Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Индивидуальная чувствительность к действию ноотропных средств у больных алкоголизмом в постабстинентный период

На правах рукописи

КУЗЕМБАЕВА Лилия Бахитжановна

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ В ПОСТАБСТИНЕНТНЫЙ ПЕРИОД

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Санкт-Петербург 2009

003485037

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени

С.МКирова»

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Владислав Алексеевич Крауз доктор медицинских наук Шамиль Кадимович Мещеров

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени

И.И. Мечникова

Защита состоится «_» декабря 2009 года в 13.00 часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.07 в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, г.Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан «_» ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Борис Николаевич Богомолов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Злоупотребление психоактивными веществами является острой проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец H.H., 2002, 2006). В частности, массовое злоупотребление алкоголем и его суррогатами приводит к увеличению числа случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений и т.п. (Кошкина Е.А., 2002). В последние годы отмечено, что злоупотребление алкоголем становится наиболее характерно для молодежи, в том числе подростков и детей. Так, например, за период с 1989 по 2001 г. оно возросло в 13 раз (Кошкина Е.А., 2002). В связи с этим смертность от острой и хронической алкогольной интоксикации и связанных с ними расстройств здоровья составляет все более значительную долю в общей смертности населения. Распространенность алкоголизма в экономически развитых странах составляет от 1 до 10% всего взрослого населения (ВОЗ, 2006). Несомненно, что эти факторы значительно влияют на формирование личности, ее характерологических особенностей и интересов, на социальный статус человека (Козлов A.A., Рохлина М.Л., 2001). Это проявляется формированием своеобразной психопатологии, выражающейся появлением аффективных расстройств в виде снижения настроения, депрессивных расстройств, тревоги, раздражительности (Вейн A.M., 2003) и различных форм и видов астенических состояний (Смулевич А.Б., 2000; Аведисова A.C., 2003), снижая устойчивость организма к воздействию экзогенных факторов и являясь почвой для формирования различных заболеваний, ухудшая при этом качество жизни.

Выбор психофармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные программы, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных (Шабанов П.Д., 2002, 2008).

На сегодняшний день клиническая наркология располагает большим арсеналом фармакологических средств и методов лечения патологической зависимости от химических веществ, однако итоговая результативность терапевтических усилий нередко оказывается недостаточной. Данное обстоятельство значительно ограничивает достижение желаемого терапевтического эффекта от применения традиционной фармакотерапии. До настоящего времени большинство используемых в наркологии фармакологических средств найдены эмпирическим путем. На сегодняшний день мало таких лекарственных препаратов, которые предложены на базе целенаправленного методического поиска и патогенетического обоснования.

Применяемые в наркологии при зависимых состояниях фармакотерапев-тические алгоритмы (схемы лечения), рекомендуемые для большинства лекарственных препаратов, в большинстве случаев четко не дифференцированы и не

охватывают всего многообразия клинических ситуаций в клинике наркологических заболеваний. Данная проблема побуждает наркологов к индивидуализации терапевтических программ за счет комбинирования препаратов и их комплексного использования.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности патогенетического обоснования, апробации, внедрения системы клинико-психопатологической синдромальной рубрификации и дифференциации применения в наркологической практике новых лекарственных препаратов.

Цель исследования: сравнение индивидуальной чувствительности к ле-чениию психотропными средствами метаболического типа действия (ноотро-пами) у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

Задачи исследования:

1) рандомизировать и клинически охарактеризовать больных алкоголизмом II стадии (со сформировавшимся синдромом алкогольной зависимости средней степени тяжести по МКБ-10) в раннем постабстинентном состоянии (525 дни госпитализации в стационаре) с позиции изучения эмоциональных, когнитивных и личностных расстройств;

2) оценить действие плацебо-терапии у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре);

3) провести сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности ноотропных препаратов фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) по индивидуальной чувствительности к применяемой терапии;

4) сформулировать рекомендации по рациональному использованию ноо-тропов у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) в зависимости от индивидуальной чувствительности к применяемой терапии.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые данные об эффективности препаратов с ноотропным типом действия фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. Доказано, что некоторые из них (мексидол и трекрезан) выявляют выраженную индивидуальную чувствительность при назначении пациентам. Существующий в настоящее время приказ МЗ РФ от 28.04.1998 г. №140 регламентирует применение более 30 фармакологических препаратов для лечения больных алкоголизмом. Вместе с тем, многие из них дублируют друг друга по действию, в приказе не прописано предпочтительное назначение тех или иных средств. Исследование направлено на включение в схему комплексного лечения больных алкоголизмом в постабстинентный период препаратов метаболического типа действия (ноотропных средств), способствующих уменьшению тревожности, депрессивности и невротизации больных, повышению их активности, самочувствия и настроения, а также нормализации показателей физического и психиче-

ского здоровья в зависимости от индивидуальной чувствительности к ним. Работа относится к исследованиям в области клинической доказательной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы адекватного лечения алкогольной зависимости и социализации наркологических пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди больных алкогольной зависимостью в постабстинентный период подавляющее большинство реагируют на саму процедуру лечения, а не на специфические фармакологические средства, являясь плацебо-реакторами. В ходе плацебо-терапии удается достичь умеренного снижения уровня невро-тизации, ситуативной и личностной тревожности, депрессивного эпизода, влечения к алкоголю, а также повышение самочувствия, активности и настроения.

2. Больные с алкогольной зависимостью в постабстинентный период проявляют индивидуальную чувствительность к действию ноотропных средств, в большей степени выраженную у мексидола и трекрезана.

3. Клинико-психологический статус больных с алкогольной зависимостью с высокой и низкой чувствительностью к действию мексидола и трекрезана изначально различается. Для высокочувствительных к данным препаратам пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения, особенно в уменьшении степени невротизации, повышении стрессоустойчивости, снижении тревоги и депрессии, для низкочувствительных больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения.

4. Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мексидол и трекрезан значимо снижают мотивацию потребления алкоголя, уровень снижения которой колеблется в пределах -20-60% от исходного. При этом препараты хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости.

Научно-практическая значимость. Практическое значение работы связано с объективной оценкой эффективности препаратов фенотропила, гипоксе-на, мексидола и трекрезана у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. На основании лечения этих больных в период формирования ремиссии отмечены индивидуальные различия в чувствительности к препаратам, наиболее выраженные для мексидола и трекрезана. Для высокочувствительных к данным препаратам пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения, особенно в уменьшении степени невротизации, повышении стрессоустойчивости, снижении тревоги и депрессии, для низкочувствительных больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения. Все исследованные препараты с ноотропным типом действия (фенотропил, гипоксен, мексидол и трекрезан) значимо (на 20-60%) снижают мотивацию по-

требления алкоголя к концу их курсового применения. Это дает основание для использования исследованных ноотропных средств в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости и формирования ремиссии в постабстинентный период с учетом индивидуальной чувствительности к препаратам. Включение фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточного тимолептического и анксио-литического эффекта, повышает самочувствие, активность и настроение больных, а также их готовность следовать рекомендуемым схемам лечения (компла-енс).

Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ № 3.02.171. п.12. Использование фармакологических средств для лечения наркологических больных рассмотрено и рекомендовано локальным Комитетом по вопросам этики.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях Актюбинского областного наркологического диспансера (2000-2008), научных конференциях наркологов Казахстана (2001, 2004, 1006), 10-й международной междисциплинарной научной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), научной конференциии, посвященной 100-летию Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург, 2007), 21-м конгрессе международного общества нейропсихофармакологии (ECNP; Барселона, 2008). Работа выполнена в соответствии с межправительственным соглашением между Российской Федерацией и Республикой Казахстан по проблеме «Диагностика, лечение и профилактика важнейших социально значимых заболеваний».

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и патологической физиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 научных статей, 1 из них в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста, текст диссертации включает 39 таблиц и 1 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель содержит 150 наименований, в том числе 115 отечественных и 35 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных наркологических больных.

Было обследовано 204 больных алкоголизмом, госпитализированных в клинику Актюбинского областного наркологического диспансера (Республика Казах-

стан) и Ленинградского областного наркологического диспансера в 2004-2008 гг. Из всех больных были рандомизированы 155 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 40 лет с диагнозом алкоголизм II стадии (сформировавшаяся алкогольная зависимость по МКБ-10). Исследование проводили в постабстинентный период по окончании курса стандартной детоксикации.

В группы были включены больные алкоголизмом, перенесшие синдром отмены алкоголя (СОА) средней степени тяжести. Для включения больных в исследование после курса детоксикации, согласно условиям Протокола исследования, проводили психологическое обследование. По результатам скринин-гового теста «Госпитальная шкала», методом случайной выборки проводили отбор пациентов, имевших клинически выраженные эмоциональные нарушения (тревога и депрессия), в группы. Для больных алкоголизмом в постабстинентном состоянии в большей степени характерно наличие субклинической формы тревоги и депрессии.

Клинические методы исследования наркологических больных. Для постановки клинического диагноза у больных анализировали анамнестические сведения (анамнез жизни, перенесенные и сопутствующие заболевания, наркологический анамнез) и результаты объективного осмотра (психиатрический, неврологический и соматический статусы). Всем больным проводили стандартное клинико-лабораторное обследование: клинический и биохимический (активность аланин- и аспартатаминотрасфераз, содержание мочевины) анализы крови, общий анализ мочи и кала. Данные перенесенного гепатита подтверждались выявлением носительства австралийского антигена (HBsAg). В первые дни после поступления всех пациентов осматривал терапевт и невропатолог. Психологическое обследование, исследование соматического состояния и биохимических показателей, регистрацию электрокардиограммы и электроэнцефалограммы проводили согласно карте хронологии обследования больного.

Для психологического исследования больных применяли набор тестов.

Тест мотивации потребления алкоголя (МПА). Тест направлен на определение причин злоупотребления алкоголем и степени зависимости от него (Завьялов В.М., 1988). Результаты выражаются в баллах. Мотивационное напряжение: 35 - 50 баллов - интервал диагностического критерия алкогольной зависимости, 50 и более баллов - алкоголизм. Максимальное количество баллов по одной шкале 15 баллов, максимальное мотивационное напряжение - 135 баллов.

7-я шкала MMPI. Шкала невротизации (психастении) миннесотского многомерного опросника профиля личности MMPI (диагностика тревожно-мнительного типа личности, склонности к сомнениям) (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. 1-19 баллов - низкий уровень тревоги, 20 - 25 баллов - тревожность находится на средненормативном уровне, 25 -33 баллов - высокий уровень тревоги, более 34 баллов - психопатические явления на основе тревоги.

Госпитальная шкала (HADS). Шкала адаптирована М.Ю. Дробижевым (1993), предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии. Исключены симптомы тревоги и депрессии, которые могут быть интерпретированы как проявление соматического заболевания (головокружение, головная боль и пр.) (Райгородский Д.Я., 1998).

Тест САН. Тест определения самочувствия (С), активности (А), настроения (Н) (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах.

Методика Холмса и Pare. Тест определения стрессоустойчивости (степень стрессовой нагрузки) и социальной адаптации (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. 150 - 199 баллов - высокая степень сопротивляемости стрессу, 200 - 299 баллов - пороговая степень сопротивляемости стрессу, 300 и более баллов - низкая степень сопротивляемости стрессу (ранимость). 150 баллов - 50% вероятности возникновения какого-то заболевания, 300 баллов - до 90 % вероятности возникновения какого-то заболевания.

Опросник Вассермана. Тест определения уровня невротизации (уровень эмоциональной возбудимости, инициативности, общения, личностной направленности) (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. 0-10 баллов - низкий уровень невротизации, 11 - 24 баллов - средний уровень невротизации, 25 баллов и выше - высокий уровень невротизации.

Шкала самооценки тревожности Спилбергера. Оценка ситуационной тревожности, как состояния и личностной тревожности, как характеристики человека (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. Уровень тревоги низкий (до 30 баллов) - достаточное равновесие, с высоким эмоциональным контролем, отсутствуют немотивированное беспокойство и внезапные вспышки раздражительности. Уровень тревоги средний (31 - 45 баллов) - порой охватывает немотивированное беспокойство и приходится прикладывать усилия, чтобы «держать себя в руках», не впадать в депрессию, не проявлять излишней раздражительности. Уровень тревоги высокий (46 баллов и более) -сильное беспокойство, иногда без особой внешней причины, приходится прикладывать немалые усилия, чтобы не потерять контроль над собой, тоскливое, унылое состояние, нервозность, беспорядочная активность.

Шкала депрессии Гамильтона (HDRS). Объективная оценка уровня депрессивного эпизода, измеряемые переменные - симптомы депрессии (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода, 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод, 16 баллов и выше - большой депрессивный эпизод.

Шкала побочной симптоматики. Определение проявления побочной симптоматики при применении медикаментозного препарата (объективно-субъективная оценка).

Рандомизация пациентов и схема лечения. Методом случайной выборки проводили рандомизацию пациентов, выделяя 8 групп: 1-я группа (20 человек) - получавшие фенотропил (ноотроп, фенильный аналог пирацетама);

2-я группа (20 человек) - получавшие плацебо к фенотропилу;

3-я группа (23 человек) - получавшие мексидол (антигипоксант и антиокси-дант, производное 3-оксипиридина);

4-я группа (15 человек) - получавшие плацебо к мексидолу;

5-я группа (20 человек) - получавшие гипоксен (антигипоксант полимерной структуры);

6-я группа (20 человек) - получавшие плацебо к гипоксену;

7-я группа (20 человек) - получавшие трекрезан (синтетический адаптоген и иммуномодулятор, производное феноксиуксусной кислоты);

8-я группа (20 человек) - получавшие плацебо к трекрезану.

Дизайн исследования представлял двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фенотропила (таблетки по 100 мг) производства ОАО «Отечественные лекарства», Москва; мексидол (мексикор; таблетки, покрытые оболочкой по 125 мг) производства ЗАО «Фармасофт», Москва; гипоксен (капсулы по 250 мг) производства ЗАО «Вегафарм», Москва, и трекрезан (таблетки по 200 мг) производства ОАО «Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод», Иркутская область, в качестве ноотропных (проти-воастенических) средств в сравнении с плацебо, повторяющим лекарственную форму исследованных препаратов (содержало крахмал).

Препараты назначали, начиная с 5-7-го дня госпитализации, после купирования основных проявлений синдрома отмены алкоголя. Курс назначения препаратов составлял 14 дней. Исследуемые психологические показатели, жалобы, основные показатели центральной и системной гемодинамики (артериальное давление, пульс, температура тела) регистрировали до введения (ДО), на 7-й (Д7) и 14-й (Д14) дни введения. Регистрацию ЭЭГ и ЭКГ проводили до введения препарата/плацебо и по окончании периода исследования.

Из исследования исключали пациентов с психотическими заболеваниями, не связанными с наркологической патологией, и пациентов с острым соматическим состоянием (острый инфаркт миокарда, инсульт, острое состояние после черепно-мозговой травмы и т.п.) в соответствии с Протоколом клинических испытаний.

Выделенные группы больных (8) статистически достоверно не различались между собой по возрасту, длительности заболевания и алкогольных эксцессов (запоев), длительности светлых промежутков, давностью формирования абстинентного синдрома и толерантности.

С первого дня поступления все больные в остром состоянии получали стандартную детоксикационную терапию. После детоксикации (дезинтоксикации) проводили физикальное и инструментальное обследование в сочетании с психометрическим исследованием. Обследование терапевта и невропатолога проводили в первые 3 дня с момента поступления пациента на лечение, регистрация ЭКГ, ЭЭГ и исследование показателей крови и мочи проводились после выхода пациента из состояния абстиненции и на 14-й день курса введения препарата/плацебо.

Статистическая обработка результатов исследования. В каждую группу было включено от 15 до 23 пациентов. Математическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента. В тексте и таблицах представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратичная ошибка.

МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка действия плацебо-терапии у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных (положительные сдвиги после плацебо), отрицательных (отрицательные сдвиги после плацебо) и микст (смешанных) плацебо-реакторов (Emst Е., Resch K.L., 1995). Плацебо-реакторами (плацебо-респондерами) называют лиц, у которых отмечен любой плацебо-эффект. Плацебо-нереакторами (плацебо-нереспондерами) называют лиц, у которых не наблюдается никаких изменений после плацебо.

В исследование были включены 40 больных мужского пола с алкогольной зависимостью в возрасте от 35 до 40 лет, перенесшие синдром отмены алкоголя средней степени тяжести и находящиеся в постабстинентном периоде после стандартной детоксикации в госпитальных условиях. Исследование проводили слепым методом, в качестве плацебо использовали таблетки или желатиновые капсулы с крахмалом, идентичные основным препаратам, входящим в курс терапии алкогольной зависимости, курс приема составил 14 дней. В группу включались пациенты, имевшие по скрининговому тесту (Госпитальная шкала) эмоциональные нарушения в виде тревоги и/или депрессии (табл. 1).

Таблица 1

Оценка тревоги и депрессии по тесту «Госпитальная шкала» (баллы)_

Группа Уровень, баллы

тревоги депрессии

Общая 8,7±0,4 6,5±0,5

Плацебо-реакторы 8,6±0,6 6,1±0,6

Плацебо-нереакторы 10,3±0,8 7,0±2,3

Плацебо-отрицательные 8,6±0,8 7,0±1,1

Примечание. 0-7 баллов - норма; 8-10 баллов - субклинически выраженная тревога/депрессия; 11 и выше баллов - клинически выраженная тревога/депрессия.

Видно, что общая масса больных в постдетоксикационном периоде имела субклиническую форму тревоги, что соответствует ранее проведенным исследованиям (Шабанов П.Д. и др., 2006; Востриков В.В. и др., 2006, 2007). При этом уровень тревоги в группе плацебо-нереакторов был более выражен, а уровень депрессии менее выражен был в группе плацебо-реакторов.

На основании клинических наблюдений протекания СОА и психологического обследования по тесту САН (шкала активности), пациенты, вошедшие в выборку, были разделены на несколько групп: 1) общая группа (40 чел); 2) группа больных, отреагировавшая на введение плацебо повышением активности по тесту САН (далее - плацебо-реакторы, 25 чел, или 62,5%); 3) группа больных, не отреагировавшая на введение плацебо (далее - плацебо-нереакторы, 5 чел, или 12,5%); 4) группа больных, отреагировавшая на введение плацебо снижением активности по тесту САН (далее - плацебо-отрицательные, 8 чел, или 17,5%).

Мотивационное напряжение по тесту МПА в общей группе составило 77,9±3,3 балла (где 35-50 баллов - интервал диагностического критерия алкогольной зависимости), в группе плацебо-реакторов - 80,0±45,8 балла, в группе плацебо-нереакторов - 89,8±13,8 балла, в группе плацебо-отрицательных -58,3±10,3 балла. При этом у большинства пациентов с зависимостью от алкоголя в 64,1% случаев степень социальной адаптации и сопротивляемости стрессу находилась на низком уровне, что говорит о высокой, до 90% вероятности возникновения какого-либо заболевания. У 25,6% пациентов степень социальной адаптации была высокой, а в 10,3% случаев находилась на пороговом уровне. Данное распределение характерно для всех выделенных групп пациентов.

Уровень невротизации (табл. 2) в начале исследования во всех группах находился на среднем уровне, имея несколько более низкое значение в группе плацебо-отрицательных пациентов. Отмечено снижение уровня невротизации в пределах среднего уровня во всех выделенных группах, при этом в группе плацебо-реакторов уровень невротизации к концу исследования достоверно снижался на 32%, в группах плацебо-нереакторов и плацебо-отрицательных - на 39% и 20% соответственно.

Таблица 2

Оценка уровня невротизации по опроснику ЛИ. Вассермана (баллы)

Группа День исследования

ДО п Д7 п Д14 п

Общая 21,2±1,1 40 16,7±1,1** 36 14,6±1,2*** 33

Плацебо-реакторы 21,5±1,6 25 16,9±1,4* 25 14,7±1,4** 24

Плацебо-нереакторы 21,8±2,8 4 17,3±3,9 4 13,3±5,5 3

Плацебо-отрицательные 18,4±4,2 7 15,4±3,6 7 14,8±3,2 6

Примечание. *р<0,05; **р<0,01, ***р<0,001 по отношению к показателям до лечения (ДО). 0-10 баллов - низкий уровень невротизации; 11-24 баллов - средний уровень невротизации; 25 баллов и выше - высокий уровень невротизации.

Снижение ситуативной и личностной тревожности (табл. 3) происходило в пределах среднего уровня в общей группе. В начале исследования уровень ситуативной тревожности по выделенным группам находился на высоком уровне, за исключением группы плацебо-отрицательных больных, где уровень показателя изначально был на среднем уровне. В ходе исследования уровень ситуативной тревожности в группе плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов снижался на 28% и 31% соответственно, в группе плацебо-отрицательных больных динамика снижения уровня ситуативной тревожности была минимальной и составила 2%.

Уровень личностной тревожности также в начале исследования во всех группах был на высоком уровне, за исключением группы плацебо-отрицательных больных, где уровень личностной тревожности находился на среднем уровне. Динамика снижения личностной тревожности была наиболее выражена в группе плацебо-реакторов (на 12%), в меньшей степени - в группе плацебо-нереакторов (на 9%), а в группе плацебо-отрицательных больных уровень личностной тревожности к концу исследования возрастал на 2%.

Таблица 3

Оценка тревожности по шкале Спилбергера (баллы)_

Группа День исследования

ДО п Д7 п Д14 п

Ситуативная тревожность

Общая 46,1±1,4 40 43,2±1,7 36 42,0±1,7 33

Плацебо-реакторы 46,7±2,0 25 44,2±2,2 25 43,0±2,2 24

Плацебо-нереакторы 51,8±6,5 4 42,3±9,3 4 36,0±6,7 3

Плацебо-отрицательные 40,0±3,3 7 40,0±3,5 7 40,8±2,1 6

Личностная тревожность

Общая 49,8±1,6 40 46,8±1,3 36 44,9±1,0* 33

Плацебо-реакторы 51,2±1,9 25 47,8±1,4 25 45,2±1,3* 24

Плацебо-нереакторы 47,3±2,3 4 47,3±2,3 4 43,3±4,6 3

Плацебо-отрицательные 43,6±3,0 7 43,3±4,5 7 44,3±3,2 6

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до лечения (ДО). Уровень тревожности низкий - до 30 баллов; уровень тревожности средний - 31-45 баллов; уровень тревожности высокий - 46 баллов и более.

Уровень депрессии (табл. 4) в начале исследования во всех группах находился на уровне малого депрессивного эпизода и был наиболее выражен в группе плацебо-нереакторов, находясь на границе малого/большого депрессивного эпизода. В процессе исследования отмечалось достоверное нивелирование депрессивного эпизода в общей группе вдвое к концу исследования. По выделенным группам наибольшее снижение депрессивного эпизода отмечали в группе плацебо-нереакторов (на 58%), наименьшее - в группе плацебо-

отрицательных (на 41%), в группе плацебо-реакторов снижение депрессивного эпизода составило 49%.

Таблица 4

Группа День исследования

ДО п Д7 п Д14 п

Общая 14,1±0,5 40 8,9±0,4*** 36 7,1 ±0,4*** 33

Плацебо-реакторы 14,0±0,7 25 8,9±0,5*** 25 7,1±0,5*** 24

Плацебо-нереакторы 15,0±2,0 4 9,8±2,0 4 6,3±0,4** 3

Плацебо-отрицательные 13,1±1,4 7 8,4±1,2* 7 7,7±0,9** 6

Примечание. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по отношению к показателям до лечения (ДО). 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода; 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод; 16 и выше баллов — большой депрессивный эпизод.

Также отмечали незначительное улучшение самочувствия и настроения в пределах хорошего и значимое достоверное повышение активности до высокого уровня в общей группе.

Следует отметить, что в начале исследования степень влечения к алкоголю находилась на среднем уровне во всех группах, имея незначительно более низкое значение в группе плацебо-нереакторов. В процессе курса плацебо-терапии в общей группе снижение влечения к алкоголю составило -20% к концу исследования. По выделенным группам значимое снижение (до -28%) влечения к алкоголю отмечено в группе плацебо-отрицательных пациентов, минимальное - в группе плацебо-нереакторов (на 9%), в группе плацебо-реакторов снижение влечения к алкоголю составило -14%.

Таким образом, к концу курса плацебо-терапии в общей группе пациентов отмечено: 1) снижение уровня невротизации в пределах среднего уровня; 2) снижение ситуативной и личностной тревожности в пределах среднего уровня; 3) достоверное нивелирование депрессивного эпизода; 4) незначительное улучшение самочувствия и настроения в пределах хорошего и значимое достоверное повышение активности до высокого уровня; 5) снижение влечения к алкоголю на 20%.

При этом по выделенным группам наиболее выраженные изменения исследуемых психологических показателей отмечалось в группе плацебо-нереакторов: максимальное снижение уровней невротизации, ситуативной тревожности, депрессивного эпизода, максимальное повышение уровня самочувствия. Наименее выраженные изменения отмечались в группе плацебо-отрицательных больных практически по всем исследуемым показателям (кроме уровня активности по тесту САН), за исключением степени влечения к алкоголю, где снижение данного показателя было наиболее выражено.

Сделанные на основе проведенного исследования выводы еще раз подтверждают необходимость проведения дифференцированного назначения де-

токсикационной и, в дальнейшем, реабилитационной терапии с учетом групповых и индивидуальных особенностей пациентов.

Сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности ноотропных препаратов фенотропила и гипоксена у больных

алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии

В ходе оценки эффективности ноотропных препаратов фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана у больных алкоголизмом II стадии (со сформированной алкогольной зависимостью) в раннем постабстинентном состоянии было выявлено, что два из указанных препаратов (фенотропил и гипоксен) действуют на всех больных приблизительно одинаково, улучшая большинство исследованных психологических показателей, а два других (мексидол и трекре-зан) выявляют разный тип действия, у половины пациентов улучшая все исследованные показатели (высокочувствительные пациенты), у другой - существенно на них не влияя (низкочувствительные пациенты). Поэтому в изложении полученных результатов мы разделили весь материал на два раздела. Первый из них посвящен сравнительному двойному слепому плацебо-контролируемому исследованию эффективности ноотропных препаратов фенотропила и гипоксена у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии.

При психологическом тестировании пациентов с алкогольной зависимостью, находящихся в постдетоксикационном периоде, выявлена следующая динамика тестовых показателей. Средний уровень невротизации по опроснику Вассермана (18,9±0,8 балла) у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде свидетельствует о повышенной эмоциональной возбудимости, в результате чего появляются тревожность, напряженность, раздражительность; о пассивности, затруднениях в общении и личностной зависимости. Данный исходный уровень невротизации прослеживается во всех группах, незначительно превалируя в группе плацебо-терапии к фенотропилу (19,7±1,7 балла).

По выделенным группам отмечается общая динамика снижения уровня невротизации к концу исследования. При этом значимое снижение уровня невротизации уже к 7 дню отмечено в группах, получавших и фенотропил (на 24%, в группе плацебо-терапии - на 17%), и гипоксен (на 27%, в группе плацебо-терапии - на 28%). К 14 дню исследования наибольшее снижение показателя отмечается в группе, получавших гипоксен (-42%) или плацебо к гипоксену (40%). В группе, получавших фенотропил или плацебо к фенотропилу, снижение показателя было практически одинаковым (-23-24%), при этом уровень невротизации в группе, получавшей фенотропил, не претерпевал изменений, начиная с 7 дня исследования. В то же время следует отметить, что достоверных различий в значениях данной шкалы между пациентами, получавшими препараты или плацебо, не наблюдали ни на 7-й, ни на 14-й день исследования.

Данные общей группы (21,7±1,0 балл) по 7-й шкале невротизации минне-сотовского личностного опросника ММР1 и динамика снижения показателя к концу исследования коррелировали с динамикой уровня невротизации по тесту Л.И. Вассермана и значимо не различались.

Уровень общей тревоги, по данным Госпитальной шкалы, во всех выделенных группах находился на границе норма/субклиническая форма. Анализ динамики данного показателя в группах пациентов, получающих фенотропил, показывает выраженное его снижение (-28%) уже к 7 дню лечения с продолжением снижения к 14 дню (-38%). При этом к концу исследования общий уровень тревоги больных, получавших фенотропил, был достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших плацебо к фенотропилу (-23%, р<0,05). Сходное снижение показателей тревоги наблюдали при назначении гипоксена, особенно к 14 дню терапии (-34%). Снижение данного показателя было достоверно ниже, чем в группе, получавшей плацебо к гипоксену (-24%, р<0,05). В целом показатели тревоги по Госпитальной шкале после прохождения курса лечения снижались до уровня нормы/субклинической формы тревоги.

Аналогичные данные получены и при оценке уровня депрессии по Госпитальной шкале. Курсовое лечение фенотропилом или гипоксеном приводило к достоверному снижению данных показателей уже к 7 дню лечения (-25-26%) с дальнейшим снижением показателя к 14 дню лечения (-29-31%). Однако достоверных различий между показателями групп, получавших ноотропные препараты (фенотропил или гипоксен) или плацебо к ним, не отмечали.

Ситуативная тревожность по шкале Спилбергера (табл. 5), как показатель реакции пациентов на изменение внешней обстановки и/или ситуации, находилась на среднем уровне и составлял 44,7±1,2 балла в общей группе. При анализе динамики изменения показателя отмечается его небольшое снижение к 7 дню исследования во всех исследованных группах, за исключением группы плацебо к гипоксену, где отмечали даже возрастание ситуативной тревожности (+16%); оно оставалось повышенным и к 14 дню исследования в данной группе (+11%). Наиболее выраженное (и достоверное) снижение ситуативной тревожности отмечали в группе, получавшей гипоксен, к 14 дню лечения (-21%). Уровень личностной тревожности, как показатель характерологических особенностей пациентов и косвенный показатель уровня невротизации, также изначально имел во всех группах высокие цифры (49,0±1,2 балла в общей группе). Помимо ситуативной тревожности гипоксен снижал и личностную тревожность (-17%), хотя эти данные достоверно не отличались от группы, получавшей плацебо.

По шкале Гамильтона (табл. 6) исходный уровень настроения находился в пределах малого депрессивного эпизода во всех исследуемых группах (12,7±0,3 балла). При этом отмечалась идентичная динамика снижения показателя к концу наблюдения во всех группах до нижней границы малого депрессивного эпизода, хотя достоверных различий между группами, получавшими ноотропные препараты (фенотропил или гипоксен) или плацебо, выявлено не было.

Таблица 5

Оценка тревожности по шкале Спилбергера (баллы)_

Группа д ень исследования

ДО I п ^ Д7 п Д14 п

Ситуативная тревожность

Фенотропил 45,6±0,4 20 42,2±2,9 -8% 19 41,7±3,3 -9% 18

Плацебо к фенотропилу 45,0±2,2 20 43,8±2,4 -3% 18 41,5±2,4 -8% 16

Гипоксен 51,б±3,1 20 43,2±2,6* -16% 18 40,6±2,6 *Ч -21% 17

Плацебо к гипоксену 40,9±2,0 20 47,3±2,6 + 16% 18 45,4±3,3 + 11% 17

Личностная тревожность

Фенотропил 49,0±2,1 20 45,6±1,5 -7% 19 44,2±2,0 - 10% 18

Плацебо к фенотропилу 49,1 ±2,6 20 46,3±2,6 -6% 18 44,9±1,8 -9% 16

Гипоксен 54,0±2,1 20 45,1±2,5* -17% 18 44,7±2,5** -17% 17

Плацебо к гипоксену 50,1±1,7 20 46,9±1,4 -6% 18 43,8±1,6* -13% 17

Примечание. Уровень тревоги низкий - до 30 баллов; уровень тревоги средний -31-45 баллов; уровень тревоги высокий - 46 баллов и более. *р<0,05; **р<0,01 по отношению к показателям до начала лечения (ДО). #р<0,05 по отношению к группе плацебо.

Таблица 6

Оценка уровня депрессии по шкале Гамильтона (баллы)_

Группа День исследования

до п Д7 п Д14 п

Фенотропил 12,8±0,5 20 8,8±0,4* -31% 19 8,0±0,5* - 38% 18

Плацебо к фенотропилу 12,5±0,4 20 8,8±0,6* - 30% 18 7,8±0,5* - 38% 16

Гипоксен 13,9±0,6 20 8,0±0,8* - 42% 18 6,8±0,7* -51% 17

Плацебо к гипоксену 15,7±0,8 20 9,1±0,7* - 42% 18 6,6±0,8* - 58% 17

Примечание. 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода; 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод; 16 и выше баллов - большой депрессивный эпизод. *р<0,001 по отношению к показателям до начала лечения (ДО).

При обсуждении результатов проведенного психологического обследования по тесту «САН» (самочувствие, активность, настроение), отмечено, что по всем выделенным группам пациенты изначально имели хорошие самочувствие и настроение (53,2±1,4 балла и 50,4±1,4 балла соответственно), а активность находилась на среднем уровне (49,0±1,4 балла). Оценка динамики изменения показателей показала следующее.

Уровень самочувствия повышался в группах, получавших гипоксен (в большей степени - +19%) и фенотропил (+10%), хотя на 7 день исследования уровень повышения в обеих группах был сходным (+7-9%). В группах пациентов, получавших плацебо, он колебался от -5% до +9%. Уровень активности повышался в группах, получавших гипоксен (+16-34%) и плацебо к гипоксену (+27-32%) и практически не менялся в группе, получавшеей фенотропил. Уровень настроения значимо и достоверно повышался к концу исследования в группе, получавшей гипоксен (+24% против +6% в группе плацебо) и практически не менялся в группе, получавшей фенотропил (+3-4%).

Степень потребности в приеме спиртных напитков (табл. 7) в начале исследования находилась на среднем уровне и составляла 16,0±1,1 балла. Гипоксен существенно (на 41% против 23% в группе плацебо, р<0,05) снижал мотивацию потребления алкоголя. Фенотропил оказывал сходный, но менее выраженный эффект (-20% против -15% в группе плацебо). Эффект гипоксена развивался уже через неделю приема препарата (-25%), усиливаясь к концу лечения. Фенотропил на 7 день приема мало влиял (-8%) на алкогольную мотивацию.

Таблица 7

Оценка влечения к алкоголю по опроснику потребности в приеме алкоголя

Группа День исследования

ДО п Д7 п Д14 п

Фенотропил 14,3±1,7 20 13,1±2,0 -8% 19 11,4±1,1 - 20% 18

Плацебо к фенотропилу 16,7±2,4 20 14,9±2,0 - 11% 18 14,2±1,5 -15% 16

Гипоксен 17,0±1,8 20 12,7±1,3 - 25% 18 10,0±1,1*# - 41% 17

Плацебо к гипоксену 18,3±2,8 20 14,2±1,2 - 22% 18 14,1±1,6 - 23% 17

Примечание. Влечение к алкоголю не выражено - 8 баллов; выраженное влечение к алкоголю - 56 баллов. *р<0,01 по отношению к показателям до начала лечения (ДО).

Таким образом, проведенное исследование показало в целом положительное действие фенотропила и гипоксена на динамику психологических показателей у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя в постабстинентном периоде. Отмечена хорошая степень переносимости и безопасности обоих

препаратов, при этом проявление нестандартной реакции у ряда пациентов, получающих гипоксен (ощущение прилива сил, бодрости, повышение активности) в значительной степени может объясняться индивидуальной чувствительностью пациентов к его действию. Учитывая вышесказанное, препараты фено-тропил и гипоксен могут иметь перспективу применения в наркологии как компонент комплексной терапевтической программы при синдроме зависимости от алкоголя.

Сравнительное двойное слепое плацебо-коитролируемое исследование эффективности ноотроиных препаратов мексидола и трекрезана у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии по индивидуальной чувствительности к применяемой терапии

В период изучения эффективности и переносимости препаратов мексидол и трекрезан клинические наблюдения показали, что более половины группы больных, получавших мексидол (53%) и две трети пациентов, принимавших трекрезан (66,7%), к 5-7 дню их применения отмечали появление ощущения чувства «оживления», «бодрости», небольшого прилива сил и активности, повышение трудоспособности. В дальнейшем эта группа пациентов более активно участвовала в процессе лечения, раньше обращались с просьбой о трудоустройстве. Для более детального изучения этой группы больных, ее подразделили на основании шкалы «активности» теста САН (самочувствие, активность, настроение) и данных клинических наблюдений на две подгруппы:

• высокочувствительные (ВЧ) к препарату - больные, получающие мексидол или трекрезан и отмечавшие прилив сил и активности;

• низкочувствительные (НЧ) к препарату - больные, получающие мексидол или трекрезан и не отмечавшие прилив сил и активности.

Анализ анамнеза заболевания пациентов, получавших мексидол и трекрезан, показал, что данные подгруппы пациентов (ВЧ и НЧ) статистически достоверно не различались между собой по возрасту, отягощенной наследственности по алкоголизму, наличию судорожных припадков в абстинентном состоянии и перенесенных черепно-мозговых травм в анамнезе, длительности формирования заболевания и толерантности к алкоголю.

Сравнительный анализ результатов исследования по тесту мотиваций потребления алкоголя выявил, что для пациентов из подгруппы ВЧ к мексидолу в меньшей степени характерны выраженность патологических мотивов злоупотребления алкоголем (16,1±5,1 баллов) и общее мотивационное напряжение (57,4±10,7 баллов), тогда как в подгруппе НЧ к мексидолу данные показатели составляли соответственно 20,3±5,1 и 73,7±14,9 баллов. Аналогичные данные были получены и для трекрезана.

Степень стрессоустойчивости и социальной адаптации по одноименному тесту Холмса и Pare (табл. 8) у пациентов из подгруппы ВЧ к мексидолу в 87,5% случаев была низкой, тогда как в группе НЧ к мексидолу она составила

71,4%, что коррелирует с анамнестическими данными (длительность алкогольных эксцессов значительно больше в группе ВЧ). Группа ВЧ к трекрезану соответствовала таковой ВЧ к мексидолу, тогда как в группе НЧ к трекрезану преобладали пациенты с высокой (80%) и средней (20%) степенью сопротивляемости к стрессу.

Таблица 8

Тест определения стрессоустойчивости и социальной адаптации

Холмса и Pare (баллы)

Группа Степень сопротивляемости стрессу (баллы)

высокая пороговая низкая

Мексидол, ВЧ, п = 8 число/процент 155,0±0,0 L 1 -12,5% — 524,0±114,7 7- 87,5%

Мексидол, НЧ, п = 7 число/процент 180,0±0,0 1 -14,3% 273,0±0,0 1 -14,3% 378,8±28,4 5-71,4%

Плацебо к мексидолу, п = 15 число/процент 143,4±18,0 5-33,3% 239,0±0,0 1 - 6,7% 500,1±46,7 9-60%

Трекрезан, ВЧ, п = 10 число/процент 92,0±0,0 1 -10% 233,0±35,4 2-20% 547,8±100,4 7 - 70%

Трекрезан, НЧ, п = 5 число/процент 108,0±42,5 4-80% 272,0±0,0 1-20% -

Плацебо, п = 15 число/процент 148,0±21,1 6-40% 239,0±0,0 1 - 6,7% 505,8±50,8 8 - 53,3%

Примечание. 150-199 баллов - степень сопротивляемости стрессу высокая; 200299 баллов - степень сопротивляемости стрессу пороговая; 300 и более баллов - степень сопротивляемости стрессу низкая (ранимость).

Данные психологического обследования по опроснику Л.И. Вассермана (табл. 9) и 7-й шкале миннесотовского (ММР1) личностного опросника показали более быстрое и достоверное снижение уровня невротизации уже к 7 дню исследования у больных из подгруппы ВЧ к мексидолу. В подгруппе НЧ к мексидолу показатель уровня невротизации по опроснику Л.И. Вассермана имел значительные колебания и к 14 дню исследования оставался на среднем уровне, что отмечалось и по 7-й шкале ММР1, где уровень невротизации снижался до низкого уровня только к концу исследования. В группе ВЧ к трекрезану уровень невротизации снижался заметно медленнее, чем у НЧ к трекрезану. Это было отмечено как по опроснику Л.И. Вассермана, так и по 7-й шкале ММР1.

Анализ динамики общего уровня тревоги, по данным Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, показывает его достоверное снижение до уровня нормы в подгруппе ВЧ к мексидолу к концу исследования, при этом в подгруппе НЧ к мексидолу данный показатель имел значительные колебания и к концу исследования находился на границе нормы/субклинической формы тревоги. Также отмечается изначально более высокий общий уровень тревоги в под-

группе ВЧ к мексидолу. В группах пациентов, леченных трекрезаном, уровень тревоги к концу лечения также находился на границе нормы/субклинической формы тревоги. При этом не отмечено достоверных различий между ВЧ и НЧ к трекрезану.

Таблица 9

Оценка уровня невротизации по опроснику Л .И. Вассермана (баллы)

Группа День исследования

ДО Д7 Д14

Мексидол, ВЧ, п = 8 18,1±4,7 10,4±2,7# 8,9±2,3

Мексидол, НЧ, п = 7 18,0±3,7 21,2±4,1 15,0±5,4

Плацебо к мексидолу, п = 15 22,7±1,8 17,0±1,9* 14,4±1,7**

Трекрезан, ВЧ, п = 10 25,5±2,8 15,5±3,5* 11,6±1,7***

Трекрезан, НЧ, п = 5 19,7±10,1 10,7±6,3 9,0±4,2**

Плацебо к трекрезану, п = 15 22,6±2,3 17,1±1,8** 14,5±1,8**

Примечание. 0-10 баллов - низкий уровень невротизации; 11-24 баллов - средний уровень невротизации; 25 баллов и выше - высокий уровень невротизации. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по отношению к показателям до начала лечения (ДО). #р<0,05 по отношению к группе НЧ.

Малый депрессивный эпизод, характерный для больных алкоголизмом, к концу лечения мексидолом и трекрезаном нивелировался. При этом отмечено достоверное различие между группами ВЧ и НЧ к мексидолу только до лечения (ДО), а у пациентов, получавших трекрезан, более значимое (достоверное) снижение показателя в подгруппе НЧ к трекрезану в сравнении с подгруппой ВЧ к трекрезану.

Анализируя уровень ситуативной тревоги по шкале Спилбергера, отмечается тенденция к нарастанию данного показателя в обеих подгруппах пациентов, получавших мексидол, при этом в подгруппе ВЧ к мексидолу степень нарастания выраженности ситуативной тревоги была более высокой. В то же время, уровень личностной тревоги в данных подгруппах колебался с тенденцией к снижению к 14 дню исследования. Более выражен он был в подгруппе ВЧ к мексидолу, где снижался к концу наблюдения до среднего уровня, тогда как в подгруппе НЧ к мексидолу данный показатель к 14 дню характеризует высокий уровень личностной тревоги, что коррелирует с данными тестов уровня невротизации. Уровень ситуативной тревоги также возрастал и в группе пациентов, получавших трекрезан без значимого различия между ВЧ и НЧ подгруппами. В то же время, трекрезан снижал личностную тревогу, в большей степени в подгруппе НЧ к трекрезану на 7 день исследования (р<0,05).

Анализ уровня депрессии по объективной шкале Гамильтона (табл. 10) показывает ее снижение во всех группах до уровня малого депрессивного эпизода. При этом уровень депрессии наиболее значимо снижался в подгруппе ВЧ в сравнении с НЧ к трекрезану. Отмечается также более низкий изначальный

уровень депрессии в группе ВЧ к мексидолу, коррелирующий с данными уровня общей тревоги по госпитальной шкале.

Таблица 10

Оценка уровня деп] эессии по шкале Гамильтона (баллы)

Группа День исследования

ДО 1 Д7 Д14

Мексидол, ВЧ, п = 8 14,1±0,8 9,9±0,8** 9,1±1,1***

Мексидол, НЧ, п = 7 13,8±0,7 10,0±0,7** 8,б±0,9***

Плацебо к мексидолу, п = 15 15,7±0,8 9,0±0,7** 6,5±0,7***

Трекрезан, ВЧ, п = 10 14,9±1,1 9,5±0,9*** 7,9±0,5***

Трекрезан, НЧ, п = 5 13,0±2,5 10,0±2,1* 10,3±2,9

Плацебо к трекрезану, п = 15 15,6±1,0 9,Ш,7*** 6,6±0,8***

Примечание. 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода; 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод; 16 и выше баллов - большой депрессивный эпизод. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по отношению к показателям до начала лечения (ДО).

При анализе результатов психологического обследования по тесту САН, отмечено, что в группе ВЧ к мексидолу показатели самочувствия и настроения в период исследования претерпевают схожую динамику колебания с тенденцией к их снижению к концу наблюдения, при этом показатель активности в этой группе уже с 7 дня возрастает до высокого уровня и сохраняется в этих пределах до конца исследования. В группе НЧ к мексидолу состояние самочувствия и настроения к концу исследования достигает уровня хорошего. Состояние активности в группе ВЧ к мексидолу на 14 день исследования было достоверно (р<0,05) выше, чем в группе НЧ к мексидолу. Сходным образом настроение пациентов в группе ВЧ к мексидолу на 7 день исследования было достоверно выше, чем в группе НЧ к мексидолу, хотя к концу исследования эти различия нивелировались. Состояние самочувствия, активности и настроения в группе ВЧ к трекрезану исходно было ниже, чем в группе НЧ к трекрезану (р<0,05). В ходе лечения препаратом данные различия уменьшались и к концу наблюдения достоверно не различались.

При психологическом исследовании степени потребности в приеме спиртных напитков (табл. 11) группа ВЧ к мексидолу изначально имела невыраженное влечение к алкоголю. В течение всего периода наблюдения данный показатель в группе ВЧ к мексидолу имел незначительное повышение к концу исследования, тогда как в группе НЧ к мексидолу влечение к алкоголю имело тенденцию к колебаниям и оставалось более выраженным к концу исследования. Тем не менее, общее снижение данного показателя в группе НЧ к мексидолу составило -40,2% (7 день) и -29,3% (14 день). В группе плацебо этот показатель колебался в пределах -22,9-25%.

В группе ВЧ к трекрезану влечение к алкоголю снижалось до -33,3% к концу лечения, тогда как в группе НЧ к трекрезану оно было более выражен-

ным (-55,6%, р<0,05). В группе плацебо снижение мотивации потребления алкоголя составило -25,2%.

Таблица 11

Опросник потребности в приеме алкоголя (влечение к алкоголю)

Группа День исследования

ДО Д7 Д14

Мексидол, ВЧ, п = 8 8,7±0,8# 8,4±0,5*** (-3,5%) 9,0±0,9* (+3,4%)

Мексидол, НЧ, п = 7 14,7±2,8 8,8±0,9** (-40,2%) 10,4±1,3 (-29,3%)

Плацебо к мексидолу, п = 15 18,4±2,2 14,2±1,3 (-22,9%) 13,8±1,5 (-25,0%)

Трекрезан, ВЧ, п = 10 19,0±2,5 16,6±3,1 (-12,6%) 12,6±2,7*# (-33,7%)

Трекрезан, НЧ, п = 5 18,0±10,1 12,0±5,0 (-33,3%) 8,0±0,0*** (-55,6%)

Плацебо к трекрезану, п = 15 18,7±2,7 14,1±1,2* (-24,6%) 14,0±1,6* (-25,2%)

Примечание. Влечение к алкоголю не выражено - 8 баллов; слабовыраженное влечение к алкоголю - 9-32 баллов, выраженное влечение к алкоголю - 33-56 баллов. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по отношению к показателям до начала лечения (ДО). #р<0,05 по отношению к группе НЧ.

Таким образом, проведенное исследование показало положительное действие мексидола и трекрезана у больных алкоголизмом в постабстинентном периоде, зависимое от индивидуальной чувствительности пациентов к ним.

ВЫВОДЫ

1.В ходе лечения эмоционально-мотивационных постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с применением плацебо выделяются подгруппы плацебо-реакторов, плацебо-нереакторов и плацебо-отрицательных реакторов, при этом плацебо-реакторы составляют более 60% больных.

2. Применением плацебо-терапии достигается умеренное снижение уровня нев-ротизации, ситуативной и личностной тревожности, нивелирование депрессивного эпизода, улучшение самочувствия активности и настроения, а также снижение влечения к алкоголю на 20%.

3. У больных с алкогольной зависимостью в постабстинентный период включение в комплексную терапию препаратов с ноотропным типом действия (фе-нотропила, гипоксена, мексидола, трекрезана) улучшает эмоциональное состояние больных и уменьшает у них личностные расстройства. При этом фе-

нотропил и гипоксен действуют положительно на всех больных, а к мексидо-лу и трекрезану имеется индивидуальная чувствительность.

4. Больные алкогольной зависимостью в постабстинентный период подразделяются на высокочувствительных и низкочувствительных к действию мекси-дола и трекрезана, причем их клинико-психологический статус изначально различается.

5. Для высокочувствительных к мексидолу и трекрезану пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения данными препаратами, особенно в уменьшении степени невротиза-ции, повышении стрессоустойчивости, снижении тревоги и депрессии. Для низкочувствительных к мексидолу и трекрезану больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения.

6. Все исследованные препараты с ноотропным типом действия значимо снижают мотивацию потребления алкоголя, выявляя следующую закономерность: трекрезан > гипоксен > мексидол > фенотропил (препараты расположены в порядке убывания активности). При этом наиболее значимое снижение алкогольной мотивации регистрируется у больных из группы низкочувствительных к трекрезану.

7. Изученные препараты фенотропил, гипоксен, мексидол и трекрезан хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для коррекции эмоционально-мотивационных расстройств у больных алкоголизмом в постабстинентный период целесообразно применение препаратов с ноотропным типом действия (фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан) относительно коротким курсом (2-3 недели).

Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан повышают эмоциональную устойчивость больных, обладают выраженным антиалкогольным, тимолептическим и анксиолитическим эффектами. Включение данных препаратов в схему лечения постабстинентных больных позволяет более эффективно формировать у них терапевтическую ремиссию.

При лечении эмоционально-мотивационных расстройств у больных алкоголизмом в постабстинентный период необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к препаратам с ноотропным типом действия, в частности, к мексидолу и трекрезану.

Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан имеют перспективу применения в наркологии как компонент терапевтической программы при синдроме зависимости от алкоголя. При этом гипоксен и трекрезан более показаны в период купирования собственно абстинентного состояния у больных, имеющих выраженное запойное состояние, а фенотропил и мексидол - после купирования острых проявлений абстиненции.

Основные работы, опубликованные по теме диссертации

1. Шабанов П.Д. Препараты метаболического типа действия в лечении постабстинентной астении у больных алкоголизмом / П.Д.Шабанов, В.В.Востриков, Н.В.Бушкова, Л.Б.Кузембаева, В.П.Павленко // Медлайн-экспресс. - 2006. - №4. - С.60-63.

2. Шабанов П.Д. Препараты метаболического типа действия (кортексин, пи-рамил, трамелан) в комплексном лечении постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом / П.Д.Шабанов, В.В.Востриков, Н.В.Бушкова, Л.Б.Кузембаева, В.П.Павленко // Клин, патофизиол. - 2006. - №1. - С.65-71.

3. Востриков В.В. Коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с помощью препаратов метаболического типа действия / В.В.Востриков, Н.В.Бушкова, Л.Б.Кузембаева, В.П.Павленко, П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т.6, №1-2. - С. 1226-1231.

4. Востриков В.В. Применение мексикора у больных с зависимостью от алкоголя в постабстинентном состоянии / В.В.Востриков, Л.Б.Кузембаева П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т.6, №3. - С.1305-1311.

5. Востриков В.В. Мексидол (мёксикор) в лечении постабстинентного состояния у больных с зависимостью от алкоголя / В.В.Востриков, Л.Б.Кузембаева, В.П.Павленко, П.Д.Шабанов // Вопр. наркологии Казахстана. - 2006. - Т.6, №4. - С.73-78.

6. Шабанов П.Д. Кортексин и другие метаболические активаторы в лечении постабстинентного синдрома у больных алкоголизмом / П.Д.Шабанов, В.В. Востриков, Н.В.Бушкова, Л.Б.Кузембаева, В.П.Павленко, В.Н.Цыган // Во-ен.-мед. журн. - 2007. - Т.328, №2. - С.38-43.

7. Востриков В.В. Влияние отягощенной наследственности по алкоголизму на эмоционально-мотивационный статус больных с алкогольной зависимостью в постабстинентном периоде / В.В.Востриков, М.В.Востриков, Л.Б.Кузембаева, П.Д.Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2008. -Т.8, №4. — С.2441-2446.

Лицензия ЛР №020593 от 07.08.97

Подписано в печать 03.11.2009. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ 541.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29

Злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) становится все более острой проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец Н.Н., 2002, 2006). В частности, массовое злоупотребление алкоголем и его суррогатами приводит к увеличению числа случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений и т.п. (Кошкина Е.А., 2002). В последние годы отмечено, что злоупотребление алкоголем становится наиболее характерно для молодежи, в том числе подростков и детей. Так, за период с 1989 по 2001 г. оно возросло в 13 раз (Кошкина Е.А., 2002). В связи с этим смертность от острой и хронической алкогольной интоксикации и связанных с ними расстройств здоровья составляет все более значительную долю в общей смертности населения. Распространенность алкоголизма в экономически развитых странах составляет от 1 до 10% всего взрослого населения (ВОЗ, 2006). Несомненно, что эти факторы значительно влияют на формирование личности, ее характерологических особенностей и интересов, на социальный статус человека (Козлов А.А., Рохлина M.JI., 2001). Это проявляется формированием своеобразной психопатологии, выражающейся появлением аффективных расстройств в виде снижения настроения, депрессивных расстройств, тревоги, раздражительности (Вейн A.M., 2003) и различных форм и видов астенических состояний (Смулевич А.Б., 2000; Аведисова А.С., 2003), снижая устойчивость организма к воздействию экзогенных факторов и являясь почвой для формирования различных заболеваний, ухудшая при этом качество жизни.

Выбор психофармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные программы, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных (Шабанов П.Д., 2002, 2008).

На сегодняшний день клиническая наркология располагает большим арсеналом фармакологических средств и методов лечения патологической зависимости от химических веществ, однако итоговая результативность терапевтических усилий нередко оказывается недостаточной. Данное обстоятельство значительно ограничивает достижение желаемого терапевтического эффекта от применения традиционной фармакотерапии, учитывая различные противопоказания, побочные эффекты и осложнения. До настоящего времени большинство используемых в наркологии фармакологических средств найдены эмпирическим путем. На сегодняшний день мало таких лекаре гвенных препаратов, которые предложены на базе целенаправленного методического поиска и патогенетического обоснования.

Применяемые в наркологии при зависимых состояниях фармакотера-певтические алгоритмы (схемы лечения), рекомендуемые для большинства лекарственных препаратов, в большинстве случаев четко не дифференцированы и не охватывают всего многообразия клинических ситуаций в клинике наркологических заболеваний. Данная проблема побуждает наркологов к индивидуализации терапевтических программ за счет комбинирования препаратов и их комплексного использования.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности патогенетического обоснования, апробации, внедрения системы клинико-психопатологической синдромальной рубрификации и дифференциации применения в наркологической практике новых лекарственных препаратов.

Цель исследования

Сравнение индивидуальной чувствительности к лечениию психотропными средствами метаболического типа действия (ноотропами) у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

Задачи исследования

1) рандомизировать и клинически охарактеризовать больных алкоголизмом II стадии (со сформировавшимся синдромом алкогольной зависимости средней степени тяжести по МКБ-10) в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) с позиции изучения эмоциональных, когнитивных и личностных расстройств;

2) оценить действие плацебо-терапии у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре);

3) провести сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности ноотропных препаратов фенотропила, гипоксе-на, мексидола и трекрезана у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) по индивидуальной чувствительности к применяемой терапии;

4) сформулировать рекомендации по рациональному использованию ноотропов у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) в зависимости от индивидуальной чувствительности к применяемой терапии.

Научная новизна

В результате проведенных исследований получены новые данные об эффективности препаратов с ноотропным типом действия фенотропила, ги-поксена, мексидола и трекрезана у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. Доказано, что некоторые из них (мексидол и трекрезан) выявляют выраженную индивидуальную чувствительность при назначении пациентам. Существующий в настоящее время приказ МЗ РФ от 28.04.1998 г. №140 регламентирует применение более 30 фармакологических препаратов для лечения больных алкоголизмом. Вместе с тем, многие из них дублируют друг друга по действию, в приказе не прописано предпочтительное назначение тех или иных средств. Исследование направлено на включение в схему комплексного лечения больных алкоголизмом в постабстинентный период препаратов метаболического типа действия (ноотропных средств), способствующих уменьшению тревожности, депрессивности и невротизации больных, повышению их активности, самочувствия и настроения, а также нормализации показателей физического и психического здоровья в зависимости от индивидуальной чувствительности к ним. Работа относится к исследованиям в области клинической доказательной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы адекватного лечения алкогольной зависимости и социализации наркологических пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди больных алкогольной зависимостью в постабстинентный период подавляющее большинство реагируют на саму процедуру лечения, а не на специфические фармакологические средства, являясь плацебо-реакторами. В ходе плацебо-терапии удается достичь умеренного снижения уровня невротизации, ситуативной и личностной тревожности, депрессивного эпизода, влечения к алкоголю, а также повышение самочувствия, активности и настроения.

2. Больные с алкогольной зависимостью в постабстинентный проявляют индивидуальную чувствительность к действию ноотропных средств, в большей степени выраженную у мексидола и трекрезана.

3. Клинико-психологический статус больных с алкогольной зависимостью с высокой и низкой чувствительностью к действию мексидола и трекрезана изначально различается. Для высокочувствительных к данным препаратам пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения, особенно в уменьшении степени невротизации, повышении стрессоустойчивости, снижении тревоги и депрессии, для низкочувствительных больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения.

4. Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мекси-дол и трекрезан значимо снижают мотивацию потребления алкоголя, уровень снижения которой колеблется в пределах -20-60% от исходного. При этом препараты хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости.

Научно-практическая значимость

Практическое значение работы связано с объективной оценкой эффективности препаратов фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. На основании лечения этих больных в период формирования ремиссии отмечены индивидуальные различия в чувствительности к препаратам, наиболее выраженные для мексидола и трекрезана. Для высокочувствительных к данным препаратам пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения, особенно в уменьшении степени невротизации, повышении стрессо-устойчивости, снижении тревоги и депрессии, для низкочувствительных больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения. Все исследованные препараты с ноотропным типом действия (фе-нотропил, гипоксен, мексидол и трекрезан) значимо (на 20-60%) снижают мотивацию потребления алкоголя к концу их курсового применения. Это дает основание для использования исследованных ноотропных средств в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости и формирования ремиссии в постабстинентный период с учетом индивидуальной чувствительности к препаратам. Включение фенотропила, гипоксена, мексидола и трекрезана в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточного ти-молептического и анксиолитического эффекта, повышает самочувствие, активность и настроение больных, а также их готовность следовать рекомендуемым схемам лечения (комплаенс).

Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ № 3.02.171. п. 12 «Экспериментальное и клиническое изучение новых комбинаций фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при тяжелых повреждениях головного мозга». Использование фармакологических средств для лечения наркологических больных рассмотрено и рекомендовано Комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования f

Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях Актюбинского областного наркологического диспансера (20002008), научных конференциях наркологов Казахстана (2001, 2004, 1006), 10-й

Is < международной междисциплинарной научной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), научной конференциии, посвященной 100-летию Научно-исследовательского психоневрологического института им.

B.М.Бехтерева (Санкт-Петербург, 2007), 21-м конгрессе международного общества нейропсихофармакологии (ECNP; Барселона, 2008). Работа выполнена в соответствии с межправительственным соглашением между Российской Федерацуией и Республикой Казахстан по проблеме «Диагностика, лечение и профилактика важнейших социально значимых заболеваний».

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и патологической физиологии Военно-медицинской академии им.

C.М. Кирова МО РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 научных статей, 1 из них в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста, текст диссертации включает 40 таблиц и 1 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель содержит 150 наименований, в том числе 115 отечественных и 35 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. В ходе лечения эмоционально-мотивационных постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с применением плацебо выделяются подгруппы плацебо-реакторов, плацебо-нереакторов и плацебо-отрицательных реакторов, при этом плацебо-реакторы составляют более 60% больных.

2. Применением плацебо-терапии достигается умеренное снижение уровня невротизации, ситуативной и личностной тревожности, нивелирование депрессивного эпизода, улучшение самочувствия активности и настроения, а также снижение влечения к алкоголю на 20%.

3. У больных с алкогольной зависимостью в постабстинентный период включение в комплексную терапию препаратов с ноотропным типом действия (фенотропила, гипоксена, мексидола, трекрезана) улучшает эмоциональное состояние больных и уменьшает у них личностные расстройства. При этом фенотропил и гипоксен действуют положительно на всех больных, а к мексидолу и трекрезану имеется индивидуальная чувствительность.

4. Больные алкогольной зависимостью в постабстинентный период подразделяются на высокочувствительных и низкочувствительных к действию мексидола и трекрезана, причем их клинико-психологический статус изначально различается.

5. Для высокочувствительных к мексидолу и трекрезану пациентов характерны более значимые изменения в эмоционально-мотивационной сфере в процессе лечения данными препаратами, особенно в уменьшении степени невротизации, повышении стрессоустойчивости, снижении тревоги и депрессии. Для низкочувствительных к мексидолу и трекрезану больных типично повышение показателей самочувствия, активности и настроения

6. Все исследованные препараты с ноотропным типом действия значимо снижают мотивацию потребления алкоголя, выявляя следующую закономерность: трекрезан > гипоксен > мексидол > фенотропил (препараты расположены в порядке убывания активности). При этом наиболее значимое снижение алкогольной мотивации регистрируется у больных из группы низкочувствительных к трекрезану.

7. Изученные препараты фенотропил, гипоксен, мексидол и трекрезан хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии алкогольной зависимости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для коррекции эмоционально-мотивационных расстройств у больных алкоголизмом в постабстинентный период целесообразно применение препаратов с ноотропным типом действия (фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан) относительно коротким курсом (2-3 недели).

Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан повышают эмоциональную устойчивость больных, обладают выраженным антиалкогольным, тимолептическим и анксиолитическим эффектами. Включение данных препаратов в схему лечения постабстинентных больных позволяет более эффективно формировать у них терапевтическую ремиссию.

При лечении эмоционально-мотивационных расстройств у больных алкоголизмом в постабстинентный период необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к препаратам с ноотропным типом действия, в частности, к мексидолу и трекрезану.

Препараты с ноотропным типом действия фенотропил, гипоксен, мексидол, трекрезан имеют перспективу применения в наркологии как компонент терапевтической программы при синдроме зависимости от алкоголя. При этом гипоксен и трекрезан более показаны в период купирования собственно абстинентного состояния у больных, имеющих выраженное запойное состояние, а фенотропил и мексидол — после купирования острых проявлений абстиненции.