Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Индивидуальная иммунизация детей с анемией какоснова повышения уровня популяционногопротивокоревого и противодифтерийногоиммунитета

На правах рукописи

РГ5 С Л

2 б;.::? гл

Перминова Ольга Алексеевна

Индивидуальная иммунизация детей с анемией как основа повышения уровня популяционного противокоревого и противодифтерийного иммунитета

14.00.30.- эпидемиология

14.00.36. — иммунология и аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2002

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ» и Институте экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И. В. Фельдблюм кандидат медицинских наук, доцент Б. А. Бахметьев

Официальные оппоненты

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кеворков Н.Н.

доктор медицинских наук, профессор Голубкова А.А.

Ведущая организация - Научно-исследовальский институт эпидемиологии и микробиологи] им. Н. Ф. Гамалея

Защита состоится " 26 февраля 2002 года в _10_ часов на заседании диссертационного Совета Д 208.067.04 при Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан "_" __2002 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор медицинских наук, профессор Е. А. Сандакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В настоящее время мировое сообщество рассматривает вакцинацию как наиболее экономичное и доступное средство в борьбе с инфекциями и как средство достижения активного долголетия для всех социальных слоев населения развитых и развивающихся стран (Семенов Б.Ф., 1998). В соответствии с расширенной программой иммунизации (РПИ) ВОЗ, в реализации которой принимает участие наша страна, и федеральной программой " Вакцинопрофи-лактика "(1995-2005), поставлены задачи снижения заболеваемости и смертности от таких массовых инфекций, как корь, полиомиелит, коклюш, дифтерия, столбняк и туберкулез с перспективой глобальной ликвидации полиомиелита и элиминации кори (2010 -2015г.г). Одним из основных принципов реализации этих программ является достижение высокого (95%) уровня охвата детей профилактическими прививками. Между тем, в условиях высокого охвата детей профилактическими прививками в последние годы наблюдается активное вовлечение в эпидемический процесс привитых детей (Русакова Е. В.,1994; Покровский В. И., 1999; Онищенко Г. Г., 2000). Заболеваемость привитых обусловлена, по мнению большинства исследователей, неспособностью их ответить на введение того или иного антигена протективным уровнем антител при вакцинации по общей схеме, в силу наличия у них иммунопатологии (Сохин А. А., 1998, Медуницин Н. В., 2000 и др.). Число детей с нарушением функционирования иммунной системы в детской популяции достаточно велико (Баранов А. А., 2000; Колосовская Е. Н., 2001). По официальной статистике МЗ РФ не более 10% детей рождаются здоровыми, поэтому традиционные подходы к иммунопрофилактике, имевшие место 2-3 десятилетия тому назад, когда вакцинации подлежали только практически здоровые дети, не отвечают требованиям сегодняшнего дня. В связи с чем, осуществлен переход от тактики учета широких медицинских отводов к активной разрешительной тактике вакцина-

ции детей с патологией. Перечень противопоказаний сокращен до минимума и приближен к общепринятому' мировым сообществом. Это положение юридически закреплено приказом МЗ РФ от 25.06.2001 №229 «О национальном календаре профилактических прививок». Проблема вакцинации детей с нарушенным состоянием здоровья приобрела в настоящее время особую актуальность (Лакоткина Е. А.,2000). Одной из распространенных патологий среди детей раннего возраста является анемия. Дети, больные анемией, имея различные варианты иммунологической недостаточности (Алексеев Н. А., 1998; Калини-чева В. И.,1983), прививаются сегодня по общепринятым схемам иммунизации, рассчитанным на здорового ребенка. Данные же о способности этих детей к адекватной выработке поствакцинального иммунитета при существующей тактике их иммунизации весьма противоречивы. Одни исследователи (Железняко-ва Г. Ф., 1985) считают, что анемия не влияет на выработку специфических антител, другие констатируют у детей с анемией низкий иммунный ответ на введение вакцины (Chandra R.K., 1987;. Gupta A., Crumbeiss А.1.,2000). Фактически не изучена способность формирования у детей с анемией поствакцинального иммунного ответа на введение живой коревой вакцины (ЖКВ) и дифтерийного анатоксина (ДА).

Таким образом, в условиях широкого распространения анемии среди детского населения и взятого курса на достижение максимального охвата детей с хронической патологией профилактическими прививками, вопрос о тактике иммунизации детей с анемией приобретает особую актуальность.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - разработка тактики индивидуальной иммунизации детей с анемией с учетом их иммунологических характеристик, как основы для повышения уровня популяционного поствакцинального противодифтерийного и противокоревого иммунитета. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить распространенность анемии среди детей в возрасте от новорож

денности до 14 лет и состояние поствакцинального противокоревого и противодифтерийного иммунитета у детей с анемией.

2. Провести оценку состояния здоровья детей с анемией, уровня их привито сти и иммунологического профиля.

3. Определить кинетику иммунного ответа на введение ЖКВ и ДА у детей с анемией и исследовать взаимозависимость между параметрами иммунной системы и показателями эритропоэза.

4. Изучить целесообразность использования различных иммуномодуляторов в предвакцинальный период при иммунизации детей с анемией.

Научная новизна В работе впервые дана оценка состояния привитости и поствакцинального противодифтерийного и противокоревого иммунитета в популяции детей с анемией. Показана зависимость кинетики специфического иммунного ответа на введение ЖКВ и ДА у детей, страдающих анемией, от значения исходных интегральных показателей функционирования иммунной системы и эритропоэза. Установлены взаимосвязи отдельных характеристик иммунологического профиля при анемии с концентрацией эритроцитов и/или гемоглобина в периферической крови детей. В педиатрической практике впервые выделена группа риска низкого иммунного ответа - дети больные анемией с обоснованием необходимости индивидуальной тактики их вакцинации от дифтерии и кори как основы повышения уровня популяционного иммунитета.

Практическая значимость работы Разработана тактика иммунизации детей, страдающих анемией, с использованием в предвакцинальный период наряду с традиционной медикаментозной подготовкой препаратом железа, иммуномодуляторов (тимогена, полиоксидо-ния, рибомунила). Данная тактика позволила обеспечить гарантированную защиту этих детей от дифтерии и кори при иммунизации их по схеме календаря профилактических прививок и создала условия для снижения заболеваемости дифтерией и корью до единичных случаев.

Проведение иммунокоррекции у детей с анемией с учетом иммунологических характеристик внедрено в практику работы городской детской клинической больницы № 15 г. Перми с1998г. Технология вакцинации детей с дефектами иммунитета с применением иммунокорригирующей терапии используется в практической деятельности кабинетов иммунопрофилактики г. Перми. Данная тактика иммунизации детей с анемией может быть рекомендована для применения в работе детских поликлиник, как Пермской области, так и других регионов. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры эпидемиологии 111МА и использованы при разработке методических рекомендаций «Неспецифическая медико-экологическая реабилитация, как способ повышения специфической защиты детей от дифтерии на территориях экологического риска» Пермь, 1999г.

Апробация работы Основные положения работы обсуждены: на совещаниях педиатров ГДКБ№15г. Перми в1996 и 2001гг., второй международной конференции, посвященной 75- летаю Санкт- Петербургского института им. Пастера (г. С - Петербург, 1998), заседании Пермского отделения всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (г. Пермь, 1999), научной сессии ПГМА (1999), городском штабе по вакцннопрофилактике (г. Пермь, 2000), региональной научно- практической конференции «Вакцинация в XXI веке» (г. Пермь, 2000), совещаниях врачей - иммунологов кабинетов иммунопрофилактики (г. Пермь, 1999; 2001).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании научной проблемной комиссии Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН и научной проблемной комиссии № 8 «Эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение инфекционных заболеваний» 14 июня 2001 г. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Анемия является приоритетной патологией среди детей раннего возраста. Дети с анемией могут быть отнесены к группе риска низкого иммунного ответа на введение ЖКВ и ДА.

• Страдающие анемией дети характеризуются наличием функциональных изменений со стороны нервной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, поражением кожи, вызванных вторичной иммунологической недостаточностью.

• Введение в медикаментозную подготовку предвакциналыгого периода у детей с анемией иммуномодуляторов (тимоген, полиоксидоний и рибо-мунил) нивелирует расхождения между понятием «привит» и «защищен» в данной популяции детей и создает условия для дальнейшего снижения заболеваемости дифтерией и корью.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 стр. машинописи и состоит из введения, обзора литературы (одна глава), материалов и методов, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению, списка литературы и приложений. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 26 рисунками. Прилагаемый список литературы содержит 236 наименований (184 отечественных и 52 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Исследование выполнено в Индустриальном р-не г. Перми на базе ГДКБ №15 в 1994-2000гг. В работе были использованы материалы официальной статистики ГУЗ г. Перми и ГДКБ №15 по заболеваемости крови и кроветворных органов за 1993-1999 гг. Привитость детей с анемией в декретированных группах и течение поствакцинального периода изучены в рамках мониторинга документированной привитости с использованием автоматизированной программы «АРМ иммунолога». Обработано 260 историй развития детей (ф. 112 у.) и 1265 карт профилактических прививок (ф. 63 у.). Серологическая оценка попу-

ляционного поствакцинального противокоревого и противодифтерийного иммунитета проведена в рамках мониторинга иммунологической эффективности вакцинопрофилазстики в индикаторных группах детей 3-х, 7 и 11 лет (327 детей). Клинико-лабораторное обследование детей с анемией (группа наблюдения 102 ребенка) проведено с привлечением врачей невропатолога, кардиолога, гастроэнтеролога и отоларинголога. По показаниям проводились инструментальные исследования: ЭКГ, УЗИ. Всем детям для определения гипохромии проведен общий анализ крови с определением концентрации НЬ и числа эритроцитов с расчетом среднего содержания НЬ в одном эритроците. Состояние иммунной системы определяли, исследуя: 1) экспрессию С02-рецептора на лимфоцитах венозной крови в реакциях, основанных на феномене Е-розеткообразования (Jondal М, 1972; Gupta S et al, 1975); 2) концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA) методом радиальной иммуно-диффузии по Manchini с соавт. (1965); 3) фагоцитарную активность лейкоцитов с использованием модифицированного метода В. Н. Каплина (1993). Оценку специфического поствакцинального иммунитета проводили в микрометоде реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с применением эритроцитарных дифтерийного и коревого антигенных диагностикумов.

Для оптимизации тактики иммунизации детей с анемией против дифтерии и кори были сформированы 3 группы наблюдения и 3 группы сравнения. В группы наблюдения вошли дети с анемией, получавшие в предвакцинальный период наряду с препаратом железа (актиферрин) и витаминами (А, Е, С) различные иммуномодуляторы: тимоген (парентерально) - группа О (п=20); поли-оксидоний - группа Oi (п=12) и рибомунил - группа 0z(n=10). Группа сравнения (К; п=78) была сформирована из практически здоровых детей привитых по обычным схемам без медикаментозной подготовки к прививкам. Дополнительные группы сравнения составили дети с анемией, которые в предвакцинальный период получали актиферрин и витамины (Кц п=16), и дети с анемией, привитые без медикаментозной подготовки по обычной схеме (К2; п=62).

Для анализа полученных данных использовались общепринятые статистические методы, с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки средней (ш). Достоверность различий между группами рассчитывали по парному (при повторных наблюдениях) и непарному t-критериям Стьюдента. Корреляционный анализ проводили по Пирсону (Лакин Г.Ф., 1990). Статистическая обработка материала была выполнена с использованием стандартных программ Excel 2000(Microsoft,USA) и Statistica 5.5(Stat Soft,USA).

Результаты исследований и их обсуждение

Изучение эпидемиологических закономерностей анемии среди детей г. Перми позволило установить высокий уровень распространенности этой патологии, составившей, в среднем, за анализируемый период времени - 20,8±7,4 случаев на 1000 детей до 14 лет. Частота регистрации анемии в экологически неблагоприятных районах города (Индустриальный и Кировский) оказалась более высокой и составила, соответственно, 36,7±2,4 и 31,4+2,6 на 1000. Анемия оказалась ведущей патологией в структуре заболеваний крови и кроветворных органов у детей, удельный вес ее составил по итогам 1999г. 95±10,8%, увеличившись за анализируемый период (1993-1999гг.) в 1,7 раза. Наиболее пораженными группами оказались дети до года и с 1 до 3-х лет, где частота регистрации анемии составила, соответственно, 342,3±10,2 и 65,8 ±2,5 на 1000 детей данного возраста, превысив показатели распространенности анемии среди детей до 14 лет в 8,7 и 3,2 раза (рис.1). В соответствии с национальным календарем профилактических прививок данная возрастная группа детей получает наибольшее число иммунизации. Анализ привитости детей с анемией показал, что охват их прививками достаточно высок и не имеет статистически значимых отличий от показателей привитости в группе здоровых детей в декретированных возрастах 2, 6,11 и 16 лет. Статистически значимые различия в показателях привитости наблюдались лишь в возрасте 3 и 12 мес. (р<0,05).

Показатель

на 1000

342,3+10,2

5,1 + 1,5

ИДетй до 1 года □ 1 -Злет НЗ-блет ■3 -14 лет

Рис. 1. Распространенность анемии в различных возрастных группах детей за 1994-1999 гг. /по среднемноголетним данным/

Рис. 2. Частота сероконверсии и СП" антител при иммунизации детей дифтерийным анатоксином и живой коревой вакциной.

Изучение причин несвоевременного проведения профилактических прививок среди детей первого года жизни выявило, что дети с анемией не прививаются в декретированные сроки не по причине наличия у них анемии, а из-за различных патологических состояний сердечно-сосудистой, нервной систем, желудочно-кишечного тракта и частых ОРВИ.

Между тем, серологический мониторинг, осуществляемый на территории г. Перми в рамках эпидемиологического надзора за вакцинопрофилактикой с 1990г., выявил статистически значимые различия в состоянии поствакцинального иммунитета у здоровых детей и больных анемией. Так, средняя геометрическая титра (СГТ) дифтерийного антитоксина в сыворотке крови здоровых детей 3-х лет (индикаторная группа), получивших законченный курс вакцинации и первую ревакцинацию против дифтерии, составила 8,2+ 0,9

против 6,5+0,7 у детей с анемией (р<0,05). Удельный вес сероне-гативных среди детей 3-х лет привитых на фоне анемии составил 23,8+ 2,5 % при отсутствии таковых в группе здоровых. Статистически значимо отличались показатели противодифтерийного иммунитета у детей привитых на фоне анемии и в индикаторных группах 7 и 11 лет. Удельный вес детей, в сыворотке крови которых дифтерийный антитоксин определен в защитных титрах (1:40 и выше) составил, соответственно, 44,3 +2,8% и 68,7+5,1% против 99,1+ 2,4 % и 88,1+ 5,2% в группе здоровых (р<0,001). Аналогичные закономерности выявлены и при оценке поствакцинального противокоревого иммунитета. Удельный вес серонегативных среди привитых на фоне анемии в индикаторных группах 3 и 7 лет составил, соответственно, 33,3+ 3,7% и 26,9+2,9% при отсутствии таковых в группе здоровых.

Таким образом, проведенные эпидемиологические исследования установили высокую распространенность анемий среди детей прививаемого возраста с сохраняющейся тенденцией к росту, и недостаточную напряженность поствакцинального противодифтерийного и противокоревого иммунитета, несмотря на высокий охват детей с анемией (82-95 %) профилактическими прививками. Выявленные различия в показателях специфического поствакцинального иммунитета в группах здоровых детей и детей с анемией позволили отнести последних к группе риска низкого иммунного ответа и обусловили необходимость дальнейших исследований по оценке состояния их здоровья и поиска оптимальной тактики их иммунизации.

Клинико-лабораторная оценка состояния здоровья детей с анемией выявила снижение резистентности, которое проявилось наличием рецидивирующей патологии респираторного тракта вирусной и бактериальной этиологии у всех детей со средней степенью анемии и у 25% - с легкой степенью. У одной трети детей с анемией установлена патология нервной системы, у половины обследованных - патология желудочно-кишечного тракта. Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы имели 22% детей данной группы. Около 70% детей, больных анемией, могут быть отнесены к группе длительно и часто болеющих, т. к. среднее число затяжных случаев ОРВИ в течение года колебалось в данной группе детей от 6 до 12.

Оценка иммунного статуса детей всех возрастных групп, страдающих анемией, в 68,2+2,3% случаев выявила те или иные нарушения. У 32,5+1,8% из них было выявлено иммунодефицитное состояние (ИД) по Т - клеточному типу: достоверно снижено относительное и абсолютное количество Е-РОК, число и удельный вес CD2- позитивных клеток в тесте общего Е-розеткообразования составили 658,0 +241,7х106/л и 35,1± 3,6% против 1749,0+ 119,4 х106/л и 48,1+2,6%, соответственно, у здоровых. У 15,5+3,4% детей с анемией в возрасте 2-х лет наблюдалось снижение концентрации ^А и 1§0(табл.1). У 35,7+5,1% детей - уменьшение фагоцитарной активности лейкоцитов. Так фагоцитоз у детей с анемией составил 38,3+2,08% по сравнению со здоровыми детьми -43,5+ 5,6% . Корреляционный анализ выявил у здоровых детей прямую связь между концентрацией НЬ в крови и фагоцитарным числом (г ~ 0,52; р<0,05), содержанием НЬ в одном эритроците и фагоцитарным индексом (г = 0,55; р<0,05). Данные корреляционные связи свидетельствуют о взаимообусловленности эритропоэза с активностью нейтрофилов через цитокинзависимое регулирующее влияние макрофагов на продукцию эритропоэтина (ЭП) и, как следствие, образование эритроцитов (Козлов В. А., 1997).

Таблица 1

Показатели иммунологической реактивности венозной крови у здоровых

детей и детей с анемией (М ±т).

2 года 3 года

Показатели Здоровые Дети с анемией п= 29 Здоровые Дети с анемией

п=9 п=9 п=18

Лейкоциты (Ю'/л) 7,4 ± 1,0 * 5,5 ± 1,7 6,8 ±1,2 * 5,1 ± 1,1

Лимфоциты: (%) 51,7 ±5,7 * 40,8 ± 18,2 46,8 ±6,7 * 37,7 ±9,3

(106/л) 3065 ±982 * 2032,1 ±689 2509 ± 721 * 2214 ±561

Общие Е-РОК (%) 56,1 ±3,8 * 34Д ±12,2 54,5 ±17,8 * 34,8 ±7,3

(10%) 1523,8 ±452 * 565 ±95 1761 ±369 * 813 ±393

Ранние Е-РОК (%) 34,2 ±2,5 * 30,2 ±7,1 41,1 ±4,7 30,7 ± 11,3

(106/л) 1089,2 +221 * 538,7 ± 78 1341,0 ±321 * 567,7 ± 215

1»А(г/л) 1,1 ±0,1 * 0,8 ±0,03 и ±0,1 13 ±0,06

1&С(г/л) 7,4 1 1,2 * 6,5 1 0,8 8,0 413 А 6,08 11,1

1еМ(г/л) 0,9 ±0,1 1,05 ±0,03 0,87 -0,1 0,9 10,05

Фагоцитоз (%) 38,8 ±8,6 42,9 ± 16,2 48,3 ±6,7 * 34,0 ±14,3

Фагоцитарный индекс 1,67 ± 0,14 1,5 ±0,4 1,76 ±0,1 1,7 ± 0,02

Фагоцитарное число 0,7 ±0,1 0,8 ±0,03 0,8 ± 0,09 0,710,04

Примечание: * - достоверное отличие по сравнению со здоровыми детьми (р< 0,05).

В отличие от здоровых, у детей с анемией выявлены статистически достоверные корреляционные связи между параметрами красной крови и лимфо-поэзом, что, вероятно, объясняется усилением взаимодействия между эритро-идным и миелоидным ростками кроветворения. Наличие обратных корреляционных связей между концентрацией НЬ в крови и^бв сыворотке (р<0,05) у здоровых детей и смена их на положительные у детей больных анемией (р<0,05), по-видимому, косвенно подтверждают конкуренцию между разными ростками кроветворения. Такое нарушение взаимоотношений эритро - и мие-

лопоэза у анемичных детей объясняет неадекватный иммунный ответ на введение вакцин.

Иммунологическая недостаточность, как видно из табл.1, и явилась основным фактором риска формирования низкого иммунного ответа на ДА и ЖКВ у детей с анемией. Низкий уровень популяционного поствакцинального иммунитета среди детей с анемией и выявленные функциональные нарушения иммунной системы побудили нас к оценке кинетики иммунного ответа детей с анемией, привитых на фоне традиционной подготовки к прививке, предусматривающей применение препарата железа и комплекса витаминов А, Е, С. Как было установлено, 24,0±6,0% детей, получивших 1-ю ревакцинацию от дифтерии и 8,0±2,6°/о привитых ЖКВ по традиционным схемам с использованием рекомендуемого комплекса осталось не защищенными от дифтерии и кори, чего не наблюдалось среди здоровых детей. Удельный вес лиц, не имеющих про-тективного уровня антител среди детей с анемией привитых без медикаментозной подготовки оказался значительно выше (38,6±6,5% и 46,1+6,1%,соответственно). Следовательно, иммунизация детей с анемией ЖКВ и ДА с использованием в предвакцинальный период препарата железа и витаминов значительно улучшает иммунный ответ, однако, не обеспечивает гарантированной защиты их от инфекций. Данные факты связаны с выраженной иммунологической недостаточностью, диагностированной нами при их обследовании.

Использование препарата железа, как показал корреляционный анализ, сопровождалось появлением прямой корреляционной связи между численностью эритроцитов и фагоцитарным индексом (г= 0,71; р < 0,05), отражающей участие эритроцитов в процессе опсонизации поглощенных фагоцитами объектов. Кроме того, концентрация НЪ в крови практически не изменялась, возможно, железо, поступающее при терапии, переходя в хелаторные соединения, может стабилизировать оксидантные комплексы, приводя к дополнительной активации макрофаги. Кроме того, данная программа медикаментозной подго-

товки перед прививкой изменила взаимосвязь между показателями красной крови и клеточным звеном иммунной системы. Исчезновение после ферроте-рапии корреляционных связей между параметрами эритропоэза и клеточного иммунитета, выявленных при анемии, является положительным моментом. Однако, используемый месячный курс актиферрина явно недостаточен для включения железа в метаболизм и достижения нормальных значений взаимосвязи здоровых детей. Вместе с тем, актиферрин, действуя per se на гемопоэз, оказал стимулирующий эффект и на лейкопоэз. Данные результаты подтвердили существование тесной взаимосвязи между эритро - и миелопоэзом, опосредуемой цитокинами (Захаров М. Ю., 2000).

Анализ вышеизложенных данных привел к поиску оптимальной тактики иммунизации детей, страдающих анемией. Возникла потребность у детей с низким уровнем гемоглобина в периферической крови и вторичными иммуно-дефицитными состояниями оценить целесообразность использования в пред-вакцинальный период иммуномодулирующих препаратов в комплексе с традиционной медикаментозной подготовкой препаратом железа. Препаратами выбора явились: тимоген, полиоксидоний, рибомунил, хорошо зарекомендовавшие себя в педиатрической практике (Костинов М.П., 2001). При использовании тимогена в предвакцинальный период в комплексе медикаментозной подготовки было установлено увеличение концентрации гемоглобина с 95,9+1,3 г/л до 106,4 +1,9 г/л и численности эритроцитов - с 3,2+ 0,03х10|2/л до 3,6 +0,05х1012/л. Данный лечебный эффект комбинации, сочетавшей препараты железа и тимоген, был более значимым, по сравнению с традиционным курсом. Однако уровень гемоглобина в этой группе не достиг нормативного показателя, что, очевидно, обусловлено ранним сроком тестирования эффективности лечения через 1 мес. после его завершения. По-видимому, необходимо более длительное наблюдение за показателями эритропоэза у этой группы пациентов. Использование тимогена в предвакцинальный период среди детей с анемией позволило обеспечить при иммунизации защиту от кори в 94,4+5,4 случаев, от

дифтерии - в 77,7 +9,7 % случаев. В целом, терапевтический эффект тимогена при анемии был оценен нами, как недостаточный, так как не у всех детей нормализовалось содержание НЬ в крови, а часть детей после иммунизации ЖКВ и ДА остались незащищены.

Применение полиоксидония в предвакцинальный период наряду с препаратом железа оказалось более эффективным для коррекции анемии, поскольку сопровождалось в течение комплексной медикаментозной подготовки ростом уровня НЬ с 91,2 + 1,5 г/л до 114,2 + 3,1 г/л, а числа эритроцитов с 3,15+0,03х1012/л до 3,6 +0,04x1012/л.

Кроме того, использование полиоксидония привело к появлению статистически достоверных корреляционных связей между содержанием НЬ в одном эритроците и фагоцитарным индексом (г = 0,79; р<0,05), равным таковым у здоровых детей (г = 0,78; р <0,05) и не зарегистрированным у пациентов с анемией. О нормализации неспецифической резистентности на фоне данного варианта иммунокоррекции свидетельствует достоверное увеличение поглотительной активности фагоцитов с 31,08±3,8% до 41,5±8,3%. Значимая корреляционная связь (г = 0,58), выявленная между фагоцитарной активностью лейкоцитов (% фагоцитоза) и титром противокоревых А'Г, свидетельствует о взаимосвязи нормализации параметров неспецифической резистентности с эффективностью вакцинации ЖКВ. Стимуляция активности фагоцитирующих клеток и рост числа Т-лифоцитов сопровождались активацией противобактериалыюй защиты детей с анемией. При этом с одной стороны, исчезла зависимость уровня поствакциналыюго иммунитета от показателей красной крови, наблюдавшаяся у детей с анемией, а с другой, повысилась степень сероконверсии после введения ДА и ЖКВ. Все дети из группы наблюдения, получившие в предвакцинальный период полиоксидоний, ответили на вакцинацию ЖКВ и ДА протективным уровнем специфических антител.

Таким образом, нормализация процессов эритро - и лимфопоэза под влиянием полиоксидония способствует нормальному течению вакцинального процесса.

Положительный лечебный эффект наблюдался и при использовании рибо-мунила совместно с препаратом железа. При этом варианте медикаментозной подготовки у детей с анемией содержание НЬ в одном эритроците, его концентрация в крови и число эритроцитов фактически достигли значений нормы. Параллельно было установлено достоверное увеличение фагоцитоза с 31,1+7,8% до 49,1±8,6%, фагоцитарного индекса с 1,8+ 0,1 до 2,6 + 0,1, которые стали равными уровню здоровых детей.

Использование рибомунила совместно с базисной терапией у детей с анемией оказало стимулирующий эффект на абсолютное и относительное содержание лимфоцитов, количество СБ2- позитивных (общих и ранних Е-РОК) клеток и уровня сывороточных ^М и 1цА (р <0,001), по сравнению с детьми, получавшими только препараты железа.

Суммируя вышеизложенное необходимо отметить, что применение рибомунила в комплексной медикаментозной подготовке оказывает выраженный терапевтический эффект и обусловливает выработку протективного уровня дифтерийных антитоксинов и коревых АТу всех детей с анемией (табл. 2, табл. 3).

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют целесообразность и эффективность использования иммуномодуляторов, наряду с препаратом железа и комплексом витаминов, в предвакцинальный период у детей с анемией при наличии ИД. Применение данной тактики медикаментозной подготовки в предвакцинальный период у таких детей обусловливает уменьшение числа неблагоприятных событий в поствакцинальный период и обеспечивает выработку протективного уровня дифтерийных антитоксинов и коревых ге-магтлютининов.

Таблица 2

Состояние поствакцинального противокоревого иммунитета у детей привитых с использованием в предвакциналышй период различных

схем подготовки

Титр коревых антител Здоровые дети Дети с анемией

N=11 (К) Тимоген+ актпфсррин N=18 (О) Полиоксидо-ний+ актифер-рин N = 10 го,) Рибомунил +актиферрин N=10 (о2) Актиферрии N = 50 (К,)

п % п % п % п % п %

0 1 2,0+1,9

1:5 1 5,5+5,0 3 6,0+3,3

1:10-1:80 И 100,0 17 *** 94,4 + 5,4 9 **** 90,0 ± 9,4 5 50,0 ±15,8 46 * 56,0 + 7,0

1:80 и более 1 9,5+9,0 5 50,0 ± 15,8

СГТ (1о&Х) ** 7,0+0,1 *** 4,1+0,3 5,8+0,3 5,7±0,4 6,0+0,2

Примечание: >1-число детей в группе; п - распределение детей по степени сероконверсии; * - достоверность различий между группами Ог и К, после вакцинации; ** - достоверность различий между группами О2 и К после вакцинации; *** - достоверность различий между группами 02 и О; **** - достоверность различий между группами 02 и О,

Таблица 3

Состояние поствакциналыюго противодифтерийного нммупитета у детей привитых с использованием в предвакцинальный период различных схем

подготовки

Титр дифтерийного антитоксина Здоровые дети Дети с анемией

N=11 (К) Тимогеп+ актнферрнн N = 18 (О) Полиок- СИДОПИЙ+ актнферрнн N = 10 (О,) Рибомунил +актиферрин N = 10 (02) Актнферрнн N = 50 (К,)

п % п % п % N % п %

0

1:5 - - 4 22,2± 9,7 - - - - 14 24,0+ 6,0

** А* * **** *

1:40-1:160 4 36,3+ 14,5 14 77,'7+ 9,7 3 30,0 + 14,4 б 60,0 + 15,4 20 40,0± 6,9

1:160и более 7 63,6+ 14,5 7 **** 70,0± 14,4 4 40,0 ± 15,4 16 * 32,0± 6,5

СГТ(1л>ё2Х) ** 8,0+0,1 *** 5,8+0,3 7,5+0,2 6,6+0,3 6,0+0,2

Примечание:

* достоверность различий между группами СЬ и К| после вакцинации;

* * - достоверность различий между группами 02 и К после вакцинации; *** - достоверность различий между группами 02 и О после вакцинации; **** - достоверность различий между группами 02 и О, после вакцинации.

Индивидуальный подход к иммунизации детей с анемией с использованием комплексной терапии позволяет обеспечить полноценную вакцинопро-филактику данной группы детей, относящихся к группе риска низкого иммун-

ного ответа, и повысить уровень популяционного поствакцинального противо-коревого и противодифтерийного иммунитета.

Выводы:

1. Анемия является приоритетной патологией в структуре заболеваний крови и кроветворных органов у детей. Частота распространенности анемии среди детей до года и с 1 до 3 лет составила, соответственно, 342,3 и 65,8 на 1000, сохраняя тенденцию к росту.

2. Установлены высокий охват детей с анемией профилактическими прививками (82-95 %) и статистически значимые различия в показателях поствакцинального противодифтерийного и противокоревого иммунитета по сравнению со здоровыми, что позволило отнести эту категорию детей к группе риска низкого иммунного ответа.

3. У детей, страдающих анемией, обнаружены существенные отклонения в состоянии иммунной системы: достоверно снижены параметры СЕ)2- позитивных клеток, концентрация ^А и в сыворотке крови, а также фагоцитарная активность лейкоцитов. Установлены значимые корреляции между показателями эритропоэза (концентрацией гемоглобина, числом эритроцитов) и состоянием иммунной системы (показателями фагоцитоза, клеточного и гуморального иммунитета) у детей с анемией.

4. Выявлены позитивные линейные взаимозависимости кинетики специфического иммунного ответа на введение дифтерийного анатоксина и живой коревой вакцины как с численностью Т-лимфоцитов, концентрацией сывороточного фагоцитарной активностью лейкоцитов, так и уровнем гемоглобина и численностью эритроцитов.

5. Доказано, что использование в предвакцинальный период у детей с анемией, наряду с традиционной медикаментозной подготовкой, иммуномо-дуляторов - полиоксидония и рибомунила, нормализует как их иммунный статус, так и показатели эритропоэза, что и обеспечивает их полноценную вакцинопрофилактику.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Детей с анемией следует рассматривать в педиатрической практике, как группу риска низкого иммунного ответа, требующих особой тактики иммунизации.

2. Иммунизация живой коревой вакциной и дифтерийным анатоксином детей с анемией при наличии у них иммунодефицитного состояния следует осуществлять на фоне медикаментозной подготовки, предусматривающей использование, наряду с традиционными средствами (препараты железа, витамины), иммуномодуляторов - полиоксидония и рибомунила.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт работы кабинета иммунопрофилактики // Сборник трудов научной сессии Пермской государственной медицинской академии. - Пермь, 1997,-С.56 (соавт.: Н.К. Кабанова)

2. Клинико-иммунологическая характеристика детей с анемиями // Сборник трудов научной сессии Пермской государственной медицинской академик-Пермь, 1997. - С.54 (соавт.: Н.К. Кабанова., Н.Б. Шемякина)

3. Протективное действие тимогена на фагоцитарную активность длительно и часто болеющих детей // Тезисы докладов УШ съезда педиатров России. -Москва, 1998.- С.274 (соавт.: Б.А Бахметьев, И.В. Фельдблюм)

4. Научное обоснование совершенствования тактики иммунизации детей с анемией // Сборник материалов 2-ой международной конференции /Проблемы здоровья семьи 2000. - Халкиди, 1998 - С.135 (соавт.: И.В. Фельдблюм, Б.А. Бахметьев)

5. Проблемы и перспективы совершенствования иммунопрофилактики, как мероприятия // Сборник материалов 2-ой международной конференции посвя-

щенной 100-летию НПО Биомед / Современная вакцинология -Пермь, 1998-С.23 (соавт.: И. В. Фельдблюм, М.Ю. Девятков, Л.Ю. Трутнева)

6. Уровень антропогенной нагрузки, как фактор риска формирования поствак-циналыюго иммунитета.// Тезисы докладов международной конференции / Проблемы загрязнения окружающей среды. - Москва. 1998.-С.123 (соавт.: И.В. Фельдблюм, Н.Н. Батарова)

7. The Live, of anthropogenic load as a risk factor information of postvaccine immunity /International conférence on Environmental Pollution ICEP'98- Moscow, Russia. -(Sboeva T.N., Batyrowa H.N).

8. Научные основы совершенствования тактики вакцинопрофилактики дифтерии в современных условиях // Материалы 2-ой Международной конференции, посвященной 75-летию Санкт - Петербургского института имени Пасте-ра /Идеи Пастера в борьбе с инфекциями. - Санкт-Петербург, 1998. - С. 191 (соавт.: И. В. Фельдблюм, Б.А. Бахметьев, Л. Ю. Трутнева, А.В. Оскирко)

9. Иммунореабилитация детей с анемиями в структуре комплексной терапии // Сборник трудов научной сессии Пермской государственной медицинской академии:-Пермь, 1999.- С.55 (соавт.: И.В. Фельдблюм, Б.А. Бахметьев, Н.К. Кабанова, Н.Б. Шемякина)

10. Тактика иммунизации детей против дифтерии на территории экологического риска // Российский педиатрический журнал. - 1999. №4 .- С.42-44. (соавт.: И.В. Фельдблюм, И.П. Корюкина)

11. Итоги развития вакцинопрофилактики, в Пермской области //Журнал мик-робиол.-1999.№6.-С.60-63 .(соавт.: Т.М. Лебедева, И.В. Фельдблюм, Б.Д. Комков и др.)

12. Иммунизация детей с анемией / Вакцинопрофилактика в 21 веке: Материалы научно-практической конференции Западно-Уральского региона,- Пермь, 2000.-С.31-33