Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Индивидуализированная оценка чувствительности пациента к противогистаминному, противоаллергическому и лечебному действию современных Н1-антагонистов

На правах рукописи

Фридлянд Диана Григорьевна

Индивидуализированная оценка чувствительности пациента к противогистаминному, противоаллергическому и лечебному действию современных Н1-антагонистов

14.00.36 - Аллергология и иммунология

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Институте иммунологии Федерально управления «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ

Научные руководители: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор И. С. Гущ1/

Кандидат медицинских наук Ю. А. Порошин

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

И.И. Балаболки А.А. Польне

Ведущая организация: медицинский университет

Российский

государственнь

Защита диссертации состоится (¿¿у> (АиХЛ 2002 г. в 14-00 ^ заседании диссертационного совета Д 208.017.01 в Институ иммунологии Федерального управления «Медбиоэкстрем» п[ МЗ РФ по адресу: Каширское шоссе, дом 24, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институ иммунологии Федерального управления «Медбиоэкстрем» пр МЗ РФ.

Автореферат разослан «Ц_» Ом

002г

/>¿¿7, т) о

I ' 1 /-V . ^

Ученый секретарь диссертационного совета I

доктор медицинских наук

Л.С. Сеславин

\ I

Актуальность проблемы.

Основными фармакологическими средствами для лечения сезонного тергического риноконъюнктивита являются антигистамйнные препараты. В |следнее время на фармацевтическом рынке появляется все большее ¡ело новых HI-антагонистов. Под влиянием противоаллергических дарственных препаратов происходит подавление различных звеньев тергического процесса. В последние годы опубликован ряд исследований, травленный на изучение механизмов действия противоаллергических жарственных препаратов, их влияния на различные звенья аллергического юцесса [И.С. Гущин 2000, С. Albanesi, 1998, С. Leprevost, 1988, В.Kalis 1996, К. Church, 1996, С. Okada, 1994, М. Uchida, 2000].

Общеизвестно, что блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов оказывают ое антигистаминное и антиаллергическое действие далеко не в 100% учаев. Это относится не только к Н1-антагонистам 1-го поколения, но и к юокоизбирательным Н1-антагонистам последнего поколения, способным в рапевтической концентрации осуществлять близкую к 100% избирательную юкаду Н1-рецепторов.

Данные многих исследований, проведенных с помощью двойного елого метода в сравнении с плацебо или препаратом сравнения, идетельствуют о том, что все Н1 -антагонисты 2-го поклонения обладают имерно одинаковой клинической эффективностью при приеме внутрь командуемых терапевтических доз, как при сезонном, так и круглогодичном лергическом рините [В.A. Berman, 1990, G. Bruttmann, 1989, В. Chaweewan 93, P. Howarth., 1996, M. Murris-Espin, 1998]. При этом терапевтическая )фективность не превышает в большинстве случаев 50-70% [Н.И. Ильина, 00, В.М. Prenner, 2000, J.H. Day, 1997, A. Sabbah, 1999, К. Obtufowicz, 2000].

В связи со сказанным встает важный вопрос: закономерно ли это для ех известных Н1 -антагонистов и можно ли эффективно заменить один Н1-тагонист на другой, подобранный индивидуально для пациента?

Для ответа на этот вопрос проведены одновременные исследования на /ппе пациентов поллинозом, на каждом из которых испытан один и тот же

набор нескольких Н1-антагонистов. В предварительных исследовани определена их антигистаминная и антиаллергическая активность. Затем основе этих данных оценено лечебное действие отобранного препарата период клинического обострения заболевания.

Оценив индивидуальную чувствительность пациента

антигистаминному и антиаллергическому действию современных I-антагонистов и подобрав их индивидуально для каждого пациента, t предположили, что для повышения терапевтической эффективности выб Н1-антагониста для каждого пациента должен быть индивидуальным учетом чувствительности пациента к противогистаминному противоаллергическому действию препарата. Цель работы.

Оценка индивидуальной чувствительности пациента к несколью современным Н1-антагонистам, повышение терапевтической эффективное современных Н1-анатогонистов методом их индивидуального подбора д. больных поллинозом.

Задачи исследования.

В соответствии с этой целью поставлены следующие задачи:

1. Осуществить подбор больных поллинозом с оценкой аллергологическс статуса и определением (в состоянии полной клинической ремисси кожной и назальной чувствительности на гистамин и специфичесю аллерген.

2. Определить в условиях in vivo кинетику антигистаминной активное препаратов в зависимости от их фармакокинетических свойств.

3. Провести сравнительное определение in vivo чувствительнЬсти одних тех же пациентов к специфическому аллергену и гистамину на фо испытания серии антигистаминных препаратов.

4. Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие эбастина мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемасти 1 мг на одном и том же пациенте.

\

Осуществить индивидуальный подбор наиболее эффективного Н1-тагониста с учетом антиаллергической активности препаратов для каждого циента.

Оценить - лечебную - эффективность индивидуально "подобранных тигистаминных препаратов для больных поллинозом.

Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие эчественного препарата диацина и других современных Н1-антагонистов 5астина 10 мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, эмастина 1 мг) с последующей оценкой терапевтической эффективности дивидуально подобранного препарата диацин.

Научная новизна. Впервые в исследовании in vivo на одних и тех же пациентах показано, что и использовании терапевтических доз фексофенадина, цетиризина и астина в раннюю фазу аллергического ответа проявляется некоторая полнительная антиаллергическая активность, не связанная с их тигистаминным действием.

Показано, что системное применение испытанных Н1-антагонистов в инаковой степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой са к гистамину и аллергену.

Определено, что для индивидуального подбора Н1-антагонистов больным поллинозом достаточно тестирование антиаллергической активности эпаратов на модели кожной реакции со специфическим аллергеном.

Впервые проведено сопоставление антигистаминного и гиаллергического действия отечественного препарата диацина и других зременных Н1-антагонистов.

Впервые обоснован и осуществлен индивидуальный подбор гигистаминной терапии для больных поллинозом по тестированию зможения Н1-антагонистами кожной реакции на аллерген.

Показано повышение терапевтической эффективности индивидуально добранных для больных поллинозом Н1 -антагонистов до 96%.

Практическая значимость работы.

Предложена методика предварительного индивидуального подбо наиболее эффективного Н1-антагониста для лечения больных поллинозом. Положения, выносимые на защиту.

1. Проявляется ли нечувствительность одновременно ко многим/нескольк Н1 -антагонистам или избирательно к определенному из них. Можно эффективно заменить один Н1-антагонист на другой, подобранн индивидуально для пациента?

2. Системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаков степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой носа гистамину и аллергену.

3. Для индивидуального подбора Н1-антагонистов достаточ предварительное тестирование их антиаллергического действия способности тормозить кожную реакцию на специфический аллерген.

4. Диацин является высокоэффективным селективным блокатором Н рецепторов, и его антигистаминное действие сопоставимо с антигистаминн активностью некоторых высокоэффективных препаратов 2-го поколения.

5. Терапевтическую эффективность Н1-антагонистов возможно повысь методом индивидуального подбора.

Публикации.

Материалы представлены в 9 печатных работах и доложены на ; конгрессе ЕААС1 (Берлин, 2001), на IV конгрессе РААКИ (Москва, 2001). Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, и состо из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и мeтo^ исследования, результаты исследования, обсуждение результатов, вывод список литературы. Список литературы состоит из 204 источников, в т< числе 20 отечественных и 184 зарубежных.

Материалы и методы исследования.

Обследовано 80 пациентов с поллинозом. На 15 пациентах проведены редварительные испытания воспроизводимости кожной реакции на 1стамин и специфический аллерген.

Проведены одновременные испытания на группе пациентов (50 еловек) антигистаминного и антиаллергического действия Н1 -антагонистов, а каждом пациенте испытан один и тот же набор Н1-антагонистов - эбастин О мг, фексофенадин 120 мг, цетиризин 10 мг, лоратадин 10 мг, кпемастин 1 г Исследования проведены на 50 больных поллинозом (28 женщин и 22 ужчин) в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 29 ± 11 лет) в период гайкой ремиссии заболевания с октября 1999 года по март 2000 года, а 25 пациентах с поллинозом (14 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 18 до 2 лет (средний возраст 30 + 8 лет) проведено одновременное испытание нтигистаминного и антиаллергического действия диацина 400 мг и других эвременных Н1-антагонистов (эбастина 10 мг, фексофенадина 120 мг, этиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемастина 1 мг). Сравнительное ^следование антигистаминной и антиаллергической активности диацина и ругих Н1-антагонистов проводили в период клинической ремиссии аболевания, с декабря 1999 года по март 2000 года.

Клиническое обследование больных включало: 1 Анкетирование, сбор намнеза (anamnesis morbi, anamnesis vitae); 2) объективное обследование, Жлинико-лабораторное обследование: клинический анализ крови, лохимический анализ крови, клинический анализ мочи, HBSAg, RW, AIDS. плергологическое обследование больных включало: 1) Аллергологический намнез, 2) кожные прик-тесты со стандартными наборами атопических плергенов (бытовых, эпидермальных, пыльцевых), 3) прик-титрование эсятикратными разведениями гистамина и десятикратными разведениями 1ецифического аллергена, 4) провокационное назальное титрование зукратными разведениями гистамина и двукратными разведениями юцифического аллергена.

В предварительных испытаниях на 15 пациентах отработаны услоЕ проведения проб уколом (прик-тест), что позволило проводить последуюи исследования с высокой степенью воспроизводимости результатов (omnf опыта не превышала 6,5 %).

Размеры гистамин- и аллерген-индуцированных волдырей до и пос приема препаратов выражали в абсолютных значениях и в относительн величинах, выраженных в процентах по отношению к исходи! показателям. Пороговым прик-титром гистамина и аллергена считали минимальную концентрацию, дающую положительную волдырную реакц диаметром не менее 3 мм. Пороговым титром при лровокационн назальном титровании считали минимальную концентрацию гистамина аллергена, дающую положительную реакцию на слизистой нижней носое раковины по предварительно установленным объективным критери (гиперемия, отек слизистой нижней носовой раковины, слизистое отделяем в просвете носового хода, чихание, зуд в носу).

В работе использованы коммерческие образцы водно-солев экстрактов аллергенов производства ФГУП «Аллерген» и раствор гнетами производства «Биомед».

На каждом пациенте испытаны все следующие препараты: лората/з 10 мг (Кларитин, Schering-Plough), цетиризин 10 мг (Зиртек, UC фексофенадин 120 мг (Телфаст, Hoechst Marion Roussel), эбастин 10 (Кестин, P\höne-Poulenc Rorer), клемастин 1 мг (Тавегил, Sandoz). Интерв времени между испытаниями отдельных препаратов был не менее 3 суток.

На основе данных, полученных при индивидуальном определен чувствительности пациентов к антигистаминному и антиаллергическо действию H1-антагонистов, оценена лечебная эффективное индивидуально подобранного Н1-антагониста в период клиническс обострения заболевания. На 26 больных сезонным аллергическ риноконъюнктивитом, оценена клиническая эффективность индивидуаль подобранных H1-антагонистов. Каждый пациент в период клиничесн проявлений в течение 2 недель принимал препарат, предваритель

эдобранный ему индивидуально. Клиническая эффективность препаратов

денена по назальным и неназальным симптомам: выделения из носа, 1хание, зуд в носу, заложенность носа, зуд глаз, слезотечение, покраснение 1аз, зуд в ушах, зуд неба. Симптомы оценивали по 3-х балльной шкале, штывая объективные и субъективные симптомы в течение 2 недель на 3 чзитах пациентов (входной визит, последующие контрольные визиты через и 14 дней). Пациенты вели ежедневное самонаблюдение, результаты яорого заносили в дневник наблюдения и предоставляли для оценки хледователю на контрольных визитах.

В течение всего периода исследования определяли присутствие в гмосферном воздухе зерен пыльцы, ответственной за клинические зоявления заболевания. Определение концентрации пыльцы в гмосферном воздухе выполнено О.В. Кувыкиной и Е.Э. Северовой на афедре высших растений биологического факультета МГУ им. М.В. омоносова. Количество зерен пыльцы на м3 определяли ежедневно при эмощи пыльцевой ловушки Бургарда [Мейер-Меникян Н.Р., Северова Е.Э., 300].

Условия испытания диацина точно соответствовали условиям ;пытаний других Н1 -антагонистов в настоящем исследовании. Для альнейшего испытания клинической эффективности диацина выбраны 15 эциентов, у которых отмечено торможение диацином аллерген-

-щуцированной реакции более чем на 70%.

езультаты обработаны методами математической статистики с пользованием критерия Стьюдента и регрессионного анализа.

Результаты исследования.

Сравнение антигистаминной активности Н1-антагонистов.

Рис. 1 иллюстрирует антигистаминное действие тестируемых эепаратов, оцениваемое по частоте случаев разной степени торможения >жной реакции на гистамин. Для этого у 50 пациентов измерен размер всех элдырных реакций, полученных при прик-титровании гистамина 0,1 мг/мл

до и после приема per os каждого Н1-антагониста. Выделены преде торможения кожной реакции на гистамин:

1. Максимальное торможение реакции на гистамин - 81 -100%.

2. Высокое торможение - 61 - 80%.

3. Умеренное торможение - 41 - 60%.

4. Низкое торможение - 21 - 40%.

5. Очень низкое торможение - 0 - 20%.

На представленной диаграмме видно, что наивысшая частота случг максимального торможения (81-100%) кожной реакции на гиста& отмечена при испытании фексофенадина (у 39 пациентов).

3 4 5 2 3 4 5 эбастин фексофенадин

2 3 4 5

цетиризин

1 2 3 4 5 клемастин

Рис. 1. Сравнение антигистаминной активности Н1-антагонистов (чис пациентов с торможением волдырной реакции на гистамин 0,1 мг/м Пределы торможения - 1-й столбик - 0-20%, 2-й столбик - 21-40%, ; столбик - 41-60%, 4-й столбик - 61 %-80%, 5-й столбик - 81-100%.

Несколько меньшее число случаев максимальной степени торможен получено при действии цетиризина (у 33 пациентов). Приблизитель равное число случаев максимального (81-100%) и высокого торможения ( 61 до 80%) было при действии эбастина и лоратадина. Эбастин показ максимальное (81-100%) торможение реакции на гистамин 0,1 мг/мл у пациентов и высокое (61-80%) у 23 пациентов. Лоратадин показ максимальное (81-100%) торможение реакции на гистамин 0,1 мг/мл у пациентов и высокое (61-80%) у 17 пациентов. Но при действ лоратадина, в отличие от эбастина у 4 пациентов было зарегистрировано

низкое торможение (от 21 до 40%). Препарат 1-го поколения клемастин показал максимальное торможение (81-100%) только у 7 пациентов,

высокое торможение (61-80%) у 11 пациентов, умеренное торможение (4160%) у 16 пациентов, низкое (21-40%) - у 5 пациентов, очень низкое (020%) - у 11 пациентов.

Таким образом, эти данные, полученные при испытании всех пяти Н1-антагонистов на одном и том же пациенте и у всех 50 обследованных лиц, показали, что сила антигистаминного действия испытанных препаратов распределяется по мере убывания следующим образом: фексофенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > клемастин.

Сравнение степени торможения Н1-антагонистами кожной реакции на гистамин (при тестировании всех препаратов на одном и том же пациенте).

6

5 4

1од 1/Т з 2 1 0

1 2 3 4 5 6

Рис. 2. Изменение титра гистамин-индуцированной кожной реакции (прик-тест) после однократного приема Н1-антагонистов (модуль десятичных логарифмов пороговой концентрации гистамина при десятикратном разведении) (М+т) (50 пациентов). 1 - контроль, 2 - эбастин, 3 -фексофенадин, 4 - цетиризин, 5 - лоратадин, 6 - клемастин.

Как видно на рисунке 2 все препараты статистически достоверно (р<0,01) тормозят реакцию кожи на гистамин. Фексофенадин, цетиризин, эбастин и лоратадин подавляют реакцию кожи на гистамин в большей степени, чем клемастин (р<0,01). В наибольшей степени кожную реакцию на гистамин подавляют фексофенадин и цетиризин. Достоверной разницы между степенью подавления кожной реакции на гистамин фексофенадином

и цетиризином нет (р>0,4). Разница между степенью торможения кожн реакции на гистамин фексофенадином (Н1-антагонист 3-го поколения) препаратами 2-го поколения эбастином и лоратадином статистичес достоверна (р<0,01). Достоверной разницы между степенью торможен кожной реакции на гистамин эбастином и лоратадином не выявлено (р>0,7 Сравнение степени торможения Н1-антагонистами кожной реакц| на специфический аллерген (при тестировании всех препаратов одном и том же пациенте).

На рисунке 3 видно, что все препараты статистически достовер (р<0,01) подавляют кожную реакцию на специфический аллерген.

Сравнение антиаллергического действия с торможением кожж гистамин-индуцированных реакций (см. рис. 2) показывает, что препараты, которые в большей степени проявляют антигистаминн! действие (фексофенадин и цетиризин), в большей степени обладают противоаллергической активностью.

6 5 4

!од 1/Т з 2 1

о

1 2 3 4 5 6

Рис. 3. Изменение титра аллерген-индуцированной кожной реакции (при тест) после однократного приема Н1 -антагонистов (модуль десятичнь логарифмов пороговой концентрации аллергена при десятикратно разведении) (М+т) (50 пациентов). 1 - контроль, 2 - эбастин, 3 фексофенадин, 4 - цетиризин, 5 - лоратадин, 6 - клемастин.

Порядок распределения испытанных препаратов по cтeпe^ торможения аллерген-индуцированных реакций соответствует (по мер уменьшения противоаллергической активности) следующему: цетиризин фексофенадин > эбастин и лоратадин > клемастин.

Сравнение степени торможения Н1-антагонистами назальной реакции на гистамин (при тестировании всех препаратов на одном и том же пациенте).

Результаты испытания действия тестируемых препаратов на назальные гистамин-индуцированные реакции (рис. 4) соответствуют данным, полученным при изучении тормозящего действия Н1 -антагонистов на кожную гистамин-индуцированную реакцию у тех же пациентов (рис. 2). Как видно на рисунке 4, все препараты статистически достоверно (р<0,01) тормозят назальную реакцию на гистамин. Фексофенадин, цетиризин, эбастин и лоратадин подавляют назальную реакцию на гистамин в большей степени, чем клемастин (р<0,01).

14 12 10 8

log 2 1/Т

6 4 2 0

1 2 3 4 5 6

Рис. 4. Изменение титра гистамин-индуцированной назальной реакции после однократного приема Н1 -антагонистов (модуль log2 пороговой концентрации гистамина) (М+т) (50 пациентов). 1 - контроль, 2 - эбастин, 3 -фексофенадин, 4 - цетиризин, 5-лоратадин, 6 - клемастин.

Наибольшую антигистаминную активность (при тестировании двукратных концентраций гистамина на слизистой носа) проявляют фексофенадин и цетиризин. Достоверной разницы между степенью подавления назальной реакции на гистамин фексофенадином и детиризином нет (р>0,3). Разница между степенью торможения назальной эеакции на гистамин фексофенадином и препаратами второго поколения эбастином и лоратадином статистически достоверна (р<0,01). Достоверной

разницы между степенью торможения назальной реакции на гистам эбастином и лоратадином не выявлено (р>0,3).

Сравнение степени торможения Н1-антагонистами назальн реакции на специфический аллерген (при тестировании вс препаратов на одном и том же пациенте).

При тестировании антиаллергической активности Н1-антагонистов слизистой носа (рис. 5) получены те же результаты, что и при кожн( тестировании с аллергеном. Все препараты статистически достовер (р<0,01) подавляют назальную реакцию на специфический аллерге Порядок распределения испытанных препаратов по степени торможен вызванных аллергеном реакций на слизистой носа соответствует (по ме уменьшения противоаллергической активности) следующему: цетиризин фексофенадин > эбастин и лоратадин > клемастин.

2 —- |0

1 2 3 4 5 6 Рис. 5. Изменение титра аллерген-индуцированной назальной реакц после однократного приема Н1-антагонистов (модуль 1од2 порогов! концентрации аллергена) (М+т) (50 пациентов). 1 - контроль, 2 - эбастин, -фексофенадин, 4 - цетиризин, 5-лоратадин, 6 - клемастин.

Взаимосвязь степени антигистаминного и антиаллергическо действия испытанных Н1-антагонистов на кожные и назальнь реакции.

Как видно на рис. 6 коэффициент корреляции между степень торможения испытанными препаратами- кожной и назальной гнетами индуцированной реакции равен 0,82 (рис. 6 А) и аллерген-индуцированн! реакции равен 0,91 (рис. 6 Б). То есть, действительно, имеется высок;

связь угнетения кожных и назальных реакций как на гистамин, так и аллерген при пероральном приеме всех исследуемых Н1-антагонистов.

Эти сведения позволяют полагать, что результаты кожного тестирования адекватно отражают эффективность действия антигистаминных препаратоз и на реакции слизистой носа. Несмотря на то, что шоковым органом у больных поллинозом является слизистая носа, испытания кожной реакции на гистамин и специфических аллерген могут быть достаточными для индивидуального подбора эффективного Н1-антагониста у пациентов с аллергическим ринитом.

5 t

л га

I Я

* 2

1.5 2 2.5 3 3,5

Торможение кожной реакции на гистамин (delta log 1/Т)

2 3 4 5

Торможение кожной реакции на аллерген (delta Icq 1/Т)

Рис. 6. Корреляция между торможением Н1-антагонистами кожной и назальной реакции на гистамин (А) и аллерген (Б) (50 пациентов). Я -коэффициент корреляции.

Анализ связи антигистаминного и антиаллергического действия препаратов по результатам кожного тестирования на одном и том же пациенте.

На следующем этапе был проведен анализ связи антигистаминного действия препаратов с их антиаллергическим эффектом. Оценка проведена по результатам кожного тестирования. Эти материалы приведены на рис. 7. Видно, что самое низкое положение (ближайшее к шкале торможения реакции, вызванной гистамином) занимает линия тренда, соответствующая клемастину. Затем по мере приближение к шкале торможения аллергической реакции следуют лини тренда, соответствующие лоратадину, эбастину, фексофенадину и цетиризину.

s сп

О 0,5

Эти данные могут быть истолкованы таким образом, что антиаллергическом действии, которым достигается торможение ранней фа: аллергического ответа, помимо антигистаминного эффекта у испытанж препаратов проявляется некоторая дополнительная активность. Причем э дополнительная активность более высока у тех препаратов, для которь смещение соответствующей линии более выражено в сторону шкаг торможения реакции, вызванной аллергеном. Эти сведения являют дополнительным подтверждением известного предположения о том, ч такие препараты, как фексофенадин, цетиризин и эбастин являются I только Ш-антагонистами, но и выступают в качестве полифункциональнь противоаллергических препаратов [И.С. Гущин с соавт., 1987].

100 -I1------ДО-О-Л»-/!»—■

О 20 40 60 80 100

Рис. 7. Корреляция между антигистаминной и антиаллергическс активностью Н1 -антагонистов (прик-тест) (50 пациентов); Д, ЭБ эбастин, о, ФФ -фексофенадин, • , ЦТ - цетиризин, А, ЛР - лоратади! ш, КЛ - клемастин; ось абсцисс - % торможения реакции на гистамин, ос ординат - % торможения реакции на аллерген.

Поскольку в нашей работе испытания проведены на модели ранней зазы аллергического ответа (без учета реакций поздней фазы), то можно аключить, что дополнительное антиаллергическое действие проявляется же в раннюю фазуГ

Индивидуальная чувствительность к антигистаминному и нтиаллергическому действию Н1-антагонистов.

Далее в ходе индивидуального подбора эффективного препарата олучены следующие данные. Среди обследованных пациентов встречаются ица с индивидуальной низкой чувствительностью к антигистаминному и/или нтиаллергическому действию определенного Н1-антагониста. На рисунке 8 идно, что чувствительность данного пациента к антигистаминному (рис. 8а) антиаллергическому (рис. 86) действию клемастина и лоратадина тносительно низкая.

-фф-

0,01 0,1 1

гистамин (мг/мл) аллерген (РМЦ/мл)

ис 8. Сравнение степени торможения Н1-антагонистами кожной реакции на

ютамин и на аллерген (пациент П.) К - контроль, ЭБ - эбастин, ФФ -

ексофенадин, ЦТ - цетиризин, ЛР - лоратадин, КЛ - клемастин.

Но у тех же пациентов другие Н1-антагонисты могут быть высоко ффективными. На рисунке 8 видно, что высокая степень торможения эакции, вызванной и гистамином, и аллергеном достигается при пользовании цетиризина и фексофенадина. Эти препараты практически элностью устраняют кожные реакции, вызванные и гистамином (рис. 8а), и члергеном (рис. 86). Иными словами, в таких случаях речь идет не о

снижении чувствительности к действию Н1-антагонистов как таковых, только об избирательной неэффективности определенного препарата.

Оценка терапевтической эффективности Н1-антагонистс индивидуально подобранных больным поллинозом.

Полученные данные явились поводом для испытания терапевтическ эффективности предварительно подобранных по антиаллергическо действию Н1-антагонистов в период клинических проявлений поллиноза.

Рис. 9 иллюстрирует пример таких испытаний. Приведены данн! испытаний на пациенте с аллергией к пыльце березы, Развернул клинические проявления сезонного аллергического риноконъюнктивита пациентов с повышенной чувствительностью к пыльце березы возникали п содержании пыльцы в атмосферном воздухе в концентрации 55,6+ЗС пыльцевых зерен/м3 (М+т). На рисунке 9 видно, что выраженн! клинические проявления сезонного аллергического риноконъюнктивита данного пациента регистрировалась при содержании пыльцы в атмосферн« воздухе 75 зерен/м3. Несмотря на дальнейшее значительное повышение атмосферном воздухе концентрации пыльцы, клинические проявлен! риноконъюнктивита были значительно подавлены приемом Н1-антагонис (фексофенадина).

У данного пациента этот препарат на этапе предварительш испытаний тормозил на 100% аллерген-индуцированную (0,1 РШ/м кожную реакцию, эквивалентную по величине реакции на гистамин концентрации 1 мг/мл. Реакция, вызванная гистамином в указанна концентрации, тормозилась приблизительно в той же степени (на 90°/ Таким образом, выбор оптимального антигистаминного препарата I результатам предварительного тестирования в период ремиса заболевания позволил получить высокий терапевтический эффект в пери< пыления березы. Для каждого пациента в число оптимальных препарат« включали те, которые тормозили аллерген-индуцированную реакцию боле чем на 70%. Терапевтически эффективным считали результат,' которь соответствовал 50% или большему торможению симптомов аллергическо

зиноконъюнюгивита, зарегистрированному во время 2-го и 3-го визитов (через I и 2 недели после начала приема препарата в обычных рекомендуемых

■ерапевтических дозах).

со S 4000 3500

Ъ a 3000

д с 2500

л с 2000

га X 1500

m 1000 500 0

m 4

1МПТОМЫ баллах 3 2 1

О 0

Зис. 9. Подавление симптомов риноконъюнкгивита на фоне приема {эексофенадина 120 мг/сут в сезон пыления березы [пациент С.].

Использование предварительно подобранного препарата позволяет \остичь 96% лечебной эффективности применения H1-антагонистов (рис. 2Б), что существенно превышает обычно получаемый результат (не более ¡0-70% по данным исследований Н.И. Ильиной, 2000, В.М. Ргеппег, 2000, J.H. )ау, 1997, A. Sabbah, 1999 и др.). Если провести сопоставление с данными фугих работ, в которых проводили сравнимый с примененным в наших 1спытаниях учет эффективности по числу пациентов, у которых возникало >0% или большее торможение клинических проявлений ринита, то различия называются еще более значительными: 96% терапевтической ффективности в настоящем исследовании и 53-55% в исследовании, в отором не проводили предварительного подбора наиболее эффективного .репарата (J. Bousquet. 1999).

Отечественный препарат диацин: сравнение его антигистаминного, [нтиаллергического действия и терапевтической эффективности с фугими Н1-антагонистами.

Среди антигистаминных препаратов первого поколения хорошо арекомендовал себя как препарат, не обладающий существенным

проникновением через гематоэнцефалический барьер, - диазолин. Широко применению диазолина в клинической практике препятствует е ульцерогенное действие [И.С. Гущин, 2000, М.Д. Машковский, 2000]. I кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии МБФ РГМУ МЗ Я создан комплексный антигистаминный препарат - диацин (диазолин 0,2 сульфат цинка 0,01). Цинк, входящий в состав диацина, облада протективным действием на слизистую желудочно-кишечного тракта позволяет полностью исключить ульцерогенное действие при использован! более высоких терапевтических доз диазолина [П.В. Сергеев и соавт., 200( При этом отечественный комплексный антигистаминный препарат диац| имеет значительно более низкую стоимость, чем препараты иностраннк производителей.

В настоящем исследовании проведено сравнительное изучен! противогистаминного и противоаллергического действия диацина и друп противогистаминных препаратов первого (клемастин), второго (лоратади эбастин, цетиризин) и третьего (фексофенадин) поколения по описаннс выше методике испытаний. Затем оценена терапевтическая эффективное диацина в период обострения сезонного риноконъюнктивита у пациенто которым был индивидуально подобран диацин по результатам е; противогистаминного и противоаллергического действия.

2345 1 345 345 2345 345 12345

диацин лоратадин эбастин фексофенадин цетиризин клемастин

Рис. 10. Сравнение антигистаминной активности диацина и других Н антагонистов (число пациентов с торможением волдырной реакции I-гистамин 0,1 мг/мл). Пределы торможения - 1-й столбик - 0-20%, 2-й столб! - 21-40%, 3-й столбик - 41-60%, 4-й столбик - 61%-80%, 5-й столбик - 81-100°/

Рис. 10 иллюстрирует частоту встречаемости разной степени щтигистаминного действия диацина и других Н1-антагонистов. При

юпытании диацина наибольшая степень торможения (от 81 до 100%) юспроизводилась приблизительно с такой же частотой,"как"и"при испытании юратадина, и чаще, чем при испытании клемастина. Торможение диацином ожной реакции на гистамин менее 20% не отмечено ни у одного пациента, естированного с диацином, тогда как препарат первого поколения лемастин и второго поколения - лоратадин проявили низкую степень орможения (менее 20%) при тестировании на тех же пациентах.

Сравним процент торможения кожной реакции на гистамин диацина и ,ругих тестированных Н1-антагонистов (рис. 11).

На рисунке 11 приведены данные не средней ошибки (т), а тандартного отклонения (БО). На этом рисунке видно, что эта величина (БО) ущественно выше для клемастина.

ис. 11. Сравнение торможения Н1-антагонистами волдырной реакции на 1СТЭМИН (0,1 мг/мл) [М+о]. 1 - диацин, 2 - лоратадин, 3 - эбастин, 4 -юксофенадин, 5 - цетиризин, 6 - клемастин. (25пациентов).

Это обстоятельство позволяет считать, что воспроизводимость нтигистаминного действия у диацина (ЭО - +19,83) сопоставимо с оспроизводимостью антигистаминного действия у препаратов 2-го оратадина (Бй - +23,18) и 3-го поколения фексофенадина (ЭО = +18,81). У пемастина воспроизводимость антигистаминного действия ниже (Эй = 28,99).

Если же использовать учет числа пациентов, у которых проявляла разная степень торможения реакции на гистамин (рис. 10), то оказываем что при испытании диацина, торможение реакции на гистамин более чем 70% воспроизводилось у 60% обследованных пациентов (п=15). Для этих пациентов диацин назначен в качестве базисной терапии для купирован симптомов риноконъюнктивита в период клинических проявлений поллиноз Проведен анализ терапевтической эффективности диацт назначенного по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. Терапевтическ эффективность диацина оценена для всех 15 пациентов (рис. 12А).

4%

А б.7% Б

Рис. 12. Сравнение терапевтической эффективности индивидуал ь подобранного диацина и других Н1-антагонистов. А - диацин (15 пациента Б - другие индивидуально подобранные Н1-антагонисты (26 пациентоЕ 75-100% подавление симптомов ; 50-75% подавление симптомов менее 50% ° .

У 93,3% пациентов, принимавших диацин 200 мг два раза в суп подавление симптомов риноконъюнктивита соответствовало 50% и более, 46,7% пациентов симптомы риноконъюнктивита были подавлены на 75% более. Только у 1 пациента отмечен клинический эффект менее 50%. П| сравнении терапевтической эффективности индивидуально подобранно диацина с Н1-антагонистами второго и третьего поколения, таю подобранными индивидуально (рис.12Б), очевидно, что терапевтическ; эффективность индивидуально подобранных Н1-антагонистов пример| сходна и значительно превышает терапевтическую эффективное антигистаминных препаратов без предварительного индивидуально подбора.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют зключить, что диацин является высокоэффективным селективным покатором Н1-рецепторов, и его антигистаминное действие сопоставимо с нтигистаминной активностью препарата второго "поколения (лоратадина). ндивидуальный предварительный подбор диацина, так же как и других нтигистаминных препаратов, позволил существенно повысить его грапевтическую эффективность (до 93,3%).

Выводы.

Одномоментное тестирование нескольких Н1-антагонистов на одном и том е пациенте по степени торможения реакции кожи и слизистой носа, ызванных гистамином и аллергеном, позволяет получить сравнительную и -едивидуальную характеристику их противогистаминной и эотивоаллергической активности.

Степень торможения вызванных гистамином и аллергеном реакций кожи и чизистой носа распределяется по мере ее убывания следующим образом: ексофенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > клемастин.

Системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаковой -епени угнетает чувствительность к гистамину и аллергену каккожи, так и тизистой носа, о чем свидетельствует высокий уровень связи торможения >жных и назальных реакций, вызванных гистамином (г = 0,82) и аллергеном = 0,91).

В противоаллергическом действии Н1-антагонистов проявляется зполнительная (помимо блокады Н1 -рецепторов) антиаллергическая гтивность, приводящая к угнетению ранней фазы аллергического ответа и зиболее выраженная у цетиризина, фексофенадина и эбастина.

Отечественный противогистаминный препарат - диацин, являющийся .юокоэффективным избирательным блокатором И1-рецепторов, проявляет <тигистаминное и антиаллергическое действие у больных сезонным шергическим ринитом, превышающее таковое препарата 1-го поколения пемастина) и сопоставимое с действием препарата 2-го поколения оратадина).

6. Индивидуальный подбор для больных аллергическим рините эффективного Н1-антагониста осуществим по оценке способное' препаратов тормозить аллерген-индуцированную кожную реакцию.

7. Терапевтическая эффективность Н1-антагонистов, индивидуалы подобранных для больных сезонным аллергическим ринитом, может бьг повышена приблизительно до 100% (96% эффективности при учете боле 50% торможения симптомов заболевания), что существенно превыша< обычно достигаемый уровень лечебной эффективности препаратов это! класса.

Список опубликованных работ.

1. Гущин И.С., Фридлянд Д.Г., Порошина Ю.А., Шульженко А.Е., Петровскг Т.Ю., Сергеева T.A., Северова Е.Э., Кувыкина О.В. Сравнительное изучен антигистаминной и антиаллергической активности и клиническс эффективности некоторых антигистаминных препаратов. Материалы X Конгресса «Человек и Лекарство», 2001; 269.

2. Fridland D.G., Gushchin I.S., Poroshina U.A., Shulzhenko A.E. A comparativ study of antihistamine and antiallergic activity and clinical efficiency of som antihistamine preparations. Proceeding of XX Congress EAACI. Allergy 200 68(56): 203.

3. Гущин И.С., Фридлянд Д.Г., Порошина Ю.А., Оптимизация терапевтическс эффективности Н1-антагонистов. Сборник трудов IV конгресса РААКИ, 200 т. 1: 67-83.

4. Гущин И.С., Фридлянд Д.Г., Порошина Ю.А., Шульженко А.Е., Кувыкина О. Оптимизация терапевтической эффективности Н1-антагонистов nf полпинозе. Сборник трудов IV конгресса РААКИ, 2001; том 2: 274.

5. Фридлянд Д.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А., Сергеев П.В., Шимановсм Н.Л., Шульженко А.Е. Противогистаминное, противоаллергическое терапевтическое действие диацина в сравнении с другими Н антагонистами. Сборник трудов IV конгресса РААКИ, 2001; т. 2: 300.

6. Фридлянд Д.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А., Кувыкина О.В., Шульженк А.Е. Отечественный препарат диацин: сравнение его антигистаминноп

1тиаллергического, действия и терапевтической эффективности с другими

1-антагонистами. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001; 6: 97

Gushchin I.S., Fridland D.Gv, Poroshina U.A., Shulzhenko A.E. lerapeutic efficacy of individually selected H1-antagonists. X!l International /mposium "Infection and Allergy of the Nose". Российская Ринология, 2001; 2:

7

Гущин И.С., Фридлянд Д.Г., Лорошина Ю.А. Индивидуализация выбора Н1-пгагонистов для лечения аллергического ринита. Аллергия, астма и ¡иническая иммунология, 2001; 8: 8-17.

Fridland D.G., Gushchin I.S., Poroshina U.A., Shulzhenko A.E. Antihistamine, itiallergic activity and therapeutical efficacy of new Russian H1-antagonist -acin. Proceeding of XXI Congress EAACI. (Принят к печати, февраль 2002.) I. Фридлянд Д.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А., Шульженко А.Е. эавнительное изучение антигистаминной и антиаллергической активности ¡которых противогистаминных препаратов. Терапевтический архив, ринята к печати, март 2002.)

Основными фармакологическими средствами для лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита являются антигистаминные препараты. Широкое использование антигистаминных препаратов обусловлено воздействием их на важнейшее патохимическое звено аллергической реакции -высвобождение гистамина посредством блокады гистаминовых рецепторов на тучных клетках [4]. В настоящее время широко известно, что гистамин играет важнейшую роль в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний [1].

Гистамин опосредует разнообразные клинические проявления со стороны разных органов и систем организма. Он вызывает чувство зуда и волдырно-гиперемическую реакцию на коже. В воздухоносных путях - отек слизистой носа, гиперсекрецию слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукцию слизи бронхиальными железами, в желудочно-кишечном тракте - кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе - падение артериального давления, нарушение сердечного ритма. Таким образом, вызывая симптомы анафилаксии, аллергического ринита, бронхиальной астмы, крапивницы, гистамин является одним из важнейших медиаторов аллергии. [1].

Charles Richet и Paul Paurtier во время своих исследований биологии моря на борту яхты принца Монако впервые наблюдали системный анафилактический шок (от греч. ана - излишний и филассейн - охранять). При попытке иммунизации собак токсической сывороткой угря и ядом щупалец актиний вместо развития устойчивости возникало повышение чувствительности животных к повторным введениям ядов, которое выражалось в развитии шоковой реакции, заканчивавшейся гибелью животного. Вскоре было показано, что вызывать анафилаксию может почти любой нетоксичный антиген, если вводить его сначала соответствующим образом для сенсибилизации животного, а потом сделать разрешающую инъекцию [8].

В последующем была установлена связь анафилаксии с такими заболеваниями, как бронхиальная астма и сенная лихорадка. Они получили общее название аллергии. Термин «аллергия» (по-гречески «измененная реактивность») использован впервые Clemens Von Pirquet [156], как определение измененного состояния иммунитета, по сравнению с тем, которое предполагается у нормальных лиц.

В 1907 году был осуществлен синтез гистамина из имидазолпропионовой кислоты (А. Windaus, W. Vogt). В 1910 году гистамин был извлечен из спорыньи (G. Barger, Н. Dale, F. Kutscher) [68]. Тогда же был показан путь образования гистамина из гистидина под влиянием фермента декарбоксилазы (D. Ackermann).

С 1920 года стало известно, что гистамин является главным патогенетическим медиатором аллергических состояний, таких как поллиноз, крапивница, анафилаксия [151].

Начато активное изучение физиологических эффектов гистамина. Было показано, что симптомы, аналогичные анафилактическим, могут быть получены при испытании действия гистамина in vivo [68].

В 1937 году после синтеза D. Bovet и А. Staub первых антагонистов гистамина появилось понятие «гистаминовый рецептор», при взаимодействии с которым гистамин реализует свою биологическую активность [14]. Изучаемые D. Bovet и А. Staub вещества, хоть и обладали антигистаминными свойствами, не могли быть еще использованы в клинической практике из-за их высокой токсичности. В 1942 году В. N. Halpern получены первые антигистаминные вещества, применимые у человека - фенбензамин (Антерган) и пириламин малеат (Нео-Антерган) [I, 13, 131]. Точный механизм действия гистамина оставался неизвестным до 1966 года, когда был идентифицирован гистаминовый рецептор [151]. В 1966 году A. S. Ash и Н. Schild показали, что существуют два класса рецепторов гистамина. Согласно определению A. S. Ash и Н. Schild, рецепторы гистамина, которые опосредуют его эффекты и функция которых подавляется мепирамином, представляют собой HI-рецепторы, а те рецепторы гистамина, на которые не влияет мепирамин, не являются HI-рецепторами [5, 14].

В 1972 году J. Н. Black и соавт. удалось синтезировать антигистаминный препарат Суримамид, который мог конкурентно ингибировать секреторный эффект гистамина в желудке, что послужило экспериментальным решающим доказательством существования второго типа гистаминовых рецепторов, названных Н2-рецепторами. В последующем неоднократно экспериментально было доказано существование в различных органах и тканях млекопитающих двух типов гистаминовых рецепторов [7]. С начала 80-х годов году J. С. Schwartz, изучая гистаминовые рецепторы в головном мозге, пришел к выводу, что в проявления седативного действия Н1 -ангагонистов, могут быть вовлечены гистаминовые рецепторы, отличные от HI- и Н2-рецепторов [14]. Существование НЗ-рецепторов гистамина, представленных преимущественно в центральной нервной системе, и отличных от рецепторов HI- и Н2-типа, доказано в 80-х годах году J.-M. Arrang и J. С. Schwartz с соавт [26, 27].

С конца 70-х годов начинается новый период применения в широкой медицинской практике препаратов нового (2-го) поколения, обладающих особыми свойствами, прежде всего высокой избирательностью (селективностью) блокады HI-рецепторов, невозможность прохождения через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, отсутствием седативного действия. Первым представителем этих препаратов явился терфенадин (1977 год) [1].

Совершенствование противогистаминных препаратов на этом не останавливается. Большинство HI-антагонистов, поступив в организм, оказывают противогистаминное действие за счет образующихся метаболитов, которые и осуществляют блокаду HI-рецепторов. Во второй половине 90-х годов в медицинскую практику впервые поступает препарат, являющийся конечным фармакологически активным метаболитом HI-антагониста 2-го поколения терфенадина - фексофенадин [1].

После открытия гистамина было синтезировано огромное число соединений, обладающих антигистаминными свойствами. За полвека, прошедшие с момента создания Бернаром Альперном первого антигистаминного препарата, распространенность аллергических заболеваний продолжает увеличиваться. Несмотря на то, что далеко не все из них находят место в применении в клинической практике, в арсенале современного врача имеется большой выбор антигистаминных препаратов. Все более широкое применение находит препарат третьего поколения фексофенадин. Появляются новые препараты, созданные на основе препаратов 2-го поколения -левоцетиризин, деслоратадин. Но в то же время, препараты 1-го поколения, клемастин, мебгидролин, фенкарол, хлорпирамингидрохлорид остаются широко используем ьши препаратами. Несмотря на появление большого количества высокоизбирательных блокаторов гистамина - Н1 -антагонистов 2-го и 3-го поколения, в настоящий момент все еще только препараты 1-го поколения представлены в инъекционных формах. В последние годы опубликован ряд исследований, направленный на изучение механизмов действия противоаллергических лекарственных препаратов, их влияния на различные звенья аллергического процесса [1, 23, 63, 105, 114, 147, 197]. Стало известно, что под влиянием противоаллергических лекарственных препаратов происходит подавление различных звеньев аллергического процесса [60, 101, 110, 124, 139]. Общеизвестно, что блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов оказывают свое антигистаминное и антиаллергическое действие далеко не в 100% случаев [1]. Данные многих исследований, проведенных с помощью двойного слепого метода в сравнении с плацебо или препаратом сравнения, свидетельствуют о том, что все Н1-антагонисты 2-го поклонения обладают примерно одинаковой клинической эффективностью при приеме внутрь рекомендуемых терапевтических доз, как при сезонном, так и круглогодичном аллергическом рините [38, 48, 58, 100, 137]. При этом терапевтическая эффективность не превышает в большинстве случаев 50-70% [9, 146, 157, 172, 180]. Это относится не только к HI-антагонистам 1-го поколения, но и к высокоизбирательным Н1антагонистам последнего поколения, способным в терапевтической концентрации осуществлять близкую к 100% избирательную блокаду Н1-рецепторов. В связи со сказанным встает важный вопрос: закономерно ли это для всех известных Н1 -антагонистов и можно ли эффективно заменить один Н1-антагонист на другой, подобранный индивидуально для пациента?

Для ответа на этот вопрос проведены одновременные исследования на группе пациентов поллинозом, на каждом из которых испытан один и тот же набор нескольких Н1-антагонистов. В предварительных исследованиях определена их антигистаминная и антиаллергическая активность. Затем на основе этих данных оценено лечебное действие отобранного препарата в период клинического обострения заболевания.

Оценив индивидуальную чувствительность пациента к антигистаминному и антиаллергическому действию современных Н1-антагонистов и подобрав их индивидуально для каждого пациента, мы предположили, что для повышения терапевтической эффективности выбор Н1-антагониста для каждого пациента должен быть индивидуальным с учетом чувствительности пациента к противогистаминному и противоаллергическому действию препарата.

Цель работы.

Оценка индивидуальной чувствительности пациента к нескольким современным Н1-антагонистам, повышение терапевтической эффективности современных Н1-анатогонистов методом их индивидуального подбора для больных поллинозом.

Задачи исследования.

В соответствии с этой целью поставлены следующие задачи: 1. Осуществить подбор больных поллинозом с оценкой аллергологического статуса и определением (в состоянии полной клинической ремиссии) кожной и назальной чувствительности на гистамин и специфический аллерген.

2. Определить в условиях in vivo кинетику антигистаминной активности препаратов в зависимости от их фармакокинетических свойств.

3. Провести сравнительное определение in vivo чувствительности одних и тех же пациентов к специфическому аллергену и гистамину на фоне испытания серии антигистаминных препаратов.

4. Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие эбастина 10 мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемастина 1 мг на одном и том же пациенте.

5. Осуществить индивидуальный подбор наиболее эффективного Н1-антагониста с учетом антиаллергической активности препаратов для каждого пациента.

6. Оценить лечебную эффективность индивидуально подобранных антигистаминных препаратов для больных поллинозом.

7. Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие отечественного препарата диацина и других современных Н1-антагонистов (эбастина 10 мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемастина 1 мг) с последующей оценкой терапевтической эффективности индивидуально подобранного препарата диацин.

Научная новизна.

1. Впервые в исследовании in vivo на одних и тех же пациентах показано, что при использовании терапевтических доз фексофенадина, цетиризина и эбастина в раннюю фазу аллергического ответа проявляется некоторая дополнительная антиаллергическая активность, не связанная с их антигистаминным действием.

2. Показано, что системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаковой степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой носа к гистамину и аллергену.

3. Определено, что для индивидуального подбора Н1-антагонистов больным с поллинозом достаточно тестирование антиаллергической активности препаратов на модели кожной реакции со специфическим аллергеном.

4. Впервые проведено сопоставление антигистаминного и антиаллергического действия отечественного препарата диацина и других современных Н1-антагонистов.

5. Впервые обоснован и осуществлен индивидуальный подбор антигистаминной терапии для больных поллинозом по тестированию торможения Н1-антагонистами кожной реакции на аллерген.

6. Показано повышение терапевтической эффективности индивидуально подобранных для больных поллинозом Н1 -антагонистов до 96%.

Практическая значимость работы.

Предложена методика предварительного индивидуального подбора наиболее эффективного Н1-антагониста для лечения больных поллинозом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проявляется ли нечувствительность одновременно ко многим/нескольким Н1-антагонистам или избирательно к определенному из них. Можно ли эффективно заменить один Н1-антагонист на другой, подобранный индивидуально для пациента?

2. Системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаковой степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой носа к гистамину и аллергену.

3. Для индивидуального подбора Н1-антагонистов достаточно предварительное тестирование их антиаллергического действия по способности тормозить кожную реакцию на специфический аллерген.

4. Диацин является высокоэффективным селективным блокатором Н1-рецепторов, и его антигистаминное действие сопоставимо с антигистаминной активностью некоторых высокоэффективных препаратов 2-го поколения.

5. Терапевтическую эффективность Н1-антагонистов возможно повысить методом индивидуального подбора.