Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика апластических и гемолитических анемий у детей и подростков Приморского края

На правах рукописи

Бескровная Оксана Леонидовна

КЛИНИКО-ЭПВДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АПЛАСТИЧЕСКИХ И ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПРИМОРСКОГО КРАЯ

14.00.09. - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РгГ

Владивосток - 2004 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ицкович Александра Иосифовна Научный консультант кандидат медицинских наук Минкина Людмила Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мирошниченко Валентина Авраамовна кандидат медицинских наук Васильева Татьяна Геннадьевна

Ведущее учреждение Научно-исследовательский институт детской гематологии МЗ РФ (г. Москва)

Защита состоится 2004 года в ¿О на заседании

диссертационного совета К 208.007.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 690950, г. Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат

Ученый секретарь диссертационного совета

Садова Н.Г.

гог, $8

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Анемии - это одно из наиболее часто встречающихся гематологических заболеваний, среди которых, самым тяжелым является апластическая анемия.

Уровень заболеваемости апластическими анемиями в мире, по данным различных авторов, 2 - 10 на 1 миллион детского населения в год, Проведенные эпидемиологические исследования выявили неравномерную частоту встречаемости данной патологии в различных регионах. Ряд авторов отмечают, что в странах Дальнего Востока заболеваемость апластическми анемиями в 2-3 раза выше, чем в странах Европы и Америки (Е.И. Михайлова 1996, А.А. Масчан 1998). В литературе имеются указания на рост заболеваемости апластическими анемиями у детей (Т.И. Козарезова 1995, Л.А. Кузьмина 2001).

В последние годы в лечении апластических анемий достигнуты значительные успехи. Использование современных протоколов лечения больных позволило повысить выживаемость больных с приобретенной апластической анемией (ПАА) до 60-80%.

Не менее важную проблему детской гематологии представляют собой и гемолитические анемии, что обусловлено повсеместной распространенностью заболеваний, сложностью диагностики и полиморфизмом клинических проявлений (Т.Н. Пушкарева 1999).

Среди других заболеваний крови гемолитические анемии составляют 5,3%, а среди анемических состояний -11,5% (А.В. Папайи 2001).

Эпидемиологические исследования позволяют изучить заболеваемость и смертность болезни на основания расчета соответствующих показагелей, проследить за их динамикой в течение ряда лет. Анализ эпидемиологических показателей не только имеет самостоятельное значение, повышая уровень знаний о конкретном заболевании, но и позволяет обосновать объем специализированной помощи больным (В.М. Чернов 1998).

Отсутствие работ по распространенности апластическими и гемолитическими анемиями среди детского населения Приморского края определяет актуальность проводимых исследований.

Цель исследования - изучить эпидемиологию, клинические особенности течения апластических и гемолитических анемий у детей и подростков Приморского края.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности и факторы атрибутивного риска развития апластических и гемолитических анемий у детей и подростков Приморского края.

2. Изучить клинико-гематологические критерии апластических и гемолитических и апластических анемий в динамике патологического процесса. г-—______

ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

3. Оценить эффективность лечения и общую выживаемость детей с приобретенной апластической анемией.

Научная новизна работы. Впервые изучена многолетняя динамика заболеваемости апластическими и гемолитическими анемиями у детей Приморского края за 1992-2002 период в различных возрастно-половых группах. Изучена динамика смертности при апластических анемиях и гемолитической болезни новорожденных в Приморском крае. Впервые изучены факторы атрибутивного риска гемолитических и апластических анемий у детей. Представлена клиническая характеристика апластических и гемолитических анемий у детей Приморского края. Впервые проведен анализ выживаемости больных с апластической анемией, проведена оценка современной тактики лечения.

Практическая значимость работы. Проведенные эпидемиологические исследования позволили рассчитать показатели заболеваемости апластическими и гемолитическими анемиями у детей в динамике за 19922002 период с учетом возраста, пола и места проживания: город/село. На основании изучения факторов атрибутивного риска развития апластических и гемолитических анемий разработаны шкалы атрибутивного риска, способствующих раннему выявлению данной патологии у детей и определению тактики диспансерного наблюдения. Проведен анализ выживаемости, который является основой оценки качества лечения у больных с апластичекой анемией.

Положения выносимые на защиту:

1. Роста заболеваемости апластическими анемиями в Приморском крае не выявлено. Установлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности у детей и подростков Приморского края, с различным темпом снижения. Факторами повышенного риска развития апластических анемий являются отягощенный наследственный анамнез по злокачественным заболеваниям, пищепая и/или лекарственная аллергия, раннее искусственное вскармливание.

2. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости гемолитическими анемиями у детей и подростков Приморского края. Установлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности гемолитической болезни новорожденных в Приморском крае. Факторами высокого риска развития гемолитических анемий являются отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям крови (анемии) у родственников и наличие пищевой и/или. лекарственной аллергии.

3. Общая выживаемость больных с приобретенной апластической анемией, расчитанная по методу Каплан-Майер, составляет 0,54+0,14. Применение современных протоколов лечения способствовало повышению выживаемости больных с апластической анемией.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Итоги развития детской онко-гематологии в Дальневосточном регионе РФ» (г. Владивосток,

2002), на 4-й Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием (г. Владивосток, 2003), на проблемной комиссии «Материнство и детства» ВГМУ (Владивосток, 2004).

Внедрение результатов работы: Результаты исследования изложены в • методических рекомендациях «Клинико-эпидемиологическая характеристика апластических анемий у детей и подростков в Приморском крае», «Клинико-эпидемиологическая характеристика гемолитических анемий у детей и подростков в Приморском крае» (Владивосток, 2004). Практические рекомендации внедрены в Детском краевом онко-гематологическом центре г. Владивостока. Материалы диссертации включены в учебный процесс для студентов и слушателей института повышения квалификации врачей на кафедре педиатрии № 1 педиатрического факультета.

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из ведения, обзора литературы, глав: объем и методы исследования, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками, 23 таблицами. Список литературы содержит 126 отечественных и 64 иностранных источников.

Научная работа проводилась в рамках комплексной научно-практической программы «Сохранение и восстановление здоровья матери и ребенка на этапах онтогенеза в Дальневосточном регионе Российской Федерации», номер государственной регистрации 0120.0012196.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. В период с 1992 по февраль 2004 года под нашим наблюдением находилось 35 пациентов с апластической анемией и 62 пациента с гемолитическими анемиями в возрасте от 0 до 17 лет включительно. Контрольную группу составили 30 человек, из них мальчиков -17, девочек - 13. Это были дети 1 и 2 группы здоровья. Так же под нашим наблюдением было 40 новорожденных с гемолитической болезнью новорожденных (ГБН), из них мальчиков было - 19 (54,3%), а девочек - 16 (45,7%) человек.

Диагноз апластическая анемия выставлялся на основании анамнестических и клинико-гематологических критериев и подтверждался данными миелограммы и трепанобиопсии. Тяжесть приобретенной апластической анемии определялась в соответствии с критериями Camitta (1976).

Диагноз гемолитическая анемия устанавливался на основании данных анамнеза, клинического, лабораторного исследования (морфологическая характеристика эритроцитов, эритрометрия, определение осмотической резистентности эритроцитов, миелограмма, проба Кумбса).

Дополнительные методы исследования включали биохимический анализ крови, выявление маркеров вирусов гепатитов, ультразвуковое исследование брюшной полости, электрокардиография.

Для изучения факторов риска и клинических особенностей была разработана специальная анкета на каждого больного, куда вносились данные анамнеза, объективного и лабораторного исследования. Обработка полученных данных осуществлялась с применением расчетов коэффициентов относительного и атрибутивного риска (ОР и АР) по каждому фактору, по методике рекомендованной ВОЗ (1984) для проведения эпидемиологических исследований (Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., 1995).

Расчет интенсивных показателей заболеваемости и смертности для апластических анемий производился на 100 000 детского населения, гемолитических анемий на 10 000 детского населения и на 1000 новорожденных, рожденными живыми с ГБН.

Анализ тенденции изменения (рост, снижение) показателей заболеваемости, смертности в течение времени проводился методом линейной регрессии с графическим построением линии тренда.

Данные об абсолютном числе случаев ГБН, о количестве умерших от ГБН по Приморскому краю, а также сведения о численности детского населения и численности новорожденных, рожденными живыми за период с 1992 по 2002 года, получены в Приморском краевом медицинском информационно-аналитическом центре.

Выживаемость больных с приобретенной апластической анемией рассчитывалась по методу Каплан-Майер.

Статистическая обработка данных результатов проводилась на ЭВМ IBM PC в операционной среде Microsoft Windows с использованием пакетов анализа приложения Microsoft Excel. Нами были использованы стандартные методы вариационной статистики с определением t-критеркя Стьюдента, корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции г.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Результаты исследований и их обсуждение. Были изучены факторы риска развития апластических анемий. Установлено, что повышенный риск развития апластической анемии составили следующие факторы: отягощенный генеалогический анамнез по развитию злокачественных заболеваний (АР-54%), раннее искусегвенное вскармливание (АР-35%), пищевая и/или лекарственная аллергия (АР-56%).

Среднегодовой показатель заболеваемости апластическими анемиями у детей Приморского края за 1992-2002 период составил 0,53±0,3 на 100 000 детского населения, с колебаниями данного показателя от 0,8±0,36 до 0,31 ±0,22 на 100 000 детского населения. Построенная с помощью линейного регрессионного анализа трендовая модель, демонстрирует снижение уровня

заболеваемости апластическими анемиями, у детей Приморского края с темпом снижения 0,0003 на 100 000 детского населения в год (рис.1).

Анализ - уровня заболеваемости апластическими анемиями в зависимости от пола показал, что существенных различий в уровне заболеваемости не выявлено. Среднегодовой показатель заболеваемости апластическими анемиями у мальчиков составил 0,44+0,39,. а девочек 0,62+0,47 на 100 000 детского населения в год. Установлена умеренная тенденция роста заболеваемости у мальчиков с темпом роста 0,032 на 100 000 детского населения, а у девочек тенденция к снижению уровня заболеваемости с темпом снижения 0,032 на 100 000 детского населения.

При сравнительном анализе уровня заболеваемости апластическими анемиями в зависимости от места проживания также не было выявлено различий. Среднегодовой показатель заболеваемости апластическими анемиями у детей Приморского края, проживающих в сельской местности, составил 0,69+0,69, а в городах - 0,48+0,34 на 100 000 детского населения. Трендовые модели демонстрируют снижение уровня заболеваемости апластическими анемиями у детей, проживающих в сельских районах Приморского края (темп снижения 0,009 на 100 000 детского населения), и рост уровня заболеваемости у детей, проживающих в городах с темпом роста 0,003 на 100 000 детского населения в год.

Анализ среднегодовых показателей заболеваемости в различных возрастных периодах показал, что дети во всех возрастных группах болели одинаково часто.

1092 1993 1994 1995 1990 1997 1998 1999 2000 2001 2002

«ОД»

Рис. 1. Линии тренда заболеваемости (у=0,53 - 0,0003х; Я=0,00004) и смертности (у=0,21 - 0,014х; Я=0,0169) детей с апластическими анемиями в Приморском крае за 1992-2002 период

Таким образом, среднегодовой показатель заболеваемости апласгическими анемиями у детей Приморского края имеет средние значения, что соответствует данным литературы. Отмечается незначительная тенденция к снижению уровня заболеваемости апластическими анемиями и

умеренная тенденция к снижению уровня смертности у детей Приморского края за 1992-2002 период.

Изучены особенности клинических проявлений у 35 пациентов с апластическими анемиями в возрасте от 0 до 17 лет включительно. Мальчиков было 16 (45,7%), девочек - 19 (54,3%). Соотношение мальчики/девочки составило 1:1,4.

В структуре нозологических форм апластической анемии наибольший удельный вес занимала ПАА - 28 (80%) человек, что согласуется с литературными данными. Анемия Даймонда-Блекфена диагностирована у 6 (17,1%) пациентов, а анемия Фанкони -у 1 (2,9%) ребенка.

ПАА наблюдалась в любом возрасте, но несколько чаще в возрасте 1214 лет - у 10 (35,7%) человек, и в возрасте 7-11 лет - у 7 (25%). В раннем возрасте ПАА выявлена у 5 (17,9%), в подростковом возрасте - у 4 (14,3%) и в возрасте 4-6 - у 2 (7,1%) пациентов.

Из факторов, предшествующих развитию заболевания наибольший удельный вес занимали вирусные инфекции (ОРВИ, грипп) - 21,5%, травмы - 10,7%, вирусный гепатит А - 7,1%, профилактические прививки (АКДС и ЭУВАКС)-7,1%.

Длительность заболевания от момента первых симптомов до постановки диагноза в среднем составила от 2 недель до 10 недель.

Клиническая картина ПАА складывается из сочетаний синдромов: геморрагического, анемического и инфекционного. Геморрагический синдром отмечался у всех больных с ПАА. Средней тяжести геморрагический синдром был выявлен у 3 (10,7%) пациентов, умеренный -у 11 (39,3%), тяжелый - у 14 (50%) человек.

Наиболее частым клиническим проявлением геморрагического синдрома были петехии и экхимозы, которые наблюдались у всех больных (100%). Носовые кровотечения отмечались у 23 (82,1%), кровоточивость десен - у 18 (64,3%), кровоизлияния на слизистых полости рта - 12 (42,8%), кровотечения из слизистых полости рта - у 10 (35,7%), кишечное кровотечение наблюдалось у 9 (32,4%), почечное кровотечение - 5 (17,8%), кровотечения из мест инъекций - 4 (14,2%), кровоизлияния в сетчатку глаза -3 (10,7%), маточное кровотечение - 2 (7,1%%) пациентов. Висцеральные кровотечения наблюдались только у больных с тяжелой и сверхтяжелой формами ПАА и возникали по мере прогрессирования заболевания. В большинстве случаев для геморрагического синдрома был характерен петехиально-пятнистый тип кровоточивости и лишь у 3 (10,7%) человек отме1ался смешанный тип кровоточивости (пятнисто-петехиалышй и гематомный), наряду с петехиями и экхимозами у этих детей были гематомы, которые возникли после травмы.

Анемический синдром проявлялся у всех наблюдаемых больных общими анемическими признаками: слабость, вялость, бледность кожных покровов, тахикардия, систолический шум различной степени выраженности. Выраженный анемический синдром, при котором требовались переливания

эритроцитарной массы, наблюдался у 21 (75%) больных. Все эти дети были с тяжелой и сверхтяжелой формами заболевания.

Инфекционный синдром установлен у 18 (64,3%) больных. Самым частым проявлением инфекционного синдрома была лихорадка неясного генеза, которая выявлена у 10 (35,7%) человек. Пневмония наблюдалась у 7 (25%), ангины - у 5 (17,8%), генерализованная герпетическая инфекция - 4 (14,3%), нагноившиеся гематомы - у 2 (7,1%) пациентов. Как правило, инфекционные осложнения были вызваны грамм-отрицательной флорой. У пациентов с нетяжелым течением ПАА инфекционных осложнений выявлено не было.

Следует отметить, что сочетание анемического, геморрагического и интоксикационного синдромов в дебюте заболевания выявлено лишь у 7 (25%) пациентов.

Умеренная гепатомегалия отмечена у 6 (27,3%) детей с тяжелой формой ПАА.

В периферическом анализе яри ПАА отмечается выраженная анемия. Уровень гемоглобина колебался от 42 до ПО г/л (63,2±3,7) эритроцитов от 1,9 до 3,3 х 1012/л (2,05+0,13). При нетяжелой форме ПАА (10,7%) анемия была менее выраженной - уровень гемоглобина не опускался ниже отметки 89 г/л. Число ретикулоцитов варьировало от 0,2% до 2 % и в среднем составило 0,84+0,06%.

У большинства больных с ПАА анемия была нормоцитарной и у 9 (32,1%) выявлена макроцитарная анемия.

У всех детей с ПАА анемия носила нормохромный ..арактер.

Уровень тромбоцитов колебался от 4 до 40 х 109/л и в среднем составил 18,35+2,0 х 109/л, причем у 7 (25%) пациентов отмечены единичные тромбоциты в мазках крови.

Уровень лейкоцитов зарьировал от 1,6 до 4,0 х 109/л (2,57+0,38 х 109/л), число нейтрофилов от 126 до 920 х 109/л. Особенно низкие показатели лейкоцитов и нейтрофилов отмечались при сверхтяжелой форме приобретенной АА. Уровень относительного лимфоцитоза в среднем составил 76,5+4,9%.

У всех больных с ПАА количество моноцитов было в пределах нормы и в среднем составило 4,43+0,77%.

Анализ данных миелограмм показал, что при нетяжелом течении ПАА у больных отмечалось незначительное снижение общей клеточности пунктата, относительное сохранение эритроидного ростка, умеренное угнетение нейтрофильного ростка при относительном увеличении клеток немиелоидного ряда. Мегакариоцитарный росток умеренно редуцирован. Для тяжелой и сверхтяжелой форм ПАА характерно резкое снижение клеточности пунктата костного мозга, однако, у 5 (20%) пунктат был средней клеточности. В большинстве миелограмм отмечалось резкое угнетение эритроидного ростка. Гиперплазия эритроидного ростка выявлена у 4 (16%) человек. Гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки были резко

угнетены. Признаки дизэритропоэза выявлены у 9 (36%) пациентов. Мегалобластоидный тип кроветворения наблюдался у 6 (24%) человек. Во всех миелограммах отмечалось высокое содержание клеток немиелоидного ряда, плазматических клеток.

При изучении костномозгового кроветворения в срезах трепанатов подвздошной кости при ПАА выявлено преобладание жировой ткани (5075%). Содержание клеток миелопоэза резко снижено. Отмечалось преобладание немиелоидных клеток. Количество эритроидных элементов было значительно снижено. Панмиелофтиз отмечен у 1 (3,6%) ребенка.

С врожденными апластическими анемиями наблюдалось 7 человек. Анемия Даймонда-Блекфена была диагностирована у 6 человек, из них 3 мальчика и 3 девочки. Анемия Фанкони выявлена у одного мальчика.

У 2 детей анемия Даймонда-Блекфена была диагностирована в течение первых 2 месяцев жизни и у 4 к 1 году. Все дети родились доношенными с нормальной массой тела и ростом. У 1 ребенка наблюдалось отставание в психомоторном развитии. Врожденные пороки развития (врожденный короткий пищевод, заворот желудка кзади на 180°) отмечались у 1 ребенка, признаки мезенхимальной дисплазии соединительной ткани выявлены у всех детей. В клинической картине доминировала выраженная бледность кожных покровов. Гепатомегалия наблюдалась у 2 детей, а у 4 детей отмечалась гепатоспленомегалия. Геморрагический синдром отсутствовал.

Возраст дебюта анемии Фанкони составил 8 лет. Ведущим в клинической картине был выраженный геморрагический синдром. У ребенка были выявлены множественные пороки развития: различные нарушения скелета гипогенитализм, крипторхизм. Ребенок также отставал в психофизическом развитии.

Основные нарушения гемопоэза при анемии Даймонда-Блекфена касались только эритроидного ростка. В периферической крови у всех детей с анемией Даймонда-Блекфена отмечалась анемия тяжелой степени (гемоглобин 38-66 г/л), нормохромная, нормоцитарная. Уровень ретикулоцитопении был выраженным (0-0,3%). Количество лейкоцитов у всех детей было в пределах нормы. Количество тромбоцитов у 4 детей было на нормальных цифрах, у 1 ребенка отмечалась склонность к тромбоцитозу (400-450 х 10 %), и 1 ребенка наблюдалось субнормальное количество тромбоцитов. Уровень лимфоцитов не превышал нормальных величин.

У больного с анемией Фанкони уровень гемоглобин колебался от 40 до 77 г/л. отмечалась выраженная ретикулопения (0,2-03%), лейкопения (лейкоциты 1,3-1,6 х 10 9/л), за счет нейтропении, тромбоцитопения (9-25 х 10 9/л). анемия при анемии Фанкони была макроцитарной (94-98МКМ3).

Анализ результатов исследования пунктатов костного мозга при врожденных формах апластической анемии показал, что наибольшие патологические изменения при анемии Даймонда-Блекфена отмечены в эритроидном ростке. Количество клеток эритроидного ряда снижено у всех больных. Число эритробластов и проэритробластов было уменьшено у 4

детей с анемией Даймонда-Блекфена. Гранулопоэз у всех наблюдавшихся, был представлен нормальным число пролиферирующих и созревающих клеток. Содержание элементов немиелоидного ряда у 3 человек было незначительно повышено. Мегакариоцитарный росток был полностью сохранен.

У ребенка с анемией Фанкони в миелограмме отмечалось резкое угнетение всех ростков кроветворения.

За 1992-2003 период под нашим наблюдением было 28 человек с ПАА в возрасте от 0 до 17 лет включительно. Мальчиков было 12 (42,9%), девочек - 16 (57,1%). Соотношение девочек к мальчикам составило 1:1,3.

Все наблюдаемые больные с ПАА были распределены на три основные группы:

1 группа - дети с ПАА, получавшие гормонотерапию: андрогены/глюкокортикоиды.

2 группа — дети с ПАА, находившиеся на монотерапии циклоспорином A (CsA ) из расчета 4-5 мг/кг в течение 18 месяцев.

3 группа - дети с ПАА, получавшие комбинированную иммуносупрессивную терапию по протоколу APLASIA - 2000 (антитимоцитарный глобулин (АТГ), CsA, колониестимулирующий фактор, высокие дозы метилпреднизолона).

Результаты лечения больных с ПАА представлены в таблице 1.

В 1 группе находилось 12 пациентов - 4 (33,3%) мальчика и 8 .(66,7%) девочек. Медиана возраста составила 9 лет. Все эти дети были с тяжелой формой ПАА.

Гематологический ответ был, достигнут всего у 4 (34%) больных, причем частичный гематологический ответ наблюдался у 3 (25%) детей и у 1 (9%) ребенка в дальнейшем отмечалась полная клинико-гематологическая ремиссия (через 1,5 года от начала терапии). В качестве второй линии терапии 3 больным был проведен курс АТГ и гематологический ответ был достигну г у еще 1 (9%) ребенка, и 2 пациента не ответили на терапию АТГ. На настоящий момент из 5 пациентов, у которых отмечался гематологический ответ, 1 человек потерян из-под наблюдения и 2 умерло. Живы и находятся в ремиссии 2 человека. На гормонотерапию не ответило 8 (59%) человек, из которых 7 умерло и 1 потерян из-под наблюдения.

Медиана выживаемости составила 6 месяцев. Вероятность выживания больных с приобретенной АА на иммуносупрессивной терапии андрогенами и преднизолоне составила 0,28+0,13.

Во 2 группе находилось 12 человек с диагнозом ПАА. Мальчиков было 5 (41,7%), а девочек - 7 (58,3%). Медиана возраста составила 12 лет. Нетяжелая форма ПАА отмечалась у 3 детей, тяжелая - у 8 человек, и сверхтяжелая форма ПАА диагностирована у 1 больного.

Первичный минимальный ответ, который характеризовался улучшением общего состояния, купированием геморрагического синдрома, уменьшением количества трансфузий эритрочассы в 2 раза, отмечался уже

через 1,5-2 месяца от начала терапии СзЛ. Улучшение же гематологических показателей, т.е. повышение уровня гемоглобина, увеличение количества лейкоцитов и гранулоцитов, тромбоцитов наблюдается через 3 месяца от начала лечения. Гематологический ответ был достигнут у 9 (75%) больных, причем у 6 (50%) детей наблюдался полный гематологический ответ, а и у 3 (25%) - частичный гематологический ответ.

Таблица 1,

Результаты лечения больных с приобретенной апластической анемией

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа

Абс. ч. % Абс. ч %

Всего пациентов 12 100 12 100 4

Полный ответ 1 9 6 42 2

Частичный ответ 3 25 3 25 1

Всего ответило 4 42 9 75 3

Из них рецидивировавших - 2 17 -

Повторный ответ из рецидивировавших - 2 17 -

Не ответило 8 67 3 25 1

Умерло 9 75 3 25 1

Нет сведений 2 17 1 9 -

Живы в настоящее время 2 17 7 59 3

Следует 01 метить, что наиболее, уязвимым является тромбоцитарный росток. Если уровень гемоглобина, лейкоцитов, гранулоцитов имеет четкую тенденцию к восстановлению, то тромбоцитопеиия носит более стойкий

характер. У всех больных с полной клинико-гематологической ремиссии наблюдается субнормальное количество тромбоцитов (95-125 109/л).

Так называемая, «циклоспориновая» зависимость, т.е. ухудшение гематологических показателей при снижении дозы или отмене С&Л, отмечалась у 2 (16,7%) детей, причем у 1 ребенка после возобновления терапии С&Л была вновь достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия, а другой ребенок находится в частичной ремиссии.

У одного больного после успешной иммуносупрессивной терапии С&Л через 2 года развился синдром пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

На терапию С&Л не ответило 3 (25%) человек. Все эти дети (2 детей с тяжелой формой ПАА и 1 ребенок со сверхтяжелой формой) умерли в течение 3-4 месяцев от начала терапии.

Таким образом, из ответивших на терапию С&Л в настоящее время в полной клинико-гематологической ремиссии находится 7 (58,3%) человек, в рецидиве заболевания - 1 и потерян из-под наблюдения 1 пациент. Вероятность выживания больных на монотерапии С&Л составила 0,75+0,18.

В составе 3 группы находилось 4 пациента с ПАА. Медиана возраста составила 8,5 лет. Мальчиков было 3, а девочек - 1 человек. По степени тяжести ПАА распределение больных было следующим: у 1 ребенка наблюдалась сверхтяжелая форма и 3 пациентов была диагностирована тяжелая ПАА.

Гематологический ответ был достигнут у 3 пациентов. Полный гематологический ответ отмечался у 1 ребенка через 1 год после начала лечения. Частичный гематологический ответ наблюдался у 1 пациента и у 1 был достипгут минимальный ответ, который позволил уменьшить частоту гемотрансфузий в 2 раза. На лечение не ответил 1 пациент со сверхтяжелой формой ПАА, который умер через 1,5 месяца после начала терапии. Вероятность 6-месячной выживаемости составила 0,75+0,22.

Общая выживаемость больных с ПАА составила 0,54+0,14.

Осложнения гормонотерапии андрогенами и глюкокортикоидами наблюдались у 7 (59%) больных. Из них синдром Иценка-Кушинга выявлен у 5 (42%) больных, а повышение артериального давления - у 4 (34%) пациентов.

Побочные эффекты АТГ, в виде гипертермии и появления аллергической сыпи отмечались у 4 из 7 пациентов, получивших курс АТГ. Аллергический шок на введение АТГ отмечался у 1 больного.

Побочные эффекты С&Л отмечались у всех пациентов, получавших С&Л. Наиболее частым осложнением С&Л является гипертрофия десен, которая наблюдалась у 14 (88%) больных, повышение уровня мочевины выявлена у 6 (34%) пациентов, транзиторное повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы - у 3 (18,8%), повышение артериального давления - у 6 (34%), гипертрихоз - 4 (25%) пациентов. Самым грозным осложнением, требовавшим временной отмены препарата было увеличение уровня мочевины. Все побсчные эффекты С&Л.

были выражены умеренно и полностью регрессировали после прекращения лечения.

Среди 28 больных с ПАА к настоящему времени умерло 12 (43%) пациентов, причем из 3 больных со сверхтяжелой формой - 2 человека, а из 22 с тяжелой формой -10 (46%) человек.

Ведущее место в структуре смертности больных с ПАА занимают внутричерепные кровоизлияния - 42% (5 человек). Сепсис бактериальной этиологии послужил причиной смерти у 3 (24%) пациентов, а грибковой Этиологии - 2 (17%). Сочетание же внутричерепных кровоизлияний и сепсиса явилось причиной смерти у 2 (17%) больных.

Под нашим наблюдением находилось 62 пациента с гемолитическими анемиями в возрасте от 0 до 17 лет включительно. Мальчиков было 39 (62,9%), девочек - 23 (37,1%). Таким образом, среди заболевших преобладали мальчики (соотношение девочки/мальчики составило 1:1,7).

При изучении факторов риска развития гемолитических анемий были выявлены, следующие факторы высокого риска: отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям крови, в частности наличия у родственников гемолитической анемии (АР-80%) и наличие пищевой или лгкарственной аллергии (АР-62%).

Среднегодовой показатель заболеваемости гемолитическими анемиями у детей Приморского края за изучаемый период составил 0,1 ±0,04 с колебаниями данного показателя от 0,00±0,00 До 0,2±0,06 на 10 000 детского населения. Выравнивание динамического ряда с помощью регрессионного анализа показало, что заболеваемость гемолитическими анемиями имеет тенденцию к снижению на 0,007 на 10 000 детского населения в год (рис.2)

Рис. 2. Заболеваемость гемолитическими анемиями у детей Приморского края с линией тренда (у=0,1 - 0,007х; Я=0,625) за 1992-2002 период

.Среднегодовой показатель заболеваемости гемолитическими анемиями у мальчиков составил 0,12±0,07, а у девочек О,О8±О,О5 на 10 000 детского населения. Сравнительный анализ заболеваемости

гемолитическими анемиями в зависимости от пола показал, что мальчики и девочки болели одинаково часто. Построенные трендовые модели демонстрируют умеренную тенденцию к снижению уровня заболеваемости, как у мальчиков, так и у девочек с темпом снижения 0,007 и 0,006 на 10 000 детского населения в год соответственно.

Среднегодовой показатель заболеваемости гемолитическими анемиями у детей, проживающих в городах Приморского края, составил 0,09+0,05, а у детей, проживающих в сельских районах Приморского края - 0,05+0,04 на 10 000 детского населения в год. Различий в уровне заболеваемости гемолитическими анемиями у детей, проживающих в городах и сельской местности Приморского края, выявлено не было. Трендовые модели указывают на умеренную тенденцию к снижению уровня заболеваемости гемолитическими анемиями у детей, проживающих как в городах с темпом снижения 0,007 на 10 000 детского населения, так и в сельских районах Приморского края на 0,002 на 10 000 детского населения в год

Показатель заболеваемости ГБН в Приморском крае, за 1992-2002 период колебался от 5,5+0,47 до 2,8+0,39 и в среднем составил 4,6+0,14 на 1000 новорожденных рожденными живыми, что соответствует средним значениям данного показателя. Выявлена незначительная тенденция к снижению уровня заболеваемости ГБН, за изучаемый период, с темпом снижения 0,007 на 1000 новорожденных, рожденными живыми в год (рис. 3)

о .........___....... -

1902 1М1 «»»4 1Ю5 1Мв 1*87 1«И 180» 200Ц 2001 2002

годы

Рис. 3. Заболеваемость гемолитической болезнью новорожденных с линией тренда (у=4,6 - О,О38х; Я=0,0225) в Приморском крае за 1992-2002

период

Среднегодовой показатель смертности ГБН составил 0,1 +0,02 на 1000 новорожденных рожденными живыми, с колебаниями данного показателя от 0,00+0,00 до 0,4+0,13 на 1000 новорожденных, рожденными живыми. Показатель смертности ГБН в Приморском крае несколько ниже, чем по литературным данным. На рис. 4 представлена трендовая модель, которая демонстрирует снижение показателя смертности ГБН, за 1992-2002 период с темпом снижения 0,017 на 1000 новорожденных, рожденными живыми в год.

0,45 0,4 0,35

| 0.2 § 0,15 0,1 0,05

0

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

ГОДЫ

Рис. 4. Смертность гемолитической болезни новорожденных с линией тренда (у=0,118 - 0,017х; R=0,24) в Приморском крае за 1992-2002 период

В структуре наследственных гемолитических анемий наибольший удельный вес занимал наследственный сфероцитоз (НС) или анемия Минковского-Шоффара 92,5% (49 человек), на долю наследственной нЛсфероцитарной анемии приходилось всего 7,5% (4 пациента) случаев. Полученные результаты согласуются с данными различных авторов, которые отмечают преобладание в структуре наследственных гемолитических анемий НС (74,5-87,5%).

Распределение детей с НС по полу было следующим: девочек было 17 (34,7%), а. мальчиков - 32 (65,3%). Соотношение девочки/мальчики составило 1:1,8. Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия была выявлена у 3 мальчиков и 1 девочки.

При изучении наследственного анамнеза у детей с НС выявлено, что наследственная отягощенность со стороны матери прослеживалась у 24 (48,9%) детей, а со стороны отца - у 14 (28,6%) детей. Однако, у 11 (22,5%) детей с НС наследственность была не отягощена. У детей с несфероцитарной гемолитической анемией наследственность была отягощена только у 1 ребенка по материнской линии.

Возраст, в котором впервые выставлен диагноз наследственная гемолитическая анемия, составил в среднем 7,5±0,68 года, что согласуется с литературными данными.

Наибольший удельный вес составили дети дошкольного возраста -38,7% случаев. В возрастной группе 8-15 лет диагноз НС устанавливался в 32,7% случаев. Значительную группу с впервые установленным диагнозом составили дети раннего возраста - 22,4% случаев, и только 3 (6,1%) детям диагноз НС был выставлен на первом году жизни. В подростковом периоде НС не был диагностирован.

Наследственная несфероцитарная анемия была установлена только у детей дошкольного возраста.

В среднем диагностический период от появления первых симптомов, до постановки диагноза составил 2,1x0,58 года, что связано с трудностями диагностики заболевания.

Из факторов провоцирующих развитие гемолитического криза у детей с наследственными гемолитическими анемиями, наиболее часто встречались ОРВИ - 49% случаев, обострение хронической патологии (хронический тонзиллит, гаймарит) в 16,3%, эмоциональное напряжение (стресс) в 8,2% и в 26,5% случаев установить причину не удалось.

Мы выявили различные признаки мезенхимальной дисплазии соединительной ткани у 29 (54,7%) человек с наследственными гемолитическими анемиями.

Отставание в физическом развитии было выявлено у 6 (12,2%) детей, у 4 детей с тяжелым течением НС, и 2 пациентов со среднетяжелым течением заболевания.

Ни у одного ребенка с наследственными гемолитическими анемиями не было выявлено отставания в нервно-психическом развитии.

Клинические проявления заболевания складываются из сочетания желтушного, анемического синдромов и спленомегалии, выраженность которых зависела от периода и степени тяжести заболевания.

Желтушный синдром различной интенсивности в период криза наблюдался у всех пациентов, а в период ремиссии у 45,7% больных. Наиболее частым проявлением желтушного синдрома была истеричность склер, которая отмечалась у всех больных.

Анемический синдром в период криза наблюдался у всех больных. Выраженность анемического синдрома зависела от степени тяжести криза. В состоянии ремиссии у 16 (30,2%) детей сохранялась бледность кожных покровов.

Спленомегалия была выявлена у 38 (71,7%) пациентов, причем у 22 (41,5%) детей спленомегалия наблюдалась только во время кризовых эпизодов, у 14 (26,4%) спленомегалия отмечалась как в период криза так и в период ремиссии, у 6 из этих детей при динамическом наблюдении отмечено нарастание спленомегалии. По данным УЗИ спленомегалия выявлена у 2 (3,7%). Гепатомегалия наблюдалась у 28 (52,8%) пациентов в период криза и сопутствовала среднетяжелому и тяжелому течению заболевания. В большинстве случаев это было умеренное увеличение печени. В период ремисси гепатомегалия отмечалась у 7 (13,2%) детей. Гепатоспленомегалия в период ремиссии была выявлена у 5 (9,4%) детей.

Температурная реакция в период гемолитического криза наблюдалась у 11 (20,8%) больных.

Апластические кризы в данной группе детей не наблюдались. Только у 1 (2%) ребенка 14 лет, с НС было выявлено такое осложнение, как холелитиаз.

Тяжелое течение НС отмечалось у 10 (20,4%) пациентов, среднетяжелое течение заболевания наблюдалось у 24 (48,9%) и легкое течение - у 15 (30,6%) человек.

Хроническое непрерывно-рецидивирующее течение несфероцитарной анемии выявлено у 1 ребенка, и у 3 детей наблюдалось острое течение заболевания.

Снижение осмотической резистентности отмечается у всех больных с наследственными гемолитическими анемиями и в среднем составила: минимальная - 0,6294±0,08, максимальная - 0,46±0,06. Наиболее низкие показатели осмотической резистентности наблюдались у детей с тяжелым течением НС.

У подавляющего большинства больных с наследственными гемолитическими анемиями выявлялся ретикулоцитоз различной степени выраженности. Умеренный лейкоцитоз отмечался в 45% случаев, резкий ретикулоцитоз - в 21,9%, нормальный уровень ретикулоцитов - в 9,4% случаев. Самые высокие цифры ретикулоцитов наблюдались у ребенка с острым течением несфероцитарной гемолитической анемии (50%). Нами выявлена прямая высокая корреляционная связь (г=0,72) между степенью ретикулоцитоза и стадией заболевания.

Показатели красной крови варьировали в широком диапазоне. В среднем уровень гемоглобина при НС составил при 86±2,1 г/л. Преобладали средиетяжелые и тяжелые формы анемии, нормальное количество эритроцитов отмечено у 9 (18,3%) больных. При наследственной несфероцитарной анемии средний уровень гемоглобина составил

Морфологическая характеристика эритроцитов у больных с НС позволила выявить следующие изменения: средний диаметр эритроцитов был снижен до 6,14±0,06ц, средний объем эритроцита составил 89,2±1,67ц\ Отмечается увеличение толщины эритроцита до и снижение

индекса сферичности до 2,52, аналогичные показатели у детей с наследственной несфероцитарной составили 7,43±0,07ц, 86 1,17ц3, соответственно, индекс сферичности - 3,18 и не отличались от

нормы.

Лейкоцитоз со сдвига..! влево наблюдался у 23 (43,9%) ребенка с гемолитическими анемиями, причем у 11 (20,8%) детей наблюдался умеренный лейкоцитоз, и у 12 (22,6%) - незначительный лейкоцитоз.

Непрямая гнпербилирубинемия колебалась в пределах от 20,5 до 84,6 мкмоль/л.

Приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия (ЛАГА) была .гиагностирована у 9 человек, из них было 4 мальчика и 5 девочек. Соотношение мальчики/девочки составило 1:1,25.

ПАГА наиболее часто диагностировалась у детей школьного возраста 7-15 лет - 6 детей. В 6-летнем возрасте диагноз был установлен 1 ребенку, а в возрасте 16 лет-2 детям.

Из факторов способствующих развитию заболевания у 4 детей это были ОРВИ, у 2 - тяжелый грипп и у 3 - ангина. Период от воздействия неблагоприятного фактора до появления первых клинических симптомов у детей составил 1-2 недели.

Все дети с ПАГА были с тяжелой формой заболевания. Ведущим в клинической картине заболевания был анемический синдром. Желтушный синдром был выражен умеренно. Гепатомегалия была выявлена у всех детей с приобретенной гемолитической анемией и носила умеренный характер. Незначительное увеличение селезенки отмечалось у 3 детей. После выхода из криза отмечалось уменьшение размеров печени и селезенки до нормальных. Темный цвет мочи наблюдался у 5 пациентов. У всех детей с ПАГА гемолитический криз сопровождался повышением температуры тела, причем у 6 детей до фебрильных цифр, а у 3 - до субфебрильных.

В периферическом анализе крови уровень гемоглобина колебался от 57 до 78 г/л и в среднем составил 71±2,4 г/л, эритроцитов от 1,9 до 2,8 х 10|2/л и в среднем составил 2,4±0,15. Уровень ретикулоцитов в среднем составил 9,2±1,8%. Умеренный лейкоцитоз отмечался у 4 больных, а у 3 пациентов лейкоцитоз был незначительным. У 2 детей с ПАГА отмечалось снижения уровня тромбоцитов до субнормальных цифр (110-140 х'107л). Показатели эритрограммы и осмотической резистентности были в пределах нормы. Уровень непрямого билирубина колебался от 13,5 до 35,0 мкмоль/л и в среднем составил 22,4±7,6 мкмоль/л. Проба Кумбса у вех больных с ПАГА была положительной.

Мы изучили клинические особенности течения у 40 пациентов с ГБН, из которых 22 (55%) было мальчиков и 18 (45%) девочки. Соотношение девочки/мальчики составило 1:1,2.

ГБН по АВО системе была диагностирована у 16 (40%), а по резус-конфликту у 24 (60%) новорожденных.

Среди клинических форм ГБН желтушная форма встречалась наиболее часто - в 45% случаев, причем при ГБН по резус-конфликту данная форма наблюдалась несколько чаще (27,5%), чем при ГБН по системе АВО (17,5%). Желтушно-анемическая форма диагностирована в 35% случаев и одинаково часто встречалась в обеих группах. Анемическая форма выявлена в 12,5% случаев. Наименьший удельный вес занимала отечная форма ГБН - 5% случаев, которая была диагностирована у новорожденных с ГБН по резус-конфликту.

У всех матерей наблюдавшихся детей с ГБН был выявлен отягощенный акушерский анамнез.

Распределение по степени тяжести ГБН было следующим: тяжелая форма была выявлена у 14 (36,8%), среднетяжелое течение - у 18 (47,4%), а легкое течение заболевания -6(15,8%) детей.

Ведущим в клинической картине заболевания с желтушкой и желтушно-анемической формой заболевания был желтушный синдром. Выраженность желтушного синдрома зависела от степени тяжести

заболевания. Желтуха у большинства детей с ГБН по системе АВО появлялась на 2-3 сутки. Более раннее появление желтухи (к концу первых суток жизни) отмечалось у 2 детей с ГБН по системе АВО с тяжелым течением заболевания. У большинства детей с ГБН по резус-фактору желтуха появлялась к концу первых суток заболевания. В первые часы заболевания появление желтухи наблюдалось у 4 (12,5%) детей. Все это дети были с тяжелым течением заболевания. Выявлена высокая прямая корреляционная связь (г=0,76) между временем появлением желтушного синдрома и степенью тяжести заболевания. У детей с отечной формой заболевания желтушный синдром наблюдался с рождения. У детей (12,5%) с анемической формой заболевания желтушный синдром не наблюдался.

Гепатомегалия отмечалась у 6 (15%) детей, из них 4 пациента были с тяжелым течением заболевания, и 2 с отечной формой ГБН. Спленомегалия наблюдалась у 4 (10%) детей, из них 2 человека были с тяжелым течением желтушно-анемической формы ГБН, и 2 пациента с отечной формой ГБН.

Осложнения заболевания наблюдались у 6 (15%) пациентов с тяжелым течением 1БН по резус - конфликту.

В периферическом анализе крови у 22 (55%) наблюдалась анемия различной степени выраженности. Уровень гемоглобина колебался от 60 до 145 г/л и в среднем составил 138+1,22 г/л. Уровень эритроцитов варьировал от 1,9 до 5,0 х 102/л. и в среднем составил 4,2+0,16 х 102/л. снижение уровня гемоглобина отмечалось на 2-4 сутки жизни ребенка. Наиболее низкие показатели уровня гемоглобина и эритроцитов наблюдались у детей с отечной формой ГБН. Уровень непрямого билирубина колебался от 40 до 285 мкмоль/л.

Изучен катамнез 25 детей с ГБН до 3 летнего возраста.

Все наблюдаемые дети относились ко 2 группе здоровья. Физическое развитие у 20 (80%) ребенка было средним. Физическое развитие ниже среднего наблюдалось у 4 (16%) детей, и у 1 (4%) физическое развитие было .выше среднего. Отставание в нервно-психическом развитии не было выявлено ни у одного ребенка. Отягощенный аллергический анамнез отмечался у 8 (32%) детей с ГБН. На 1-м году жизни у 8 (32%) детей была выявлена анемия легкой стегани, причем у 4 детей анемия отмечалась на 1 месяце жизни. Общая резистентность ниже среднего была выявлена у 19 (76%), детей, перенесших ГБН, и только у 6 (24%) пациентов отмечалась средняя резистентность. Из перенесенных заболеваний наибольший удельный вес занимали частые ОРВИ (больше 4 раз за год) - 48%, пневмонии наблюдались в 24%, ангины - 8% случаев.

ВЫВОДЫ

1. Среднегодовой показатель заболеваемости апластическими анемиями у детей и подростков Приморского края за 1992-2002 период составляет О,53+О,3 на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель смертности у детей и подростков с апластическими анемиями в Приморском крае составил 0,21+0,19 на 100 000 детского населения. Выявлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности у детей и подростков Приморского края, с различным темпом снижения.

2. Среднегодовой показатель заболеваемости гемолитическими анемиями у детей и подростков Приморского края составил 0,1+0,04 на 10 000 детского населения. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости гемолитическими анемиями у детей и подростков Приморского края. Среднегодовой показатель заболеваемости ГБН составил 4,6+0,14 на 1000 новорожденных рожденными живыми, а среднегодовой показатель смертности - 0,1+0,02 на 1000 новорожденных живыми. Выявлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности ГБН в Приморском крае за 1992-2002 период.

3. Факторами повышенного риска развития апластических анемий являются отягощенный генеалогический анамнез по злокачественным заболеваниям, пищевая и/или лекарственная аллергия, раннее искусственное вскармливание (АР-30-60%). К факторам высокого риска развития гемолитических анемий относятся отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям крови (анемии) у родственников и наличие пищевой и/или лекарственной аллергии (АР>60%).

4. Приобретенная апластическая анемия диагностирована у 60,7% детей в школьном возрасте, с преимущественно тяжелым течением. Ведущим в клинической картине заболевания было сочетание геморрагического и анемического синдромов различной степени выраженности. Паицитопения определялась у всех больных с приобретенной апластической анемией. Врожденные апластические анемии наблюдались в 20% случае. Среди врожденных форм апластических анемий наиболее часто встречалась анемия Даймонда-Блекфена.

5. В структуре наследственных гемолитических анемий выявлено преобладание наследственного сфероцитоза (92,5%) со среднетяжелым течением. Ведущим в клинической картине заболевания были желтушный и анемические синдромы, различной степени выраженности. Приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия наблюдалась в 14,5% случаев и характеризовалась тяжелым течением заболевания. Из клинических форм ГБН наиболее часто встречалась желтушная форма (45%) случаев. Среднетяжелое течение заболевания наблюдалось в 47,5% случаев с желтушной и жеттушно-анемической формами ГБН. Ведущим в клинической картине заболевания был желтушный синдром.

6. Общий показатель выживаемости приобретенными апластическими анемиями составил 0,54+0,14. Крайне низкая выживаемость отмечалась в группе детей получавших лечение глюкокортикоидами и андрогенами. Использование циклоспорина А как в качестве монотерапии, так и в составе протокола APLASIA-2000 привело к улучшению результатов лечения детей с приобретенной апластической анемией, о чем свидетельствуют показатели заболеваемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рассчитанные показатели заболеваемости и смертности апластических и гемолитических анемий у детей, рекомендуем использовать для планирования специализированной помощи, указанному контингенту больных.

2. Для профилактики и ранней диагностики апластических и гемолитических анемий у детей, определения тактики диспансерного наблюдения, целесообразно использовать разработанные шкалы факторов и коэффициентов атрибутивного риска.

3. В клинической практике врача-педиатра, при проведении дифференциального диагноза различных клинико-патогенетических вариантов анемий следует основываться на следующих критериях: геморрагический синдром с пятнисто-петехиальным типом кровоточивости в сочетании с анемическим синдромом и панцитопенией характерны для апластической анемии, а сочетание желтушного, анемического синдромов, ретикулоцитоза и снижение осмотической стойкости эритроцитов свидетельствуют о гемолитической анемии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Распространенность и клинические особенности течения, приобретенных апластических анемий у детей в Приморском крае // Материалы 1 Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию детского краевого онко-гематологнчесяого центра «Итоги и перспективы развития детской онко-гематологии в Дальневосточном регионе РФ». - Владивосток, 2002. - С. 26-28. (соавт. А.И. Ицкович, Л.М. Минкина, Л. Б. Чудная, Н.В. Малетина).

2. Побочные эффекты циклоспорина А у детей с апластической анемией в Приморском крае // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. (соавт. All. Ицкович, Л.М. Минкина).

3. Клиническая характеристика приобретенных апластических анемий у детей Приморского края // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 25-летию детской инфекционной больницы № 4

г. Тулы «Вторые тульские педиатрические чтения». - Тула, 2003. - С. 16. (соавт. Л.М. Минкина, Н.в. Малетина).

4. Структура наследственных гемолитических анемий у детей Приморского края // Материалы II Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. -Тула, 2003. - С. 19. (соавт. А.И. Ицкович, Л.М. Минкина).

5. Клинико-гематологическая характеристика анемии Блекфена-Дайемонда // Тезисы докладов IV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной, профилактической и клинической медицины».- Владивосток, 2003. - С. 54.

6. Динамика показателя заболеваемости гемолитической болезни новорожденых в Приморском крае за период с 1992 по 2001 гг. // Течисы докладов V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины». -Владивосток, 2004. - С. 99. (соавт. Н.П. Блохина, Т.Н. Пономаренко, М.Г. Шегеда).

7. Динамика показателя смертности у новорожденных с гемолитической болезнью в Приморском крае за период с 1992 по 2001 гг. // Материалы III Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2004. - С.23. (соавт. А.И. Ицкович, Н.П. Блохина, Т.Н. Пономаренко, М.Г. Шегеда).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПАА - приобретенная апластическая анемия ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных НС - наследственный сфероцитоз

ПАГА - приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия АТГ - антитимоцитарный глобулин С&Л - циклоспорин А

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция

ЛвиенмиПЛД* 63-19 от 02.12 1999 г. Зак. >6 62il Формат 60x84 Чц. Усл. п. д. 1,0. Тираж 100 яо. Подписано в печать 20.10.2004 г. Печать офсетнм с оригинала заказчика.

Отпечатано а типографии ОАО «Дальлрибор». 69010S, г. Владивосток, ул. Бородинская, 46/50, тел. 32-70-49(32-44)

№20362

РНБ Русский фонд

2005-4 20288

Актуальность работы: Анемии - это одно из наиболее часто встречающихся гематологических заболеваний, среди которых, самым тяжелым является апластическая анемия.

Уровень заболеваемости апластическми анемиями в мире составляет 2 - 10 на 1 миллион детского населения в год. Проведенные эпидемиологические исследования выявили неравномерную частоту встречаемости данной патологии в различных регионах. Многие авторы отмечают, что в странах Дальнего Востока заболеваемость апластическими анемиями в 2-3 раза выше, чем в странах Европы и Америки (Е.И. Михайлова 1996, A.A. Масчан А. А. 1998). В литературе имеются указания на рост заболеваемости апластическими анемиями у детей (Т.И. Козарезова 1995, Л.А. Кузьмина 2001).

В последние годы в лечении апластических анемий достигнуты значительные успехи. Использование современных протоколов лечения больных позволило повысить выживаемость больных с приобретенной апластической анемией до 60-80%.

Не менее важную проблему детской гематологии представляют собой и гемолитические анемии, что обусловлено повсеместной распространенностью заболеваний, сложностью диагностики и полиморфизмом клинических проявлений (Т.И. Пушкарева 1999).

Гемолитические анемии среди других заболеваний крови составляют 5,3%, а среди анемических состояний - 11,5% (Папаян A.B. 2001).

Эпидемиологические исследования позволяют изучить заболеваемость и смертность болезни на основания расчета соответствующих показателей, проследить за их динамикой в течение ряда лет. Анализ эпидемиологических показателей не только имеет самостоятельное значение, повышая уровень знаний о конкретном заболевании, но и позволяет обосновать объем специализированной помощи больным.

Отсутствие работ по распространенности апластическими и гемолитическими анемиями среди детского населения Приморского края определяет актуальность проводимых исследований.

Цель исследования - изучить эпидемиологию, клинические особенности течения апластических и гемолитических анемий у детей и подростков Приморского края.

При выполнении работы были поставлены следующие задачи:

1. Изучить эпидемиологические особенности и факторы атрибутивного риска развития апластических и гемолитических анемий у детей и подростков Приморского края.

2. Изучить клинико-гематологические критерии апластических и гемолитических анемий в динамике патологического процесса.

3. Оценить эффективность лечения и общую выживаемость детей с приобретенной апластической анемий.

Научная новизна. Впервые изучена многолетняя динамика заболеваемости апластическими и гемолитическими анемиями у детей Приморского края за 1992-2002 период в различных возрастно-половых группах. Изучена динамика смертности при апластических анемиях и гемолитической болезни новорожденных в Приморском крае. Впервые изучены факторы атрибутивного риска развития гемолитических и апластических анемий у детей. Представлена клиническая характеристика апластических и гемолитических анемий у детей Приморского края. Впервые проведен анализ выживаемости больных с апластической анемией, проведена оценка современной тактики лечения.

Практическая значимость работы. Проведенные эпидемиологические исследования позволили рассчитать показатели заболеваемости апластическими и гемолитическими анемиями у детей в динамике за 1992

2002 период с учетом возраста, пола и места проживания: город/село. На основании изучения факторов атрибутивного риска развития апластических и гемолитических анемий разработаны шкалы атрибутивного риска, способствующие раннему выявлению данной патологии у детей и определению тактики диспансерного наблюдения. Проведен анализ выживаемости, который является основой оценки качества лечения у больных с апластичекой анемией.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Роста заболеваемости апластическими анемиями в Приморском крае не выявлено. Установлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности апластическими анемиями у детей и подростков Приморского края, с различным темпом снижения. Факторами повышенного риска развития апластических анемий являются отягощенный наследственный анамнез по злокачественным заболеваниям, пищевая и/или лекарственная аллергия, раннее искусственное вскармливание.

2. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости гемолитическими анемиями у детей и подростков Приморского края. Установлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности ГБН в Приморском крае. Факторами высокого риска развития гемолитических анемий в детском возрасте является отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям крови (анемии) у родственников и наличие пищевой и/или лекарственной аллергии.

3. Общая выживаемость больных с приобретенной апластической анемией, рассчитанная по методу Каплан-Майер, составляет 0,54±0,14. Применение современных протоколов лечения способствовало повышению выживаемости больных с апластической анемией.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Итоги развития детской онко-гематологии в Дальневосточном регионе РФ» (г. Владивосток,

2002), на 4-й Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием (г. Владивосток, 2003), на проблемной комиссии «Материнство и детства» ВГМУ (Владивосток, 2004).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования изложены в методических рекомендациях «Клинико-эпидемиологическая характеристика апластических анемий у детей в Приморском крае», «Клинико-эпидемиологическая характеристика гемолитических анемий у детей в Приморском крае» (Владивосток, 2004). Практические рекомендации внедрены в Детском краевом онко-гематологическом центре г. Владивостока. Материалы диссертации включены в учебный процесс для студентов и слушателей института повышения квалификации врачей на кафедре педиатрии №1 педиатрического факультета.

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав: объем и методы исследования, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками, 23 таблицами. Список литературы содержит 126 отечественных и 64 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Среднегодовой показатель заболеваемости апластическими анемиями у детей Приморского края за 1992-2002 период составляет 0,53±0,3 на 100 ООО детского населения. Среднегодовой показатель смертности у детей с апластическими анемиями в Приморском крае составил 0,21 ±0,19 на 100 000 детского населения. Выявлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности у детей Приморского края, с различным темпом снижения.

2. Среднегодовой показатель заболеваемости гемолитическими анемиями у детей Приморского края составил 0,1±0,04 на 10 000 детского населения. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости гемолитическими анемиями у детей Приморского края. Среднегодовой показатель заболеваемости ГБН составил 4,6±0,14 на 1000 новорожденных рожденными живыми, а среднегодовой показатель смертности - 0,1 ±0,02 на 1000 новорожденных живыми. Выявлена тенденция к снижению уровня заболеваемости и смертности ГБН в Приморском крае за 19922002 период.

3. Факторами повышенного риска развития апластических анемий являются отягощенный генеалогический анамнез по злокачественным заболеваниям, пищевая и/или лекарственная аллергия, раннее искусственное вскармливание (АР-30-60%) К факторам высокого риска развития гемолитических анемий в детском возрасте относятся отягощенный генеалогический анамнез по заболеваниям крови (анемии) у родственников и наличие пищевой и/или лекарственной аллергии (АР>60%).

4. Приобретенная апластическая анемия диагностирована у 60,7% детей в школьном возрасте, с преимущественно тяжелым течением. Ведущим в клинической картине заболевания было сочетание геморрагического и анемического синдромов различной степени выраженности. Панцитопения определялась у всех больных с приобретенной апластической анемией. Врожденные апластические анемии наблюдались в 20% случае. Среди врожденных форм апластических анемий наиболее часто встречалась анемия Даймонда-Блекфена.

5. В структуре наследственных гемолитических анемий выявлено преобладание наследственного сфероцитоза (92,5%) со среднетяжелым течением. Ведущим в клинической картине заболевания были желтушный и анемические синдромы, различной степени выраженности. Приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия наблюдалась в 14,5% случаев и характеризовалась тяжелым течением заболевания. Из клинических форм ГБН наиболее часто встречалась желтушная форма (45%) случаев. Среднетяжелое течение заболевания наблюдалось в 47,5% случаев с желтушной и желтушно-анемической формами ГБН. Ведущим в клинической картине заболевания был желтушный синдром.

6. Общий показатель выживаемости приобретенными апластическими • анемиями составил 0,54±0,14. Крайне низкая выживаемость отмечалась в группе детей получавших лечение глюкокортикоидами и андрогенами. Использование циклоспорина А как в качестве монотерапии, так и в составе протокола АРЬА81А-2000 привело к улучшению результатов лечения детей с приобретенной апластической анемией, о чем свидетельствуют показатели заболеваемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рассчитанные показатели заболеваемости и смертности апластических и гемолитических анемий у детей, рекомендуем использовать для планирования специализированной помощи, указанному контингенту больных.

2. Для профилактики и ранней диагностики апластических и гемолитических анемий у детей, определения тактики диспансерного наблюдения, целесообразно использовать разработанные шкалы факторов и коэффициентов атрибутивного риска.

3. В клинической практике врача-педиатра, при проведении дифференциального диагноза различных клинико-патогенетических вариантов анемий следует основываться на следующих критериях: геморрагический синдром с пятнисто-петехиальным типом кровоточивости в сочетании с анемическим синдромом и панцитопенией характерны для апластической анемии, а сочетание желтушного, анемического синдромов, ретикулоцитоза и снижение осмотической стойкости эритроцитов свидетельствуют о гемолитической анемии.