Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Инфекционно-воспалительные заболевания почек у больных сахарным диабетом (механизмы развития, клинические особенности, диагностика и лечение)

РГБ ОД

8 5 НОЯ

На правах рукописи

СОВАЛКИН Валерий Иванович

ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

(МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

14.005 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск - 1999

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.Е. Тареева

доктор медицинских наук, профессор НА. Жуков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Волкова Э.Г. доктор медицинских наук, профессор Крюкова А.Я. доктор медицинских наук, профессор Синицын С.П.

Ведущая организация - Новосибирский государственный медицинский институт

Защита состоится «_» _ 1999 г б_часов на

заседании диссертационного совета Д.084.04.01 Челябинской государственной медицинской академии по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_ 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Кривохижина Л.В.

£>¿.4 6 ¿Г//П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Клиническая нефрология - важная часть внутренней медицины, интегрирующая многие ее разделы. В настоящее время особенно четко видно, что многие заболевания хотя и не считаются нефрологическими, проявляются многообразным вовлечением в патологический процесс почек, часто определяющим прогноз (Н.А. Мухин, И.Е. Тареева, 1985).

Поражение почек - одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета, имеющее большое социально-экономическое и медицинское значение (И. Дедов, М. Шестакова, 1996; T.V. Pemeger, et al., 1994; G.F. Watts, 1996; C.E. Mogensen, 1997; S.M. Kobrin, 1998). Во многих странах диабетическая нефропатия выходит на одно из первых мест среди причин ХПН и определяет в настоящее время более четверти всех случаев терминальной хронической почечной недостаточности (Н.Н. Parvitig, 1996; G. Venkat Ramon, 1996; Y. Pirson, 1998).

Структура почечной патологии при сахарном диабете включает в себя диабетическую нефроангиопатию, инфекционно-воспалитель-ные заболевания, папилярный некроз (В.Р. Клячко, 1976; И.И. Дедов, В.В. Фадеев, 1998; G.F. Watts, 1996), описаны весьма редкие случаи сочетания хронического и быстропрогрессирующего гломерулонефрита с диабетом (М. Kitazawa, et al., 1997).

В последние десятилетия наибольшее внимание исследователей привлекала к себе диабетическая нефроангиопатия. Это позволило уточнить ее распространенность, факторы риска, основные механизмы развития и приступить к разработке методов профилактики и лечения. Установлено, что патогенез нефроангиопатии многофакторный, с участием метаболических расстройств, изменений гемодинамики, генетических и гормональных факторов (Н.А. Мухин и др., 1990; М.В. Шестакова и др., 1993; Р.А. Craven et al., 1995; S. Sugiyama, et al., 1996; Н.Н. Parving, 1996; B.S. Kasinath, et al., 1996; G.T. O'Biyan, Т.Н. Hostetter, 1997; T.M. Kenne-

fick, S. Anderson, 1997). Исходя из этого, основные лечебные мероприятия сосредоточены на ранней коррекции метаболических и гемодинами-ческих нарушений (И.М. Кугырина и др., 1994; И. Дедов, М. Шестакова, 1996; М.В. Шестакова, 1998; E.F. Foote, 1995; P.L. Poulsen, et al„ 1997; M.E. Cooper, 1998). Лечение диабетической нефроангиопатии в клинически выраженной стадии остается трудной задачей.

Значительно меньше внимания уделяется изучению бактериально-воспалительных поражений почек при сахарном диабете. Известна широкая распространенность пиелонефрита у больных сахарным диабетом, среди которых он встречается в несколько раз чаще, чем в общей популяции (В.Г. Спесивцева и др., 1973; И.А. Шапиро и др., 1998; S. Halimi, et al., 1993; J.E Patterson., V.T. Andriole, 1997). Присоединение инфекции, как правило, ухудшает течение диабета, приводит к развитию инсулинорезистентности, кетоацидоза (С.Н. Афанасьева, 1982; W.T. Perschel, et al., 1995; С. Lozano-Pena, et al., 1997). Противоречивость данных об особенностях клиники, течения и недостаточная изученность механизмов развития хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом обусловливает трудности его диагностики, лечения и профилактики.

Цель и задачи исследования. Цель работы: на основании определения основных механизмов развития инфекционно-воспалительных заболеваний почек (пиелонефрита) при сахарном диабете разработать критерии ранней диагностики и определить возможные пути лечения и профилактики.

Задачи: 1. Изучить распространенность и факторы риска развития диабетической нефропатии (пиелонефрита и нефроангиопатии) у больных сахарным диабетом.

2. Оценить роль поражения почек (пиелонефрита, нефроангиопатии и их сочетания) в развитии ХПН и выживаемости больных сахарным диабетом.

3. Изучить клинические особенности хронического пиелонефрита при сахарном диабете, его влияние на течение диабета, роль в про-греесировании недостаточности почек, сочетание пиелонефрита с неф-роангиопатией.

4. Рассмотреть роль в патогенезе поражения почек при сахарном диабете следующих факторов:

а) степени компенсации сахарного диабета и метаболических нарушений;

б) иммунологических механизмов, в частности оценить:

- функциональное состояние Т- и В-лимфоцитов,

- гуморальный и клеточный иммунный ответ на бактериальные

антигены и тканевой почечный антиген,

- определить содержание иммуноглобулинов и противобактери-

альных антител в моче больных;

в) нарушений уродинамики;

в) артериальной гипертензии;

г) очаговой инфекции;

5. Разработать методы диагностики и лечения хронического

пиелонефрита у больных сахарным диабетом.

Научная новизна. Впервые изучена распространенность пиелонефрита и диабетической нефроангиопатии среди больных сахарным диабетом Омской области. Впервые у больных сахарным диабетом определены факторы риска развития пиелонефрита.

Определены особенности клиники и течения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом, роль почечной инфекции в развитии глубоких декомпенсаций диабета и прогрессировании хронической почечной недостаточности.

Впервые у больных хроническим необструктивным пиелонефритом в комплексе изучены показатели, отражающие состояние системного и местного иммунитета. Установлена связь иммунологических пока-

зателей с характером течения пиелонефрита и активностью воспалительного процесса в почках.

Впервые установлено, что хронический пиелонефрит у больных сахарным диабетом протекает при снижении функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, ослаблении гуморального и клеточного иммунного ответа на бактериальные антигены, снижении фагоцитарной активности, низкого содержания противобактериальных антител в моче.

Показана роль диабетической нейропатии в нарушении уродина-мики у больных сахарным диабетом и развитии почечной инфекции.

С учетом полученных результатов сформулирована концепция патогенеза пиелонефрита у больных сахарным диабетом.

Иммунные нарушения в сочетании с изменением почечной гемодинамики и уродинамики определяют клинические особенности хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом (частоту, слабую выраженность клинических симптомов, преимущественно двустороннее поражение почек, частые рецидивы).

Предложен комплекс диагностических методов, позволяющий проводить раннюю диагностику пиелонефрита у больных сахарным диабетом и разработана программа его рациональной терапии с учетом этиологических и патогенетических факторов..

Практическая ценность. Отмеченная нами высокая частота нефроангиопатии и хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом, подтверждает необходимость периодического их обследования на наличие почечной патологии. Особое внимание при этом должно быть обращено на группы больных, имеющие факторы риска почечной патологии.

Наше исследование показало, что для пиелонефрита факторами риска являются женский пол, наличие диабетической нейропатии, очаговой инфекции, эпизодов инфекции мочевых путей в анамнезе, диабетической нефроангиопатии. Проведенный вероятностно-логистический

анализ подтверждает высокую информативность указанных факторов для прогнозирования пиелонефрита у больных сахарным диабетом.

Факторами риска диабетической нефроангиопатии являются наличие диабетической ретинопатии, артериальная гипертензия, манифестация сахарного диабета в раннем возрасте, длительность диабета и повышенный уровень липидов сыворотки крови. Указанные факторы имеют высокую информативность.

Для выявления почечной инфекции в качестве скриннинг-тестов мы предлагаем использовать анализ мочи с количественным подсчетом лейкоцитов и эритроцитов в единице объема, посев мочи на микрофлору и ультразвуковое исследование почек. Скриннинговым методом выявления ранней стадии нефроангиопатии должны быть определение микроальбуминурии и выявление гиперфильтрации.

Для подтверждения диагноза хронического пиелонефрита, наряду с другими методами, целесообразно использовать иммунологические теста, отражающие клеточную сенсибилизацию, гуморальный системный и местный иммунный ответ 0 к бактериальным антигенам (РБТЛ, РТМЛ, реакция Уанье, РИФ).

Лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом должно быть комплексным и включать в себя максимальную компенсацию метаболических нарушений, антибактериальную терапию и, в некоторых случаях, иммунокорригирующуга терапию. У больных с почечной инфекцией на фоне сахарного диабета показана необходимость исследования иммунного статуса для своевременного выявления иммунодефицита. При сохранении иммунного дисбаланса после коррекции метаболических нарушений, пациентам с низкой функциональной активностью Т-лимфоцитов мы предлагать включать в комплексную терапию левамизол или тималин, способствующие нормализации иммунологических показателей и оказывающие положительное влияние на течение пиелонефрита.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пиелонефриту больных сахарным диабетом является распространенным заболеванием, оказывающим существенное влияние на характер течения и тяжесть диабета.

2. В развитии инфекционного поражения почек при сахарном диабете участвуют ряд факторов, среди которых ослабление системного и местного прогивомикробного иммунитета, нарушение уродинамики, изменение почечной гемодинамики, очаговая инфекция, бактериурия.

3. Особенности клинических проявлений пиелонефрита зависят от характера течения и степени тяжести сахарного диабета, сочетания с диабетической нефроангиопатией, нейропатией, состояния иммунной системы.

4. Лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом должно быть комплексным и проводиться с учетом этиологического микробного фактора, ведущих патогенетических механизмов, особенностей течения диабета.

Апробация. Основные положения работы неоднократно докладывались и обсуждались на заседаниях Омского областного научного общества терапевтов, областных и городских конференциях по эндокринологии и нефрологии, научных конференциях проблемной лаборатории по нефрологии и кафедры терапии и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова (1986, 1987), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), VII пленуме правления Всесоюзного общества нефрологов (Новосибирск, 1988), Сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 1993), шести межрегиональных научных конференциях в городах Тюмень, Новосибирск, Челябинск, Смоленск (1987-1997), международном симпозиуме «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных» (Новосибирск, 1999), включены в программу II съезда нефрологов России.

Внедрение результатов исследования. Программа диагностики и лечения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом

внедрена и используется в практике работы областного и городского эндокринологических центров, эндокринологических отделений областной клинической больницы, городской клинической больницы №5, больницы скорой и неотложной помощи и рекомендована для использования в центральных районных больницах. Опубликованы методические рекомендации: «Клиника, диагностика и лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом» и «Диабетическая неф-ропатия /механизм развития, пути профилактики и лечения/». Материалы работы включены в учебный процесс кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней №2 и №3, поликлинической терапии и семейной медицины. Материалы работы использованы диссертантом при написании глав по нефрологии и эндокринологии в учебнике «Руководство по внутренним болезням / Под ред. H.A. Жукова. - 2-е изд., Омск, 1998.-587 с.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них в центральных и межрегиональных изданиях - 10.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста по традиционном}' плану. Иллюстрирована 57 таблицами, 41 рисунком, приведены 8 клинических наблюдений. Библиографический указатель включает 128 работ отечественных и 241 работу зарубежных авторов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследовании.

Для изучение распространенности диабетической нефроангиопа-тии и хронического пиелонефрита обследовано 2200 больных сахарным диабетом. Среди них было 1024 мужчины и 1176 женщин в возрасте от 15 до 73 лет. С инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) было 1147 пациентов (52,14%), с инсулинонезавизимым сахарным диабетом (ИНСД) - 1053 (47,86%). У большинства из них имелась средняя тяжесть сахарного диабета (59,41%) и стабильное его течение (76,27%).

Средний возраст манифестации заболевания составил 32,06±1,47 лет (от 2 до 68 лет), а длительность заболевания, с момента установления диагноза -13,63±0,64 (от ОД до 35 лет).

Основными диагностическими критериями хронического пиелонефрита являлись: бакгериурия (более 105/мл), лейкоцшурия (более 2х103/мл) и характерные изменения, выявляемые при ультразвуковом исследовании, экскреторной урографии или изотопной ренографии. Диагностическими критериями нефроангиопатии, в соответствии с рекомендациями H.H. Parving (1996), С.Е. Mogensen (1997) были микроальбуминурия или протеинурия у больного с сахарным диабетом в сочетании с ангиопатией сетчатки. Подобные критерии рекомендуются и другими авторами (М.В. Шестакова, 1997, И.И. Дедов, В.В. Фадеев,1998), а также экспертами ВОЗ и Международной Федерации Диабетологов. Дополнительными критериями считали отсутствие в анализах мочи активного мочевого осадка, постепенное развитие почечной недостаточности (G. Venkat Ramon, 1996).

Всем больным проводилось общеклиническое исследование, определение клубочковой фильтрации (по клиренсу эндогенного креати-нина) и суточной протеинурии, исследование мочи по Нечипоренко, посев мочи на микрофлору, ультразвуковое исследование почек, у части больных определялась микроальбуминурия (иммуноферментным методом), и типирование по HLA системе локусов А, В, С в стандартном лимфоцитотоксическом тесте. Для уточнения типа сахарного диабета исследовали количество инсулина и С-пептида в сыворотке крови радиоиммунным методом при помощи наборов РИА (Венгрия).

В клиническом разделе работы дается характеристика 100 больных хроническим необетруктивным пиелонефритом и 160 больных хроническим пиелонефритом, страдающим сахарным диабетом. Сопоставление проявлений пиелонефрита в указанных группах дало возможность определить особенности его клиники и течения при сахарном диабете. Кроме того, в работе использована группа больных сахарным диабетом

без пиелонефрита (135 человек), что позволило, путем сопоставлений, оценить влияние хронического пиелонефрита на течение сахарного диабета. При обследовании 108 больных с диабетической нефроангиопати-ей, у части из которых имелась почечная инфекция, изучены особенности пиелонефрита при сочетании его с нефропатией. Нам представлялось также важным оценить клиническое значение асимптоматической бактериурии у больных сахарным диабетом, для чего в динамике обследовано 60 больных диабетом с асимптоматической бактериурией. Все больные находились на лечении в клинике госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии на базе областной клинической больницы.

При изучении патогенеза пиелонефрита при сахарном диабете акцент был сделан на изучение иммунных механизмов. При этом мы исходили из того, что развитие воспалительного процесса в почке происходит в условиях взаимодействия иммунологической реактивности макроорганизма и микробного фактора (C.B. Сидоренко, 1999; W. Mannhardt, 1992; J.D. Sobel, 1997). Спектр возбудителей почечной инфекции достаточно ограничен - это в основном условно-патогенные микроорганизмы, представители семейства Enterobacteriaceae. Состояние иммунитета макроорганизма во многом определяет разовьется ли воспалительный процесс, какова будет его выраженность и характер течения.

Состояние иммунной системы больных оценивалось иммунологическими тестами, проводимыми в комплексе. Количество Т-лимфоцитов определялось постановкой реакции спонтанного розеткообразования (М. Jondal et al., 1972). Лимфоциты выделялись из венозной крови методом центрифугирования в градиенте плотности фкколла-верографина. Количественное определение субпопуляций Т-лимфоцитов проводилось методом, основанным на различной чувствительности Т-хелперов и Т-супрессоров к теофиллину. Функциональная активность Т-лимфоцитов определялась реакцией бластной трансформации РБТЛ (по методике

P.C. Nowel в модификации Н.И. Брауде и И.Л. Гольдман) под влиянием фитогемагглютинина (ФГА), гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к бактериальным антигенам и к антигену из почечной ткани - реакцией бластной трансформации лимфоцитов и реакцией торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ). Реакция торможения миграции лейкоцитов проводилась по методике M. Soborg, J. Bendixen.

Фагоцитарная активность оценивалась по поглотительной функции нейтрофилов с помощью подсчета фагоцитарного индекса. При постановке реакции использовался латекс с размером частиц 1,3-1,5 мкм. Мазки окрашивались по Романовскому. Гуморальный иммунитет изучался количественным определением сывороточных иммуноглобулинов G, А и M и выявлением циркулирующих противобактериальных антител и антител к антигену почечному ткани. Состояние местного иммунитета оценивалось по экскреции с мочой иммуноглобулинов, наличию в ней антител, связанных с бактериями (АСБ), определению класса этих антител (по V. Thomas и соавт., 1982).

Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов проводилось методом простой радиальной иммунодиффузии. Использованы бараньи моноспецифические сыворотки против IgG, IgA и IgM производства Института микробиологии и эпидемиологии имени Н.Ф. Гамалеи.

Антитела к бактериальным и тканевому антигенам выявляли реакций преципитации, впервые описанной R. Hoigne с соавторами и модифицированной H.H. Клемпарской и Н.В. Раевой. Для удобства проведения расчетов титры противобактериальных антител выражали через 10 log2, а противотканевых - через log2-

Определение циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводилось по методике Ю.А. Гриневич и A.B. Алферова (1981) осаждением 3,75% раствором полиэтиленгликоля с относительной молекулярной массой 6000 (фирма "Lobe Chemi"). Плотность преципитата определялась фотометрически на спектрофотометре.

1 г»

Исследование HLA проводилось в стандартном лимфоцитотокси-ческом тесте с использованием набора гистотипирующих сывороток Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови.

Количество иммуноглобулинов в суточной моче, как и в сыворотке крови, определяли методом радиальной иммувддиффузии. Моча перед исследованием подвергалась специальной обработке (фильтрация, диализирование, концентрирование). Результат содержания иммуноглобулинов, полученный в граммах на литр, пересчитывали на их содержание в суточной моче и выражали в мг/супси. У части больных в концентрированной моче определяли титр противобактериальных антител.

При проведении иммунологических исследований использованы две контрольные группы. Одна из них - 35 больных сахарным диабетом без пиелонефрита. Во вторую группу вошли 35 практически здоровых лиц. При отборе обращалось внимание на отсутствие у них в анамнезе и в момент обследования почечной инфекции.

Диагностика диабетической автономной нейропатии осуществлялась на основании оценки рефлекторных ответов сердечно-сосудистой системы на стимулы (изменение сердечного ритма на пробу Вальсальвы и ортостатическую пробу, изменение артериального давления на в ответ на ортостатистичекую пробу и длительное сжатие руки). Указанные тесты являются общепринятыми и широко используются для выявления автономной нейропатии отечественными и зарубежными авторами (И.И. Дедов, В.В. Фадеев, 1998; A. Macleod, Р. Sönksen, 1996). Наличие остаточной мочи у больных сахарным диабетом определяли эхографи-чески аппаратом Aloka 650 и радиоизотопным методом с I131-гиппураном.

Статистическая обработка материала проведена на персональном компьютере Pentium 166 с использованием программ Microsoft Excel 7,0; Statgraphics version 5,0; с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (м), коэффициента Стыодента (t), показателя статисти-

ческой достоверности (Р). Вычислялись коэффициенты линейной и ранговой корреляции, проводился многофакторный и пошаговый регрессионный анализ.

Результаты исследований и их обсуждение.

Результаты нашего исследования показали широкую распространенность диабетической нефроангиопатии и пиелонефрита у больных сахарным диабетом. Диабетическая нефроангиопатия (в стадии клинической манифестации) выявлена у 20,36% больных, пиелонефрит - у 10,32%, а их сочетание еще у 9,27% больных. Доклиническая нефроангиопатия (по микроальбуминурии) обнаружена у 22 из 50 больных ИЗСД без протеинурии. Диабетическая нефроангиопатия чаще встречалась при ИЗСД (24,59%) чем при ИНСД (15,76%), Р<0,001. Пиелонефрит и его сочетание с нефроангиопатией чаще встречались при ИНСД (13,39% и 11,86%) чем при ИЗСД (7,5% и 6,89%), Р<0,001 и Р<0,001.

Группы больных с поражением почек отличались от общей группы больных сахарным диабетом тем, что в них чаще отмечалось лабильное и тяжелое течение диабета, повышенное артериальное давление. Это отличие было наиболее выраженным при сочетании диабетической нефроангиопатии с пиелонефритом.

Частота развития осложнений со стороны почек зависит от длительности диабета и имеет сильную корреляционную связь с частотой других осложнений (ангиопатий иной локализации и нейропатий). Связь с длительностью диабета и частотой других осложнений особенно явно прослеживается для нефроангиопатии.

Анализ литературных данных показывает, что, данные о распространенности поражения почек при сахарном диабете весьма различаются, в том числе и в зависимости от региона проживания пациентов, их расовой и национальной принадлежности, методик обследования (E.F. Foote, 1995; G.F. Watts, 1996; P.L. Druiy, P.J. Watkins, 1993). Полученные нами результаты согласуются с результатами эпидемиологических

исследований других авторов (J. Tuomilehto, et al., 1997; R.G. Bretzel, 1997, C.E. Mogensen, 1997; E. Esmatjes, et al., 1998). Это говорит о том, что распространенность поражения почек у больных диабетом в Омской области существенно не отличается от других регионов.

Использование ряда методик статистического анализа позволило выявить факторы риска поражения почек при сахарном диабете. Для пиелонефрита по результатам многофакторного регрессионного анализа факторами риска являются женский пол, наличие диабетической нейро-патии, очаговой инфекции, эпизодов инфекции мочевых путей в анамнезе, диабетической нефроангиопатии, повышение уровня липидов сыворотки крови, высокий уровень среднесуточной гликемии.

Литературные данные, о факторах риска развития почечной инфекции при сахарном диабете малочисленны и касаются инфекции мочевых путей (ИМП) или бактериурии. L.F. Fan, et al, (1996) указывают, что пациенты с диабетической ретинопатией, нейропатией и нефропати-ей имеют наибольший риск развития ИМП. G.F. Watts, et al., (1996) на основании обследования 172 больных ИЗСД приходят к выводу, что ИМП встречается чаще у женщин, чем у мужчин (20% против 5%) и статистически значимо связана с наличием периферической нейропа-тии. По их данным частота ИМП не зависит от возраста больных, длительности диабета, уровня гликемии, артериального давления, ретинопатии или автономной нейропатии. S. Halimi, et al., (1993) считают, что факторами риска для ИМП при диабете являются: женский пол, возраст, нейропатия, механические препятствия оттоку мочи или беременность.

Выявленные нами факторы риска пиелонефрита у больных сахарным диабетом - это женский пол, показатели, отражающие степень компенсации диабета (гипергликемия и гиперлипидемия), наличие осложнений (нефроангиопатия, нейропатия). При этом нейропатия может способствовать развитию пиелонефрита через нарушение иннервации мо-чевыводящих путей и мочевого пузыря и расстройство уродинамики (Д. Malmgren, et al., 1992). Нефроангиопатия, приводящая к развитию неф-

роангиосклероза, неспецифических интерстициальных изменений и снижающая резистентность почечной ткани к инфекции, также выступает как фактор развития пиелонефрита. Тот факт, что очаговая инфекция у больных сахарным диабетом выступает фактором риска пиелонефрита можно объяснить следующим образом. Нельзя исключить гематогенного заноса возбудителя из очага хронической инфекции в почку с развитием бактериального воспаления в интерстициальной ткани. Однако это представляется маловероятным, так как ведущий путь проникновения инфекции в почку восходящий, уриногенный (Н.А. Лопаткин, 1999; C.B. Сидоренко, 1999). Наличие очагов хронической инфекции часто определяется иммунодефицитом, что и может обусловливать повышенную чувствительность этой группы больных к мочевой инфекции.

Таким образом, группу высокого риска развития почечной инфекции определяют: женский пол, наличие нейропатии, плохая компенсация сахарного диабета, очаговая инфекция, эпизоды ИМП в анамнезе. Риск развития пиелонефрита повышается при наличии диабетической нефроангиопатии.

Основными факторами риска развития нефроангиопатии по результатам нашего исследования оказались наличие диабетической ретинопатии, артериальная гипертензия, манифестация сахарного диабета в раннем возрасте, длительность диабета и повышенный уровень липидов сыворотки крови. Указанные факторы, как показал вероятностно-логистический анализ, имеют высокую информативность.

По данным J. Tuomilehto, et al., (1997) наибольший риск развития нефроангиопатии отмечен среди больных, заболевших диабетом в возрасте 5-14 лет. R.G. Bretzel (1997) главными факторами риска развития и прогрессирования нефроангиопатии считает степень гипергликемии и сопутствующих расстройств обмена веществ, артериальную гипертен-зию, белковую перегрузку, курение, продолжительность диабета. По мнению M.L. Gall, et al., (1998) предикторами развития нефроангиопа-

тии у больных ИНСД являются мужской пол, наличие ретинопатии, высокий уровень холестерина и HbAlc. М. Ravid, et al., (1998) указывают, что комбинация артериальной гипертензии с умеренно повышенным уровнем общего холестерина и гемоглобина Ale определяет группу высокого риска как для прогрессии диабетической нефропатии, так и для развития атеросклероза.

Определенные нами факторы риска диабетической нефроангиопа-тии отражают в основном длительность и степень компенсации диабета, что свидетельствует в пользу метаболической теории патогенеза нефропатии. С уровнем липидов, длительностью диабета, тяжестью его течения оказалась связана и микроальбуминурия, характеризующая доклиническую стадию нефроангиопатии. Артериальная гипертензия также выступает независимым фактором риска нефроангиопатии и является одним из патогенетических механизмов. Известно, что при системной артериальной гипертензии происходит трансмиссия повышенного давления на почечные клубочки (М.В. Шестакова и соавт., 1991; В.В. Сура и соавт., 1998). Это усиливает внутриклубочковую гипертензию, характерную дня диабета и обусловленную гиперфильтрацией, что приводит в конечном итоге к склерозированию гломерул.

Проведенное нами типирование больных сахарным диабетом по HLA системе локусов А, В, С указало на статистически значимую связь нефроангиопатии с антигенами Ai и Вд, которые были также значимо ассоциированы с лабильным течением диабета и артериальной гипер-тензией.

Таким образом группу высокого риска развития нефроангиопатии составляют пациенты с манифестацией сахарного диабета в раннем возрасте, имеющие длительность заболевания более 10 лет, неудовлетворительную компенсацию и артериальную гипертензию.

Одной из задач нашего исследования было изучение особенностей клиники и течения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом. Для решения этой задачи проведено сопоставление ре-

зультатов клинического и лабораторно-инструментального обследования 100 больных хроническим пиелонефритом и 160 больных, у которых хронический пиелонефрит развился на фоне сахарного диабета. Обе группы больных были близки по возрасту и полу.

Нами отмечено, что хронический пиелонефрит у больных сахарным диабетом, как правило протекает скрыто, малосимптомно. Субъективные и объективные симптомы встречаются достоверно реже, чем у больных хроническим пиелонефритом без диабета: боль в поясничной области (Р<0,01), озноб (Р<0,001), положительный симптом Пастернацкого (Р<0,01), боль при пальпации почек (Р<0,01), повышение температуры тела (Р<0,01). В то же время у больных хроническим пиелонефритом, страдающих сахарным диабетом, по сравнению с больными без диабета, чаще отмечалась массивная бакгериурия (Р<0,001), в моче преобладала колибациллярная флора (Р<0,02), воспалительный процесс в почках имел рецидивирующее течение (Р<0,05) и был преимущественно двусторонним (Р<0,001).

С целью оценки влияния хронического пиелонефрита на течение сахарного диабета мы сопоставили течение заболевания в двух группах больных. В первую группу вошли больные сахарным диабетом без осложнений инфекционно-воспалительного характера, во вторую -больные диабетом и хроническим пиелонефритом. Обе группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, длительности, степени тяжести и типу сахарного диабета. Мы изучили также роль хронического пиелонефрита как причины глубоких декомпенсаций сахарного диабета (кетоз, кетоацидоз, кома).

Установлено, что хронический пиелонефрит оказывает существенное влияние на течение сахарного диабета как I, так и II типа. В группе больных диабетом II типа, страдающих хроническим пиелонефритом достоверно чаще отмечалась потребность в инсулине, а инсули-нопотребность развивалась достоверно раньше, чем у больных без хронического пиелонефрита. Обращала также на себя внимание большая

частота кетозов, в пересчете на 100 человек в год, и достоверно большая частота артериальной гипертензии в группе больны;:, страдающих хроническим пиелонефритом. Больным сахарным диабетом I типа и хроническим пиелонефритом требовалась большая суточная доза инсулина, они имели более высокие показатели среднесуточной гликемии и числа кетозов, и, в то же время, меньшую массу тела, как отражение худшей компенсации сахарного диабета.

Хронический пиелонефрит играет существенную роль в развитии глубоких декомпенсаций сахарного диабета, приводящих к развитию кетоацидоза. Нами проанализированы причины развития кетоацидоза у больных, поступивших в эндокринологическое отделение областной больницы в период с 1991 по 1997 год. Всего был 341 больной с различными стадиями кетоацидоза.

Анализ причин развития кетоацидоза у больных сахарным диабетом показал, что наиболее часто это были инфекционно-воспалительные заболевания (105 случаев, 30,8%). Среди инфекционно-воспалительных заболеваний, как причин развития кетоацидоза, преобладал хронический пиелонефрит (45 случаев), реже другие заболевания: острая пневмония (14), туберкулез легких (13), остеомиелит (9), нагнои-тельные заболевания кожи и подкожной клетчатки (16), гинекологические воспалительные заболевания (6), лимфадениты (6), септические состояния (6).

Таким образом хронический пиелонефрит является частой причиной развития кетоацидотических состояний у больных сахарным диабетом (13,2% от всех причин и 39,1% от инфекционно-воспалительных заболеваний). На почечную инфекцию, как одну из частых причин развития диабетического кетоацидоза, была указано в ряде сообщений на 16 конгрессе международной федерации диабетологов (1996 г.).

Анализ тактики лечения больных на предыдущих этапах, до поступления в клинику, показал, что часто была нераспознана причина

кетоацидоза, в результате чего проводимое лечение было недостаточно эффективным.

Мы полагаем, что при выявлении у больного кетоацидоза, даже на его ранних этапах развития, необходимо выяснить причину декомпенсации, и, по возможности, направить усилия на ее устранение. Учитывая высокую частоту пиелонефрита, как причинного фактора диабетического кетоацидоза, больному необходимо назначить комплекс мероприятий по его своевременному выявлению. Этот комплекс должен включать анализы мочи, общий и количественный, посев мочи на микрофлору, ультразвуковое исследование почек.

Мы оценили особенности течения хронического пиелонефрита у больных с диабетической нефроангиопатией и его влияние на функциональное состояние почек у данной группы больных.

Отмечено, что пиелонефрит встречается у больных с диабетической нефроангиопатией с одинаковой частотой во всех возрастных группах, как при I, так и при II типе диабета, чаще (в 3 раза) у женщин. Он чаще сочетается с нефротической стадией нефроангиопатии, протекает в большинстве случаев латентно. У больных с сочетанием диабетической нефроангиопатии и пиелонефрита отмечались более выраженные отклонения биохимических показателей крови по сравнению с больными без пиелонефрита. В наибольшей степени это касалось уровня сывороточных альбуминов и альбумино/глобулинового коэффициента, уровня липидов (триглицеридов) и базальной гликемии (Р<0,05).

Динамическое наблюдение показало, что падение скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ), при одинаковых исходных показателях, происходило более быстро в группе пациентов, у которых нефроангио-патия сочеталась с пиелонефритом. К концу периода наблюдения СКФ была у них достоверно ниже, чем у больных сахарным диабетом с нефроангиопатией без пиелонефрита (48,16+1,07 мл/мин против 60,32±0,75 мл/мин, Р<0,001), а скорость падения КФ (0,96 мл/мин в месяц) была достоверно больше (0,69 мл/мин), Р<0,01.

Таким образом, хронический пиелонефрит ухудшает течение нефроангиопатии, приводит к более быстрому снижению клубочковой фильтрации и прогрессированию почечной недостаточности, что указывает на важность его своевременной диагностики и лечения.

В литературе имеются многочисленные сообщения о частоте асимптоматической бактериурии у больных сахарным диабетом, при этом ее роль в структуре ИМП не вполне определена. Одни авторы считают, что значительная асимптоматическая бактериурия - важная причина развития пиелонефрита и грамнегативной септицемии среди некоторых предрасположенных индивидуумов, таких, как больные сахарным диабетом (1.К. Кауипа е1 а1., 1996). Другие авторы не придают асимптоматической бактериурии клинического значения и ставят под сомнение целесообразность ее лечения (Е. Бете1ко\У5ка-1игЫе\УЮ2 е! а1., 1995).

В нашей работе при сопоставлении двух сходных групп больных сахарным диабетом, с асимптоматической бактериурией и без нее, не найдено различий в показателях, отражающих степень компенсации диабета. То есть, сама по себе асимптоматическая бактериурия, по видимому, не влияет на характер течения сахарного диабета. Однако, когда мы проследили группу больных сахарным диабетом, включающую в себя 30 человек, в течение 5-8 лет, оказалось, что за это время у 1/3 из них был диагностирован пиелонефрит, у 1/3 были эпизоды симптоматической ИМП и лишь у 1/3 больных бактериурия не рецидивировала или рецидивировала эпизодически. Таким образом, асимптоматическая бактериурия, на наш взгляд, предрасполагает к развитию пиелонефрита. Нельзя исключить также того, что асимптоматическая бактериурия может быть единственным проявлением уже имеющегося пиелонефрита, протекающего латентно. Однако, против этого говорят отсутствие лейкоцитарных клеток в осадке мочи, в том числе и при количественном их исследовании, отсутствие воспалительных реакций в анализах крови и то, что это воспаление никак не сказывается на степени компенсации

сахарного диабета. Тем не менее, по нашему мнению, случаи асимпто-матической бактериурии подлежат антибактериальной терапии.

При изучении патогенеза хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом основное внимание было уделено исследованию иммунологической реактивности организма. Обследовано две группы больных: больные хроническим необструктивным пиелонефритом и больные, у которых пиелонефрит развился на фоне имеющегося сахарного диабета. Изучались функциональное состояние Т- и В-лимфоцитов; гуморальный и клеточный иммунный ответ на антигены бактерий, выделенных из мочи; содержание в моче иммуноглобулинов и противобак-териальных антител; гуморальный и клеточный иммунный ответ на тканевой почечный антиген. Для контроля обследована группа больных диабетом без пиелонефрита и здоровые лица. Сопоставление результатов, полученных в группах дало возможность выявить особенности состояния отдельных звеньев иммунитета при хроническом пиелонефрите у больных сахарным диабетом. Кроме того, комплексное обследование больных хроническим пиелонефритом (без диабета) позволило дополнить данные о состоянии иммунной системы у этих больных.

Состояние функциональной активности Т- и В-лимфоцитов изучалось реакцией БТЛ на ФГА и определением количества ^С, IgA и 1ёМ в сыворотке крови. У больных хроническим пиелонефритом по сравнению со здоровыми показатели РБТЛ на ФГА оказались достоверно снижены, а уровень сывороточных иммуноглобулинов, отражающих функцию В-лимфоцитов повышен. У больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета РБТЛ на ФГА была снижена, причем в большей степени чем у больных пиелонефритом без диабета (Р<0,001). Уровень был повышен в той же степени, как и у больных диабета, а уровень и особенно ^А снижен.

При хроническом пиелонефрите ГЗТ на бактериальные антигены выявлена при помощи РБТЛ у 70% и при помощи РТМЛ у 66,7% больных. При хроническом пиелонефрите у больных сахарным диабе-

том РБТЛ на бактериальные антигены была положительной у 62,8%, а РТМЛ у 63,8% больных.

Сывороточные антитела к антигенам бактерий, выделенных из мочи, были выявлены у 86,7% больных хроническим пиелонефритом и у 80,9% больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета. Среди больных с положительной реакцией противобактериальные антитела выявлялись в высоких тирах (более 1: 640) у 61,5% больных хроническим пиелонефритом и у 36,8% больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета (Р<0,05). Реакция была интенсивной у 76,9% больных хроническим пиелонефритом и только у 28,8% больных пиелонефритом на фоне диабета (Р<0,001).

Таким образом, ГЗТ и ГНТ к инфицирующим микроорганизмам у больных обеих групп выявлялась примерно с одинаковой частотой, но при хроническом пиелонефрите у больных сахарным диабетом они определялись при достоверно меньших показателях и интенсивности иммунологических реакций. Ослабление иммунного ответа на бактериальные антигены у больных сахарным диабетом может обусловить более частое развитие у них хронического пиелонефрита и способствовать рецидивирующему его течению.

Исследование показало, что в моче всех здоровых лиц и больных диабетом контрольной группы содержалось небольшое количество Гцв и ^М в моче здоровых и больных диабетом контрольной группы не был обнаружен.

У больных хроническим пиелонефритом содержание и 1§А в суточной моче было достоверно повышено по сравнению со здоровыми и у 4 из них в моче выявлялся ^М. У больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета содержание 1§0 и 1цА в суточной моче было ниже, чем у больных пиелонефритом без диабета, у 5 из них в моче определялся ^М. Содержание иммуноглобулинов в моче у больных обеих групп не зависело от уровня сывороточных иммуноглобулинов.

Клинико-иммунологические сопоставления показали, что у больных с активной фазой воспаления в почках экскреция мочевых иммуноглобулинов была выше чем в латентной фазе воспаления. При рецидивирующем течении пиелонефрита содержание иммуноглобулинов в моче было снижено. У больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета экскреция иммуноглобулинов с мочой была снижена при декомпенсации диабета.

Антитела, связанные с бактериями (АСБ) были обнаружены реакцией иммунофлюоресценции в моче 29 из 30 больных хроническим пиелонефритом и 27 из 30 больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета. При этом РИФ была интенсивной у 25 из 29 больных хроническим пиелонефритом и у 13 из 27 больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета (Р <0,01).

У больных хроническим пиелонефритом ^С-антитела были в моче 26 больных, IgA-aнтитeлa - 16, 1£М-антитела - 10 больных. При хроническом пиелонефрите на фоне сахарного диабета ^О-антитела определялись в моче 25 больных, 1£А-антител а - 8, ^М-антитела - 9 больных. Обращало на себя внимание в 2 раза более редкое выявление IgA-aнтигeл в моче больных хроническим пиелонефритом на фоне диабета (Р <0,05).

Известно, что мочевые IgA-aнrитeлa обладают наибольшей способностью препятствовать адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, чем способствуют выведению их из организма. Найденное нами низкое содержание IgA и противобакгериальных антител этого класса в моче больных хроническим пиелонефритом на фоне сахарного диабета указывает на ослабление местных защитных механизмов у этих больных.

Отмеченная нами прямая связь титра ауто антител с активностью воспалительного процесса в почках и обратная связь с титрами противобакгериальных антител дает основание к предположению, что аутоиммунные реакции при хроническом пиелонефрите являются вторичными. Есть основания полагать, что они развиваются в ответ на микробно-

воспалительное поражение почек и направлены на элиминацию поврежденных тканевых элементов. Вместе с тем известно, что даже выполняя свою физиологическую роль, аугоантитела могут оказывать повреждающее действие на неизмененные почечные структуры и таким образом играть определенную роль в прогрессировании хронического пиелонефрита.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают участие иммунных механизмов в патогенезе хронического пиелонефрита. Об этом, в частности свидетельствует измененная функциональная активность Т- и В-лимфоцитов и наличие системного и местного иммунного ответа на антигены бактерий, выделенных из мочи больных.

Широкая распространенность, особенности клиники и течения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом могут быть обусловлены, наряду с другими факторами, и отмеченными нами у этих больных глубоким угнетением функции Т- и В-лимфоцитов, меньшей интенсивностью системного и местного противомикробного иммунитета, по сравнению с больными хроническим пиелонефритом без диабета.

Установленная зависимость иммунологических показателей от клинических проявлений хронического пиелонефрита, создает предпосылки к использованию их не только в качестве дополнительных диагностических критериев заболевания, но и для прогнозирования характера течения хронического пиелонефрита, определения степени активности воспалительного процесса в почках и выбора рациональной терапии.

Проведенное нами эпидемиологическое исследование показало связь пиелонефрита у больных сахарным диабетом с наличием поли-нейропатии. В модели многофакторного регрессионного анализа нейро-патия выступала как независимый фактор развития пиелонефрита.

Нами проведено исследование по выявлению частоты дисфункции мочевого пузыря при сахарном диабете, связи её с нейропатией и пиелонефритом.

Обследовано 100 больных сахарным диабетом (ИЗСД - 64 и ИНСД - 46), 56 мужчин и 46 женщин в возрасте от 20 до 55 лет, с длительностью заболевания от 5 до 30 лет. Хронический необструкгивный пиелонефрит имелся у 28 пациентов. Автономная нейропатия выявлена у 62 больных. Корреляционный анализ показал, что наличие нейропатии было статистически значимо связано с пиелонефритом (г = 0,76, Р<0,001), а также с длительностью сахарного диабета (г = 0,72, Р<0,001), степенью его тяжести (г = 0,44, Р<0,02), ретинопатией, периферической ангиопатаей, нефроангиопатией (г = 0,6-0,42, Р<0,01). В то же время не найдено статистически значимой связи с полом, возрастом больных, типом диабета, возрастом манифестации заболевания, наличием артериальной гипертензии и индексом массы тела.

Остаточная моча после мочеиспускания эхографически была выявлена у 35 больных. Наличие и объем остаточной мочи оказались в статистически значимой связи с присутствием автономной нейропатии (г = 0,96, Р<0,001), пиелонефритом (г = 0,84, Р<0,001), с длительностью, степенью тяжести сахарного диабета, ретинопатией, периферической ангиопатаей (во всех случаях Р<0,01).

Объем остаточной мочи, определенный эхографическим и радиоизотопным методами оказались сходными, в связи с чем мы считаем, что ультразвуковой метод, как менее инвазивный и легко воспроизводимый, имеет преимущество и может быть широко использован для диагностики дисфункции мочевого пузыря.

Нарушения уродинамики, обусловленные развитием автономной нейропатии и приводящие к появлению остаточной мочи в мочевом пузыре после мочеиспускания, достаточно часто встречаются у больных сахарным диабетом, имеют значимую корреляционную связь с пиелонефритом и могут быть одним из патогенетических факторов почечной инфекции при диабете.

Таким образом, в развитии инфекционного поражения почек при сахарном диабете участвует ряд факторов, среди которых ослабле-

ние системного и местного противомикробного иммунитета, нарушение уродинамики, нарушение почечной гемодинамики, очаговая инфекция, бакгериурия.

Рисунок 1. Основные механизмы развития хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

* Инфекция

Нарушение Почечная Автономная

иммунитета ангиопатия неиропатия

Ослабление Нарушение Нарушение

защиты кровотока уродинамики

Неудовлетворительная компенсация

ПИЕЛОНЕФРИТ

Диагноз хронического пиелонефрита основывается на характерных клинических проявлениях, наличии бактериурии и лейкоцитурии в анализах мочи, воспалительных изменениях в анализах крови (лейкоцитоз, повышение СОЭ), характерных изменениях почек и их чашечно-лоханочной системы, выявляемых методами лучевой и изотопной диагностики.

Клинические проявления хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом, даже в стадии обострения, могут быть слабо выражены или отсутствовать, поэтому важное значение приобретают лабораторные и инструментальные методы диагностики.

При обследовании 160 больных сахарным диабетом с хроническим пиелонефритом мы обнаружили, что в общем анализе крови наиболее часто встречались: лейкоцитоз - у 77 пациентов (48,1%) и увеличение СОЭ - у 86 больных (53,8%). В биохимическом анализе крови диспротеинемия наблюдалась у 78,8% больных. Лсйкоцитурия, при исследовании мочи по Нечипоренко, выявлена у 133 из 160 больных, в моче 109 больных обнаружены "активные" лейкоциты. Бактериурия выявлена у всех больных с активной фазой воспаления в почках и у 74-х из 83-х больных с латентной фазой воспаления. При активной фазе воспаления у многих больных (51,95%) бактериурия была массивной, более 1 млн. микроорганизмов в 1 мл мочи. Кишечная палочка высевалась из мочи 58% стационарных больных и 76% амбулаторных, значительно реже высевались другие бактерии. Рентгенологические признаки хронического пиелонефрита обнаружены при экскреторной урографии у 76 больных из 100. При изотопной ренографии патологический тип кривой с изменением секреторного и экскреторного сегментов выявлен у 70 больных из 90 (77,8%). Асимметричные ренограммы были у 40 больных. При ультразвуковом исследовании почек наиболее часто выявлялись расширение полостной системы почек (65% больных), ее уплотнение (73,3%), неровность внешнего контура почек (51,7%), асимметрия размеров почек (38,3%).

Сочетание бактериурии и лейкоцтурии указывает на наличие инфекции в мочевыводящих путях. Для уточнен™ почечной локализации инфекции могут быть использованы лучевые или радиоизотопные методы. Среди них ультразвуковое исследование почек выгодно отличается неинвазивностыо, безопасностью для больного, возможностью многократных повторных исследований, независимостью визуализации от функции. Иммунологические методы могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики.

В диагностически трудных случаях, особенно при подозрении на деструктивный процесс в почках, при частых рецидивах пиелонефрита может быть использована компьютерная томография. Денситометрия дает возможность выявить очаги пониженной плотности в паренхиме, при нагноениях, абсцедировании. Усиление изображения, путем введения контраста, позволяет оценить состояние полостной системы.

Наш опыт использования УЗИ в диагностике заболеваний почек у больных сахарным диабетом показал его достаточную информативность. Сканирование во множественных позициях дает возможность оценить контуры почки, ее размеры на максимальных продольных и поперечных сканах, толщину и эхогенность паренхимы, оценить эхо-грамму чашечек и лоханки, наличие объемных образований и конкрементов.

Оценив диагностическую информативность различных методов обследования (общеклинических, биохимических, иммунологических, лучевых), мы пришли к заключению, что в качестве скрининговых тестов должны быть использованы количественное исследование бактериурии, лейкоцтурии и ультразвуковое сканирование почек.

Лечение почечной инфекции у больных сахарным диабетом должно быть комплексным и проводиться с учетом характера микробного возбудителя, чувствительности его к антибактериальным препаратам, патогенетических механизмов, особенностей течения сахарного диабета и степени его компенсации.

Обострение пиелонефрита, как правило, приводит к декомпенсации сахарного диабета, что требует интенсифицированной терапии инсулином или непрерывной подкожной его инфузии. Лечение непрерывной подкожной инфузией инсулина позволяет быстрее ликвидировать клинические и лабораторные проявления кетоацидоза (Р<0,01). Для создания фоновой (базальной) инсулинемии в среднем требовалось 25,87±1,07 ЕД/сут инсулина. Дополнительные болюсные введения инсулина, проводимые пред приемом пищи под контролем гликемии, требовали в среднем 18,15±1,06 ЕД/сут. Положительный эффект от непрерывной подкожной инфузии инсулина получен у 88,9% пациентов. У этих больных исчезли клинические проявления кетоацидоза, кетонурия, среднесуточная гликемия снизилась с 12,61 ±0,70 ммоль/л, до 8,82±0,66 ммоль/л (Р<0,01), суточные колебания гликемии с 6,82±0,75 ммоль/л до 3,67 ±0,72 ммоль/л (Р<0,01). Перевод с непрерывной подкожной инфузии на инъекционную терапию осуществлялся с учетом фоновой и бо-люсной доз, путем замены их на эквивалентное количество инсулина короткого и продленного действия. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования непрерывной подкожной инфузии инсулина для лечения кетоацидоза у больных сахарным диабетом и подбора им адекватной дозы инсулина для инъекционной терапии.

Основой лечения обострения пиелонефрита является антибактериальная терапия. Успех лечения во многом зависит от правильного подбора препарата. Желательно, чтобы назначенный препарат обладал следующими свойствами: высокая концентрация в ткани почек и моче, активность в отношении большинства возбудителей, бактерицидный эффект, относительно медленное развитие резистентности, относительно небольшое воздействие на нормальную кишечную флору, удобство применения (Й. Дриновец, 1999).

Многими из этих свойств обладают современные препараты: це-ф ал оспоримы П-Ш поколения, аминогликозиды, фторхинолоны и инги-битор-защищенные аминопенициллины. Если при неосложненных ин-

фекциях мочевых путей терапия назначается, как правило, эмпирически, то при лечении пиелонефрита у пациентов с иммунодефицитом необходимо исследование чувствительности инфицирующего микроорганизма к антибактериальным препаратам.

Е. coli наиболее часто высевалась из мочи больных сахарным диабетом с хроническим пиелонефритом, обследованных как в стационаре (58%), так и амбулаторно (76%). Она же была самой частой причиной асимптоматической бактериурии (71%). Определение чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам показало, что флора высокочувствительна к фторхинолонам, цефалоспори-нам, гентамицину, нитрофуранам. Средний уровень чувствительности отмечен к препаратам налидиксовой кислоты, (невиграмон, неграм), пипемидовой кислоты (палин), низкий уровень - к нитроксолину, бисеп-толу.

Для эмпирической терапии могут быть рекомендованы фторхино-лоны, цефалоспорины, нитрофураны, препараты налидиксовой кислоты, к которым кишечная палочка, высеваемая из мочи больных, обладает наименьшей резистентностью.

Эффективность антибактериальной терапии контролировалась динамикой клинических симптомов, бактериурии, лейкоцитурии. Положительный результат лечения, проведенного с учетом чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам, получен у 80% больных.

Учитывая найденное нами ослабление иммунитета у больных сахарным диабетом и связь этих нарушений с частотой возникновения почечной инфекции, в комплексной терапии были использованы имму-нокорригирующие препараты.

Отмечено, что у больных, получавших иммунокорректоры (левамизол, Т-активин), по сравнению с контролем, чаще удалось добиться клинического улучшения (улучшения общего состояния, исчезновения жалоб, бактериурии, лейкоцитурии) и нормализации некоторых

иммунологических показателей (количества Т-РОК, показателей РБТЛ на ФГА, активности и интенсивности фагоцитоза).

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения иммунокорригирующих препаратов в комплексное лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом. Показаниями для их назначения являются: частые рецидивы болезни, затяжное, торпидное течение, неудовлетворительный ответ на соответствующую антибактериальную терапию, снижение уровня и функциональной активности Т-лимфоцитов, дефекты системы фагоцитоза.

ВЫВОДЫ

1. Нефроангиопатия, пиелонефрит и их сочетание широко распространены у больных сахарным диабетом. По нашим данным, основанным на обследовании 2200 пациентов, они встречаются соответственно в 20,36%, 10,32%, и 9,27% случаев.

2. Факторами риска хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом являются женский пол, наличие диабетической ней-ропатии, очаговой инфекции, эпизодов инфекции мочевых путей в анамнезе, диабетической нефроангиопатии.

3. Факторами риска диабетической нефроангиопатии являются наличие диабетической ретинопатии, артериальная гипертензия, манифестация сахарного диабета в раннем возрасте, длительность диабета более 10 лег и повышенный уровень липидов сыворотки крови.

4. Хронический пиелонефрит у больных сахарным диабетом имеет клинические особенности: он протекает, как правило, скрыто, ма-лосимптомно и проявляется лишь мочевым синдромом. Его особенностями являются также массивная бактериурия, преобладание колиба-циллярной флоры в моче, рецидивирующее течение.

5. Хронический пиелонефрит оказывает влияние на течение сахарного диабета. Он приводит к худшей компенсации диабета, развитию кетоацидоза, большей потребности в инсулине при I типе диабета,

30

более частой и ранней инсулинопотребности при II типе диабета. При обоих типах диабета наличие пиелонефрита является фактором более раннего развития хронических осложнений (нейропатия, периферическая ангиопатия), что реализуется, по видимому, через худшую компенсацию сахарного диабета.

6. Диабетическая нефроангиопатия, сочетающаяся с хроническим пиелонефритом, характеризуется более тяжелым течением и более быстрым развитием хронической почечной недостаточности.

7. Характер иммунных реакций при хроническом пиелонефрите указывает на их участие в патогенезе заболевания:

а). У больных хроническим необструктивным пиелонефритом (без сахарного диабета) наблюдается снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и повышение функции В-лимфоцитов, определяются гуморальные и клеточные иммунные реакции на антигены бактерий, выделенных из мочи, а в моче повышается уровень иммуноглобулинов и появляются про-тивобактериальные антитела.

б). У больных хроническим пиелонефритом, страдающих сахарным диабетом угнетена функциональная активность как Т, так и В-лимфоцитов, снижены показатели системного и местного противомикробного иммунитета, по сравнению с больными пиелонефритом без диабета. Ослабление иммунитета у больных сахарным диабетом может способствовать частому развитию пиелонефрита, хроническому, латентному его течению.

8. Иммунные реакции на бактериальные антигены у больных хроническим пиелонефритом носят защитный характер и направлены на элиминацию микроорганизмов. Иммунные реакции на тканевой почечный антиген являются вторичными и отражают активность воспалительного процесса в почках.

10. Нарушения уродинамики, обусловленные диабетической нейропатией встречаются у 35 % больных сахарным диабетом и являются фактором патогенеза пиелонефрита.

11. Лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом должно быть комплексным и включать в себя максимальную компенсацию метаболических нарушений, антибактериальную терапию и, в некоторых случаях, иммунокорригирующую терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая широкую распространенность поражения почек у больных сахарным диабетом, необходимо проводить мероприятия по их активному выявлению и своевременному лечению. Это тем более важно, что появление клинической значимой нефроангиопатии, быстро приводит к снижению функции почек и развитию ХПН, а присоединение почечной инфекции существенно ухудшает течение диабета, приводя к декомпенсации, инсулинорезистентности, кетоацидозу.

2. Для своевременного выявления хронического пиелонефрита особое внимание должно быть обращено на группу больных, имеющих такие факторы риска как женский пол, наличие диабетической нейропа-тии, очаговой инфекции, эпизодов инфекции мочевых путей в анамнезе, диабетической нефроангиопатии. Следует учитывать, что латентно протекающий пиелонефрит часто является причиной «необъяснимых» декомпенсаций диабета, длительно протекающих и плохо поддающихся коррекции кетоацидотических состояний.

3. Для своевременного выявления диабетической нефроангиопатии особое внимание должно быть обращено на группу больных с наличием диабетической ретинопатии, артериальной гипертензии, манифестации сахарного диабета в раннем возрасте, длительностью диабета более 10 лет и повышенным уровнем липидов сыворотки крови.

4. Присоединение пиелонефрита к диабетической нефроангиопа-тии существенно ускоряет наступление ХПН, поэтому все больные с нефроангиопатией должны быть тщательно обследованы на наличие почечной инфекции.

5. В качестве скрининг тестов для выявления пиелонефрита могут быть использованы количественное определение бактериурии, лейкоцитов в единице объема мочи, ультразвуковое исследование почек. Указанные скрининговые тесты, как и тесты на выявление нефроангиопа-тии (определение микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации) должны быть включены в стандарты обследования больных сахарным диабетом во всех амбулаторных лечебных учреждениях, осуществляющих диспансеризацию больных диабетом и диабетологических стационарах.

6. Диабетическая нейропатия часто приводит к изменению уроди-намики с нарушением эвакуации мочи из мочевого пузыря, её инфицированию и является фактором риска развития пиелонефрита. Для выявления остаточной мочи в мочевом пузыре могут быть использованы ультразвуковое сканирование пузыря до и после мочеиспускания, а также радиоизотопное исследование с 1ш-гиппураном.

7. Асимптоматическая бактериурия у больных сахарным диабетом является фактором риска пиелонефрита. Пациенты с асимптоматиче-ской бактериурией подлежат антибактериальной терапии и нуждаются в диспансерном наблюдении.

8. Иммунологические реакции (РБТЛ, РТМЛ, реакция Уанье) с антигенами бактерий, выделенных из мочи больных, а также РИФ, выявляющая в осадке мочи антитела, связанные с бактериями, могут, наряду с другими методами, использоваться в диагностике хронического пиелонефрита. Оценка выраженности аутоиммунных реакций к антигену почечной ткани у больных хроническим пиелонефритом может быть использована для определения активности воспаления в почках.

9. Лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом должно проводиться комплексно и включать в себя: максимально возможную коррекцию метаболических нарушений, антибактериальную терапию, часто требуется также коррекция иммунного статуса больных.

10. Больным с декомпенсацией сахарного диабета, вследствие обострения почечной инфекции, необходимо осуществлять интенсифицированную инсулинотерапию. Хороший эффект дает непрерывная подкожная инфузия инсулина электронным дозатором, которую мы рекомендуем к широкому внедрению в клиническую практику.

11. Антибактериальная терапия обострений хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом должна проводится с учетом определения чувствительности выделенной флоры к антибиотикам. Учитывая ведущую роль Е. coli в инициации заболевания и его обострений, эмпирическая терапия может проводится норфлоксацином, ко-тримаксозолом (бисептолом, септрином), амоксициллином. При недостаточной эффективности указанных препаратов к лечению следует подключить фторхинолоны системного действия или цефалоспорины.

12. У больных сахарным диабетом, страдающих хроническим пиелонефритом, целесообразно определение иммунного статуса для своевременного выявления иммунодефицита и назначения иммунокор-ригирующей терапии. При ослабленной функциональной активностью Т-лимфоцитов целесообразно включать в лечение левамизол или тима-лин, способствующие нормализации иммунологических показателей и оказывающие положительное влияние на клиническое течение воспалительного процесса в почках.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Совалкин В.И. Аутоиммунные реакции в развитии хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Тез. докладов конференции молодых ученых медиков и специалистов практического здравоохранения. - Тюмень, 1983. С. 90-91.

2. Совалкин В.И. Применение некоторых иммунологических методов в определении источника бактериурии у больных сахарным диабетом // Материалы научно-пракггической конференции врачей Омского гарнизонного госпиталя, поев. 60-летию образования СССР.- Омск, 1983. - С. 328-329.

3. Особенности клинического течения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом / H.A. Жуков, В.И. Совалкин. Омск, 1985. 10 с.// Рукопись депонирована во ВНИИМИ МЗ СССР, №10422 -85.

4. Совалкин В.И., Афанасьева С.Н. Иммунные нарушения при сахарном диабете и их роль в развитии хронического пиелонефрита // Клиника и лечение заболеваний внутренних органов: Тез. докл. Областной конференции терапевтов. - Челябинск, 1985. - С. 59-60.

5. Совалкин В.И., Гусаров А.И. Состояние противомикробного иммунитета у больных хроническим пиелонефритом, страдающих сахарным диабетом // Вопросы клинической и экспериментальной иммунологии: Сборник работ. - Смоленск, 1986. С. 114-117.

6. H.A. Жуков, С.Н. Афанасьева, В.И. Совалкин. Роль ослабления иммунитета у больных сахарным диабетом в возникновении и хрониза-ции бактериально-воспалительных заболеваний и необходимость коррекции нарушенного иммунитета // Тезисы XIX Всесоюзного съезда терапевтов. - М., 1987. - Т. 1. - С. 432-433.

7. Клиника, диагностика и лечение хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом: Методические указания к практическим

занятиям по внутренним болезням для субординаторов, врачей интернов, слушателей ФУВа / Составил Совалкин В.И. - Омск, 1987. - 11 с.

8. Совалкин В.И. Дифференциальный диагноз гематурического синдрома у больных сахарным диабетом // VII пленум правления Всесоюзного общества нефрологов: Тез. докл. - Новосибирск, 1988. - С. 6869.

9. Совалкин В.И. некоторые показатели местного противомикроб-ного иммунитета у больных хроническим пиелонефритом // Вопросы клинической иммунологии: Материалы научной конференции. - Омск,

1989. - С. 57-59.

10. Опыт применения РДТ в лечении больных ожирением и сахарным диабетом II типа / А.И. Гусаров, Совалкин В.И., Т.М. Поташова и др. //Материалы научн.-пракгич. конференции врачей и научных работников, поев. 70-летаю областной клинической больницы. - Омск,

1990. - Т.1. - С. 52-53.

11. Совалкин В.И. Клинико-иммунологические особенности хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом и роль иммуно-модуляторов в комплексном его лечении // Материалы научн.-практич. конференции врачей и научных работников, поев. 70-летию областной клинической больницы. - Омск, 1990. - Т.1. - С. 119-120.

12. Совалкин В.И. Вопросы лечения и профилактики хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом с учетом роли иммунных механизмов в его развитии // Эпидемиология и профилактика заболеваний терапевтического профиля: Тез. докл. Республиканской научно-практической конференции. - Часть II и III. - Новосибирск, 1991. - С. 89.

13. Совалкин В.И. О факторах риска поражения почек у больных сахарным диабетом. // Сибирская конференция эндокринологов: Тез. докл. - Красноярск, 1993. - С. 33-34

14. Трухан Д. И., Совалкин В. И., Трухан Л. Ю., Ливзан М. А. Распределение антигенов системы HLA и особенности течения ИЗСД

/ Иммунопрофилактика, иммунодиагностика, иммунокоррекция. -Омск, 1994. - С. 78-80.

15. Совалкин В. И. Сахарный диабет: поражение почек//Материалы Омского обл. об-ва терапевтов, - Вып. 1., Омск, 1994. - С. 2122.

16. Совалкин В. И. Сахарный диабет: механизмы развития диабетической нефропатии// - Материалы Омского обл. об-ва терапевтов. -Вып. 2. Омск, 1994. С. 13-14.

17. Поташова Т. М., Совалкин В. И. Эндокринологическая помощь жителям сельской местности за 1989-1993 гг//Материалы научно-практической конференции врачей и научных работников, посвященной 75-летию Омской областной клинической больницы. -Омск, 1995. - С. 28-29.

18. Совалкин В. И., Поташова Т. М., Комаров А. Ю. и др. Частота и причины кетоацидоза у больных сахарным диабетом. Тактика лечения// Там же. - С. 62-64.

19. Дудкин В. А., Совалкин В. И., Поташова Т. М. Эффективность лечения методом гипербарической оксигенации больных с диабетическими ангиопатиями и трофическими расстройствами нижних конечностей// Там же. - С. 174-175.

20. Возможный механизм развития диабетической нефропатии/ Н. А. Жуков, В. Д. Конвай, В. И. Совалкин, С. А. Казаков. - Омский гос. мед. ин-т. Омск, 1993. - 13 с. Деп. в ВИНИТИ г. Москва 05.02.93 № 287-В93.

21. Совалкин В. И., Казаков С. А. Использование непрерывной подкожной инфузии инсулина для лечения кетоацидоза у больных сахарным диабетом// Актуальные проблемы неотложных состояний. -Омск, 1995,- С. 135-136.

22. Совалкин В. И. Методические рекомендации: Диабетическая нефропатия /механизм развития, пути профилактики и лечения/ Омск, 1995. - 12 с.

23. Совалкин В.И., Поташова Т.М., Афанасьева С.Н., Горячева М.В., Касик A.B., Петунина М.В. Альбуминурия у больных сахарным диабетом и ее связь с природой и особенностями течения заболевания. Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Матер, науч.-пракгич. конфер., посвященные 10-летаю Омского диагностического центра / Под ред. A.B. Кононова, П.Г. Малькова // Омский диагностический центр. - Омск, 1998,- С. 408-409.

24. Совалкин В.И., Поташова Т.М. Особенности клиники и течения хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом.// Актуальные вопросы внутренней патологии: Материалы конференции/ Под ред. проф. Д.А. Поташова. Омск, 1998. С. 146-149.

25. Совалкин В.И., Поташова Т.М. Особенности течения сахарного диабета при сочетании его с хроническим пиелонефритом. // Актуальные вопросы внутренней патологии: Материалы конференции/ Под ред. проф. Д.А. Поташова. Омск, 1998. С. 150-154.

26. Совалкин В.И., Поташова Т.М., Горячева М.В. Диабетическая нефропатия: диагностика начальной стадии, частота, предрасполагающие факторы. Актуальные вопросы внутренней патологии: Материалы конференции/ Под ред. проф. Д.А. Поташова. Омск, 1998. С. 155-156.

27. Хронический гломерулонефрит //Руководство по внутренним болезням / Под ред. H.A. Жукова. - 2-е изд., Омск, 1998. С. 460-478.

28. Нефротический синдром // Руководство по внутренним болезням / Под ред. H.A. Жукова. - 2-е изд., Омск, 1998. С. 478-484.

29. Совалкин В.И., Жуков H.A. О распространенности поражения почек при сахарном диабете и факторах риска их развития // Омский научный вестник - 1999. - №3. - С.52-56.

30. Совалкин В.И. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом: диагностика, лечение, профилактика. Методические рекомендации. - Омск, 1999. - 18 с.