости и смертности у мужчин в России РПЖ занимает четвёртое место после рака желудка, рака лёгких и рака кожи (Аксель Е.М., 2005; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

Несмотря на обилие скрининговых программ, биопсия предстательной железы под трансректальным ультразвуковым контролем остаётся самым важным диагностическим шагом, без которого невозможно поставить окончательный диагноз и определить степень распространённости процесса (Петров С.Б., Велиев Е.И., 1999, 2001; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Кукушкин A.B., Шпиленя Е.С., Елоев P.A., 2004; Пушкарь Д.Ю., 2006; Топузов М.Э., 2009). Многочисленные исследования позволили стандартизировать технику выполнения биопсии, способствуя широкому её внедрению в урологический стационар (Петров С.Б. с соавт., 1998; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Велиев Е.И., 2000; Пушкарь Д.Ю., 2006; Комяков Б.К. с соавт., 2008; Hodge K.K. et al., 1989; Lee F. et al., 1989; Eskew L.A. et al., 1997; Levine M.A. et al., 1998; Presti J.C. et al., 2000; Djavan B. et al., 2001). Однако, отрицательный «ответ на рак» при первичной биопсии не всегда

подтверждается при повторном исследовании. По данным литературы такой исход возможен в 10 - 23% (Djavan В., Remzi М., Marberger М. 2002) до 41% случаев (Aldo В., Pedaci G., Lovisolo J. 2002).

Отсутствие единого мнения и тактики по вопросу целесообразности проведения повторной биопсии, её информативности, а также определения чётких показаний к её проведению, явилось причиной выполнения данного исследования.

Цель исследования.

Улучшение диагностики рака предстательной железы путём оптимизации показаний к выполнению повторной трансректальной мультифокальной биопсии пациентам с первичным отрицательным ответом на рак и последующей интегральной оценкой её параметров.

Задачи исследования.

1. Проследить частоту обнаружения рака предстательной железы при повторной трансректальной мультифокальной биопсии у пациентов, имеющих первично негативный результат.

2. Проанализировать основные клинические параметры пациентов с повторной трансректальной мультифокальной биопсией и дать оценку их роли в диагностике рака предстательной железы.

3. Оценить значение динамики изменения уровня простатического специфического антигена, а также скорости прироста ПСА и его плотности в качестве факторов, влияющих на частоту обнаружения РПЖ при повторной биопсии в случае негативного первичного ответа.

4. Рассчитать пороговые показатели для ПСА и его производных и проследить их связь с выявляемостью РПЖ при повторной биопсии.

5. Разработать модель на основе искусственной нейронной сети для прогнозирования вероятности рака предстательной железы и проанализировать эффективность ее применения в определении показаний к выполнению повторной биопсии.

Научная новизна.

Впервые в России на большом клиническом материале, изучено значение повторной биопсии при диагностике рака предстательной железы. Установлено, что у каждого четвёртого пациента после негативного первичного ответа, при повторном исследовании выявляется рак. Разработана модель на основе искусственной нейронной сети для расчёта вероятности наличия рака предстательной железы у пациентов с первичным негативным на рак ответом на дооперационном этапе, прогностическая точность которой составила 84%. Доказано, что данная модель позволяет оптимизировать показания к выполнению повторной биопсии предстательной железы.

На большом клиническом материале отработана методика проведения различных схем повторной биопсии, установлен диагностический алгоритм и

даны практические рекомендации по его применению при выявлении рака предстательной железы.

Практическая значимость исследования.

Практическая ценность работы состоит в том, что научные положения обосновывают необходимость комплексного подхода к вопросу диагностики рака предстательной железы с учетом оценки всех клинических показателей диагностики РПЖ при выполнении и последующем анализе данных повторной биопсии.

Разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная модель на основе искусственной нейронной сети, позволяющая прогнозировать вероятность наличия рака предстательной железы, продемонстрирована ее высокая диагностическая эффективность в определении показаний к выполнению повторной биопсии предстательной железы.

Установлена вероятность диагностики рака предстательной железы у пациентов, которым выполнялась повторная трансректальная мультифокальная биопсия.

Разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная модель на основе искусственной нейронной сети, позволяющая прогнозировать вероятность наличия рака предстательной железы, продемонстрирована ее высокая диагностическая эффективность в определении показаний к выполнению повторной биопсии предстательной железы.

Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных програмах факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии, при подготовке интернов и клинических ординаторов. Практические рекомендации, изложенные в диссертации, использовались при подготовке методического пособия и лекции, предназначенных для широкого круга практикующих урологов, онкологов, хирургов и слушателей курсов усовершенствования специалистов по урологии, а также для специалистов всех центральных, окружных госпиталей МО РФ и врачей урологов СевероЗападного региона России.

Апробация и внедрение результатов работы.

Материалы диссертации доложены на конференции молодых учёных (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), на 36 Международном конгрессе военной медицины (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), XI Российском съезде урологов (г. Москва, 2007 г.).

Практические рекомендации диссертации успешно применяются в клинике урологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, всех центральных и окружных госпиталях МО РФ при обследовании пациентов с подозрением на рак предстательной железы.

Клинический опыт и результаты работы обобщены в учебном пособии, подготовленном коллективом кафедры урологии Военно-медицинской

академии совместно с урологами ведущих клиник Европы, в котором рассмотрены актуальные вопросы диагностики рака предстательной железы методом трансректальной мультифокальной биопсии под ультразвуковым наведением и представлен диагностический алгоритм повторной биопсии в совершенствовании выявляемое™ РПЖ (г.Берлин, 2009 г.).

Публикации материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе 2 в центральных периодических изданиях рекомендованных ВАК РФ. В процессе работы внесено 6 рационализаторских предложений, получен 1 патент на изобретение (№ 2301022 от 04.05.2005 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. В совершенствовании диагностики рака предстательной железы приоритетное значение имеет интегральная оценка основных клинических параметров.

2. Частота выявления рака предстательной железы при повторной биопсии составляет 24%.

. 3. Показаниями к выполнению повторной биопсии являются плотность ПСА>0,1 и наличие положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии.

4. Учитывая данные интегрального анализа основных клинических параметров, число вколов биопсийной иглы при повторной трансректальной мультифокальной биопсии, должно быть не менее 12.

5. Применение разработанной модели, в которую в качестве переменных входят ПСА, возраст, объём предстательной железы, прирост ПСА позволяет снизить количество ложноположительных повторных биопсий на 26%, в то время как показанием к выполнению повторной биопсии предстательной железы следует считать значение вероятности > 0,177, определённое при помощи модели на основе искусственной нейронной сети.

Объём и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописи. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 267 источников: 39 отечественных и 228 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ 2645 биопсий, из которых повторных было 205, выполненных под трансректальным ультразвуковым наведением в период с 1998 по 2009 гг., в клинике урологии Военно-медицинской академии и клинике «Андрос» (г. Санкт-Петербург). Показаниями к проведению повторной биопсии являлись сохраняющееся повышение уровня ПСА после первичной биопсии и/или патологические находки при пальцевом ректальном исследовании и ТРУЗИ, наличие простатической йнтраэпителиальной неоплазии (ПИН) и/или ASAP в предшествующем биопсийном материале.

Возраст пациентов составил от 52 до 84 лет (в среднем 69,9 + 6,3 лет). Больные были разделены на четыре возрастные группы: первая группа включала возрастной интервал от 50 до 59 лет, что составило 10 % (20/205), вторая - от 60 до 69 лет, что равнялось 45 % (91/205), третья - от70 до 79 лет 40% (83/205) и четвертая группа > 80 лет 5% (11/205) от всех пациентов.

С целью достижения наибольшей безопасности выполнения биопсии нами проводилась предварительная антибиотикопрофилактика (за 30 мин в дозе 500 мг) и последующей (в течение 3 дней в дозе 500 мг 2 раза в сутки) пероральным приёмом ципрофлоксацина. В дополнение к антибиотикотерапии в клинике ВМедА назначается предварительное очищение прямой кишки. С целью профилактики кровотечении производили отказ от антикоагулянтов, аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов за 5 - 7 дней до биопсии. Анестезию проводили введением 5 мл 1% раствора лидокаина в капсулу ПЖ, под ультразвуковым контролем, учитывая планируемое количество вколов, а также индивидуальные особенности пациента. Кроме того, в качестве дополнительной антибактериальной подготовки, после обработки перианальной области йодосодержащим антисептическим раствором в прямую кишку, перед введением ректального ультразвукового датчика, вводили 40 мл 1% раствора повидон-йода.

В нашем исследовании решение о количестве биопсийных вколов принималось на основании интегральной оценки клинической картины, уровня ПСА, результатов ПРИ, объёма предстательной железы, ультразвуковых находок и возраста пациента. При наличии у пациента пальпаторных изменений в ПЖ и/или гипоэхогенных участков биопсию дополняли прямой прицельной биопсией подозрительных очагов. Как правило, два дополнительных биопсийных вкола на участок.

При работе нашему анализу подвергались результаты исследований, входящие в стандартную схему обследования мужчин с подозрением на РПЖ. Непосредственно перед выполнением биопсии проводилось пальцевое ректальное исследование, ультразвуковое исследование на аппарате Siemens Sonoline Sienna ректальным датчиком 7,5 мгц в поперечной и сагиттальной проекциях. В случае, если биопсия выполнялась амбулаторно, пациентам производился контроль артериального давления и пульса, а также контроль за

признаками кровотечения из прямой кишки и уретры в течение 2 часов после проведения биопсии.

Помимо вышеперечисленных мероприятий, в работе анализировались данные клинического наблюдения, включающего: оценку общего состояния больного, жалобы, наличие и динамику клинических проявлений, эндогенной интоксикации, характеризующихся слабостью, тошнотой, рвотой, тахикардией, нарушением сна и аппетита, ухудшением показателей гемодинамики, а также учёт температурной реакции. В ходе исследования оценивались выраженность болевого синдрома и дизурических расстройств, регистрировались 1 постбиопсийные осложнения и выполнялся анализ отдалённых результатов у пациентов после повторной биопсии.

В плане общеклинического обследования пациентам по показаниям выполняли: ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, остиосцинтиграфию, ультразвуковое исследование брюшной полости, магнитно-резонансную томографию.

Всем пациентам определялся уровень простатического специфического антигена в сыворотки крови. В дальнейшем, в ходе динамического наблюдения, определение уровня ПСА в крови и скорости его прироста осуществлялось 1 -2 раза в год.

Статистические вычисления и обработка данных производились при помощи компьютерных программ «JMP» (версия 5.0.1) и «Биостатистика» (версия 4.03). Для описания количественных признаков производилось вычисление диапазона значений, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, а также характера распределения. Для оценки соответствия распределения исследуемого количественного признака параметрам нормального (гауссова) распределения использовался критерий Шапиро-Уилкса. Для сравнения двух савокупностей количественных признаков с распределением, отличающимся от нормального, применялся критерий суммы Уилкоксона. Для сравнения трёх и более совокупностей количественных признаков с распределением, отличающимся от нормального, применялся критерий суммы рангов Крускала-Уоллиса.

При статистических сравнениях в качестве уровня значимости была принята вероятность альфа-ошибки (величина р) равная 0,05.

Для описания эффективности диагностических тестов производилось определение чувствительности, специфичности, прогностической ценности результатов, прогностической точности.

Полученные данные подвергались статистической обработки с определением t - критерия Стъюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

С целью изучения эффективности применения различных маркеров рака предстательной железы у пациентов с повторной трансректальной мультифокальной биопсией было пррведено клиническое обследование 205 больных.

Возраст пациентов с раком предстательной железы находился в диапазоне 54-81 лет, медиана 69 лет. Возраст у пациентов, у которых рак предстательной железы при повторной биопсии выявлен не был, находился в диапазоне 51-84 лет, а медиана возраста составляла 69 лет.

В результате сравнения возраста пациентов при повторной биопсии в группах с различным гистологическим диагнозом не было выявлено достоверного статистического различия (критерий Уилкоксона; р=0,94). Таким образом, возраст пациентов с выявленным при повторной биопсии раком предстательной железы имел такие же показатели, как и у пациентов, у которых рак предстательной железы при п.овторной биопсии выявлен не был.

Объём предстательной железы у пациентов с подтверждённым при повторной биопсии раком предстательной железы находился в диапазоне 20137 см3, при этом медиана объёма предстательной железы составила 60 см3. В группе пациентов, у которых рак предстательной железы при повторной биопсии выявлен не был, объём предстательной железы находился в диапазоне 14-184 см3, а медиана объёма предстательной железы составила 55 см3. Показатели объёма предстательной железы у пациентов, с выявленным раком предстательной железы и у пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был достоверно не отличались (критерий Уилкоксона; р=0,52).

В результате сравнения объёма предстательной железы у пациентов с разным гистологическим диагнозом по результатам повторной биопсии предстательной железы достоверного статистического различия получено не было. Таким образом, нами было определено, что у пациентов с раком предстательной железы объём предстательной железы был таким же как и у пациентов, у которых рак предстательной железы при повторной биопсии выявлен не был.

Уровень ПСА сыворотки крови пациентов с раком предстательной железы находился в диапазоне 4-271 нг/мл, медиана этого показателя составила 13,5 нг/мл. Уровень ПСА пациентов, у которых рак предстательной железы при повторной биопсии выявлен не был, находился в диапазоне 1,1-54 нг/мл, а медиана концентрации ПСА составила 9,3 нг/мл. При сравнении концентрации ПСА сыворотки крови пациентов с разным гистологическим диагнозом по результатам повторной биопсии предстательной железы было выявлено достоверное статистическое различие (критерий Уилкоксона; р=0,0001) (табл. 1).

Таким образом, было определено, что у пациентов с раком предстательной железы уровень ПСА сыворотки крови был достоверно выше уровня ПСА пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был.

При сравнении плотности ПСА пациентов с различным гистологическим диагнозом по результатам повторной биопсии предстательной железы было выявлено статистически достоверное различие (критерий Уилкоксона р=0,004).

Таблица 1

Характеристика групп пациентов с различными клиническими показателями

Показатель Выявление РПЖ при повторной биопсии Диапазон Медиана (квартили) Достоверное ть различия

Возраст (лет) Да 54-81 69 (63; 75) р=0,94

Нет 51-84 69 (65; 74)

Объём ПЖ (см3) Да 20-137 60 (41; 83) р=0,52

Нет 14-184 55 (38; 78)

ПСА(нг/мл) Да 4-271 13,5 (9,8; 19,8) р=0,0001

В результате статистического анализа было установлено, что у пациентов с раком предстательной железы уровень плотности ПСА был выше, чем в случаях с отрицательным на рак ответом (рис. 2).

При сравнении динамических показателей в группах с различным гистологическим диагнозом: плотность ПСА, прирост уровня ПСА в период между выполнением первичной и повторной биопсиями, скорость прироста ПСА нами были получены статистически достоверные различия (табл. 1).

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов по производным ПСА

Показатель Выявление РПЖ при повторной биопсии Медиана (квартили) Достоверность различия

Плотность ПСА(нг/см6) Да 0,25 (0,14; 0,49) р=0,004

Нет 0,16 (0,11; 0,28)

Прирост ПСА(нг/мл) Да 3,6(1,9; 8,2) р=0,001

Нет 1,9 (-0,5; 4,2)

Скорость прироста ПСА(нг/мл/нед) Да 0,06 (0,02; 0,14) р=0,001

Нет 0,03 (-0,01; 0,07)

РП(+) РП(-)

Диагноз

Рис. 1. Уровень ПСА сыворотки крови у пациентов выявленным при повторной биопсии РПЖ, и у пациентов с негативным ответом на рак.

При сравнении групп пациентов с различным объёмом предстательной железы, нами было установлено статистическое различие во всех исследуемых группах (Критерий Крускала-Уоллиса, р<0,0001). Таким образом, в ходе статистического анализа было определено, что с увеличением объёма предстательной железы наблюдалось увеличение количества биопсийных столбиков. Медиана количества столбиков ткани предстательной железы при повторной биопсии варьировала от 10 до 16.

< о с а 1

гI

1 [

РП(+) РПф Диагноз

Рис. 2. Плотность ПСА у пациентов с выявленным при повторной биопсии РПЖ и с отрицательным на рак ответом.

На рис. 3 прослеживается увеличение медианы количества взятых при повторной трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы биопсийных столбиков ткани в зависимости от объёма предстательной железы.

-1--1-1-г~

30 и меньше 30-50 50-70 70-100 больше 100

Объем предстательной железы (куб.см)

Рис. 3. Количество биопсийных столбиков в различных по объёму предстательной железы группах на момент выполнения повторной

биопсии

Показатель числа столбиков ткани предстательной железы, взятых при повторной биопсии у пациентов с раком предстательной железы, находился в диапазоне от 8 до 28, а медиана количества столбиков составила 12. Показатель числа столбиков ткани предстательной железы, взятых при повторной биопсии пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был, находился в диапазоне от 6 до 28, а медиана этого критерия составила 12.

При сравнении количества столбиков ткани предстательной железы, взятых в ходе выполнения повторной биопсии пациентам с различным гистологическим диагнозом не было выявлено достоверного статистического различия (критерий Уилкоксона; р=0,85). В результате исследования было установлено, что у пациентов с раком предстательной железы медиана числа столбиков ткани предстательной железы была достоверно равной числу столбиков взятых в группе пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был.

Частота выявления рака предстательной железы при повторной биопсии достоверно различалась во всех исследуемых группах. Также, отмечалась тенденция к повышению выявляемости рака предстательной железы по мере увеличения возраста пациентов (рис. 4).

с ~

Он к

« 5 я

X

и

X

<3 о

X I

КО о.

° °

£ в

ё §

У г о.

=Г с

50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет 80 лет и Вочпаст старше

Рис. 4. . Гистограмма выявляемое™ рака предстательной железы у пациентов разных возрастных групп

При разделении пациентов на группы с различным уровнем ПСА, нами была изучена частота обнаружения рака предстательной железы при повторной биопсии, а также количество случаев с локализованными формами злокачественного процесса при повторной биопсии (рис. 5). Анализируя результаты, полученные нами при разделении пациентов на группы пациентов с уровнем ПСА сыворотки крови менее 4 нг/мл; 4-10 нг/мл; 10-20 нг/мл; 20 и более, частота обнаружения случаев рака предстательной железы составило 12,5%; 15%; 29,4%, 41,4% соответственно.

и £

£ ю

О.

со О

I I

ю а.

о о

И

о с

>4 нг/мл 4-10 нг/мл 10-20 нг/мл 20 нг/мл и

более

Возраст

Рис. 5. Гистограмма выявляемое™ рака предстательной железы при повторной биопсии у пациентов с разным уровнем ПСА сыворотки крови

Наиболее эффективными методами выявления РПЖ являются: комбинация пальпаторного исследования через прямую кишку, определения простатического специфического антигена (ПСА), а также скорости его прироста и плотности, биопсии предстательной железы с последующим гистологическим анализом, ультразвукового исследования трансректальным датчиком, иммуногистохимические методы исследования, использование в диагностике РПЖ молекулярно-генетических онкомаркеров, измерение уровня микроэлементов в биопсийном материале предстательной железы, применение номограмм и регрессионно- логистических моделей (формул).

Нами была предпринята попытка также разработать логистическую регрессионную модель, которая в качестве независимых переменных включала бы в себя основные параметры обследования пациентов, такие как:

■ Концентрация ПСА перед повторной биопсией;

■ Объем предстательной железы перед повторной биопсией;

■ Возраст пациента перед повторной биопсией;

" Количество столбиков ткани, взятых в ходе повторной биопсии.

В качестве зависимой переменной модели выступал результат повторной биопсии, выявление или не выявление РПЖ. Предварительное тестирование модели подтвердило достоверную связь комбинации перечисленных выше диагностических параметров с выявлением рака предстательной железы (критерий хи-квадрат; р=0,005; коэффициент детерминации (И2) = 0,06). Однако, в ходе дальнейшего анализа независимых переменных удалось выяснить, что в предложенной модели лишь ПСА и возраст оказывали достоверное влияние на выявление рака предстательной железы при повторной биопсии (табл. 3).

Таблица 3

Переменная Значение р

ПСА 0,002

Объем простаты 0,41

Возраст 0,0002

Количество столбиков 0,56

Анализ показателей возраста, объёма предстательной железы, концентрации уровня ПСА сыворотки крови, плотности ПСА, скорости прироста ПСА, количества столбиков ткани предстательной железы позволил сделать выводы о достоверном статистическом различии у пациентов с раком предстательной железы и у пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был при повторной биопсии. Таким образом, нам удалось установить, что достоверно различались показатели уровня ПСА сыворотки крови, плотность ПСА, скорость прироста ПСА, а также возраст пациентов. Данное обстоятельство даёт возможность в дальнейшем рассматривать эти показатели в качестве диагностических предикторов, использующихся для диагностики рака предстательной железы направляемых на повторное гистологическое исследование.

В литературе всё больше появляются данные о том, что показателей чувствительности и специфичности простат-специфического антигена недостаточно для того, чтобы ПСА можно было считать его безупречным скрининговым тестом для рака предстательной железы, так как повышение ПСА может быть обнаружено как при простатите, так и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Несмотря на то, что ПСА считается лучшим онкомаркером, применяемым для диагностики РПЖ, этот показатель не является специфическим маркером и имеет ряд недостатков, включая гипердиагностику на ранних стадиях рака простаты. Ситуация усугубляется в тех случаях, когда повышенный уровень ПСА или его рост заставляют уролога рекомендовать пациенту повторно выполнить биопсию предстательной железы.

С целью определить значимость использования ПСА в качестве диагностического критерия у пациентов, направляемых на повторную биопсию, нами была изучена связь между данным показателем и выявлением рака предстательной железы. В результате наших расчётов удалось установить, что уровень ПСА статистически достоверно (р<0,0001) влияет на выявление РПЖ при повторной биопсии и может быть использован в качестве прогностического фактора.

В результате исследоваЕШя удалось установить, что по мере увеличения уровня ПСА у больных с повторной биопсией предстательной железы имелась тенденция к повышению распространённости рака предстательной железы.

Также нами было установлено, что уровень ПСА статистически достоверно был выше (р=0,0001) в группе пациентов с раком предстательной железы, чем у пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был.

Эффективность применения ПСА для выявления рака предстательной железы оценивалась с помощью построения графика характеристической кривой (рис. 6).

Прогностическая точность метода уровня ПСА сыворотки крови (т.е. площадь под характеристической кривой), составила 68%.

Для определения порогового значения уровня ПСА пациентов направляемых на повторную биопсию определялись различные показатели точек разделения, специфичности и прогностической ценности положительного результата при различной чувствительности. При этом чувствительность равная 90% достигалась в точке разделения вероятности равной 8,1 нг/мл. Специфичность метода составила 38%.

Рис. 6. График характеристической кривой уровня ПСА при повторной биопсии

Показатели распределения пациентов в точке разделения вероятности равной 8,1 представлены в табл. 4. В результате расчетов удалось установить, что прогностическая ценность положительного результата оказалась равной 31 %, а точность метода составила 51%.

Таблица 4

Четырехпольная таблица сопряженности распределения пациентов в точке порогового показателя ПСА

РП (+) РП (-)

ПСА>8,1 нг/мл 44 96 140

ПСА <8,1 нг/мл 5 60 65

49 156 205

Учитывая данные корреляционной связи уровня ПСА и наличия рака предстательной железы, нами изучалась эффективность применения производных ПСА (плотность ПСА и скорость прироста ПСА). Эти показатели, также как и ПСА, рассматривались ранее в качестве прогностических факторов определения вероятности наличия рака предстательной железы у пациентов, которым планировалось выполнение биопсии.

При рассмотрении плотности ПСА пациентов с различным по данным повторной биопсии гистологическим диагнозом были получены данные о статистически достоверном различии данного показателя в группах пациентов с

раком предстательной железы и у пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был (р=0,004). Причём медиана уровня плотности ПСА была достоверно выше (0,26 нг/мл/см6) у пациентов с раком предстательной железы, чем у пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был (0,16 нг/мл/см3).

При помощи характеристической кривой нам удалось определить, что прогностическая точность плотности ПСА (т.е. площадь под характеристической кривой), составила 64% (рис. 7). Для определения порогового значения плотности ПСА пациентов направляемых на повторную биопсию определялись различные показатели точек разделения, специфичности и прогностической ценности положительного результата при различной чувствительности.

При этом чувствительность равная 90% достигалась в точке разделения вероятности равной 0,1 нг/мл. Специфичность метода составила 18%.

Рис 7. Характеристическая кривая плотности ПСА при повторной биопсии

Показатели распределения пациентов в точке разделения вероятности равной 0,1 представлены в табл. 5. Прогностическая ценность положительного результата составила 26% и точность метода оказалась равной 35%.

Таблица 5

Четырехпольная таблица сопряженности плотности ПСА

РП (+) РП (-)

ППСА>0,1 нг/мл/см3 44 128 172

ППСА<0,1 нг/мл/см3 5 28 33

49 156 205

При изучении прироста уровня ПСА в промежуток времени между выполнением первичной и повторной биопсиями нами была установлена следующая закономерность. Медиана этого показателя в группе пациентов с раком предстательной железы была достоверно выше и составила 3,6 нг/мл, чем медиана в группе пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был, где медиана значения этого показателя составила 1,9 нг/мл. Различия в исследуемых группах оказались статистически достоверными (р-0,001).

Таблица 6

_ РП (+) РП (-)

Прирост ПСА>0 нг/мл 44 113 157

Прирост ПСА<0 нг/мл 5 43 48

49 156 205

Показатели распределения пациентов в точке разделения вероятности на характеристической кривой прироста ПСА представлены в табл. 6. Прогностическая ценность положительного результата в данной точке составила 28% и точность оказалась равной 42%.

В ходе изучения практической значимости такого показателя как прирост ПСА, его изменение в период между первичной и повторной биопсиями, мы получили следующие результаты. Прогностическая точность прироста ПСА составила 66% (рис. 8). Для определения порогового значения прироста ПСА пациентов направляемых на повторную биопсию определялись различные показатели точек разделения, специфичности и прогностической ценности положительного результата при различной чувствительности. При этом чувствительность равная 90% достигалась в точке разделения вероятности равной 0 нг/мл. Специфичность метода составила 28%.

В ходе выявления корреляционной связи такого показателя, как скорость прироста ПСА с выявлением рака предстательной железы при повторной биопсии в качестве временного промежутка нами был выбран

отрезок времени равный одной неделе. Скорость изменения ПСА в неделю оказался наиболее удобным и поэтому был выбран.

Рис. 8. Характеристическая кривая прироста ПСА при повторной биопсии

В ходе изучения практической значимости скорости прироста ПСА, скорости его изменения в период между первичной и повторной биопсиями, мы получили следующие результаты. Прогностическая точность (т.е. площадь под графиком характеристической кривой) скорости прироста ПСА составила 65% (рис. 9). Для определения порогового значения скорости прироста ПСА пациентов направляемых на повторную биопсию определялись различные показатели точек разделения, специфичности и прогностической ценности положительного результата при различной чувствительности.

Таблица 7

Четырехпольная таблица сопряженности

141 (+) РП (-)

Скорость прироста ПСА>0 нг/мл/нед 44 ИЗ 157

Скорость прироста ПСА<0 нг/мл/нед 5 43 48

49 156 205

При этом чувствительность равная 90% достигалась в точке разделения вероятности равной 0 нг/мл. Специфичность метода составила 28%. Логистическая регрессия: р = 0,007. Показатели распределения пациентов в точке разделения вероятности на характеристической кривой скорости

прироста ПСА представлены в табл. 7. Прогностическая ценность положительного результата в данной точке составила 28% и точность оказалась равной 42%.

Рис. 9. Характеристическая кривая скорости прироста ПСА

Таким образом, сравнивая различные независимые переменные, которые оказали статистически достоверное влияние на выявление рака предстательной железы при повторной биопсии при равных значениях чувствительности, наибольшей специфичностью обладал уровень ПСА (38%) (табл. 8).

По результатам проведенного нами исследования, было установлено, что объём предстательной железы у пациентов с подтверждённым при повторной биопсии раком предстательной железы достоверно не отличался от объёма предстательной железы пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был (рЮ,52).

Данное обстоятельство сделало невозможным рассмотрение данного показателя в качестве переменной составляющей модели или важного прогностического критерия в нашем исследовании.

Однако, при сопоставлении результатов значений объёма предстательной железы с количеством биопсийных столбиков была установлена стойкая тенденция к увеличению количества столбиков по мере увеличения объёма предстательной железы.

Также показательным является тот факт, что медиана значения количества столбиков взятых при повторной биопсии у пациентов с раком предстательной железы была идентична данному показателю в группе пациентов, у которых рак предстательной железы выявлен не был и составила

1,0-

0.0

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 О.е 0,7 0,8 0,9 1,0 1-Слвциф>+»н«:ть

Таблица 8

Сводная таблица характеристик достоверности уровня ПСА и его производных

Переменная Чувствительность | (%) Специфичность (%) Прогностическая точность(%) Достоверность влияния фактора на выявление РПЖ

ПСА 90 38 68 р<0,0001

Плотность ПСА 90 18 64 р=0,01

Прирост ПСА 90 28 66 р=0,0004

Скорость прироста ПСА 90 28 65 р=0,007

Статистически достоверных различий в этих двух группах получено не было (р=0,85). Данное обстоятельство позволило сделать вывод об отсутствии статистических различий по количеству столбиков в группах с различным гистологическим диагнозом. Возможно, эти результаты связаны с тем, что исследование проводилось ретроспективно, и мы имели результаты биопсий, выполненных с использованием различных по количеству столбиков схем,

В ходе дальнейшего поиска оптимальной схемы биопсии нами был проведён анализ выявляемое™ РПЖ в зависимости от различных по количеству вколов методик повторной биопсии. Результаты исследования позволили сформулировать следующие заключения:

1. РПЖ при повторном гистологическом поиске чаще всего был диагностирован с применением 12-ти польной биопсии и составил 33% данной группы пациентов.

2. Применение сатурационной биопсии, расширенной методики биопсии с количеством столбиков 20 и более, позволило выявить РПЖ почти у трети пациентов, что составило 32% всех клинических случаев.

Среднее значение ПСА у пациентов группы пациентов, которым выполнялась сатурационная биопсия равнялось 9,9 нг/мл. Объём предстательной железы у данной группы пациентов в среднем составил 95 см3. В большинстве случаев вопрос о выполнении сатурационной биопсии предстательной железы находится в прямой зависимости от её объёма. Однако, для точного ответа необходимо проведение более фундаментальных исследований.

Результаты гистологических исследований биолсийного материала, полученного при повторной биопсии позволили выявить РПЖ в 24% случаев.

Результаты гистологических исследований биопсий ного материала, полученного при повторной биопсии позволили выявить РГТЖ в 24% случаев. В 69% случаев результатом гистологических находок явилась доброкачественная гиперплазия предстательной железы, в 7% был обнаружен ПИН.

Искусственная нейронная сеть.

Для диагностики рака предстательной железы существуют различные номограммы и логистические регрессионные модели (формулы), которые представляют собой попытку прогнозирования РПЖ, анализируя различные, показатели.

Несмотря на прогностическую эффективность ПСА, прироста ПСА, плотности ПСА, скорости прироста ПСА при использовании по отдельности, создание многофакторной логистической модели путем пошагового введения вышеуказанных показателей в качестве независимых переменных показала, что эффективность полученных логистических моделей не превышает прогностической эффективности отдельных показателей.

В этой связи, от создания многофакторной логистической регрессионной модели решено отказаться. В результате поиска оптимального использования основных показателей пациентов при повторной биопсии нами была создана искусственная нейронная сеть. Так как искусственная нейронная сеть не может быть изображена в полном объёме на бумаге, то её структура может быть представлена в виде схемы (Рис. 10). В качестве параметров, составляющих основу искусственной нейронной сети (ИНС) были выбраны наиболее достоверные из них при проведении повторной биопсии: уровень ПСА на момент выполнения повторной биопсии, возраст пациента при повторной биопсии, объём предстательной железы при повторной биопсии, а также прирост ПСА с момента выполнения первичного гистологического исследования. Возможность их применения в качестве переменных ИНС оценивалась ранее, в ходе проведения оценки чувствительности и специфичности каждого из них на начальных этапах выполнения данной работы. Нами были рассчитаны условия необходимые для построения данной модели (табл. 9).

Таблица 9

Условия построения искусственной нейронной сети

Количество узлов скрытого слоя 4

Коэффициент предотвращения чрезмерной подгонки 0,0001

Количество туров 20

Максимальное количество повторений 250

Критерий схождения 0,00001

Тестирование разработанной нами искусственной нейронной сети выявило статистически достоверное её влияние на выявление при повторной биопсии рака предстательной железы (критерий хи-квадрат= 67,4; степеней свободы=24; р<0,0001; коэффициент детерминации (Я2)= 0,32). Таким образом,

применение созданной нами ИНС может быть полезным при определении вероятности наличия РПЖ при повторной биопсии.

Рис. 10. Схематическое изображение искусственной нейронной сети для определения вероятности РПЖ при повторной биопсии

Нами также были рассчитаны коэффициенты для искусственной нейронной сети (табл. 10).

Применение данных коэффициентов важно при создании компьютерного аналога искусственной нейронной сети, который позволяет автоматически рассчитывать вероятность наличия рака предстательной железы на этапе принятия решения о выполнении повторной биопсии.

Оценка эффективности применения искусственной нейронной сети при выявлении рака предстательной железы в ходе проведения повторной биопсии выполнялась путем сравнения полученной вероятности РПЖ для каждого из пациентов и гистологическим диагнозом, установленным при повторной биопсии.

Эффективность применения ИНС для определения вероятности наличия РПЖ при повторной биопсии на практике проанализирована как в основной группе, в которой проводилась тренировка модели, так и в группе сравнения, пациенты которой проходили обследование в другом лечебном учреждении.

Площадь под характеристической кривой, отражающая общую точность по прогнозированию рака предстательной железы применения модели на основе искусственной нейронной сети в основной группе составила 84% (Рис. 14).

Таблица 10

Коэффициенты искусственной нейронной сети

Показатель Коэффициент

СУ1:Начальная ордината 90,074114599

СУ2:Начальная ордината 0,9270170848

СУЗ:Начальная ордината 0,1805477819

СУ4:Начальная ордината -0,684271004

СУ1:ПСА2 -43,39421192

СУГ.Возраст 2 8,3862711339

СУ1:Объем ПЖ2 -22,97795888

СУ 1 :Прирост ПСА -42,7223989

СУ2:Г1СА 2 -54,97321165

СУ2:Возраст 2 3,945957993

СУ2.0бъем ПЖ 2 -14,05477538

СУ2:Прирост ПСА 32,588318712

СУЗгПСА 2 -32,05584241

СУЗ .Возраст 2 2,9691279017

СУЗЮбъем ПЖ 2 -7,739580361

СУЗ:Прирост ПСА 19,078459296

СУ4:ПСА 2 -8,754493397

СУ4:Возраст 2 0,7736211368

СУ4: Объем ПЖ 2 -1,486855459

СУ4:Прирост ПСА 3,9067434753

Диагноз [РПЖ(+)]:Начальная ордината 13,201342517

Диагноз [РПЖ(+)]:СУ 1 -14,27838995

Диагноз [РПЖ(+)]:СУ 2 -42,38660969

Диагноз [РПЖ(+)]:СУ 3 1 50,761312699

Диагноз [РПЖ(+)]:СУ 4 | -10,19771161

В ходе дальнейшего исследования с целью определения порогового значения вероятности наличия рака предстательной железы у пациентов с первичным негативным результатом были получены различные показатели точек разделения специфичности и прогностической ценности прогностического результата при различной чувствительности применения модели на основе искусственной нейронной сети у пациентов основной группы. Так, чувствительность равная 90% достигалась в точке разделения вероятности равной 0,177, при этом специфичность составляла 64%, прогностическая ценность положительного результата - 44% (рис. 11).

Рис. 11. График характеристической кривой модели на основе искусственной нейронной сети

Показатели распределения пациентов в точке разделения вероятности равной 0,177 представлены в табл. 11.

Таблица 11

Четырехпольная таблица сопряженности применения ИНС

РП(+) РП(-)

Вероятность РПЖ(+)> 0,177 44 57 101

Вероятность РПЖ(+)< 0,177 5 99 104

49 156 205

Таким образом, тестирование разработанной нами модели на основе искусственной нейронной сети позволило сделать выводы о вероятности выявления рака предстательной железы при повтооной биопсии. Выраженность статистической связи между разработанною моделью и вероятностью выявления рака предстательной железы при повторной биопсии характеризуется коэффициентом детерминации (Л"). Полученный в ходе расчётов коэффициент детерминации равный 0,32 свидетельствует о том, что комбинация показателей нашей модели как минимум в 32% случаев может предсказать выявление рака предстательной железы при повторной биопсии. При попытке создания нами логистической регрессионной модели коэффициент детерминации её применения составил 0,06. Для сравнения аналогичный коэффициент применения ПСА при первичной биопсии равен 0,013. В ходе дельнейшего тестирования модели на основе искусственной нейронной сети удалось определить влияние каждого из параметров в отдельности на выявление рака предстательной железы. Таким образом, каждый из параметров нашей модели: уровень ПСА при повторной биопсии,

возраст, объем предстательной железы, прирост ПСА с момента выполнения первичной биопсии независимо друг от друга влияли на вероятность выявления рака предстательной железы при повторной биопсии.

Таблица 12

Сравнение клинических показателей пациентов основной и контрольной групп

Показатель Контрольная группа Основная группа Различие (Критерий Уилкоксона)

Среднее±с Медиана (квартили) Среднее±о Медиана (квартили)

Возраст (лет) 63,9±5,8 64 (60; 68,5) 68,7±6,7 69 (64; 74) р<0,0001

Объем ПЖ (см3) 91,9±35,9 81 (66,5; 125) 64,1±33,1 60 (40; 82,5) р<0,0001

ПСА (нг/мл) 18,6±38,3 9,8 (7,1; 18,3) 10,3 (7,5; 15) р=0,82

Прирост ПСА (нг/мл) 7,1 ±36,2 0 (-3; 3,8) 4,4±18,3 0 (-2,74; 2,3) р=0,007

Для проверки качества разработанной нами модели была проведена её клиническая апробация. Контрольная группа состояла из 49 пациентов. У 33% больных был выявлен рак предстательной железы. При сравнении возраста, объема предстательной железы, а также прироста ПСА группы сравнения и пациентов основной группы были выявлены достоверные статистические различия. При сравнении концентрации ПСА пациентов группы сравнения и пациентов основной группы достоверных статистических различий выявлено не было (табл. 12).

Приняв за точку разделения вероятности, равную 0,177, чувствительность применения модели в контрольной группе составило 90%, а специфичность 45,5%. При этом её прогностическая ценность составляет 81% (Критерий хи-квадрат; р<0,0001; И2 =0,32).

Анализ возможных осложнений при проведении повторной мультифокальной трансректальной биопсии.

В ходе работы анализировались возможные осложнения при проведении повторной биопсии и после неё.

Наиболее частым следствием повторной биопсии предстательной железы в нашем исследовании являлась макрогематурия, которая составила 14,6% случаев. Макрогематурия связана с травмой стенки мочевого пузыря или уретры и в силу небольшого диаметра иглы не носит выраженного характера и, как правило, не требует других мероприятий, кроме достаточного потребления жидкости. Продолжительность её в нашей работе составляла в среднем от 2 до 4 дней. Выделение крови из прямой кишки в той или иной степени отмечалось у 56 пациентов (27,4%). Наиболее выраженный характер кровотечение носило непосредственно после процедуры и продолжалось, как правило, 1-2 дня. В нашем исследовании не было зафиксировано случаев, требующих повторной установки тампона в прямую кишку или местной гипотермии. Гемоспермия у

пациентов наблюдалась в 24% случаев и не требовало какого-либо специального лечения, а продолжительность её в среднем составила 2,8 месяцев.

Головокружения и другие вегетососудистые реакции встречались у 7 пациентов (3,2%). Наиболее серьёзными осложнениями биопсии могут считаться лихорадка и озноб после процедуры. В литературе приводятся данные о колебании инфекционных осложнений после биопсии в интервале от

0.8. до 5%,. В процессе нашей работы у 9 пациентов (4,4%) после биопсии отмечалось лихорадочное состояние, которое купировалось назначением дополнительно метронидазола, а в отдельных случаях потребовало смену антибиотика.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления рака предстательной железы при повторной биопсии составляет 24%.

2. При увеличении возраста пациентов, а также ПСА и его производных (плотности ПСА, прироста и скорости прироста ПСА), частота обнаружения рака предстательной железы при повторной биопсии имеет тенденцию к повышению.

3. Показаниями к выполнению повторной биопсии являются плотность ПСА>0,1 и наличие положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии.

4. Уровень ПСА более 8,1 нг/мл у пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии свидетельствует о наличии злокачественного процесса с чувствительностью 90% и специфичностью 38% (р<0,0001).

5. Применение разработанной модели, в которую в качестве переменных входят ПСА, возраст, объём предстательной железы, прирост ПСА позволяет снизить количество ложноположительных повторных биопсий на 26%, в то время как показанием к выполнению повторной биопсии предстательной железы следует считать значение вероятности > 0,177, определённое при помощи модели на основе искусственной нейронной сети.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к проведению повторной трансректальной мультифокальной биопсии необходимо не простое суммирование диагностических критериев, а интегральная (комплексная) оценка основных клинических показателей.

2. Учитывая данные интегрального анализа основных диагностических критериев РПЖ, число вколов биопсийной иглы при повторной биопсии должно быть более 12.

3. Пациентам с уровнем показателя плотности ПСА > 0,1 и наличием положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии показано выполнение повторной биопсии.

4. Пороговым значением у пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии следует считать уровень ПСА более 8,1 нг/мл, свидетельствующим о наличии злокачественного процесса с чувствительностью 90% и специфичностью 38%.

5. Выполнение повторной биопсии по сатурационной схеме показано пациентам с объёмом предстательной железы более 80 см3.

6. Для прогнозирования вероятности рака предстательной железы у пациентов после отрицательного ответа на рак при первичной биопсии следует пользоваться компьютерной программой «калькулятор вероятности», разработанной на основе искусственной нейронной сети.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лысенко И.С. Анализ результатов повторных биопсий при лечении рака предстательной железы // Конференция молодых учёных «Санкт -Петербургские научные чтения - 2004»: Тез.докл. - СПб.: 2004. - С. 32.

2. Лысенко И.С. Роль трансректального ультразвукового исследования при диагностике рака предстательной железы // Итоговая конференция ВНОКС. - ВМедА. - СПб.: 2004.- С. 88.

3. Лысенко И.С., Кулакова Ф.Ф. Частота выявляемое™ рака предстательной железы при повторной биопсии // Итоговая конференция ВНОКС. -ВМедА. - СПб.: 2004. - С.88 - 89.

4. Елоев P.A., Лысенко И.С. Способ взятия биоптата у больных раком предстательной железы // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2004. -Вып. № 35. - С. 42.

5. Поляков В.А., Лысенко И.С. Способ подготовки к проведению биопсии у больных с подозрением на рак предстательной железы // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2004. - Вып. № 35.-С. 88.

6. Елоев P.A., Лысенко И.С. Способ оптимизации учёта основных показателей у больных раком предстательной железы // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2004. - Вып. № 35.-С. 118.

7. Лысенко И.С. Основные клинические показатели у пациентов с повторной биопсией предстательной железы // Материалы XII Всероссийской конференции СНО и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы прикладной анатомии и оперативной хирургии».: Тез.докл. - СПб.: 2004.- С. 68 - 70.

8. Лысенко И.С. Влияние уровня ПСА сыворотки крови на сроки и методику проведения повторной биопсии предстательной железы // Материалы XII Всероссийской конференции СНО и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы прикладной анатомии и оперативной хирургии».: Тез.докл. - СПб.: 2004. - С. 70 - 71.

9. Елоев P.A., Ракул С.А., Лысенко И.С. Значение ТРУЗИ при выполнении биопсии предстательной железы // Конференция посвящённая 75 - летию кафедры рентгенологии и радиологии Военно - медицинской академии. -СПб.: 2004.-С. 105- 106.

10. Елоев P.A., Лысенко И.С. Повторная биопсия при лечении рака предстательной железы // «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)»: Материалы конференции, Москва, 2-4 декабря 2004 года. - М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2004. - С. 63.

П.Лысенко И.С. Значение повторной биопсии при диагностике и лечении рака предстательной железы // Итоговая конференция ВНОКС. - ВМедА. -СПб.: 2005. - С.55 - 56.

12.Лысенко И.С. Совершенствование диагностики рака предстательной железы // Итоговая конференция ВНОКС. - ВМедА. - СПб.: 2005. - С.56 -57.

1 З.Петров С.Б., Лысенко И.С. Значение повторной биопсии при диагностике рака предстательной железы И Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении: Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции, СПб., 20-21 апреля 2005. - СПб.: ВМедА, 2005. - С. 279.

И.Живов A.B., Плеханов А.Ю., Лысенко И.С. Перспективы интегральной оценки основных клинических показателей в диагностике рака предстательной железы // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении : Материалы VII Всероссийской научно - практической конференции, СПб., 20 - 21 апреля 2005. - СПб.: ВМедА, 2005. - С. 245.

15. Петров С.Б., Елоев P.A., Лысенко И.С. Способ прогнозирования рака предстательной железы у пациентов с повторной биопсией // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2005. - Вып. № 36.-С. 63.

16.Плеханов А.Ю., Лысенко И.С. Способ оценки прогностической значимости пункционной биопсии у больных с заболеваниями предстательной железы // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2005. - Вып. № 36. - С. 65.

17. Petrov S.B., Lysenko I.S. Improvement in diagnostics and treatment of prostatic diseases among servicemen // «International Cooperation in the Field of Military Medicine: Present and Future»: Scientific abstracts of the XXXVI World Congress on Military Medicine, St. Petersburg,' Russia, 5-11 June 2005.-P. 93.

18.Живов A.B., Лысенко И.С., Петров С.Б., Плеханов А.Ю. Способ выявления рака предстательной железы // Инновационная деятельность в Вооружённых силах Российской Федерации: Труды Всеармейской научно - практической конференции, СПб., 17-18 ноября 2005г. - СПб.: 2005. -С.117- 118.

19. Петров С.Б., Живов A.B., Плеханов А.Ю., Лысенко И.С. Способ выявления рака предстательной железы // Сборник изобретений и рационализаторских предложений. - СПб.: 2006. - Вып. № 37. - С. 71 -72.

20.Петров С.Б., Велиев Е.И., Елоев P.A., Лысенко И.С. Интегральная оценка параметров повторной трансректальной мультифокальной биопсии в совершенствовании диагностики рака предстательной железы // Онкоурология., 2006. - №3. - С. 37 - 39.

21. Петров С.Б., Велиев Е.И., Живов A.B., Плеханов А.Ю., Лысенко И.С. Оценка эффективности выполнения повторной трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы // Материалы II конгресса российского общества онкоурологов, - М.: 2007 г. - С. 48 - 49.

22.Плеханов А.Ю., Живов A.B., Петров С.Б., Велиев Е.И., Галанин C.B., Урбанский А.И., Лысенко И.С. Оценка прогнозируемой вероятности диагностирования рака простаты с помощью логистического регрессионного уравнения // Урология 2007 № 4: 81 - 84.

Изобретение:

1. Пат. 2301022 Российская Федерация, МПК8 А 61 В 10/00, А 61 И 8.00, G 01 N 33/53. Способ выявления рака предстательной железы / Петров С.Б., Живов A.B., Плеханов А.Ю., Галанин C.B., Урбанский А.И., Лысенко И.С. - № 2005113678/14; заявл. 04.05.07, Бюл. № 17.

Рационализаторские предложения:

1. Способ взятия биоптата у больных раком предстательной железы. Рационализаторское предложение №8618/8 от 27.10.2003 г.

2. Способ подготовки к проведению биопсии у больных с подозрением на рак предстательной железы. Рационализаторское предложение №8403/5 от 15.10.2003 г.

3. Способ оптимизации основных показателей у больных раком предстательной железы. Рационализаторское предложение №8314/4 от 01.10.2003 г.

4. Способ оценки прогностической значимости пункционной биопсии у больных с заболеваниями предстательной железы. Рационализаторское предложение №9083/7 от 11.11.2004г.

5. Способ проведения мультифокальной биопсии у больных раком предстательной железы. Рационализаторское предложение №9082/7 от 11.11.2004г.

6. Способ прогнозирования возникновения рака предстательной железы у пациентов с повторной биопсией. Рационализаторское предложение №9081/7 от 11.11.2004г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

AXT - альфа- 1-антихимотрипсин

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ИНС - искусственная нейронная сеть ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия ПСА - простат-специфический антиген

ПСА 2 - простат-специфический антиген при повторной биопсии

ПСА ТЗ - простат-специфический. антиген транзиторной зоны

ПСА D - плотность простат-специфического антигена

ПСА V - скорость прироста простат-специфического антигена

%тСА - процентное содержание свободного ПСА

СУ - скрытый узел нейронной сети

ТБПЖ - трансректальная биопсия предстательной железы

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТУР - трансуретральная резекция

РПЭ - радикальная простатэктомия

РПЖ - рак предстательной железы

HIFU - (high intensive focused ultrasound) высоко-сфокусированный ультразвук ASAP - (atypical small acinar proliferation) мелкие участки атипичной пролиферации ацинусов

Подписано в печать 22,06.10 Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №589

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Актуальность проблемы

Вопросы ранней диагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ) по-прежнему представляют особый интерес для урологов. Актуальность обусловлена постоянным ростом заболеваемости и смертности в странах Северной Америки и Европы. На сегодняшний день в Европе ежегодно диагностируется около 2,6 миллионов новых случаев заболевания раком различной локализации, 11% приходится на долю РПЖ (Bray F. et al., 2002; Aus G. et al., 2005; Preston S.H. 2009; Presti J.C., 2009). Смертность в структуре онкологических заболеваний вследствие РПЖ достигает 9% (Heidenreich A. et al., 2008). По итоговым материалам 24 Конгресса Европейской Ассоциации Урологов (Стокгольм, март 2009 г.) в 2008 году в мире было выявлено 679 060 первичных случаев выявления РПЖ, в Европе число заболевших за этот период составило 225 227 человек.

В США частота РПЖ занимает первое место среди новообразований у мужчин. РПЖ составляет 29% всех впервые диагностируемых злокачественных новообразований и является причиной смерти от онкологических болезней в 13% случаев. Данные American Cancer Society дают прогноз, что в 2009 году в США число новых случаев РПЖ достигнет 192 280, а 27 360 человек погибнут от него (Horner M.J., Ries L.A.G., Krapcho М., Neyman N., Aminou R., Howlader N., Altecruse S.F., Feuer E.J. et al., 2008).

В России смертность от РПЖ составляет 7,8 на 100 000 человек в год, а заболеваемость — 13 (Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., 2003). Темпы прироста заболеваемости за период 1991 — 2001 гг. составили 64,4%, среднегодовой темп прироста - 5,7%, а смертности 20% (Матвеев Б.П., 2003). В 2005 году заболеваемость составила 17,8 на 100 000 мужского населения. Согласно данным ВОЗ, смертность от РПЖ в 2006 г. в России достигла 8516 человек или 16,12 на 100 000 мужского населения, что превышает аналогичные показатели 1980 г. в 4 раза. В структуре онкологической заболеваемости и смертности у мужчин в России РПЖ занимает четвёртое место после рака желудка, рака лёгких и рака кожи (Аксель Е.М., 2005; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

Несмотря на обилие скрининговых программ, биопсия предстательной железы под трансректальным ультразвуковым контролем остаётся самым важным диагностическим шагом, без которого невозможно поставить окончательный диагноз и определить степень распространённости процесса (Петров С.Б., Велиев Е.И., 1999, 2001; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Кукушкин А.В., Шпиленя Е.С., Елоев Р.А., 2004; Пушкарь Д.Ю., 2006; Топузов М.Э., 2009). Многочисленные исследования позволили стандартизировать технику выполнения биопсии, способствуя широкому её внедрению в урологический стационар (Петров С.Б. с соавт., 1998; Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Велиев Е.И., 2000; Пушкарь Д.Ю., 2006; Комяков Б.К. с соавт., 2008; Hodge К.К. et al., 1989; Lee F. et al., 1989; Eskew L.A. et al., 1997; Levine M.A. et al., 1998; Presti J.C. et al., 2000; Djavan B. et al., 2001). Однако, отрицательный «ответ на рак» при первичной биопсии - не всегда подтверждается при повторном исследовании. По данным литературы такой исход возможен в 10 - 23% (Djavan В., Remzi М., Marberger М. 2002) до 41% случаев (Aldo В., Pedaci G., Lovisolo J. 2002).

Отсутствие единого мнения и тактики по вопросу целесообразности проведения повторной биопсии, её информативности, а также определения чётких показаний к её проведению, явилось основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось улучшение диагностики рака предстательной железы путём оптимизации показаний к выполнению повторной трансректальной мультифокальной биопсии пациентам с первичным отрицательным ответом на рак, последующей интегральной оценкой её параметров.

Задачи исследования

1. Проследить частоту обнаружения рака предстательной железы при повторной трансректальной мультифокальной биопсии у пациентов, имеющих первично негативный результат.

2. Проанализировать основные клинические параметры пациентов с повторной трансректальной мультифокальной биопсией и дать оценку их роли в диагностике рака предстательной железы.

3. Оценить значение динамики изменения уровня простатического специфического антигена, а также скорости прироста ПСА и его плотности в качестве факторов, влияющих на частоту обнаружения РПЖ при повторной биопсии в случае негативного первичного ответа.

4. Рассчитать пороговые показатели для ПСА и его производных и проследить их связь с выявляемостыо РПЖ при повторной биопсии.

5. Разработать модель на основе искусственной нейронной сети для прогнозирования вероятности рака предстательной железы и проанализировать эффективность ее применения в определении показаний к выполнению повторной биопсии.

Научная новизна

Впервые в России на большом клиническом материале, изучено значение повторной биопсии при диагностике рака предстательной железы. Установлено, что у каждого четвёртого пациента после негативного первичного ответа, при повторном исследовании выявляется рак. Разработана модель на основе искусственной нейронной сети для расчёта вероятности наличия рака предстательной железы у пациентов с первичным негативным на рак ответом на дооперационном этапе, прогностическая точность которой составила 84%. Доказано, что данная модель позволяет оптимизировать показания к выполнению повторной биопсии предстательной железы.

На большом клиническом материале отработана методика проведения различных схем повторной биопсии, установлен диагностический алгоритм и даны практические рекомендации по его применению при выявлении рака предстательной железы.

Практическая значимость исследования

Практическая ценность работы состоит в том, что научные положения обосновывают необходимость комплексного подхода к вопросу диагностики рака предстательной железы с учетом оценки всех клинических показателей диагностики РПЖ при выполнении и последующем анализе данных повторной биопсии.

На большом клиническом материале отработаны и апробированы в клинике вопросы подготовки пациента к биопсии предстательной железы, а также различные схемы повторной биопсии, выполняемой пациентам с первичным негативным на рак ответом и установлены оптимальные сроки её выполнения.

Установлена вероятность диагностики рака предстательной железы у пациентов, которым выполнялась повторная трансректальная мультифокальная биопсия.

Разработана и внедрена в клиническую практику модель на основе искусственной нейронной сети, позволяющая прогнозировать вероятность наличия рака предстательной железы, продемонстрированан ее высокая диагностическая эффективность в определении показаний к выполнению повторной биопсии предстательной железы.

Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных программах факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии, при подготовке интернов и клинических ординаторов. Практические рекомендации, изложенные в диссертации, использовались при подготовке методического пособия и лекции, предназначенных для широкого круга практикующих урологов, онкологов, хирургов и слушателей курсов усовершенствования специалистов по урологии, а также для специалистов всех центральных, окружных госпиталей МО РФ и врачей урологов Северо-Западного региона России.

Апробация и внедрение результатов работы

Материалы диссертации доложены на конференции молодых учёных (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), на 36 Международном конгрессе военной медицины (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), на VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.), XI Российском съезде урологов (г. Москва, 2007 г.).

Практические рекомендации диссертации успешно применяются в клинике урологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, всех центральных и окружных госпиталях МО РФ при обследовании пациентов с подозрением на рак предстательной железы.

Клинический опыт и результаты работы обобщены в учебном пособии, подготовленном коллективом кафедры урологии Военно-медицинской академии совместно с урологами ведущих клиник Европы, в котором рассмотрены актуальные вопросы диагностики рака предстательной железы методом трансректальной мультифокальной биопсии под ультразвуковым наведением и представлен диагностический алгоритм повторной биопсии в совершенствовании выявляемое™ РПЖ (г.Берлин, 2009 г.).

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе 2 в центральных периодических изданиях рекомендованных ВАК РФ. В процессе работы внесено 6 рационализаторских предложений, получен 1 патент на изобретение (№ 2301022 от 04.05.2005 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. В совершенствовании диагностики рака предстательной железы приоритетное значение имеет интегральная оценка основных клинических параметров.

2. Частота выявления рака предстательной железы при повторной биопсии составляет 24%.

3. Показаниями к выполнению повторной биопсии являются плотность ПСА>0,1 и наличие положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии.

4. Учитывая данные интегрального анализа основных клинических параметров, число вколов биопсийной иглы при повторной трансректальной мультифокальной биопсии, должно быть не менее 12.

5. Применение разработанной модели, в которую в качестве переменных входят ПСА, возраст, объём предстательной железы, прирост ПСА позволяет снизить количество ложноположительных повторных биопсий на 26%, в то время как показанием к выполнению повторной биопсии предстательной железы следует считать значение вероятности > 0,177, определённое при помощи модели на основе искусственной нейронной сети.

Объём и структура работы

Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописи. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 267 источников: 39 отечественных и 228 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления рака предстательной железы при повторной биопсии составляет 24%.

2. При увеличении возраста пациентов, а также ПСА и его производных (плотности ПСА, прироста и скорости прироста ПСА), частота обнаружения рака предстательной железы при повторной биопсии имеет тенденцию к повышению.

3. Показаниями к выполнению повторной биопсии являются плотность ПСА>0,1 и наличие положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии.

4. Уровень ПСА более 8,1 нг/мл у пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии свидетельствует о наличии злокачественного процесса с чувствительностью 90% и специфичностью 38% (р<0,0001).

5. Применение разработанной модели, в которую в качестве переменных входят ПСА, возраст, объём предстательной железы, прирост ПСА позволяет снизить количество ложноположительных повторных биопсий на 26%, в то время как показанием к выполнению повторной биопсии предстательной железы следует считать значение вероятности > 0,177, определённое при помощи модели на основе искусственной нейронной сети.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к проведению повторной трансректальной мультифокальной биопсии необходимо не простое суммирование диагностических критериев, а интегральная (комплексная) оценка основных клинических показателей.

2. Учитывая данные интегрального анализа основных диагностических критериев РПЖ, число вколов биопсийной иглы при повторной биопсии должно быть более 12.

3. Пациентам с уровнем показателя плотности ПСА >0,1 и наличием положительного прироста ПСА с момента выполнения первичной биопсии показано выполнение повторной биопсии.

4. Пороговым значением у пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии следует считать уровень ПСА более 8,1 нг/мл, свидетельствующим о наличии злокачественного процесса с чувствительностью 90% и специфичностью 38%.

5. Выполнение повторной биопсии по сатурационной схеме показано 5 пациентам с объёмом предстательной железы более 80 см .

6. Для прогнозирования вероятности рака предстательной железы у пациентов после отрицательного ответа на рак при первичной биопсии следует пользоваться компьютерной программой «калькулятор вероятности», разработанной на основе искусственной нейронной сети.

85