Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом

ООЗС1529ВЗ

На^рйвф^сэдщу

БУШКОВА Наталья Владимировна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПОСТАБСТИНЕНТНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003052983

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Научный руководитель-доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов

Официальные оппоненты доктор медицинских наук профессор Георгий Иванович Дьячук доктор медицинских наук профессор Владислав Алексеевич Крауз

Ведущее учреждение. Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России

Защита состоится «__ » марта 2007 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д215 002 07 в Военно-медицинской академии им. С М.Кирова (194044, г Санкт-Петербург, ул акад Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М.Кирова.

Автореферат разослан «__» февраля 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Борис Николаевич Богомолов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Развитие зависимости от алкоголя и наркотиков значительно влияет на формирование личности, ее характерологических особенностей (Дмитриева Т.Б., 2005), что проявляется формированием своеобразной психопатологии, выражающейся появлением различных форм и видов астенических состояний и аффективных расстройств (Аведисова A.C., 2005). Выбор психофармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные программы, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных (Шабанов П.Д., 2003).

Следует учитывать, что купирование синдрома отмены алкоголя не является показателем нормализации функций центральной нервной системы (Вос-триков В.В., 2004). В этот период у больных с зависимостью от алкоголя выявляется высокий уровень астенизации, аффективные расстройства (невротиза-ция, тревога, депрессия), характеризующие постабстинентное состояние. При этом достаточно часто в этот период наблюдается развитие острой психопатологической симптоматики (алкогольный галлюциноз, алкогольный делирий и т.д.) или обострение ранее имеющейся соматоневрологической патологии.

Астенические состояния являются одним из наиболее распространенных психопатологических феноменов. В последние годы рост астенических состояний различной нозологической природы стал характерной чертой многих психопатологических и соматических расстройств. Распространенность астении в общей популяции, по данным различных исследователей, колеблется от 10 до 45% (Александровский Ю А., 2005). Астеническое состояние - это клинический синдром с полиморфной симптоматикой, разбивающейся постепенно, вне связи с необходимостью мобилизации организма и в основе своей проявляющийся утратой способности к продолжительному физическому и/или умственному напряжению. Несмотря на модифицирующее влияние причинных факторов, клинические проявления астении при всем ее полиморфизме имеют много общих признаков и сопровождают многие соматические, неврологические и психические заболевания, особенно четко проявляясь в период реконвалесцен-ции. Среди наиболее частых причин астенического состояния отмечается атеросклероз, сосудистые поражения головного мозга, эндо- и экзогенные интоксикации, патология центральной нервной системы, различные иммунные нарушения, психические заболевания. Астения обычно развивается постепенно, дебютируя повышенной утомляемостью в сочетании с раздражительностью, и напрямую зависит от действия дезадаптирующих факторов, при этом отмечается вовлечение в болезнь самой личности больного (Аведисова А С., 2005). В последующем в поведении пациента появляется склонность к аффективным реакциям, повышенная чувствительность к внешним раздражителям. При этом,

будучи причислены к наиболее легким синдромам, астенические расстройства часто приводят к значительному снижению работоспособности и жизнедеятельности пациентов, иногда выступая в качестве фона, на котором формируются другие более тяжелые психические или соматические нарушения. Несмотря на клиническое сходство видов астении, патофизиологические механизмы данных состояний различаются между собой, что предопределяет и различия в лечебной тактике. Проблемы терапии столь распространенных в клинической практике астенических состояний весьма актуальны в настоящее время (Гриненко А.Я., 2004)

Для лечения астенических состояний традиционно применяются антидепрессанты, ноотропы, психоэнергезирующие препараты, витамины с микроэлементами Устоявшихся представлений о применении данных препаратов при астенических состояниях нет.

Цель исследования: сравнение эффективности психотропных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам (ноотропы, антидепрессанты, антигипоксанты), в качестве антиастенических средств в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом.

Задачи исследования:

1) рандомизировать и клинически охарактеризовать больных алкоголизмом II стадии (со сформировавшимся синдромом алкогольной зависимости средней степени тяжести по МКБ-10) в раннем постабстинентном состоянии (525 дни госпитализации в стационаре) с позиции изучения эмоциональных, когнитивных и личностных расстройств;

2) провести двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности препаратов винпотропил, кортексин, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре);

3) сформулировать рекомендации о целесообразности применения винпо-тропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) в сравнении с существующими стандартами лечения.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые данные об эффективности препаратов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. Существующий в настоящее время приказ МЗ РФ от 28.04.1998 г. №140 регламентирует применение более 30 фармакологических препаратов для лечения больных алкоголизмом. Вместе с тем, многие из них дублируют друг друга по действию, в приказе не прописано предпочтительное назначение тех или иных средств. Исследование направлено на включение в схему комплексного лечения больных алкоголизмом в постабстинентный период препаратов метаболического типа действия, способствующих уменьшению тревожности, депрессивности и асте-низации больных, повышению их активности, самочувствия и настроения, а

также нормализации показателей физического и психического здоровья. Работа относится к исследованиям в области клинической доказательной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы адекватного лечения алкогольной зависимости и социализации наркологических пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. У больных алкоголизмом в постабстинентный период включение в комплексную терапию винпотропила, кортексина или рецептуры «пирамил» (комбинации бемитила и пиразидола) повышает эмоциональную устойчивость и спокойствие больных, снижает уровень невротизации и тревоги, устраняет депрессивный эпизод, повышает самочувствие и активность, стабилизирует колебания настроения до уровня здоровых лиц, а также существенно снижает мотивацию потребления алкоголя.

2 Наибольшую терапевтическую эффективность для уменьшения астенических проявлений в постабстинентный период проявляет рецептура «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола), кортексин и винпотропил при умеренно выраженной активности БАД «трамелан».

3. Препараты ноотропного типа действия (винпотропил) на начальных этапах лечения (1-я неделя) активируют мотивацию потребления алкоголя, что может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

Научно-практическая значимость. Практическое значение работы связано с объективной оценкой эффективности препаратов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. На основании лечения этих больных в период формирования ремиссии отмечены следующие положительные изменения при проведении курса данными препаратами: 1) снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма); 2) снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги остается достоверно высоким и имеет тенденцию к нарастанию); 3) нивелирование депрессивного эпизода, снижающегося вдвое к 7-му дню и полностью редуцирующегося к 14-му дню введения препаратов; 4) повышение самочувствия до уровня хорошего и активности до высокого уровня к концу курса введения препаратов, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к повышению до уровня хорошего; 5) снижение влечения к спиртным напиткам на 68% к концу курса введения рецептуры «пирамил», на 38% -винпотропила и на 28% - кортексина. В группе пациентов, получавших БАД «трамелан», существенного снижения Мотивации употребления алкоголя не произошло, а у больных, получавших лечение винпотропилом, через неделю от начала лечения отмечено выраженное повышение мотивации к алкоголю, проявлявшееся нарушением режима и алкоголизацией (у 37% больных). Снижение

влечения к алкоголю в период назначения рецептуры «пирамил» и кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у этих больных ремиссию. Таким образом, включение винпотропила, рецептуры «пирамил» или кортексина в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточно быстрого тимолептического и анксиоли-тического эффекта. Отмечена высокая степень переносимости и безопасности препаратов и готовность пациентов принимать их в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания.

Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ № 3.02.171. п. 12 «Экспериментальное и клиническое изучение новых комбинаций фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при тяжелых повреждениях головного мозга». Использование1 фармакологических средств для лечения наркологических больных рассмотрено и рекомендовано Комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им С.М Кирова

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях Ленинградского областного нарколоргического диспансера (1985-2006), Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург, 1987-2005), научной конференции, посвященной 100-летию кафедры патологической физиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им 1 И П Павлова (Санкт-Петербург, 1998); научно-практическом семинаре «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы» (Санкт-Петербург, 2003); 9-х Павловских чтениях «Органические (аффективные) расстройства настроения» (Санкт-Петербург, 2005), IV конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа РФ (Санкт-Петербург, 2005).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 научных статей, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК, и 4 ^тезиса.

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста, текст диссертации включает 18 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель содержит 145 наименований, в том числе 120 отечественных и 25 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных наркологических больных.

Было обследовано 198 больных алкоголизмом, госпитализированных в клинику

Ленинградского областного наркологического диспансера в 2003-2006 гг. Из всех больных были рандомизированы 150 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 35 лет (34,5±1,7) с диагнозом алкоголизм II стадии (сформировавшаяся алкогольная зависимость по МКБ-10). Исследование проводили в постабстинентный период по окончании курса стандартной детоксикации.

В группы были включены больные алкоголизмом, перенесшие синдром отмены алкоголя (COA) средней степени тяжести. Для включения больных в исследование после курса детоксикации, согласно условиям Протокола исследования, проводили психологическое обследование. По результатам скринин-гового теста «Госпитальная шкала», методом случайной выборки проводился отбор пациентов, имевших клинически выраженные эмоциональные нарушения (тревога и депрессия), в группы. Для больных алкоголизмом в постабстинентном состоянии в большей степени характерно наличие субклинической формы тревоги и депрессии.

Клинические методы исследования наркологических больных. Для постановки клинического диагноза у больных анализировали анамнестические сведения (анамнез жизни, перенесенные и сопутствующие заболевания, наркологический анамнез) и результаты объективного осмотра (психиатрический, неврологический и соматический статусы). Всем больным проводили стандартное клинико-лабораторное обследование клинический и биохимический (активность аланин- и аспартатаминотрасфераз, содержание мочевины) анализы крови, общий анализ мочи и кала. Данные перенесенного гепатита подтверждались выявлением носительства австралийского антигена (HBsAg). В первые дни после поступления всех пациентов осматривал терапевт и невропатолог. Для стандартизации оценки анамнестических данных, состояния больного и результатов обследования применяли «Карту осмотра наркологического больного». Карта клинического наблюдения включала оценку общего состояния больного, жалобы, оценку основных показателей центральной и системной гемодинамики: артериальное давление, пульс, температуру тела. Психологическое обследование, исследование соматического состояния и биохимических показателей, регистрацию электрокардиограммы и электроэнцефалограммы проводили согласно карте хронологии обследования больного.

Для психологического исследования больных применяли набор тестов

Тест мотивации потребления алкоголя (МПА). Тест направлен на определение причин злоупотребления алкоголем и степени зависимости от него (Завьялов ВМ, 1988) Результаты выражаются в баллах Мотивационное напряжение: 35 - 50 баллов - интервал диагностического критерия алкогольной зависимости, 50 и более баллов - алкоголизм. Максимальное количество баллов по одной шкале 15 баллов, максимальное мотивационное напряжение - 135 баллов.

7-я шкала MMPI. Шкала невротизации (психастении) миннесотского многомерного опросника профиля личности MMPI (диагностика тревожно-мнительного типа личности, склонности к сомнениям) (Райгородский Д.Я.,

1998) Результаты выражаются в баллах. 1-19 баллов - низкий уровень тревоги, 20 - 25 баллов - тревожность находится на средненормативном уровне, 25 -33 баллов - высокий уровень тревоги, более 34 баллов - психопатические явления на основе тревоги. >

Госпитальная шкала (HADS). Шкала адаптирована М.Ю.Дробижевым (1993) Предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии. Исключены симптомы тревоги и депрессии, которые могут быть интерпретированы как проявление соматического заболевания (головокружение, головная боль и пр.) (Райгородский Д Я., 1998).

Тест САН. Тест определения самочувствия (С), активности (А), настроения (Н) (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах.

Методика Холмса u Pare. Тест определения стрессоустойчивости (степень стрессовой нагрузки) и социальной адаптации (Райгородский Д.Я, 1998). Результаты выражаются в баллах. 150 - 199 баллов - высокая степень сопротивляемости стрессу, 200 - 299! баллов - пороговая степень сопротивляемости стрессу, 300 и более баллов - низкая степень сопротивляемости стрессу (ранимость). 150 баллов - 50% вероятности возникновения какого-то заболевания, 300 баллов - до 90 % вероятности возникновения какого-то заболевания.

Опросник Вассермана. Тест определения уровня невротизации (уровень эмоциональной возбудимости, инициативности, общения, личностной направленности) (Райгородский Д.Я., 1998). Результаты выражаются в баллах. 0-10 баллов - низкий уровень невротизации, 11 - 24 баллов - средний уровень невротизации, 25 баллов и выше -! высокий уровень невротизации. Высокий уровень невротизации свидетельствует о выраженной эмоциональной возбудимости, в результате чего появляются негативные переживания (тревожность, беспокойство, растерянность, напряженность, раздражительность), о безынициативности, которая формирует переживания, связанные с неудовлетворенностью желаний, об эгоцентрической личностной направленности, что приводит к ипохондрической фиксации на соматических ощущениях и личностных недостатках, о трудностях в общении, о социальной робости и зависимости. Низкий уровень невротизации свидетельствует об эмоциональной устойчивости и положительном фоне переживаний (спокойствие, оптимизм), об инициативности и чувстве собственного достоинства, о независимости, социальной смелости и легкости в общении.

Шкала самооценки тревожности Спилбергера. Оценка ситуационной тревожности, как состояния и личностной тревожности, как характеристики человека (Райгородский Д.Я., 1998) Результаты выражаются в баллах. Уровень тревоги низкий (до 30 баллов) -j- достаточное равновесие, с высоким эмоциональным контролем, отсутствуют немотивированное беспокойство и внезапные вспышки раздражительности. Уровень тревоги средний (31 - 45 баллов) - порой охватывает немотивированное беспокойство и приходится прикладывать усилия, чтобы «держать себя в руках», не впадать в депрессию, не проявлять излишней раздражительности. Уровень тревоги высокий (46 баллов и более) -

сильное беспокойство, иногда без особой внешней причины, приходится прикладывать немалые усилия, чтобы не потерять контроль над собой, тоскливое, унылое состояние, нервозность, беспорядочная активность

Шкала депрессии Гамильтона (HDRS). Объективная оценка уровня депрессивного эпизода, измеряемые переменные - симптомы депрессии (Рашо-родский ДЯ., 1998) Результаты выражаются в баллах 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода, 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод, 16 баллов и выше - большой депрессивный эпизод.

Шкала побочной симптоматики. Определение проявления побочной симптоматики при применении медикаментозного препарата (объективно-субъективная оценка)

Рандомизация пациентов и схема лечения. Методом случайной выборки проводили рандомизацию пациентов, выделяя 8 групп:

1-я группа (20 человек) - получавшие кортексин (полипептидный препарат, нейропротектор);

2-я группа (20 человек) - получавшие плацебо к кортексину,

3-я группа (25 человек) - получавшие винпотрогшл (комбинация ноотропа пи-

рацетама с вазодилататором винпоцетином),

4-я группа (15 человек) - получавшие плацебо к вичпотропилу;

5-я группа (15 человек) - получавшие рецептуру «пирамил» (комбинация анги-

гипоксанта бемитила с антидепрессантом пиразидолом);

6-я группа (15 человек) - получавшие плацебо к рецептуре «пирамил»;

7-я группа (20 человек) - получавшие БАД «трамелан» (БАД, обладающая про-

тивоастеническим и гепатопротекторным действием),

8-я группа (20 человек) - получавшие плацебо к БАД «трамелан».

Дизайн исследования представлял двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование кортексина (производство ЗАО «Геро-фарм», Санкт-Петербург), винпотропила (ЗАО «Канонфарма», Москва), рецептуры «пирамил» (комбинация препаратов, включающая бемитил и пиразидол, производство ЗАО «Усолье-Сибирский ХФЗ», Иркутская область) и БАД «трамелан» (производство ЗАО «Микротэп», Москва) в качестве противоастениче-ских средств в сравнении с плацебо, повторяющим лекарственную форму исследованных препаратов.

Препараты назначали, начиная с 5-7-го дня госпитализации, после купирования основных проявлений синдрома отмены алкоголя. Кортексин вводили один раз в день внутримышечно в дозе 10 мг, предварительно разведя в 2 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия. Винпотропил (пирацетам 400 мг и винпо-цетин 5 мг) в капсулах, рецептуру «пирамил» (бемитил 125 мг и пиразидол 25 мг) в капсулах и БАД «трамелан» в таблетках по 0,5 г назначали в те же сроки после купирования проявлений острого абстинентного синдрома 2 раза в день после еды. В качестве плацебо применяли 2 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия внутримышечно один раз в день (плацебо к кортексину) или капсулы (таблетки), внешне идентичные капсулам (таблеткам) исследованных препаратов

(винпотропилу, «пирамилу» «трамелану»), содержащие крахмал. Курс назначения препаратов (кортексина, винпотропила, рецептуры «пирамид», БАД «тра-мелан» и плацебо) составлял 14 дней. Исследуемые психологические показатели, жалобы, основные показатели центральной и системной гемодинамики (артериальное давление, пульс, температура тела) регистрировали до введения (ДО), на 7-й (Д7) и 14-й (Д14) дни введения. Регистрацию ЭЭГ и ЭКГ проводили до введения препарата/плацебо и по окончании периода исследования

Из исследования исключали пациентов с психотическими заболеваниями, не связанными с наркологической патологией, и пациентов с острым соматическим состоянием (острый инфаркт миокарда, инсульт, острое состояние после черепно-мозговой травмы и т.п.) в соответствии с Протоколом клинических испытаний.

Характеристика исследованных групп больных алкоголизмом. Диагноз и стадию заболевания устанавливали на основании наркологического анамнеза и психологического обследования на мотивацию потребления алкоголя (тест МПА), составивший в общей группе больных 69,1 ±4,9 балла, что соответствует сформированной алкогольной зависимости. В большей степени для данного контингента больных были характерны личностные, персонально значимые мотивы злоупотребления алкоголем (25,9-36,0 баллов). Это накладывает определенный отпечаток на тип проявления синдрома отмены алкоголя, для которого характерны эмоциональные изменения (тревожность, снижение настроения, внутренние переживания, напряженность и т.п.).

Патологические мотивы ¡злоупотребления алкоголем в данном случае представлены достаточно выраженными похмельем (шкала 7) и аддикцией (шкала 8), составляющих соответственно 7,5±0,8 и 5,7±0,8 баллов. При этом по шкале самоповреждения (шкала 9) количество баллов составляет 18,3±1,6, что говорит о выраженной протестной реакции в отношении окружающей обстановки или ситуации, и характеризует уровень социальной дезадаптации, что хорошо сочетается с данными!теста Холмса и Pare на определение степени стрессоустойчивости и социальной адаптации

Выделенные группы больных (8) статистически достоверно не различались между собой по возрасту,1 длительности заболевания и алкогольных эксцессов (запоев), длительности светлых промежутков, давностью формирования абстинентного синдрома и толерантности

С первого дня поступления все больные в остром состоянии получали стандартную детоксикационную терапию согласно приказу МЗ России от 28.04.1998 г. № 140. После детоксикации (дезинтоксикации) проводили физи-кальное и инструментальное обследование в сочетании с психометрическим исследованием. Обследование терапевта и невропатолога проводили в первые 3 дня с момента поступления пациента на лечение, регистрация ЭКГ, ЭЭГ и исследование показателей крови и мочи проводились после выхода пациента из состояния абстиненции и на 14-й день курса введения препарата/плацебо.

Характеристика использованных фармакологических средств. В исследовании были использованы официнальные лекарственные препараты вин-попропил, кортексин, рецептура «пирамил» (бемитил + пиразидол), БАД «тра-мелан». Винпотропил отнесен к ноотропам (нейрометаболическим стимуляторам), содержит винпоцетин 0,005 г и пирацетам 0,4 г. Бемитил является производным бензимидазола - соединения, близкого по строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот - аденину и гуанину. Препарат носит химическое название 2-этилтиобензимидазол гидробромид моногидрат, применяется как антигипоксант, антиоксидант, актопротектор неистощающего типа действия. Антидепрессант пиразидол (пирлиндол), представляет производное пира-зинокарбазола (индола), в его спектре психотропной активности преобладает тимоаналептическое действие. В работе использован пиразидол 25 мг, входящий в рецептуру «пирамил», которую назначали 2 раза в день в течение 14 дней. БАД к пище «трамелан» представляет собой сухую биомассу высшего ба-зидиального гриба Coriolus pubescens (Fr.) Quel (Trametes pubescens), известного в восточной медицине под названием «каваратаке». Обладает антисклеротическим, антиатерогенным, гепатопротекторным, репаративным и иммунокорре-гирующим действием.

Статистическая обработка результатов исследования. В каждую группу было включено 15-25 пациентов Математическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере Pentium III 1700 мГц с использованием стандартного пакета программ Statlstica for Windows по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стью-дента. В тексте и таблицах представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратическая ошибка

МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эффективность метаболических активаторов при коррекции церебросте-нии у пациентов с алкогольной зависимостью в постабсинентном периоде

Было обследовано 198 больных алкоголизмом, госпитализированных в клинику Ленинградского областного наркологического диспансера в 20032006 гг. Рандомизировано 150 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 36 лет (34,5±1,7). Исследование проводили в постабстинентный период, по окончании курса стандартной детоксикации. Под наблюдением находились больные алкоголизмом, перенесшие синдром отмены алкоголя средней степени тяжести. Дизайн исследования представлял двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование кортексина, винпотропила, рецептуры «пирамил» (комбинация препаратов, включающая бемитил и пиразидол) и БАД «трамелан» в качестве противоастенических средств в сравнении с плацебо, повторяющим лекарственную форму исследованных препаратов. Препараты на-

значали, начиная с 5-7-го дня госпитализации, после купирования основных проявлений синдрома алкогольной абстиненции. Продолжительность исследования составила 14 дней с регистрацией психологических показателей на 7-й и 14-й дни исследования.,

При психологическом тестовом обследовании выявлено, что у больных алкоголизмом степень социальной адаптации и сопротивляемости стрессу только у 7,5% пациентов была'высокой, а в 5% случаев находилась на пороговом уровне. В 87,5% случаев стрессоустойчивость больных была низкой, что говорит о высокой (до 90%) вероятности возникновения какого-либо заболевания и выраженной социальной дезадаптации (табл. 1).

| Таблица 1

Тест определения стрессоустойчивости и социальной адаптации Холмса и Pare

№ Группа Степень сопротивляемости стрессу (баллы)

высокая пороговая низкая

L Получавшие винпотро-пил, п =15 120,0±118,6 271,5±8,2 423,3±27,1

2 Получавшие плацебо, п=15 148,0±21,1 239,0±0,0 505,8±50,8

3 Получавшие кортексин, п=20 - 258,0±67,3 475,5±22,9

4 Получавшие плацебо, п=20 186,7±9,2 - 508,3±76,4

5 Получавшие «пирамил», п= 15 120,0±0,0 239,3±2,0 382,7±2,9

6 Получавшие плацебо, п= 15 159,0±17,0 239,0±0,0 506,7±32,2

7 Получавшие БАД «трамелан», п=20 133,0±0,0 239,3±2,0 442,7±7,2

8 Получавшие плацебо, п=20 151,0±25,6 239,0±0,0 519,2±60,5

9 Общая, п = 140 152,5±12,0 239,2±15,3 444,7±23,9

Примечание. 150 - 199 баллов1 - степень сопротивляемости стрессу высокая; 200 - 299 баллов - степень сопротивляемости стрессу пороговая; 300 и более баллов - степень сопротивляемости стрессу низкая (ранимость); 150 баллов -50% вероятности возникновения какого-либо заболевания; 300 баллов - до 90 % вероятности возникновения какого-либо заболевания.

Средний уровень невротизации (21,4± 1,1) по опроснику Л.И Вассермана у больных алкоголизмом в постабстинентном периоде (табл. 2) свидетельствует о повышенной эмоциональной возбудимости, в результате чего появляются тревожность, беспокойство, растерянность, напряженность, раздражительность;

о низкой инициативности, формирующей переживания, связанные с неудовлетворенностью желаний; об эгоцентрической личностной направленности, что приводит к ипохондрической фиксации на соматических ощущениях и личностных недостатках; о малообщительное™, проявляющейся в социальной робости и зависимости

Таблица 2

Опросник Л.И.Вассермана (уровень невротизации), баллы

Группа День исследования

ДО Д7 Д14

1. Получавшие винпотропил, п = 15 22,8±! ,7 17,9±2,3 13,9±1,8***++

2. Получавшие плацебо, п = 15 22,6±2,3 17,1±1,8* 14,5±1,8++

3. Получавшие кортексин, п = 20 20,3±1,6 13,6±2,0**4 11,3±1,6**+

4 Получавшие плацебо, п = 20 24,5±0,5* 18,3±4,8 17,0±5,6

5. Получавшие «пирамил», п=15 19,5±1,9 12,5±2,5**++ 11,3±3,0*+

6. Получавшие плацебо, п=15 22,8±2,7 17,2±2,3 14,0±2,4'

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 22,5±2,2 16,3±1,4**+ 17,8±3,9**

8. Получавшие плацебо, п = 20 22,7±2,3 17,7±2,2 13,7±2,0^

9. Общая, п= 140 21,4± 1,1 - -

Примечание + - внутригрупповая достовернбсть (+р<0,05, ++р<0,01), * - межгрупповая достоверность (*р<0,05; **р<0,01). 0-10 баллов - низкий уровень невротизации; 11-24 баллов - средний уровень невротизации, 25 баллов и выше - высокий уровень невротизации. Здесь и в табл. 9-16: ДО - до лечения, Д7 -7-й день лечения, Д14 - 14-й день лечения

При этом в группе больных, получавших кортексин, рецептуру «пира-мил» или винпотропил (в меньшей степени), уровень невротизации за период введения препарата достоверно снижался и к 14-му дню исследования практически достигал низкого уровня, когда у больных отмечалась эмоциональная устойчивость, спокойствие, оптимизм, инициативность, чувство собственного достоинства, независимость, социальная смелость и легкость в общении Больные более реально оценивали действительную ситуацию, планировали трудоустройство, активно начинали интересоваться леченйем и строить планы на будущее. Интересно заметить, что у пациентов, получавших плацебо-терапию или БАД «трамелан», уровень'невротйзации претерпевает динамику, схожую с дей-

ствием препаратов, однако при этом остается на среднем уровне с незначительной тенденцией к снижению.

Подобная динамика данного показателя прослеживается и по 7-й шкале невротизации личностного опросника ММР1 (табл. 3), где в группе плацебо-терапии уровень тревожности с 7-го дня исследования и до 14-го дня умеренно снижался, оставаясь близким к'средненормативному уровню, что характеризует тревожно-мнительный тип личности, склонный к сомнениям. В группе больных, получавших кортексин или рецептуру «пирамил», уровень тревожности к 14-му дню исследований достоверно снижался практически вдвое, достигая низкого уровня невротизации. При введении винпотропила и в меньшей степени БАД «трамелан» отмечено менее выраженное снижение тревожности.

Таблица 3

7-я шкала ММР1 (невротизация), баллы

Группа День исследования

1 ДО Д7 Д14

1. Получавшие винпотро-пил, п = 15 25,1±1,5 18,5±2,5+** 14,9±1,7*++

2. Получавшие плацебо, п= 15 21,7±2,6 15,5±2,2+ 13,2±2,4+'

3. Получавшие кортексин, п = 20 1 20,9±1,9 13,7±1,8*+ 10,6±2,0*+

4. Получавшие плацебо, п = 20 22.5±3,2 18,0±3,4 18,3±4,8

5. Получавшие «пирамил», п= 15 21,0±2,6 11,3±2,71 11,8±3,1**+

6. Получавшие плацебо, п = 15 22,0±2,9 14,9±2,5+ 13,9±2,71

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 22,8±3,4 15,8±3,9' 16,5±7,0+*

8. Получавшие плацебо, п= 20 ;21,9±2,6 15,9±2,5+ 13,1±2,3

9. Общая, п= 140 21,3±1,3 - -

Примечание. + - внутригрупповая достоверность (+р<0,05; ++р<0,01); * - межгрупповая достоверность (*р<0,05, **р<0,01). 1-19 - низкий уровень тревоги; 20-25 -средненормативный уровень тревожности; более 25 - высокий уровень тревоги; с 34 баллов - психопатические явления на основе тревоги.

По данным госпитальной шкалы тревоги (табл. 4) и депрессии в группах до введения препаратов или плацебо отмечали средний, субклинический уровень тревоги (9,9±0,6 баллов) Анализ общего уровня тревоги показал его снижение до границ нормы к 7-му дню исследования (8,5±0,4 баллов) с сохранени-

ем уровня этого показателя к 14-му дню (8,6±0,5 баллов) в группах, получавших рецептуру «пирамил», винпотропил или кортексин. В группе с плацебо-терапией уровень тревоги по госпитальной шкапе существенно не менялся или даже повышался (группа 4) к 14-му дню исследования, приближаясь к границе клинической формы тревоги (10,3±1,7 баллов).

Таблица 4

Госпитальная шкала (шкала тревоги), баллы

№ Группа День исследования

ДО Д7 Д14

1 Получавшие «винпотропил», п = 15 10,3±0,6 9,2±0,7 8,2±0,3*++

2 Получавшие плацебо, п= 15 9,8±0,4 9,3±0,6 8,6±0,5

3 Получавшие кортексин, п = 20 10,1±0,8 8,5±0,4 8,6±0,5*

4 Получавшие плацебо, п = 20 9,5±0,7 9,8±0,3 10,3±1,7

5 Получавшие «пирамил», п= 15 9,4±0,8 8,2±0,5** 8,0±0,6*+

6 Получавшие плацебо, п= 15 10,2±0,6 9,2±0,7 9,0±0,8

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 9,8±0,6 7,8±1,4 8,8±0,6

8 Получавшие плацебо, п= 20 9,9± 0,4 9,9±0,5 8,8±0,6

9 Общая, п = 140 10,0±0,3 - -

Примечание. + - внутригрупповая достоверность (+р<0,05; ++р<0,01); * - межгрупповая достоверность (*р<0,05, **р<0,01) 0-7 баллов - норма; 8-10баллов-субклинически выраженная тревога/депрессия; 11 и выше баллов - клинически выраженная тревога/депрессия.

При этом уровень ситуативной тревоги по шкале Спилбергера (как реакции больного на изменение внешней обстановки) в период всего курса введения препаратов оставался достоверно (в группах, получавших рецептуру «пирамил», винпотропил и в меньшей степени кортексин) высоким и имел тенденцию к нарастанию (табл. 5). Такая же динамика, но менее выраженная, отмечена и в группах пациентов, получавших плацебо или БАД «трамелан». Повышение тревоги до среднего уровня, когда пациент испытывает немотивированное беспокойство и раздражительность, в данном случае может объясняться более реальной оценкой больным окружающей ситуации при выходе из абстинентного состояния.

Таблица 5

Шкала тревожности Спилбергера (ситуативная тревога), баллы

Группа День исследования

1 ДО Д7 Д14

1. Получавшие винпотропил», п = 15 | 42,9±1,4 1 1 44,5±1,7 48,4±2,4*

2. Получавшие плацебо, п= 15 41,5±2,0 41,1±2,б 45,7±3,3

3. Получавшие кортексин, п = 20 42,8±2,1 46,0±1,8* 45,5±1,7*

4. Получавшие плацебо, п = 20 135,8±1,3** 43,3±5,3 44,0±6,7

5. Получавшие «пирамил», п= 15 43,6±1,7 51,3±3,2**+ 54,9±2,6***т++

6. Получавшие плацебо, п= 15 38,7±1,5 47,2±3,8+ 44,7±4,6

7. Получавшие БАД «трамелан», п = 20 45,5±5,1 47,3±2,3* 47,8±3,4

8. Получавшие плацебо, п = 20 40,1±2,0 1 46,4±3,1 44,3±4,0

9. Общая, п= 140 41,5±1,6 - -

Примечание. + - внутригрупповая достоверность ('р<0,05; 'кр<0,01; +мр<0,001), * - межгрупповая'достоверность (+р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001). Уровень тревоги низкий - до 30 баллов; уровень тревоги средний - 31-45 баллов; уровень тревоги высокий 46 баллов и более.

В то же время уровень личностной тревоги в группах пациентов, получавших винпотропил, кортексин, рецептуру «пирамил» или БАД «трамелан», снижался (табл 6), в отличие от групп с плацебо-терапией, где уровень личностной тревоги к 7-му дню возрастал до клинической формы (47,1-49,8) и оставался высоким к 14-му дню исследования (44,1-49,8), определяя у больных беспокойное поведение, тоскливое! и унылое состояние, нервозность, беспорядочную активность.

Анализ уровня депрессии по госпитальной шкале показывает тенденцию к уменьшению депрессивного эпизода в группах больных, получавших рецептуру «пирамил» (ДО - 7,1 ±0,9;! Д7 - 5,4±0,5; Д14 - 4,7±0,5), кортексин (ДО -5,7±0,6; Д7 - 5,5±0,6; Д14 - 5,1±0,5) или винпотропил (ДО - 7,9±0,5, Д7 -6,5±0,9; Д14 - 5,7±0,6), но не БАД «трамелан» (ДО - 6,0±2,0; Д7 - 5,8±1,1; Д14 -6,0±1,7).

При этом уровень снижения депрессии в группах пациентов, получавших рецептуру «пирамил» или кортексин, по объективной шкале Гамильтона к 7-му дню достоверно снижался в 2-3 раза, а к 14-му дню - в 4-5 раз, то есть отмечали

Шкала тревожности Спилбергера (личностная тревога), баллы

№ Группа День исследования

ДО Д7 Д14

1 Получавшие винпотропил, п= 15 50,8±2,2 48,8±2,1 44,7±1,7**+

2 Получавшие плацебо, п= 15 50,8±2,1 47,1±1,6 44,1±1,6+

3 Получавшие кортексин, п = 20 48,1±2,2 44,9±1,8 43,0±1,8*+

4 Получавшие плацебо, п = 20 47,8±2,2 49,8±5,1 49,8±3,9

5 Получавшие «пирамил», п= 15 46,2±2,5 42,9±1,8* 42,4±2,4*+

6 Получавшие плацебо, п= 15 49,9±2,6 48,6±2,3 45,8±2,1

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 51,5±4,8 45,5±2,8 42,8±2,8*+

8 Получавшие плацебо, п= 20 50,6±2,2 48,2±1,9 45,0±1,9+

9 Общая, п = 140 48,! ±1,7 - -

Примечание. * - межгрупповая достоверность (*р<0,05; (**р<0,01); + - внутри-групповая достоверность (+р<0,05). Уровень тревоги низкий - до 30 баллов; уровень тревоги средний - 31-45 баллов; уровень тревоги высокий - 46 баллов и более.

полную достоверную редукцию депрессивного эпизода (табл. 7). У пациентов, получавших винпотропил или БАД «трамелан», снижение уровня депрессии на 14-й день было лишь на 30-40% Интересно отметить, что в группах, получавших плацебо, также отмечено достоверное снижение уровня депрессии, хотя это снижение было существенно меньше, чем при лечении «пирамилом» или кортексином. Так, в плацебо-группах к концу исследования показатель уровня депрессии находился на границе нормы/малого депрессивного эпизода, тогда как в группе, получавшей винпотропил, - в пределах малого депрессивного эпизода.

В группе больных, получавших плацебо-терапию, уровень депрессивного эпизода по госпитальной шкале только имел тенденцию к снижению к 14-му дню (5,2-5,9), а по объективной шкале Гамильтона достоверно снижался к 14-му дню исследования (4,6-6,6) Однако значительное снижение уровня депрессивного эпизода в этой группе отмечалось уже после 7-го дня исследования (8,9-10,3)

Шкала депрессии Гамильтона, баллы

Группа День исследования

ДО Д7 Д14

1. Получавшие винпотропил, п = 15 12,1±0,4*** 1 8,9±0,7+++ 7,4±0,5*'н'

2. Получавшие плацебо, п= 15 15,6±1,0 9,1±0,7+ч + 6,6±0,84++

3. Получавшие кортексин, п = 20 16,3±1,1 7,6±0,9**++ 3,4±0,7***++

4. Получавшие плацебо, п = 20 16,2±0,9 10,3±1,7' 4,5±1,4++

5. Получавшие «пирамил», п= 15 16,1±|,3 5,8±0,8***+++ 3,9±0,6*++г

6. Получавшие плацебо, п= 15 16,5±0,8 4,6±0,8+++

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 !3,3±2,5 1 8,8±0,8+++ 9,3±1,1***

8. Получавшие плацебо, п = 20 16,1±0,7 9,0±0,8+++ 5,4±0,9+++

9 Общая, п = 140 16,3±0,7 - -

Примечание. + - внутригрупповая достоверность (+р<0,01, +'р<0,01; +++р<0,001); * - межгрупповая достоверность (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001). 0-6 баллов - отсутствие депрессивного эпизода; 7-15 баллов - малый депрессивный эпизод; 1 6 и выше баллов - большой депрессивный эпизод.

Результаты проведенного психологического обследования по тесту «САН» (самочувствие, активность, настроение) показали (табл. 8, приведены только показатели самочувствия), что все исследованные показатели в период исследования в группах больных, получавших винпотропил, кортексин или рецептуру «пирамил», но не Б АД «трамелан», повышались к 14-му дню, оставаясь на уровне хорошего состояния. При этом в группах, получавших кортексин или рецептуру «пирамил», повышение показателей самочувствия, активности и в меньшей степени настроения имело более плавную и выраженную динамику, а в случае винпотропила - резкое увеличение показателей к 7-му дню. В то же время, в группе пациентов, получавших плацебо-терапию, данные показатели имели менее выраженную динамику улучшения и находились на границе удовлетворительного/хорошего состояния, особенно в отношении активности.

При исследовании действия препаратов у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном состоянии степень потребности в приеме спиртных напитков (табл. 9) в начале исследования находилась на среднем уровне и составляла 13,6±1,0 баллов.

Тест САН (шкала самочувствия)

№ Группа День исследования

ДО Д7 Д14

1 Получавшие винпотропил», п = 15 48,1 ±4,3 55,9±1,9 58,2±1,5+**

2 Получавшие плацебо, п= 15 52,4±2,8 54,6±1,8 55,9±1,9

3 Получавшие кортексин, п = 20 54,3±3,2 57,8±2,9 60,3±1,8**

4 Получавшие плацебо, п = 20 48,2±3,4 48,8±10,0 49,0±4,3

5 Получавшие «пирамил», п = 15 57,2±2,5 61,2±2,6** 61,4±2,0***

6 Получавшие плацебо, п= 15 48,8±3,4 54,4±3,7 56,5±2,3

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 56,0±7,3 52,5±6,5 55,5±4,5

8 Получавшие плацебо, п= 20 50,4±2,5 53,3±3,0 55,3±2,1

9 Общая, п = 140 51,6±2,4 - -

Примечание + - внутригрупповая достоверность (+р<0,05); * - межгрупповая достоверность (*р<0,05; **р<0,01; *""*р<0,001) 10-39 баллов - самочувствие и настроение неудовлетворительные, активность резко снижена; 40-49 баллов -самочувствие удовлетворительное, настроение и активность на среднем уровне, 50-70 баллов - самочувствие и настроение хорошие, активность высокая.

К 7-му дню исследования влечение к алкоголю во всех группах претерпевало сходную динамику снижения Однако в группе, получавшей рецептуру «пирамил», к 14-му дню отмечали достоверное снижение актуализации влечения к алкоголю на 68%, в группе, получавшей кортексин - на 28%, в группе, получавшей винпотропил - на 38%, в группе, получавшей БАД «трамелан» - на 10%, тогда как в группах плацебо-терапии влечение к алкоголю к концу периода наблюдения повышалось до исходного уровня или незначительно снижалось.

При оценке показателей центральной гемодинамики (артериальное давление, пульс) и температуры тела в период исследования винпогропила, кор-тексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан», значимых изменений этих показателей состояния не отмечалось Уровень артериального давления в общей группе до обследования составлял 123,0±3,3 (систолическое) и 81,7±2,2 (диастолическое) мм рт.ст., частота пульса - 79,0±2,1 удара в 1 минуту, колебания температуры тела находились в пределах 36,6±0,2°С На протяжении всего

периода наблюдения к 14-му дню исследования во всех группах отмечали незначительные колебания артериального давления до \26,\±7,2 (систолическое) и 80,0±3,6 (диастолическое) мм ртст, урежение частоты пульса до 73,2±1,8 ударов в 1 минуту. Температура тела во всех группах не претерпевала каких-либо изменений и находилась в пределах 36,6±0,2"С.

| Таблица 9

Опросник потребности в приеме алкоголя (влечение к алкоголю)

№ Группа д ень исследования

до Д7 Д14

1 Получавшие винпотро- ! пил, п = 15 15,3±2,0 15,3±4,2 11,1±1,0**

2 Получавшие плацебо, п= 15 18,7±2,7 14,1 ±1,2 14,0±1,6

3 Получавшие кортексин, п = 20 14,8±1,8 11,2±0,8* 10,7±1,2*+

4 Получавшие плацебо, п = 20 14,2±2,5 13,8±2,5 16,5±5,1

5 Получавшие «пирамил», п= 15 12,0±1,7 10,5±0,7* 8,1±0,1***+

6 Получавшие плацебо, ! п= 15 15,0± 1,7 11,7±1,5 14,0±2,2

7 Получавшие БАД «трамелан», п = 20 16,8±3,9 17,5±1,7 15,3±5,9

8 Получавшие плацебо, п = 20 19,1 ±2,0 13,6±1,4 13,8±1,8

9 Общая, п = 140 13,6±1,0 - -

Примечание. + - внутригрупповая достоверность (+р<0,05), * - межгрупповая достоверность (*р<0,05, **р<0,01; ***р<0,001). Влечение к алкоголю не выражено - 8 баллов; выраженное влечение к алкоголю - 56 баллов.

Анализ данных электрокардиограмм больных показал, что изменения, регистрируемые на ЭКГ, касались индивидуальных особенностей и возрастных изменений (частичная блокада | правой или левой ножки пучка Гисса, отклонение электрической оси сердца, локальные нарушения внутрижелудочковой проводимости) В 10% случаев отмечали метаболические изменения питания миокарда и тахикардию, непосредственно связанные с длительностью запоя и проходящие после этапа детоксикации

Анализ данных электроэнцефалограмм показал, что у всех больных, участвующих в исследовании, регистрировались легкие диффузные изменения биоэлектрической активности и явления ирритации ствола головного мозга на диэнцефальном уровне В 10% случаев регистрировали косвенные признаки со-

судистой недостаточности головного мозга и в 7% случаев - снижение функциональной активности нейронов коры головного мозга, связанные с массивным употреблением суррогатов и наличием в анамнезе судорожных припадков в период синдрома отмены алкоголя.

Данные клинического и биохимического исследований анализов крови и мочи при исследовании действия препаратов (винпотролила, кортексина, рецептуры «пирамил» или БАД «трамелан») не выявили какого-либо их влияния на исследуемые показатели. Регистрируемые изменения биохимических показателей (повышение аланин- и аспаргагаминотрансферазы) объясняются длительной и/или массивной алкогольной (суррогатной) интоксикацией. Уровень

этих показателей нормализовался после окончания курса детоксикации.

*****

Проведенное исследование показало достаточно высокую эффективность исследованных препаратов у пациенте со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период При этом отмечены следующие положительные изменения при проведении курса винпотропила, кортексина или пирамида.

1) снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма);

2) снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги оставался достоверно высоким и имел тенденцию к нарастанию);

3) нивелирование депрессивного эпизода, снижавшегося вдвое к 7-му дню и полностью редуцировавшегося к 14-му дню введения препаратов;

4) повышение самочувствия до уровня хорошего и активности до высокого уровня к концу курса введения препаратов, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к повышению до уровня хорошего;

5) снижение влечения к спиртным напиткам на 68% к концу курса введения пирамила, на 38% к концу курса введения винпотропила и на 28% к концу введения кортексина, В то же время следует отметить, что винпотропил на начальных этапах лечения (1-я неделя) активировал мотивацию потребления алкоголя, что приводило к нарушению режима и алкоголизации больных (37% выпали из исследования). Данная особенность действия препарата может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабсгинентный период.

Важно отметить, что в целом снижение влечения к алкоголю в период назначения рецептуры «пирамил», винпотропила и кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у этих больных ремиссию Таким образом, включение рецептуры «пирамил», винпотропила или кортексина в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточно быстрого тимолептического и анксиолитического эффекта.

Отмечена высокая степень переносимости и безопасности препаратов и готовность пациентов принимать их в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания При этом повышение уровня ситуативной и личностной тревоги, как показателя характерологических особенностей человека и его реакции на изменение внешней обстановки и/или ситуации, говорит о выраженном активирующем действии препаратов, что предполагает дифференцированное их применение у пациентов с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде. Подтверждением выраженности активирующего действия рецептуры «пирамил» является и регистрация в двух случаях побочного действия, проявлявшегося сухостью во рту, вечерней жаждой и нарушением процесса засыпания В связи с вышесказанным рецептура «пирамил», винпотропил и кортексин могут иметь перспективу применения в наркологической практике как компонент терапевтической программы постабстинентного состояния при синдроме зависимости от алкоголя после дополнительного исследования с учетом его дифференцированного ¡применения.

I ВЫВОДЫ

1. У больных алкоголизмом в пост абстинентный период включение в комплексную терапию метаболических активаторов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» (бемитил и пиразидол) или БАД «трамелан» оптимизирует эмоциональное состояние больных, уменьшая у них когнитивные и личностные расстройства |

2. Метаболические активаторы винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» повышают эмоциональную устойчивость и спокойствие больных, их общительность1, инициативность и оптимизм, снижают уровень невротизации и тревоги, нивелировукп депрессивный эпизод, повышают самочувствие до уровня хорошего и активность до высокого уровня, стабилизируют колебания настроения с тенденцией к повышению до уровня здоровых лиц.

3. Наибольшую антиастеническую эффективность в постабстинентный период у больных со сформированной алкогольной зависимостью проявляет рецептура «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола), кортексин и винпотропил при умеренно выраженной активности БАД «трамелан».

4 Короткий курс (2 недели) лечения постабстинентных больных винпотропи-лом, кортексином, рецептурой «пирамил» или БАД «трамелан» существенно снижает у них влечение к спиртным напиткам. Наибольшую эффективность в этом отношении проявляет рецептура «пирамил» (-68%), винпотропил (38%) и полипептидный препарат кортексин (-28%). 5. Препараты ноотропного типа действия (винпотропил) на начальных этапах лечения (1-я неделя) активируют мотивацию потребления алкоголя, что может снижать эффективность1 лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период

6. Изученные препараты винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комплексной терапии данного заболевания. Это позволяет в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать ремиссию у больных алкоголизмом за счет присущего данным препаратам антиалкогольного, тимолептического и ан-ксиолитического эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При коррекции астено-невротического состояния у больных со сформированной алкогольной зависимостью в постабстииентном периоде целесообразно применение в качестве противоастенических средств винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола) и БАД «трамелан» относительно коротким курсом (2-3 недели)

2. Метаболические активаторы винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» повышают эмоциональную устойчивость больных, обладают выраженным антиалкогольным, тимолептическим и анксиолитическим эффектами. Включение данных препаратов в схему лечения постабстинентных больных позволяет более эффективно формировать у них терапевтическую ремиссию.

Основные работы, опубликованные по теме диссертации

1. Гриненко А.Я , Бушкова И В., Израелиг Л А , Петров В.Н., Крупицкий Е М О некоторых особенностях подхода к профилактике нарушений больными алкоголизмом режима наркологических учрежденией // Ремиссии при алкоголизме. Сб. научн тр - Л : ЛПНИИим. В.М Бехтерева, 1987. - С.123-128

2 Николаев В И , Горнушкина Е.Ю., Белогурова Е.А , Бушкова Н В., Мельников А.К. Особенности мозгового кровообращения у людей с невротическими расстройствами // Матер научн. конф , поев. 100-летию каф патофизи-ол. СПбГМУ им. И П.Павлова. - СПб , 1998. - С. 19-21.

3. Гриненко А.Я., Бушкова Н.В., Славина Т.Ю. Семейная терапия в системе реабилитации // Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы Тр. научн.-практ. семинара - СПб • СПбМАПО, 2003. - С 8

4 Москалева Н.М., Славина Т.Ю., Бушкова Н В Сравнительная оценка психофизиологического состояния больных с алкогольной, наркотической зависимостями и невротическими расстройствами на программно-аппаратном комплексе «CMS» // Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы Тр научн.-практ семинара. - СПб : СПбМАПО, 2003 - С.14

5 Гриненко А.Я., Бушкова Н В , Майорова О.В , Сдержикова Е.И «Семейная программа» в комплексной терапии пациентов с расстройствами адаптации

// Органические (аффективные) расстройства настроения: 9-е Павловские чтения. - СПб ■ Человек, 2005. - С.57-63.

Востриков В В., Бушкова Н.В., Павленко В.П., Шабанов П.Д. Кортексин в комплексном лечении постабстинентного синдрома у больных алкоголизмом // Наркология. - 2005. ¡- №12. - С.40-43.

Бушкова Н.В., Гриненко А Я., Славина Т.Ю , Майорова О.В. Психофарма-. котерапия соматизированных тревожно-депрессивных расстройств в рамках расстройств адаптации у пациентов с различными видами зависимости и со-зависимостью // Стресс-индуцированные заболевания внутренних органов и

возможности их коррекции Шабанов П.Д., Востриков

. Тез. симп. - СПб., 2005. - С 10-14. В.В , Бушкова Н.В., Кузембаева Л.Б., Павленко

B.П., Цыган В.Н. Кортексин и другие метаболические активаторы в лечении постабстинентного синдрома у больных алкоголизмом // Воен -мед журн 2007 (принята к печати)

9. Шабанов П.Д., Востриков В В., Бушкова Н.В., Кузенбаева Л.Б., Павленко В П. Препараты метаболического типа действия в лечении постабсгинент-ной астении у больных алкоголизмом // Медлайн-экспресс. - 2006. - №4 -

C.60-63.

10. Шабанов П.Д., Востриков В.В., Бушкова Н.В., Кузембаева Л.Б , Павленко В.П Препараты метаболического типа действия (кортексин, пирамил, тра-мелан) в комплексном лечении постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом // Клин, патофизиол. - 2006. - №1 - С 65-71.

11. Востриков В.В., Бушкова НВ , Кузембаева Л.Б., Павленко В П., Шабанов П.Д Коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с помощью препаратов метаболического типа действия // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т.6,'№1-2. - С. 1226-1231.

Тираж 100 экз Подписано в печать 02 02.07 г Формат 60x84 /|6 Объем 1,25 п'л Заказ№ 5.

Отпечатано в типографии ЦСИ (1 90020, Санкт-Петербург, ул Циолковского, 11)

Развитие зависимости от алкоголя и наркотиков значительно влияет на формирование личности, ее характерологических особенностей (Дмитриева Т.Б., 2005), что проявляется формированием своеобразной психопатологии, выражающейся появлением различных форм и видов астенических состояний и аффективных расстройств (Аведисова A.C., 2005). Выбор психофармакологических препаратов, используемых сегодня для купирования проявлений болезни на различных этапах, достаточно широк. Это диктует необходимость оптимизировать лечебные подходы, применять дифференцированные комплексные программы, направленные на четкое приложение психофармакологической модели к различным группам больных (Шабанов П.Д., 2003).

Следует учитывать, что купирование синдрома отмены алкоголя не является показателем нормализации функций центральной нервной системы (Востриков В.В., 2004). В этот период у больных с зависимостью от алкоголя выявляется высокий уровень астенизации, аффективные расстройства (невротизация, тревога, депрессия) и нарушение иммунного статуса, характеризующие постабстинентное состояние. При этом достаточно часто в этот период наблюдается развитие острой психопатологической симптоматики (алкогольный галлюциноз, алкогольный делирий и т.д.) или обострение ранее имеющейся соматоневрологической патологии.

Астенические состояния являются одним из наиболее распространенных психопатологических феноменов. В последние годы рост астенических состояний различной нозологической природы стал характерной чертой многих психопатологических и соматических расстройств. Распространенность астении в общей популяции, по данным различных исследователей, колеблется от 10 до 45% (Александровский Ю.А., 2005). Астеническое состояние — это клинический синдром с полиморфной симптоматикой, развивающейся постепенно, вне связи с необходимостью мобилизации организма и в основе своей проявляющийся утратой способности к продолжительному физическому и/или умственному напряжению. Несмотря на модифицирующее влияние причинных факторов, клинические проявления астении при всем ее полиморфизме имеют много общих признаков и сопровождают многие соматические, неврологические и психические заболевания, особенно четко проявляясь в период реконвалесценции. Среди наиболее частых причин астенического состояния отмечается атеросклероз, сосудистые поражения головного мозга, эндо- и экзогенные интоксикации, патология центральной нервной системы, различные иммунные нарушения, психические заболевания. Астения обычно развивается постепенно, дебютируя повышенной утомляемостью в сочетании с раздражительностью, и напрямую зависит от действия дезадаптирующих факторов, при этом отмечается вовлечение в болезнь самой личности больного (Аведисова A.C., 2005). В последующем в поведении пациента появляется склонность к аффективным реакциям, повышенная чувствительность к внешним раздражителям. При этом, будучи причислены к наиболее легким синдромам, астенические расстройства часто приводят к значительному снижению работоспособности и жизнедеятельности пациентов, иногда выступая в качестве фона, на котором формируются другие более тяжелые психические или соматические нарушения. Несмотря на клиническое сходство видов астении, патофизиологические механизмы данных состояний различаются между собой, что предопределяет и различия в лечебной тактике. Проблемы терапии столь распространенных в клинической практике астенических состояний весьма актуальны в настоящее время (Гриненко А.Я., 2004).

Для лечения астенических состояний традиционно применяются антидепрессанты, ноотропы, психоэнергезирующие препараты, витамины с микроэлементами. Устоявшихся представлений о применении данных препаратов при астенических состояниях нет.

Цель исследования:

Сравнение эффективности психотропных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам (ноотропы, антидепрессанты, антигипоксанты), в качестве антиастенических средств в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом.

Задачи исследования:

1) рандомизировать и клинически охарактеризовать больных алкоголизмом II стадии (со сформировавшимся синдромом алкогольной зависимости средней степени тяжести по МКБ-10) в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) с позиции изучения эмоциональных, когнитивных и личностных расстройств;

2) провести двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности препаратов винпотропил, кортексин, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре);

3) сформулировать рекомендации о целесообразности применения винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у больных алкоголизмом II стадии в раннем постабстинентном состоянии (5-25 дни госпитализации в стационаре) в сравнении с существующими стандартами лечения.

Научная новизна

В результате проведенных исследований получены новые данные об эффективности препаратов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. Существующий в настоящее время приказ МЗ РФ от 28.04.1998 г. №140 регламентирует применение более 30 фармакологических препаратов для лечения больных алкоголизмом. Вместе с тем, многие из них дублируют друг друга по действию, в приказе не прописано предпочтительное назначение тех или иных средств. Настоящее исследование направлено на включение в схему комплексного лечения больных алкоголизмом в постабстинентный период препаратов метаболического типа действия, способствующих уменьшению тревожности, депрессивности и астенизации больных, повышению их активности, самочувствия и настроения, а также нормализации показателей физического и психического здоровья. Работа относится к исследованиям в области клинической доказательной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы адекватного лечения алкогольной зависимости и социализации наркологических пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных алкоголизмом в постабстинентный период включение в комплексную терапию винпотропила, кортексина или рецептуры «пирамил» (комбинации бемитила и пиразидола) повышает эмоциональную устойчивость и спокойствие больных, снижает уровень невротизации и тревоги, устраняет депрессивный эпизод, повышает самочувствие и активность, стабилизирует колебания настроения до уровня здоровых лиц, а также существенно снижает мотивацию потребления алкоголя.

2. Наибольшую терапевтическую эффективность для уменьшения астенических проявлений в постабстинентный период проявляет рецептура «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола), кортексин и винпотропил при умеренно выраженной активности БАД «трамелан».

3. Препараты ноотропного типа действия (винпотропил) на начальных этапах лечения (1-я неделя) активируют мотивацию потребления алкоголя, что может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

Научно-практическая значимость Практическое значение работы связано с объективной оценкой эффективности препаратов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. На основании лечения больных со сформированной алкогольной зависимостью в период формирования ремиссии отмечены следующие положительные изменения при проведении курса данными препаратами: 1) снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма); 2) снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги остается достоверно высоким и имеет тенденцию к нарастанию); 3) нивелирование депрессивного эпизода, снижающегося вдвое к 7-му дню и полностью редуцирующегося к 14-му дню введения препаратов; 4) повышение самочувствия до уровня хорошего и активности до высокого уровня к концу курса введения препаратов, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к повышению до уровня хорошего; 5) снижение влечения к спиртным напиткам на 68% к концу курса введения рецептуры «пирамил» и на 28% к концу введения кортексина. В группе пациентов, получавших БАД «трамелан», существенного снижения мотивации употребления алкоголя не произошло, а у больных, получавших лечение винпотропилом через неделю от начала лечения отмечено выраженное повышение мотивации к алкоголю, проявлявшееся нарушением режима и алкоголизацией (у 37% больных). Снижение влечения к алкоголю в период назначения рецептуры «пирамил» и кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у этих больных ремиссию. Таким образом, включение рецептуры «пирамил» или кортексина в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточно быстрого тимолептического и анксиолитического эффекта. Отмечена высокая степень переносимости и безопасности препаратов и готовность пациентов принимать их в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания.

Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ № 3.02.171. п.12 «Экспериментальное и клиническое изучение новых комбинаций фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при тяжелых травматических повреждениях головного мозга». Использование фармакологических средств для лечения наркологических больных рассмотрено и рекомендовано Комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертации докладывались на научно-практических конференциях Ленинградского областного нарколоргического диспансера (1985-2006), Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург, 1987-2005), научной конференции, посвященной 100-летию кафедры патологической физиологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 1998); научно-практическом семинаре «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах северной Европы» (Санкт-Петербург, 2003); 9-х Павловских чтениях «Органические (аффективные) расстройства настроения» (Санкт-Петербург, 2005), IV конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа РФ (Санкт-Петербург, 2005).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ. По теме диссертации опубликовано 7 научных статей и 4 тезиса.

Структура и объем работы Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста, текст диссертации включает 18 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель содержит 145 наименований, в том числе 120 отечественных и 25 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. У больных алкоголизмом в постабстинентный период включение в комплексную терапию метаболических активаторов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» (бемитил и пиразидол) или БАД «трамелан» оптимизирует эмоциональное состояние больных, уменьшая у них когнитивные и личностные расстройства.

2. Метаболические активаторы винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» повышают эмоциональную устойчивость и спокойствие больных, их общительность, инициативность и оптимизм, снижают уровень невротизации и тревоги, нивелировуют депрессивный эпизод, повышают самочувствие до уровня хорошего и активность до высокого уровня, стабилизируют колебания настроения с тенденцией к повышению до уровня здоровых лиц.

3. Наибольшую антиастеническую эффективность в постабстинентный период у больных со сформированной алкогольной зависимостью проявляет рецептура «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола), кортексин и винпотропил при умеренно выраженной активности БАД «трамелан».

4. Короткий курс (2 недели) лечения постабстинентных больных винпотропилом, кортексином, рецептурой «пирамил» или БАД «трамелан» существенно снижает у них влечение к спиртным напиткам. Наибольшую эффективность в этом отношении проявляет рецептура «пирамил» (-68%) и полипептидный препарат кортексин (-28%).

5. Препараты ноотропного типа действия (винпотропил) на начальных этапах лечения (1-я неделя) активируют мотивацию потребления алкоголя, что может снижать эффективность лечебных мероприятий, направленных на формирование ремиссии, у больных алкоголизмом в постабстинентный период.

6. Изученные препараты винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и Б АД «трамелан» хорошо переносятся, безопасны для пациентов и могут рассматриваться в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания. Это позволяет в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать ремиссию у больных алкоголизмом за счет присущего данным препаратам антиалкогольного, тимолептического и анксиолитического эффектов.

Научно-практическая значимость Практическое значение работы связано с объективной оценкой эффективности препаратов винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» и БАД «трамелан» у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период. На основании лечения больных со сформированной алкогольной зависимостью в период формирования ремиссии отмечены следующие положительные изменения при проведении курса данными препаратами: 1) снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма); 2) снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением уровня этого показателя к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги остается достоверно высоким и имеет тенденцию к нарастанию); 3) нивелирование депрессивного эпизода, снижающегося вдвое к 7-му дню и полностью редуцирующегося к 14-му дню введения препаратов; 4) повышение самочувствия до уровня хорошего и активности до высокого уровня к концу курса введения препаратов, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к повышению до уровня хорошего; 5) снижение влечения к спиртным напиткам на 68% к концу курса введения пирамила и на 28% к концу введения кортексина. В группе пациентов, получавших БАД «трамелан», существенного снижения мотивации г употребления алкоголя не произошло, а у больных, получавших лечение винпотропилом через неделю от начала лечения отмечено выраженное повышение мотивации к алкоголю, проявлявшееся нарушением режима и алкоголизацией (у 37% больных). Снижение влечения к алкоголю в период назначения рецептуры «пирамил» и кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у этих больных ремиссию. Таким образом, включение рецептуры «пирамил» или кортексина в схему терапии алкоголизма позволяет достичь достаточно быстрого тимолептического и анксиолитического эффекта. Отмечена высокая степень переносимости и безопасности препаратов и готовность пациентов принимать их в качестве компонента комбинированной терапии данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При коррекции астено-невротического состояния у больных со сформированной алкогольной зависимостью в постабстинентный период целесообразно применение в качестве противоастенических средств винпотропила, кортексина, рецептуры «пирамил» (комбинация бемитила и пиразидола) и БАД «трамелан» относительно коротким курсом (2-3 недели).

2. Метаболические активаторы винпотропил, кортексин, рецептура «пирамил» и БАД «трамелан» повышают эмоциональную устойчивость больных, обладают выраженным антиалкогольным, тимолептическим и анксиолитическим эффектами. Включение данных препаратов в схему лечения постабстинентных больных позволяет более эффективно формировать у них терапевтическую ремиссию.