Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Коррекция анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом в период проведения полихимиотерапии по протоколу ALL-BFM-90m с использованием рекомбинантного человеческого эритропоэтина

На правах рукописи

Лунякова Мария Анатольевна

Коррекция анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом в период проведения полихимиотерапни по протоколу ALL-B FM -90m с использованием реком бшингного человеческого эригропоэтина

14.01.21 -гематология и переливание крови 14.01.08 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005543676

1 г ДЕК 2013

Рязань 2013

005543676

Работа выполнена в Рязанском филиале ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева»

Минздрава России

Научные руководители:

профессор, д.м.н. В.Г. Демихов

академик РАМН, профессор, д.м.н. А.Г. Румянцев

Официальные оппоненты: профессор, д.м.н. С.А. Румянцев профессор, д.м.н. И.Н. Захарова

Ведущая организация:

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита диссертации состоится « 24 » декабря 2013 г. в_час.

на заседании Диссертационного совета в ФНКЦДГОИ им. Д.Рогачева по адресу: 117513 Москва, улица Саморы Машела, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РФ ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Автореферат разослан < ноября 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Анемия является распространенным клинико-гематологическим синдромом у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Она представляет собой один из вариантов анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) и к моменту постановки диагноза острый лейкоз наблюдается у 97% пациентов (Michon J, 2002). На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов достигает 100%.

Актуальность проблемы анемии заключается в том, что она не только ухудшает качество жизни детей с ОЛЛ, но и негативно влияет на выживаемость и, вероятно, на эффективность противоопухолевого лечения (Leitgeb С et al., 1994; Teuffel О et al., 2008).

Патогенез анемии у детей с ОЛЛ достаточно сложен и связан как с прямыми так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на эритропоэз. К ним относятся: кровотечения, инфильтрация костного мозга (КМ) опухолевыми клетками, миелотоксические эффекты химиотерапии (XT), избыточная продукция провоспалительных цитокинов и, связанные с ними, нарушения метаболизма железа и процессов костномозгового кроветворения. Совокупность указанных патофизиологических реакций, выраженных в той или иной мере, приводит ■ к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и созревания костномозговых эритроидных коммитированных предшественников (ЭКП) (Павлов А.Д. и соавт., 1987; Prolaron V et al., 1989; Dicato M, 2003; Румянцева Ю.В. и соавт., 2003; Colmone A et al., 2008; Steele MG et al., 2012). До настоящего времени окончательно не определено место каждого из этих патогенетических факторов в развитии анемии у детей с ОЛЛ. Решение этих вопросов позволит оптимизировать методы коррекции анемии в период проведения противоопухолевого лечения пациентам с ОЛЛ.

До настоящего времени рутинным методом лечения анемии у детей с ОЛЛ является переливание эритроцитной массы. Показанием к гемотрансфузии, как правило, является снижение концентрации гемоглобина (НЬ) < 70 г/л или более высокие концентрации НЬ при наличии выраженных гемодинамических нарушений. Большинство пациентов с нетяжелой анемией вообще не получают лечения. Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений (Koeller JM, 1998).

Таким образом, в рамках совершенствования сопроводительной терапии при проведении лечения детей и подростков с ОЛЛ важной задачей является внедрение

эффективных и безопасных методов лечения анемии. Одним из них представляется использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО), высокая эффективность которого была продемонстрирована у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗН) и в немногочисленных исследованиях у детей с солидными опухолями (СО) (Le6n Р et al., 1998; Feusner J et al., 2002; Bflyflkpamukiu M et al., 2002; Безнощенко А.Г. и соавт., 2002; Maisnar V et al., 2004; Razzouk BI et al., 2006; Spivac JL et al., 2009). В настоящее время в литературе имеются несколько публикаций относительно эффективности применения рчЭПО у детей с ОЛЛ (Kovacs G.T. et al., 2007; Abdelrazik N et al., 2007; Henze G et al., 2002; Razzouk BI et al., 2006, Zachariah M et al., 2013).

Ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к ЭПО (ЭПО-Р) на многих опухолевых клетках, в том числе лимфоидных нормальных и злокачественных клеточных линий (Takeshita A et al., 2000; Kokhaei Р et al., 2007; Rossi J et al., 2009). Однако низках специфичность используемых в большинстве работ антител к ЭПО-Р ограничивает достоверность полученных авторами данных (Elliott S et al., 2006; Hedley BD et al., 2011). Большинство исследований последних лет свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПО-Р не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза даже в присутствии высоких кцентраций ЭПО (Westphal G et al., 2002; Liu WM et al., 2004; Gewirtz DA. et al., 2006; Rossi J et al., 2009).

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность применения рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ в период проведения XT по протоколу ALL-BFM-90m.

Задачи исследования

1. Определить распространенность анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания и на разных этапах проведения XT по протоколу ALL-BFM-90m.

2. Исследовать состояние обмена железа и адекватность продукции эндогенного (ЭПО) степени тяжести анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания.

3. Оценить эффективность и безопасность рчЭПО в лечении анемии у детей с ОЛЛ в разные фазы проведения протокола ALL-BFM-90m.

4. Оценить влияние ЭПО-терапии на 5-летнюю выживаемость пациентов с ОЛЛ.

Научная новизна

Впервые в РФ у детей с ОЛЛ оценена эффективность использования рчЭПО в качестве компонента сопроводительной терапии при проведении программного химиотерапевтического лечения. Впервые показано, что коррекция анемии у детей с ОЛЛ с использованием рчЭПО является эффективной и не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ.

Практическая значимость

Обоснованное применение препаратов рчЭПО в лечении анемии у детей и подростков с ОЛЛ способствует дальнейшему повышению эффективности противоопухолевого лечения, позволяет снизить риск отдаленных осложнений гемотрансфузионной терапии, не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ. Тем самым, применение рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ способствует повышению качества оказания специализированной медицинской помощи детям с онкогематологическими заболеваниями.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Анемия отмечается у 82,3% детей с ОЛЛ к моменту постановки диагноза и у 100% пациентов на фоне интенсивной ХТ.

2. До начала ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т анемия у детей с ОЛЛ является нормоцитарной, гипорегенераторной с нормальными показателями обмена железа и адекватной продукцией ЭПО.

3. РчЭПО терапия у детей с ОЛЛ в период проведения ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90ш является эффективным и безопасным методом коррекции анемии и приводит к повышению концентрации НЬ и уменьшению потребности в трансфузиях эритроцитной массы.

4. Применение терапии рчЭПО для коррекции анемии на фоне интенсивной ХТ по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т не оказывает негативного влияния на выживаемость пациентов с ОЛЛ.

Внедрение результатов работы в практику

Представленные схемы и режимы ЭПО-терапии, как элемент сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения у детей с ОЛЛ, используются в отделении химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской

областной детской клинической больницы имени Н.В.Дмитриевой, а также в дневном стационаре Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в педиатрическом отделении Городской детской больницы №1 г. Казани.

Результаты работы представлены на научной конференции ФНКЦ ДГОИ (Рязань), XV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство, (Москва, 2008 г.), Международной конференции по патофизиологии и фармакологии эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, Германия, 2009 г.), IV Межрегональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва^ 2013 г.), IX конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» в рамках VIII Всероссийского Съезда онкологов (Санкт-Петербург, 2013 г.), 18-м конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (Стокгольм, Швеция, 2013 г.), II научно-практической конференции "Диагностика и лечение анемий в XXI веке" (Рязань, 2013 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 04 сентября 2013 г. на совместном заседании сотрудников Рязанского филиала «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева», сотрудников отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных ГБУ РО «ОДКБ имени Н.В.Дмитриевой», коллектива кафедры педиатрии Рязанского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем работы составляет 112 страниц. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Указатель литературы содержит 118 источников, из них 9 работ отечественных и 109 иностранных авторов.

Работа выполнена на базе отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы и Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика групп пациентов

В исследование были включены 62 пациента с ОЛЛ стандартной (БКХЗ) и промежуточной (1тКХЗ) групп риска: 32 ребенка в группе ЭПО-терапии и 30 пациентов в контрольной группе. Все пациенты получали химиотерапевтическое лечение по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т.

• Группа ЭПО-терапии включала 32 пациента с ОЛЛ. Возраст пациентов был от 2 лет до 16 лет, медиана возраста составила 4,0 (2,25 - 12,75) года. Распределение пациентов по полу: мальчики - 17 (53,1%), девочки - 15 (46,9%). Всем детям проводилось противоопухолевое лечение по протоколу А1Х-ВРМ-90т с 2001г по 2006г: 7 (21,9%) — в соответствии с БЬЮ, 25 (78,1%) — в соответствии с 1тГШ. Лечение анемии в данной группе детей проводилось рчЭПО и, при необходимости, трансфузиями эритроцитной массы. Терапия рчЭПО продолжалась на протяжении всего периода интенсивного химиотерапевтического лечения по протоколу АИ,-ВБ'М-90т (протокол I, протокол М, протокол II). к

Контрольная группа включала 30 пациентов с ОЛЛ, также получавших лечение в рамках протокола АЬЬ-ВЕМ-90ш. Возраст пациентов был от 1 года до 15 лет, медиана возраста составила 7,5 (2,75 - 12,0) лет. Среди детей этой группы было 24 (80%) мальчика и 6 (20%) девочек. 7 (23,3%) детей получали лечение в соответствии с ЭЯО, остальные 23 (76,7%) — в соответствии с 1тКХЗ. Коррекция анемии в данной группе проводилась путем переливаний с заместительной целью эритроцитной массы. Ретроспективный анализ изучаемых показателей проводился на всем протяжении интенсивного химиотерапевтического лечения, соответственно группе ЭПО-терапии. Характеристики групп пациентов с ОЛЛ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Характеристики групп пациентов с ОЛЛ

Параметр Группа ЭПО-терапии Контрольная группа

Всего пациентов 32 30

Медиана возраста 4,0(2,25-12,75) 7,5 (2,75 - 12,0)

Пол

мальчики 17(53,1%) 24 (80%)'

девочки 15(46,9%) 6 (20%)*

Группа риска

7(21,9%) 7 (23,3%)

1т1Ю 25 (78,1%) 23 (76,7%)

р < 0,05

Группы были сопоставимы по возрасту, критериям групп риска, предусмотренным протоколом А1Х-ВРМ-90т. В контрольной группе пациентов выявлено статистически значимое преобладание мальчиков (80% против 53,1% в ЭПО-группе, р < 0,05).

• Группа из 27 детей с железодефицитной анемией (ЖДА) была взята для получения модели адекватности продукции ЭПО. Диагноз был подтвержден исследованием состояния обмена железа в соответствии с критериями ЖДА.

Применение рчЭПО у детей с ОЛЛ

Изучение эффективности рчЭПО в коррекции анемии у детей с ОЛЛ было проведено у 32 пациентов, проходивших лечение в отделении химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы в соответствии с протоколом А1Х-ВРМ-90т.

На рис. 1 представлено схематическое изображение протокола А1А-ВРМ-90т. Пунктиром показаны максимальные сроки назначения рчЭПО.

Протокол I

фаза 1 фаза 1]

индукция консолидация 1

Протокол М

консолидация 2

Протокол II

реивдук- консоли-цня дация 3

Поддерживающая ХТ

12 16 20 24 28 32 ^

Терапия рчЭПО

Рис. 1. Схематическое изображение протокола АЬЬ-ВРМ-90т с указанием сроков проведения терапии рчЭПО.

Показанием для проведения терапии рчЭПО было снижение концентрации НЪ < 110 г/л и начало ХТ по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т. Введение препаратов рчЭПО предусматривалось на протяжении всего периода интенсивной ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т (протоколы I, М, II). Протокол применения рчЭПО у детей с ОЛЛ прилагается (приложение 1). На каждого пациента, включенного в протокол, заполняли учетную форму для контроля за динамикой гематологических показателей во время лечения. Эффективность терапии рчЭПО оценивалась по 2 критериям:

• увеличение концентрации НЬ;

. уменьшение количества трансфузий и объёма переливаемой эритроцитной массы.

В качестве препаратов рчЭПО использовались «Эпрекс» (эпоэтин альфа) фирмы Cilag (Швейцария) и «Рекормон» (эпоэтин бета) фирмы Hoffmann-La Roche (Германия). В группе ЭПО-терапии 26 (81,25%) пациентов получали препарат «Эпрекс», 6 (18,75%) пациентов препарат «Рекормон».

Согласно протоколу применялось два режима введения рчЭПО: . подкожно в дозе 200 ME/кг массы тела 3 раза в неделю;

внутривенно в виде болюсной инъекции в дозе 600 ME/кг массы тела 1 раз в неделю.

Увеличения дозы рчЭПО условиями настоящего исследования не предусматривалось. Подкожный режим введения рчЭПО использовался у 18 (56,25%) пациентов, внутривенный режим у 14 (43,75%) пациентов. Средняя продолжительность применения рчЭПО составила 24,5 ±1,35 недель (медиана 27 недель).

Временное прекращение введения рчЭПО во время продолжающегося химиотерапевтического лечения предусматривалось при достижении уровня Hb 130 г/л и выше с возобновлением ЭПО-терапии при снижении концентрации Hb <110 г/л. Полное прекращение проведения ЭПО-терапии предусматривалось при завершении интенсивного химиотерапевтического лечения и переходе на поддерживающий курс ХТ согласно протоколу ALL-BFM-90m, при рецидиве заболевания, при терминальном состоянии пациента. У 20 (71,4%) пациентов терапия рчЭПО временно отменялась в среднем на 3,6 ± 0,36 недель (медиана 3,5 недели) в связи с повышением концентрации Hb более 130 г/л.

Для профилактики функционального дефицита железа на фоне проведения ЭПО-терапии все пациенты с 1-го дня получали per os сульфат железа (препарат «Актиферрин») в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки по элементарному железу ежедневно. Временное прекращение приема актиферрина предусматривалось при энтеропатиях и других ситуациях, препятствующих приему препарата железа, при тяжелых инфекциях, а так же при прекращении введения рчЭПО.

На фоне терапии рчЭПО ежедневно оценивали жалобы и объективные данные, возможные в случае побочного действия препарата: гриппоподобный синдром и аллергические реакции.

Гемотрансфузионная терапия

Гемотрансфузионная терапия предполагала переливания эритроцитной массы из расчета 10-15 мл/кг тела больного, но не более 1 дозы (приготовленной из 400 мл крови одного донора) на трансфузию.

Трансфузии эритроцитной массы были предусмотрены в следующих ситуациях:

• при снижении концентрации Hb < 70 г/л вне зависимости от выраженности клинических проявлений анемии;

• при снижении концентрации Hb < 80 г/л при наличии выраженных клинических признаков гипоксии.

Лабораторные методы обследования

Гематологические показатели: количество эритроцитов, ретикулоцитов, »тромбоцитов, лейкоцитов, концентрацию Hb определяли на гематологическом анализаторе Digicell-800 (фирма AVL) 1 раз в неделю.

Биохимические показатели: уровень железа в сыворотке крови (СЖ) и общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) оценивались на автоматическом биохимическом анализаторе «Stat Fax» (тест-системы «Железо ДЦС» и «ОЖСС ДЦС», производство «Диакон-ДиаСис», СПб.-Германия). Анализ проводили перед началом и каждые 2 недели во время ЭПО-терапии.

Насыщение трансферрина железом (НТЖ) рассчитывалось по формуле: НТЖ(%) = 100 х (железо сыворотки / ОЖСС)

Определение содержания ферритина сыворотки (ФС) проводилось иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Access (Beckman Coulter, США) с использованием наборов Beckman Coulter (США). Исследование проводилось перед началом ЭПО-терапии.

Определение содержания сывороточного ЭПО проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре ELX-800 Bio-Tek Instruments, США и Stat Fax 3200с, США (тест-системы IBL Erythropoietin ELISA, Германия, и ProCon EPO-HS, «Протеиновый контур», СПб, Россия). Концентрация сывороточного ЭПО определялась перед началом терапии рчЭПО.

В качестве критериев анемии использовали данные, рекомендованные ВОЗ (табл. 2).

Таблица 2

Возрастные лабораторные критерии анемий у детей и взрослых*

Возраст Гемоглобин, г/л Гематокрит

6-59 мес 110 0,33

5-11 лег 115 0,34

12-14 лет 120 0,36

Старше 15лет жен муж 120 130 0,36 0,39

♦WHO, 2001.

Стадии дефицита железа и критерии ЖДА, использованные в работе, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Стадии дефицита железа и критерии ЖДА , использованные в работе

нъ, СЖ, ОЖСС, НТЖ, ФС,

Стадия дефицита железа

г/л мкмоль/л мкмоль/л % мкг/л

Шстощение запасов железа N N N N <30,0

Н.Железодефицитный N <12,5 >60,0 <16,0 <30,0

эритропоэз

Ш.Железодефицитная анемия <120,0 <12,5 >60,0 <16,0 <30,0

* Румянцев А.Г., Токарев Ю.Н., 2004.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводился с использованием пакета программ прикладной статистики "SPSS for Windows", Release 20,0:

1. нормальность распределения показателей по каждому из анализируемых признаков оценивалась с помощью критерия Колмогорова — Смирнова, оценивающего максимальное отклонение эмпирической кривой от теоритической;

2. параметрически распределенные данные описывались с помощью среднего арифметического и соответствующей стандартной ошибки и представлены в тексте как M ±m;

3. непараметрические данные описаны при помощи медианы и межквантильного (25% и 75%) распределения и представлены в тексте как Me (Q25 - Q75);

4. для оценки адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии рассчитывали зависимость Hb-ЭПО с получением уравнения линейной регрессии и коэффициента корреляции по Пирсону. Оценку адекватности продукции ЭПО проводили на основании определения отношения логарифма определяемого уровня (О) сывороточного ЭПО к логарифму предполагаемого уровня (П) сывороточного ЭПО - (1°Во-эпо)/(1о&т-эпо) (Goldwasser Е. et al., 1991; Béguin Y., 2003). Продукцию ЭПО считали неадекватно низкой степени тяжести анемии при (logo-3noy(logn-3no) < 0,8. В качестве математической модели адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии использовали зависимость НЬ-ЭПО, полученную в эталонной группе пациентов с ЖДА.

5. анализ общей, безрецидивной, бессобытийной выживаемости с построением вероятностных кривых проводился по методу Каплана-Майера;

6. в качестве метода оценки статистической значимости различия величин использовался критерий Стьюдента (t) для независимых выборок для параметрически распределенных данных, тест Манна - Уитаи (U) - для непараметрических данных. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05;

7. анализ статистической значимости различий между частотными характеристиками различных групп проводился с помощью критерия Хи - квадрат (х2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Распространенность и лабораторная характеристика анемии у детей с

ОЛЛ

У детей с ОЛЛ перед началом проведения ЭПО-терапии была проведена оценка распространенности анемии, состояния обмена железа и адекватности продукции эндогенного ЭПО степени тяжести анемии.

1.1. Распространенность анемии у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания В общей популяции пациентов группы ЭПО-терапии (п = 32) средняя концентрация НЪ при первичном обследовании составила 70,3 ± 3,81 г/л. Анемия в дебюте

регистрировалась у 30 (93,8%) из 32 пациентов этой группы. Средняя концентрация Hb у •

пациентов с анемией из группы ЭПО-терапии составила 66,9 ± 3,20 г/л. Исходная концентрация НЬ на момент постановки диагноза у пациентов контрольной группы (п= 30) составила 89,5 ± 6,51 г/л. В этой группе пациентов анемия при первичном обследовании была выявлена у 21 (70%) из 30 пациентов со средним уровнем НЬ 71,1 ± 5,17 г/л (табл. 4).

Таблица 4

Распространенность анемии у пациентов с ОЛЛ

Параметр Группа ЭПО-терапии Контрольная группа Общая группа пациентов с ОЛЛ

Всего пациентов 32 30 62

Анемия в дебюте заболевания 30 (93,8%) 21 (70%)' 51 (82,3%)

НЬ у детей с анемией в дебюте, г/л 66,9 ± 3,20 71,1 ± 5,17 70,1± 2,64

'р<0,05

Таким образом, анемия в дебюте заболевания регистрировалась чаще у детей с ОЛЛ из ЭПО-группы (93,8% пациентов против 70% в контрольной группе, р = 0,003) при этом степень тяжести анемии в обеих группах статистически не различалась.

В общей популяции детей с ОЛЛ обеих исследуемых групп к моменту постановки диагноза анемия была выявлена у 51 (82,3%) из 62 пациентов со средней концентрацией НЬ 70,1 ± 2,64 г/л. Снижение концентрации НЬ легкой степени наблюдалось у 8 из 51 (15,7%) пациентов, средней степени - у 19 (37,2%), тяжелой степени - у 24 (47,1%) пациентов.

1.2. Характеристика показателей гемограммы и обмена железа у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

Перед назначением рчЭПО у всех пациентов группы ЭПО-терапии были проанализированы показатели гемограммы и состояние обмена железа (табл. 5). При средней концентрации НЬ 70,3 ± 3,81 г/л среднее значение цветового показателя (ЦП) составило 1,0 ± 0,01. Концентрации СЖ и ОЖСС были нормальными: 22,7 ± 3,02 мкмоль/л и 61,2 ± 8,66 мкмоль/л соответственно. Средний показатель НТЖ составил 37,1 ± 7,34 %, средний уровень ФС -319,9± 47,88 мкг/л.

Таблица 5

Средние показатели гемограммы и обмена железа у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания (группа ЭПО-терапии)

Пациенты с ОЛЛ ЫЗС, х1012/л НЬ, г/л ЦП СЖ, мкмоль/ л ОЖСС, мкмоль/ л НТЖ,% ФС, мкг/л

(п=32) 2,3 ± 0,13 70,3 ± 3,81 1,0 ± 0,01 22,7 ± 3,02 61,2 ± 8,66 37,1 ± 7,34 319,9 ± 47,88

Среди детей с анемией из группы ЭПО-терапии снижение концентрациии НЬ легкой степени тяжести регистрировалось у 3 (10%) пациентов, средней степени - у 10 (33,3%) пациентов, тяжелой степени - у 17 (56,7%) пациентов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания развивается нормохромная анемия, преимущественно тяжелой/среднетяжелой степени, без признаков дефицита железа.

1.3. Состояние эритропоэза у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

Оценка состояния эритропоэза у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания проводилась по характеристике ретикулоцитарной реакции и адекватности продукции эндогенного ЭПО степени тяжести анемии.

1.3.1. Количество ретикулоцитов при анемия у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

При первичном обследовании детей с ОЛЛ пациенты с анемией в группе ЭПО-терапии при концентрации НЬ 66,9 ± 3,20 г/л имели средние показатели количества ретикулоцитов 0,2 ± 0,05 %, пациенты с анемией контрольной группы при концентрации НЬ 71,1 ±5,17 г/л имели средние показатели количества ретикулоцитов 0,2 ± 0,03 % (р = 0,7). Это свидетельствовало о гипорегенераторном характере анемии.

1.3.2. Адекватность продукции эндогенного ЭПО степепи тяжести анемии у

детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

Определение уровня эндогенного ЭПО проведено у 24 пациентов в группе ЭПО-терапии. Исследование проводилось до начала введения рчЭПО. Концентрация сывороточного ЭПО у детей с ОЛЛ из ЭПО-группы составила 167,0 ± 25,31 МЕ/л и достоверно не отличалась от уровня сывороточного ЭПО при ЖДА (р = 0,055), принятой в исследовании в качестве эталонной модели адекватной выработки ЭПО степени тяжести анемии. Показатель (1оёо-эпо)/(1оЕп-эпо) при ЖДА составил 1,0, при ОЛЛ - 0,9 (р = 0,055), что свидетельствовало об адекватной продукции ЭПО степени тяжести анемии в обеих

группах пациентов. У пациентов с ЖДА отмечалась сильная обратная линейная корреляция между ЭПО и НЪ (г = - 0,83). У детей с ОЛЛ была обнаружена умеренная обратная линейная корреляция между ЭПО и НЬ (г = - 0,47) (табл. 6).

Таблица б

Анализ адекватности продукции эндогенного ЭПО степени тяжести анемии при ОЛЛ и

ЖДА

Вид анемии НЪ, г/л Уравнение линейной регрессии Коэффициент корреляции,г Oogo-эпоУ (logn-эпо) Р

ЖДА (п=27) 78,3 ±3,15 ЭПО = - 0,013НЬ + 3,218 -0,83 1,0 ± 0,01 0,055

Анемия при ОЛЛ (п=24) 76,0 ±3,02 ЭПО = -0,017НЬ + 3,210 -0,47 0,90 ± 0,05

Зависимости ЭПО-Hb (логарифмическая шкала) при анемии у пациентов с ОЛЛ и

ЖДА представлена на рис. 2.

у=-0,0123х +3,2177 R2 = 0,6983

ñ ^ А* ♦ л

А д ^—

д

у = -0,0167х+3,2101 R* = 0,2241 д

40 60 80 100 120

НЬ, г/л

- ЖДА

--- ОЛЛ

Рис. 2. Корреляционные кривые зависимости Hb-ЭПО у пациентов с ОЛЛ и ЖДА.

Таким образом, концентрация эндогенного ЭПО у пациентов с анемией из группы ОЛЛ до начала ХТ оказалась высокой и адекватной степени тяжести анемии.

Резюме

Распространенность анемии у детей на момент постановки диагноза ОЛЛ составляет 82,3%. При этом анемия в дебюте ОЛЛ является нормохромной без признаков дефицита железа. Несмотря на высокие уровни эндогенного ЭПО, анемия носит гипорегенераторный характер, что в целом свидетельствует о развитии неэффективного эритропоэза в КМ.

2. Эффективность и безопасность применения рчЭПО для коррекции

анемии у детей с ОЛЛ

На фоне проведения терапии рчЭПО у всех пациентов отслеживалась динамика показателей концентрации НЪ, ретикулоцитов, обмена железа.

2.1. Динамика показателей концентрации НЬ у детей с ОЛЛ на фоне проведения терапии рчЭПО

На этапе проведения фазы 1 протокола I (индукция ремиссии) средние концентрации НЬ у пациентов из группы ЭПО-терапии и контрольной группы достоверно не отличались и находились ниже порогового значения нормы (табл.7).

Таблица 7

Динамика концентрации НЬ у пациентов исследуемых групп на фоне проведения фазы 1 протокола I (индукция ремиссии)

Сроки наблюдения

1 неделя 3 недели 5 недель

Концентр ация гемоглобина в группе ЭПО-терапии, г/л 98,5 + 3,10 99,9 ± 2,54 102,8 ± 2,35

п 32 - ' 30 - - 29

Концентрация гемоглобина в контрольной группе, г/л 93,4 ±3,10 93,2 ±2,94 97,1 ±3,15

П ' - . • 30 29 28

* р <0,05

Терапевтический эффект применения рчЭПО в виде повышения концентрации НЬ начинал достоверно регистрироваться после окончания индукционной ХТ, на фоне проведения консолидирующей ХТ (фаза 2 протокола I, протокол М, протокол II). Начиная с 7 недели проведения протокола I (фаза 2) у пациентов из группы ЭПО-терапии

отмечаются достоверно более высокие показатели концентрации НЬ в сравнении с пациентами контрольной группы (табл.8, рис.3).

Таблица 8

Динамика концентрации НЬ у пациентов исследуемых групп на фоне проведения фазы 2

протокола I

Сроки наблюдения

7 недель 8 недель 9 недель 10 недель

Концентрация НЬ в группе ЭПО-терапии, г/л, п = 29 96,9 + 2,71* 94,3 ±2,16 98,3 ± 2,47* 98,6 ±2,42*

Концентрация НЬ в контрольной группе, г/л, п = 28 88,9 ±2,13 88,0 ± 2,59 86,5 ± 2,44 85,9 ±2,66

' р < 0,05

110,0

70,0 ................................................-..........................................................-...............................................-...................

6 0.0 ■ -.......-......................г.........................-—г-................................1............-........................;......-.............

бн 7и 8н 9н Юн

недели

---- Концентрация НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии

- Концентрация НЪ у пациентов контрольной группы

Рис. 3. Динамика концентрации НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии и контрольной группы на фоне проведения фазы 2 протокола I.

К началу проведения протокола М у пациентов, получавших рчЭПО, были получены достоверно более высокие концентрации НЬ, сохраняющиеся стабильными на всем его протяжении (табл.9, рис.4). Медиана средних концентраций НЬ за данный период у пациентов группы ЭПО-терапии составила 112,9 г/л в сравнении с 99,8 г/л в контрольной группе (р< 0,001).

Таблица 9

Динамика концентрации НЬ у пациентов исследуемых групп на фоне проведения

протокола М

Сроки наблюдения

2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

Концентрация НЬ в группе ЭПО-терапии, г/л, п = 29 108,7 + 2,60* 112 ±3,40* 112,5 ±3,22" 114,5 ±3,06*

Концентрация НЬ в контрольной группе, г/л, п = 28 98,2 ± 2,53 98,7 ±2,60 95,0 ± 2,34 100,9 ± 2,87

* р < 0,05, "р <0,001

недели

--------Концентрация НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии

—~ Концентрация НЬ у пациентов контрольной группы

Рис. 4. Динамика концентрации НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии и контрольной группы на фоне проведения протокола М.

На фоне проведения протокола П в первые 4 недели у пациентов с ОЛЛ в обеих группах были зафиксированы значения концентрации НЬ выше 115 г/л без достоверных различий между группами. Медиана средних концентраций НЬ за данный период у пациентов, получавших рчЭПО, составила 129,6 г/л, у пациентов контрольной группы 123,8 г/л (р = 0,23). После проведения реиндукционной ХТ у пациентов ЭПО-группы

наблюдалось менее выраженное падение концентрации НЬ. Начиная с 6 недели протокола »

II у детей из ЭПО-группы отмечались достоверно более высокие показатели концентрации НЪ по сравнению с контрольной группой (табл.10, рис.5). Медианы средних значений НЬ за этот период времени составили 107,8 г/л в группе пациентов, получавших рчЭПО и 90,8 г/л в контрольной группе (р = 0,01).

Таблица 10

Динамика концентрации НЬ у пациентов исследуемых групп на фоне проведения

протокола II.

Сроки наблюдения

2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

Концентрация НЬ в группе ЭПО-терапии, г/л, п = 28 132,4 ± 2,29 118,8 + 3,40 104,6 ±0,29" 106,6 ±2,47"

Концентрация НЬ в контрольной группе, г/л, п = 28 129,6 ±2,86 115,5 ±3,19 93,4 ±2,28 87,5 ±2,16

р < 0,001

недели

--------Концентрация НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии

- Концентрация НЬ у пациентов контрольной группы

Рис. 5. Динамика концентрации НЬ у пациентов группы ЭПО-терапии и контрольной группы на фоне проведения протокола П.

Таким образом, у пациентов с ОЛЛ на фоне проведения терапии рчЭПО были достигнуты более высокие концентрации НЬ. Стойкое их повышение у пациентов ЭПО-

группы зафиксировано с 7 недели терапии рчЭПО. Вероятно, такой отсроченный ответ на ЭПО-терапию связан с количественным и качественным дефицитом клеток-мишеней в КМ, индуцированным интенсивной ХТ. Кроме того, в условиях разгара болезни до достижения гематологической ремиссии пролиферирующие опухолевые клетки вытесняют нормальные костномозговые предшественники (в том числе ЭКП), разрушают костномозговое микроокружение с повреждением механизмов взаимодействия между стромой и стволовыми клетками, в результате чего ЭКП оказываются «недоступными»

для воздействия рчЭПО.

Эффект применения рчЭПО в виде стабильного повышения концентрации НЬ достоверно регистрируется только после окончания индукционной ХТ, т.е. после достижения гематологической ремиссии.

2.2. Динамика количества ретикулоцитов у детей с ОЛЛ на фоне проведения терапии рчЭПО

Динамика количества ретикулоцитов у детей, получавших рчЭПО, представлена в табл. 11.

Таблица 11

Динамика количества ретикулоцитов у пациентов с ОЛЛ на фоне терапии рчЭПО

Уровень ретикулоцитов перед началом ЭПО-терапии, % через 2 недели ЭПО-терапии, % через 4 недели ЭПО-терапии, % через 8 недель ЭПО-терапии, % на фоне протокола М,% на фоне протокола II, %

0,2 ± 0,05 0,4 ±0,11 1,4 ±0,34* 1,3 ±0,23' 1,6 ±0,29' 2,3 ± 0,55'

*р £ 0,05

Мониторинг количества ретикулоцитов у детей с ОЛЛ, получавших рчЭПО, показал статистически значимое повышение уровня ретикулоцитов через 4 недели ЭПО-терапии.

23. Динамика показателей обмена железа на фоне проведения терапии рчЭПО

В процессе проведения ЭПО-терапии отслеживалась динамика параметров обмена железа (СЖ, ОЖСС и НЮК) через 2 и 4 недели применения рчЭПО (табл. 12).

Таблица 12

Динамика показателей обмена железа у детей с ОЛЛ во время терапии рчЭПО

Сроки обследования СЖ, мкмоль/л ОЖСС, мкмоль/л НТЖ,%

перед началом ЭПО-терапии 22,7 ±2,02* 61,2 ±8,66 37,1 ±7,34

2 недели ЭПО-терапии 34,8 ± 3,48* 60,2 ±4,85 56,6 ±6,51

4 недели ЭПО-терапии 22,5 ± 2,05 58,7 ± 6,64 34,1 ±5,12

* р < 0,05

Через 2 недели наблюдения отмечалось достоверное повышение уровня СЖ (р = 0,005), повышение коэффициента НТЖ (р = 0,07) без существенных изменений со стороны ОЖСС, что, вероятно, связано с высокой трансфузионной нагрузкой пациентов с ОЛЛ на этапе индукционной ХТ. При обследовании через 4 недели обнаружены нормальные показатели СЖ, ОЖСС и НТЖ.

При динамическом исследовании состояния обмена железа на протяжении всего курса ЭПО-терапии показатели СЖ, ОЖСС и НТЖ находились в пределах нормальных значений (табл.13).

Таблица 13

Динамика показателей обмена железа у детей с ОЛЛ из группы ЭПО-терапии во время

лечения рчЭПО

Сроки обследования Фаза II протокол I Протокол М Протокол П

СЖ, мкмоль/л 24,6 ± 1,77 18,7 ±1,01 22,5 ± 1,40

ОЖСС, мкмоль/л 56,4 ± 2,86 60,9 ± 3,54 64,0 ±2,85

НТЖ,% 38,7 ± 5,48 22,6 ± 3,96 34,5 ±6,17

Полученные данные свидетельствуют о том, что терапия рчЭПО в сочетании с пероральным приемом препаратов железа не приводит к развитию функционального дефицита железа у детей с ОЛЛ.

2.4. Влияние терапии рчЭПО на потребность в заместительных гемотрансфузиях в различные фазы ХТ

Трансфузии эритроцитной массы потребовались пациентам обеих групп.

Среднее количество трансфузий эритроцитной массы на 1 пациента за период проведения индукционной ХТ в обеих группах пациентов с ОЛЛ не различалось и составило 2,0 ± 0,35 в группе ЭПО-терапии и 2,1 ± 0,34 в контрольной группе (р = 0,78) (рис.6).

2,5

Количество трансфузий на пациента в группе ЭПО-терапии Количество трансфузий на пациента в контрольной группе

Рис. 6. Среднее количество трансфузий эритроцитной массы на пациента в период проведения индукционной терапии (фаза 1 протокол I) в группе ЭПО-терапии и контрольной группе.

На фоне консолидирующей ХТ у пациентов с ОЛЛ, получавших рчЭПО, количество переливаний эритроцитной массы на 1 пациента составило в среднем 2,7 ± 0,46 трансфузий, у пациентов контрольной группы - 4,4 ± 0,61 трансфузий на 1 пациента (р = 0,03) (рис.7).

Средний объем перелитой эритроцитной массы за период проведения консолидирующей ХТ в группе ЭПО-терапии составил 20,4 ± 2,94 мл/кг против 38,8 ± 5,58 мл/кг в контрольной группе (р = 0,005).

1 Количество трансфузий на пациента в группе ЭПО-терапии ИЙЩ Количество трансфузий на пациента в контрольной группе

■

Рис. 7. Среднее количество трансфузий эритроцитной массы на пациента в период проведения постиндукционной терапии в ЭПО-группе и контрольной группе.

Таким образом, у пациентов с ОЛЛ, получавших рчЭПО, получены достоверно более высокие показатели концентрации НЬ на этапе постиндукционной ХТ. При этом в группе ЭПО-терапии было достигнуто статистически достоверное уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитной массы в сравнении с контрольной группой.

Оценка трансфузионной активности свидетельствует, что у пациентов, получавших рчЭПО, среднее количество переливаний эритроцитной массы за весь период интенсивной ХТ уменьшилось до 4,4 ± 0,46 трансфузий на 1 пациента по сравнению с 6,2 ± 0,62 в контрольной груше (р = 0,02). Соответственно уменьшился и средний объем перелитой эритроцитной массы, который составил 34,6 ± 3,26 мл/кг в группе ЭПО-терапии против 56,0 ± 6,44 мл/кг в контрольной группе (р = 0,004).

В табл. 14 представлена сравнительная характеристика трансфузионной терапии у детей с ОЛЛ группы ЭПО-терапии и контрольной группы.

Таблица 14

Сравнительная характеристика трансфузионной терапии у детей с ОЛЛ группы ЭПО-терапии и контрольной группы

Показатель Группа ЭПО-терапии (" = 32) Контрольная группа (« = 30)

НЬ при проведении трансфузии, г/л 65,6 ± 0,66 66,6 ± 0,56

Объем эритроцитной массы на 1 трансфузию, мл/кг 7,7 ± 0,20 8,7 ± 0,24*

Количество трансфузий на 1 пациента 4,4 ± 0,46 * 6,2 ± 0,62

Объем эритроцитной массы на 1 пациента, мл/кг 34,6 ± 3,26 56,0 ± 6,44

Количество трансфузий на 1 пациента на этапе постиндукционной терапии 2,7 ± 0,46 4,4 ±0,61*

Объем эритроцитной массы на 1 пациента на этапе постиндукционной терапии, мл/кг 20,4 ± 2,94 38,8 ±5,58*

"р < 0,05

У пациентов группы ЭПО-терапии наблюдалась значительно меньшая интенсивность трансфузионной терапии как по объему перелитой эритроцитной массы, так и количеству гемотрансфузий, по сравнению с контрольной группой.

3.5. Безопасность терапии рчЭПО у детей с ОЛЛ

Во время проведения ЭПО-терапии у детей с ОЛЛ не было зарегистрировано каких-либо неблагоприятных побочных явлений, связанных с фармакологическим воздействием препарата рчЭПО.

Летальность на этапе индукционной терапии составила 9,4% в группе ЭПО-терапии и 6,7% в контрольной группе (р = 0,54).

Резюме

Терапевтический эффект применения рчЭПО, оцениваемый как по динамике концентрации НЬ так и по трансфузионной активности, статистически достоверно регистрировался после окончания индукционной ХТ. На этапе проведения

постиндукционной XT у пациентов с ОЛЛ, получавших рчЭПО, были достигнуты более высокие показатели концентрации НЪ с достоверно меньшей трансфузионной активностью по сравнению с пациентами контрольной группы. В первые 4 недели проведения протокола II концентрации НЬ у пациентов обеих групп превышали показатель 115 г/л без достоверных различий между группами. На фоне проведения ЭПО-терапии признаков функционального дефицита железа не отмечалось, не было зарегистрировано каких-либо неблагоприятных побочных явлений.

4. Отдаленные результаты применения рчЭПО для коррекции анемии, развивающейся у детей с ОЛЛ в период проведения XT

Отдаленные результаты применения рчЭПО у детей с ОЛЛ оценивались по характеристике 5-тилетней бессобытийной (event-free survival (EFS)), безрецидивной (relaps-free survival (RFS)) и общей выживаемости (overall survival (OS)) с построением кривых выживаемости по методу Каплана-Майера.

4.1. Общая 5-летняя выживаемость детей с ОЛЛ

Общая 5-летняя выживаемость составила 0,84 ± 0,04 в группе пациентов, получавших рчЭПО, и 0,73 ± 0,04 в контрольной группе (р = 0,35) (рис.8).

Рис. 8. Общая 5-летняя выживаемость пациентов с ОЛЛ в группе ЭПО-терапии и контрольной группе: 1 - группа ЭПО-терапии, п = 32, ОБ = 0,84 ± 0,04; 2 - контрольная группа, п = 30, ОЭ = 0,73 ± 0,04 (р = 0,35).

4.2. Бессобытийнаяная 5-летняя выживаемость пациентов с ОЛЛ

В качестве полных событий при оценке бессобытийной выживаемости рассматривались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив. Бессобытийная 5-летняя выживаемость составила 0,81 ± 0,04 в группе ЭПО-терапии и 0,73 ± 0,03 в контрольной группе (р = 0,51) (рис.9).

Рис. 9. Бессобытийная 5-летняя выживаемость пациентов с ОЛЛ в группе ЭПО-терапии и контрольной группе: 1 - группа ЭПО-терапии, п = 32, ЕРБ = 0,81 ± 0,04; 2 - контрольная группа, п = 30, ЕБЗ = 0,73 ± 0,03 (р = 0,51).

4.3. Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов с ОЛЛ

В анализ безрецидивной выживаемости были включены пациенты с доказанной ремиссией на 33 день лечения. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 0,93 ± 0,03 и 0,79 ± 0,04 в группе детей, получавших рчЭПО и в контрольной группе соответственно (р = 0,13) (рис.Ю).

о 10 20 Эо 40 50 60

месяцы

Рис. 10. Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов с ОЛЛ в группе ЭПО-терапии и контрольной группе: 1 -группа ЭПО-терапии, п = 29, = 0,93 ± 0,03; 2 - контрольная группа, п = 29, = 0,79 ± 0,04 (р = 0,13).

Резюме

Анализ отдаленных результатов применения рчЭПО для коррекции анемии не выявил негативного влияния на выживаемость детей с ОЛЛ, получавших ХТ по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т.

ВЫВОДЫ

1. Анемия наблюдается у 82,3% пациентов к моменту постановки диагноза ОЛЛ и у 100% пациентов на фоне интенсивной ХТ.

2. До начала ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т анемия у детей с ОЛЛ является нормоцитарной, гипорегенераторной с нормальными показателями обмена железа и адекватной продукцией ЭПО.

3. Применение рчЭПО для коррекции анемии в индукционную фазу ХТ протокола А1Х-ВРМ-90т является неэффективным и не рекомендуется для использования в клинической практике.

4. РчЭПО терапия у детей с ОЛЛ на этапе проведения постиндукционной ХТ протокола А1Х-ВРМ-90т приводит к достоверному повышению концентрации НЬ и уменьшению потребности в трансфузиях эритроцитарной массы.

5. Применение терапии рчЭПО на фоне интенсивной ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т не оказывает негативного влияния на выживаемость пациентов с ОЛЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия препаратам! рчЭПО с целью коррекции анемии может быть рекомендована детям с ОЛЛ в период проведения химиотерапевтического лечения по протоколу ALL-BFM-90m:

начало терапии рчЭПО целесообразно начинать на этапе постиндукционной XT при снижении концентрации НЬ менее 100 г/л.

2. Наиболее оптимальной схемой применения рчЭПО у детей с ОЛЛ является внутривенное введение в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю.

3. Прекращение проведения ЭПО-терапии предусматривается в следующих ситуациях:

. временное прекращение введения рчЭПО во время продолжающегося химиотерапевтического лечения при достижении уровня НЪ 120 г/л и выше с возобновлением ЭПО-терапии при снижении уровня НЬ менее 100 г/л;

полное прекращение проведения ЭПО-терапии при завершении интенсивного химиотерапевтического лечения;

4. При проведении ЭПО-терапии для профилактики функционального дефицита железа рекомендуется пероральный прием препаратов сульфата железа в суточной дозе 5 мг/кг на весь период проведения терапии рчЭПО. У детей старше 14 лет целесообразно использовать внутривенные препараты железа.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Безнощенко А.Г., Лунякова М.А., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Дронова С.Н., Кукушкина И.П. Эритропоэтин в лечение анемии у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом. Детская онкология 2008;3:11-15.

2. Лунякова М.А., Безнощенко А.Г., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Журина О.Н. Уровни сывороточного эритропоэтина при анемиях у детей с острым лимфобластным лейкозом до начала химиотерапии. Онкогематология 2008; 4: 54-55.

3. Морщакова Е.Ф., Безнощенко А.Г., Лунякова М.А., Дронова С.Н., Кукушкина И.П. Опыт применения эритропоэтина в детской онкологии и онкогематологии. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2008; 7(2): 16-20.

4. Pavlov A.D., Morshchakova E.F., Demikhov V.G., Lunyakova M.A., Skobin V.B., Beznoshchenko A.G., Dronova S.N. The efficacy of recombinant erythropoietin in children with acute lymphoblastic leukemia. 8th Int. Luebeck Conference "Pathophysiology and Pharmacology of Erythropoietin and other Hemopoietic Growth Factors", July 30 - August 1,2009, p.24.

5. Лунякова M.A., Демихов В.Г., Безнощенко А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., Тавинцев В.Д. Отдаленные результаты применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей с острым лимфобластным лейкозом. Тезисы IV Межрегонального совещания Национального общества детских гематологов и онкологов, Москва, 7-9 июня 2013г. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013; 12(1):36.

6. Лунякова М.А., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Патогенез и возможности терапии анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы). Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013; 12(2):5-1б.

7. Lunyakova М, Rumyantsev A, Demikhov V, Beznoshchenko A, Pavlov А, Morshchakova Е. Effect of rHuEPO therapy on long-term survival of anemic children with acute lymphoblastic leukemia, undergoing chemotherapy. Hematologica 2013; 98(sl): 705.

8. Лунякова M.A., Демихов В.Г., Безнощенко А.Г., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Анализ 5-летней выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин в период проведения интенсивной химиотерапии по протоколу ALL-BFM-90m. Вопросы онкологии. Приложение к №3 - 2013, том 59, стр. 1095-1096.

Приложение 1

ПРОТОКОЛ

ПРИМЕНЕНИЯ рчЭПО У ДЕТЕЙ С ОЛЛ, ВКЛЮЧЕННЫХ В НАСТОЯЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ, ВО ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПО ПРОТОКОЛУ А1Х-ВРМ-

90т.

1.0 Критерии включения пациентов в настоящее исследование В данное исследование включаются дети и подростки с ОЛЛ. В каждом конкретном случае должны соблюдаться следующие критерии:

• возраст от 1 года до 18 лет

• химиотерапия в рамках протокола А1Х-ВРМ-90т

• стандартная и промежуточная группы риска в соответствии с критериями протокола АЬЬ-ВРМ-90га

2.0 Регистрация и распределение пациентов

Регистрации подлежат все пациенты, отвечающие критериям включения в настоящее исследование, получающие лечение по протоколу А1Х-ВРМ-90т.

3.0 Обследование

3.1 До начала терапии рчЭПО:

• общеклинический анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов

• уровень сывороточного железа

• уровень общей железосвязывающей способности сыворотки

• уровень ферритина сыворотки

• уровень сывороточного эритропоэтина

3.2 Во время терапии рчЭПО:

• общеклинический анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов не реже 1 раза в 7 дней

• уровень сывороточного железа не реже 1 раза в 1 месяц

• уровень общей железосвязывающей способности сыворотки не реже 1 раза в 1

месяц

• уровень ферритина сыворотки по показаниям

4.0 Применение рчЭПО

Пациенты получают рчЭПО в соответствии с установленными критериями

4.1 Критерии назначения препаратов рчЭПО:

• начало химиотерапевтического лечения протокола А1*Ь-ВРМ-90т

• концентрация НЬ <110 г/л

4.2 Критерии прекращения / временного прерывания ЭПО-терашш:

• достижение концентрации НЬ > 130 г/л

• завершение химиотерапии протокола А1Х-ВРМ-90т

• терминальное состояние пациента

• рецидив заболевания

4.3 Режимы ЭПО-терашш

Препарат рчЭПО применяется в 2-ух режимах:

• в дозе 200 МЕ/кг массы тела подкожно с кратностью 3 раза в неделю

• в дозе 600 МЕ/кг массы тела внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в

неделю

Повышение дозы протоколом не предусмотрено.

4.4 Сопроводительная терапия препаратами железа

Для профилактики функционального дефицита железа все пациенты на терапии рчЭПО дополнительно получают перорально сульфат железа в суточной дозе 5 мг^сг по элементарному железу ежедневно. Временное прекращение приема сульфата железа предусматривается:

• при энтеропатиях и других ситуациях, препятствующих приему препарата

железа

• при тяжелых инфекционных заболеваниях

• при прекращении введения рчЭПО

4.5 Гемотрансфузионная терапия

Гемотрансфузионная терапия предполагает переливания эритроцитной массы из расчета 10-15 мл/кг тела больного, но не более 1 дозы (приготовленной из 400 мл крови одного донора) на трансфузию.

Трансфузии эритроцитной массы предусмотрены в следующих ситуациях:

• при снижении концентрации НЬ < 70 г/л вне зависимости от выраженности клинических проявлений анемии

• при снижении концентрации НЬ < 80 г/л при наличии выраженных клинических признаков гипоксии.

5.0 Оценка эффективности ЭПО-терапии

Оценка эффективности проводится по следующим критериям:

• количество трансфузий эритроцитной массы

• концентрация НЬ

6.0 Побочные эффекты

Аллергические реакции купируются введением антигистаминных препаратов и, по показаниям, глкжокортикостероидов. Дальнейшее введение рчЭПО прекращается.

Список сокращений

АХЗ анемия хронического заболевания

ЖДА железодефицитная анемия

ЗН злокачественные новообразования

КМ костный мозг

НТЖ насыщения трансферрина железом

ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки

ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз

рчЭПО рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СЖ сывороточное железо

СО солидные опухоли

ЭПО эритропоэтин

ФС ферритин сыворотки

ХТ химиотерапия

ЦП цветовой показатель

ЭКП эр1ггроидные коммитированные предшественники

ЭПО-Р эритропоэтиновые рецепторы

ЕББ бессобытийная выживаемость

НЬ гемоглобин

1тКО промежуточная группа риска

ОЭ общая выживаемость

11ВС эритроциты

М-^ безрецидивная выживаемость

Б ИХ} стандартная группа риска

Отпечатано в ООО «Типография «Лист» 390013, г. Рязань, Михайловское шоссе, 238а. Тел./факс: (4912) 42-93-32; 29-33-02. Е-таП: 293302@list.ru Бумага офсетная 80 гр/м2. Печать ризографическая. Тираж 100 экз.