Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Противоаллергический потенциал соединений, обладающих стабилизирующим действием на клетки-мишени аллергии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Касымова, Айна Тагировна :: 2004 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Механизм индукции аллергического воспаления
Клетки-мишени IgE-опосредованных реакций.
Биохимия активации клеток-мишеней
Противоаллергические соединения, тормозящие функцию клеток-мишеней аллергии
Полифункциональное противоаллергическое действие, достигаемое комбинацией противоаллергических средств
Поиск новых химических соединений на основе компьютерной программы PASS
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние новых химических соединений на секрецию гистамина, вызванную веществом 48/80 из тучных клеток крыс.
Исследование антиаллергической активности соединений в реакции аллерген-специфического высвобождения гистамина in vitro на базофилах периферической крови человека больных атопией
Изучение влияния производных диэтилдитиокарбаминовой кислоты на примере соединения ЛХТ 18-01 на функциональное состояние моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов человека и действие этого соединения на экспрессию CD54 на эпителиальных клетках тимуса человека.
Подавление анафилактической реакции in vivo отобранными соединениями
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Касымова, Айна Тагировна, автореферат
Актуальность работыРост заболеваемости аллергией отмечается во всем мире. Более 25% населения страдает от тех или иных проявлений аллергии. Продолжающийся рост аллергических заболеваний связан, с одной стороны, с увеличением содержания в окружающей среде разнообразных аллергенов и с постоянным появлением новых видов аллергенов. Содержание аллергенных веществ возрастает во всех без исключения средах (в воздухе, земле, в воде) (Гервазиева В.Б. и соавт., 1999; Гущин И.С., 1998; Порядин Г.В. и соавт., 1995).
Огромное число лиц, страдающих аллергией, экономический ущерб, наносимый государству, определяют актуальность поиска фармакологических способов контроля аллергического воспаления и создание новых лекарственных средств. Цена и доступность медикаментов для лечения аллергических заболеваний могут быть возможным препятствием эффективного контроля заболеваний. Поэтому, создание импортозамещающих препаратов с антиаллергической активностью является актуальной задачей отечественного здравоохранения. Так, например, служба цен и надзора за медикаментами для лечения бронхиальной астмы (БА) в 1998 году в Алжире, Буркина-Фасо, Мали и в других развивающихся странах обнаружила, что лекарства доступны только в 4 из 8 развивающихся стран (Ichinosa М. et al., 2000). Известны химические соединения, используемые в препаратах для лечения аллергии (Бендер К.И. и соавт., 1988; Гущин И.С., 1998, Зарудий Ф.С., 1995; Simons F.E.R. et al., 1993), такие как антагонисты Hi-рецепторов гистамина 1, 2 и 3-го поколений. Широкое использование антагонистов рецепторов гистамина в качестве противоаллергических лекарственных средств обосновано важнейшей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний. Многие из этих соединений вызывают ряд нежелательных побочных эффектов (отрицательное действие на сердечно-сосудистую систему, на желудочно-кишечный тракт и на мочевыводящую систему, привыкание при длительном применении и др.), которые ограничивают их использование. Поскольку аллергическая реакция представляет собой сложный по клеточной организации процесс, включающий множество механизмов активации секреции различныхмедиаторов аллергии, в настоящее время становится все более актуальным направленный поиск новых соединений, способных воздействовать на секрецию различных посредников аллергического ответа, и новых перспективных направлений фармакологического контроля аллергической реакции.
К концу 60-х годов накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о том, что тучные клетки (ТК) и базофильные лейкоциты вовлекаются в аллергические реакции посредством активации их функции, а не в результате разрушения образующимся на поверхности клеток комплексом аллерген-антитело. Эти материалы легли в основу предложенной тогда теории нецитотоксического вовлечения клеток-мишеней в аллергический ответ (Гущин И.С., 1973; Гущин И.С. и соавт.,1973, 1976).
Создание такого представления явилось поводом для постановки другого, практически важного вопроса о перспективных путях фармакологического контроля аллергической реакции, направленных не только на блокаду клеточных рецепторов медиаторов аллергии, но и на торможение функции клеток-мишеней аллергии.
Экспериментальное решение этого вопроса позволило, с одной стороны, убедиться в том, что противоаллергическое действие целого ряда давно используемых для лечения аллергических заболеваний фармакологических препаратов (симпатомиметиков, ксантиновых, кортикостероидов) может быть объяснено как раз тем, что они тормозят функцию клеток-мишеней аллергии. С другой стороны, удалось установить, что таким способом действия объясняется противоаллергическая активность только что появившегося в то время препарата нового поколения - двунатриевой соли кромогликата. В последующие годы были приложены большие усилия для создания ингибиторов функции клеток-мишеней аллергии (стабилизаторов клеток) как из числа новых оригинальных соединений, так и на основе сочетания известных фармакологических препаратов.
Создание стабилизаторов функции клеток-мишеней аллергии является перспективным, по крайней мере, в силу следующих трех обстоятельств. Во-первых, такие соединения сами по себе могут выступать в качестве потенциальных противоаллергических лекарственных средств. Во-вторых, онимогут быть важнейшими составляющими компонентами комплексных препаратов, включающих структуры, воздействующие как на начальные, так и на конечные звенья аллергической реакции. В-третьих, стабилизаторы клеток-мишеней аллергии могут быть базовой структурой для конструирования полифункциональных соединений, объединяющих в себе, помимо указанного свойства, антагонистическое действие по отношению к наиболее патогенетически значимым медиаторам аллергии.
В силу всех этих обстоятельств направленный поиск и создание базовых структур, оказывающих тормозящее действие на функциональную активацию ключевых клеток-мишеней аллергии, являются важнейшей проблемой современной аллергологии.
Хорошо известно, что избирательность биологического действия всегда относительна, и большинство известных биологически активных соединений обладают несколькими или даже многими видами биологической активности. Если бы было возможно оценить общий «биологический потенциал» молекулы (спектр биологической активности), то это позволило бы отобрать на ранних стадиях исследования вещества, обладающие требуемыми свойствами и не имеющие нежелательных видов биологической активности. Именно эта идея легла в основу компьютерной программы прогноза спектра биологической активности химических соединений PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS 1/603) (Поройков B.B. и соавт., 1996), которая позволяет предсказывать свыше 780 фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, канцерогенность, мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность по структурной формуле соединения на основе анализа обучающей выборки, содержащей более 43 ООО веществ с известной биологической активностью и принадлежащих к разным химическим классам.
Для программы PASS средняя точность прогноза в условиях скользящего контроля составляет около 85%, что вполне достаточно для ее применения на практике. Это означает, что при экспериментальном тестировании биологической активности исследуемых веществ в среднем примерно 15% прогнозов будут ошибочными. В рамках поиска новых соединений, обладающих противоаллергической активностью была сформирована базаданных, состоящая из 122 вновь синтезированных химических соединений (редактор химических формул - ISICDRAW). После этого был выполнен общий прогноз биологической активности. Тестируемые структуры принадлежали к различным химическим классам и содержали разнообразные гетероатомы, например, производные аминофенил(гетарил)аминоалканов, гуанидина, 3-гидроксипиридина, фторсодержащие производные пиридина и имидазола. Для биологического тестирования отобрали 21 структуру, у которых в результате прогноза предположительно были определены такие виды активности и фармакологические эффекты, как антагонистическое действие по отношению к арахидоновой кислоте, к гистаминновым рецепторам, иммуномодулирующая активность.
В число таких соединений с потенциальным противоаллергической активностью был включен и диэтилдитиокарбамат (ДДК).
Дело в том, что натрия диэтилдитиокарбамат представляет собой известный блокатор супероксиддисмутазы (Си - зависимый фермент) и является хелатором металлов, в том числе меди (Kumar К. S., 1985; Lengfelder Е., 1979). Ранее показано, что натрия диэтилдитиокарбамат, полностью блокировавший супероксид дисмутазу тучных клеток не только не усиливал, но и тормозил секрецию из них гистамина (Гущин И. С., Цынкаловский О. Р., 1990). В этой связи представляло интерес толкование результатов, состоящие в том, что ДДК, блокируя супероксиддисмутазу, препятствует ферментативному превращению супероксида в пероксид, который может вызывать нецитотоксическое высвобождение гистамина из тучных клеток (Ohmori Н. et al., 1979). Все это явилось поводом для поиска среди производных диэтилдитиокарбаминовой кислоты антиаллергических соединений с более выраженной фармакологической активностью. При помощи компьютерного анализа PASS 1.603 был выбран ряд соединений.
В связи с вышеизложенным настоящая работа была направлена на выявление химических соединений, обладающих стабилизирующим действием на тучные клетки и базофильные лейкоциты и реализующих свою противоаллергическую активность в условиях in vivo.
Цель исследованияОсуществить поиск в ряду производных химического класса фенил(гетарил)аминоалканов, производных аминокислот, химического класса азометинов и производных Ы,К-диэтилдитиокарбаминовой кислоты соединений с противоаллергическим действием для пополнения базы данных потенциальных противоаллергических средств.
Задачи1. Изучить действие новых соединений на спонтанную и вызванную избирательным активатором тучных клеток (веществом 48/80) секрецию гистамина из тучных клеток крыс.
2. Изучить действие новых соединений на аллергенспецифическое высвобождение гистамина из базофилов периферической крови человека.
3. Оценить влияние новых соединений на экспрессию молекул CD54 эпителиальными клетками тимуса человека методом проточной цитофлуориметрии.
4. Оценить влияние новых соединений на продукцию активных форм кислорода клетками периферической крови человека (лимфоцитами, моноцитами и нейтрофилами) методом проточной цитофлуориметрии.
5. Изучить биологическую активность соединений in vivo с использованием метода пассивной кожной анафилаксии.
Научная новизнаВпервые произведен поиск в ряду производных >Т,М-диэтилдитиокарбаминовой кислоты (ДДКК) новых соединений с противоаллергической активностью.
Изучены производные ДДКК: >1,>Г-диэтилдитиокарбамато-3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина натрия (JIXT 18-012), >1,Ы-диэтилдитиокарбамин-2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина натриевая соль (ЛХТ 18-01), N-aueran-(N,N-диэтилтиокарбамин)-аминогексановой кислоты натриевая соль (ЛХТ 16-01),М,М-диэтилтиокарбамин-6-амино-гексановой кислоты натриевая соль (JIXT 17-01), диэтилдитиокарбамат 4-метил-2,5-дитребутилгидроксибензола (ЛХТ 20-01) и обнаружены представители: ЛХТ 18-012, JIXT 18-01, J1XT 17-01, JIXT 16-01 с выраженной способностью тормозить секрецию медиаторов аллергии из ТК и базофильных лейкоцитов периферической крови человека, которые сохраняют противоаллергическую активность в условиях целостного организма на модели тканевой анафилактической реакции и являются потенциальными противоаллергическими средствами.
Впервые новые соединения подвергнуты поэтапному анализу их противоаллергической активности на уровне основных клеток-мишеней аллергии и в условиях целостного организма на модели тканевой анафилактической реакции.
Проведен скриннинговый анализ, направленный на поиск противоаллергического действия оригинальных соединений в ряду производных гидроксипиридина, фенил(гетарил)аминоалканов, производных азометина и производных пиримидина. Потенциальные противоаллергические эффекты установлены у производного гидроксипиридина:3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридина геми-Ы-ацетиламиноглутаминат (ЛХТ 7-97)Практическая значимостьЭкспериментально обоснован эффективный способ контроля аллергической реакции за счет стабилизации функции клеток-мишеней аллергии новыми оригинальными химическими соединениями.
Осуществлен отбор комплекса методов для поэтапного контроля противоаллергического действия потенциальных антиаллергических средств на уровне их доклинических испытаний.
Пополнена база данных потенциальных противоаллергических средств новыми оригинальными соединениями, относящиеся к производным N,N-диэтилдитиокарбаминовой кислоты (ДЦК, ЛХТ 18-01, ЛХТ 18-012, ЛХТ 17-01 и ЛХТ 16-01).
Обосновано проведение последующего изучения указанных соединений с целью создания на их основе новых противоаллергических препаратов.
Практическое значение полученных результатов подтверждено следующими материалами: патент на изобретение № 2220955 «Производные М,М-диэтилдитиокарбаминовой кислоты, обладающие противоаллергической активностью» от 10. 01.2004, приоритет от 27 ноября 2002 г.
Заявка № 2003129185 о выдаче патента на изобретение диэтилдитиокарбаминовой кислоты натриевая соль, обладающая противоаллергическим действием» с приоритетом от 02. 10. 2003 г.
Заявка № 2003133173 о выдаче патента на изобретение «Комплекс М,>1-диэтилдитиокарбамата натрия с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридином, обладающий противоаллергической активностью» с приоритетом от 14. 11.2003 г.
Заключение диссертационного исследования на тему "Противоаллергический потенциал соединений, обладающих стабилизирующим действием на клетки-мишени аллергии"
выводы
1. Поэтапный анализ на уровне клеток-мишеней аллергии in vitro и тканевой аллергической реакции in vivo позволяет устанавливать потенциальные противоаллергический свойства среди создаваемых компьютерной технологией химических структур.
2. Среди производных М,1Ч-диэтилдитиокарбаминовой кислоты, гидроксипиридина, аминофенил(гетарил)аминоалканов, гуанидина и производных пиримидина выявлены соединения с противоаллергической активностью в первых 2 группах.
3. Наивысшая противоаллергическая активность установлена у производных М,К-диэтилдитиокарбаминовой кислоты: Г^-диэтилдитиокарбаминовой кислоты натриевой соли (ДДК), К,Ы-диэтилдитиокарбамато-3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина натрия (ЛХТ 18-012), М,М-диэтилдитиокарбамино-2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина натриевой соли (ЛХТ 18-01), N-ацетил-(К,Ы-диэтилтиокарбамин)-аминогексановой кислоты натриевая соль (ЛХТ 16-01) и К,Ы-диэтилтиокарбамин-6-аминогексановой кислоты натриевая соль (ЛХТ 17-01), которые в зависимости от концентрации тормозили индуцированную веществом 48/80 секрецию гистамина из тучных клеток крыс и вызванную аллергеном секрецию гистамина из базофилов человека. Наивысшим тормозящим действием обладало соединение ЛХТ 18-012, превосходя, по результатам тестирования на тучных клетках, таковое ДДК (ЭД50 на тучных клетках 0,33 и 1 мкМ соответственно).
4. Соединение ЛХТ 18-012 в концентрации 10 мкМ угнетало спонтанную экспрессию молекул межклеточной адгезии (CD54) на эпителиальных клетках тимуса человека, что допускает влияние соединения на вовлечение в аллергический ответ клеток, формирующих позднюю фазу реакции.
5. Действие соединения ЛХТ 18-012 на вызванную форболмиристатацетатом активацию моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в относительно низких концентрациях (до 10 мкМ) проявлялось только на моноцитах (до 30%) торможения и не распространялось на нейтрофилы и лимфоциты.
6. Тормозящее действие соединений ДДК, ЛХТ 18-012, ЛХТ 18-01, ЛХТ 17-01 и ЛХТ 16-01 проявлялось и в условиях in vivo в виде угнетения пассивной кожной анафилаксии крыс, что свидетельствует о реализации их противоаллергического потенциала в условиях целостного организма. Наиболее активными в этой системе были соединения ДДК, ЛХТ 18-012 и ЛХТ 18-01.
7. Производное гидроксипиридина - ЛХТ 7-97 - при низкой способности угнетать индуцированную секрецию гистамина из тучных клеток крыс (на 30% в концентрации 100 мкм) эффективно тормозило индуцированную аллергеном секрецию медиатора из базофилов человека (до 100%), обладало антиоксидантной активностью и угнетало пассивную кожную анафилаксию крыс, но имело недостаточную стабильность.
8. Выявленные новые химические структуры с противоаллергическим действием среди производных диэтилдитиокарбамата пополнили банк данных потенциальных противоаллергических средств, подлежащих доклиническому этапу исследования на пути их внедрения в медицинскую практику.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Касымова, Айна Тагировна
1. Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкий В.И. Патологическая физиология. М., 2001, с. 181-201.
2. Арчаков А.И., Иванов С.И. Рациональное конструирование новых лекарственных средств: краткий обзор. Вестник РАМН. 1996, № 1, с. 60-63.
3. Бендер К.И., Луцевич А.Н. Фармакокинетика антигистаминных (НО препаратов. Медицина и здравоохранение. Серия: Фармакология и токсикология. ВНИИМИ. 1988, вып.1, 76 с.
4. Гервазиева В.Б., Жирова С.Н., Сверановская В.В. Изучение повышенной чувствительности к тараканам Blattella Germanica у больных с аллергическими заболеваниями. Патол. физиол. 1999, № 1, с. 11-14.
5. Гущин И.С. Анафилаксия гладкой и сердечной мускулатуры. М., Медицина. 1973, 176 с.
6. Гущин И.С. Немедленная аллергия клетки. М., Медицина. 1976, 176 с.
7. Гущин И.С. Действие папаверина и простагландина El на вызванное веществом 48/80 высвобождение гистамина их тучных клеток. Патол. физиол. 1977, № 1, с. 32-35.
8. Гущин И.С. Антигистаминные препараты как высвободители гистамина и ингибиторы их высвобождения. в кн. Патогенез аллергических процессов в эксперименте и клинике. М., 1979а, с. 118-131.
9. Гущин И.С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. Патол. физиол. 1979б, № 4, с. 3-11.
10. Гущин И.С. Стресс и аллергия. Вестн. РАМН ССР. 1985, № 8, с. 63-66.
11. И. Гущин И.С. (Gushchin I. S.). Some molecular aspects of immediate allergy and its drug control. Sov. Med. Rev., See. D., Immunol. Rev. 1992, v. 4, p. 1-55.
12. Гущин И.С. Немедленная гиперчувствительность (аллергические реакции I типа). Патол. физиол. 1993, № 1, с. 51-61; № 2, с. 55-63.
13. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Москва. Фармарус Принт. 1998,250 с.
14. Гущин И.С., Богуш Н.Л., Свиридов В.В. Торможение in vivo анафилактических реакций I-метил-З-изобутилксантином. Бюлл. экспер.биол. и мед. 1977, №4, с. 443-446.
15. Гущин И.С., Горячкина Л.А., Фролова М.К. Продукты фосфолипидного обмена в инициации аллергической реакции клеток-мишеней. Тер. архив. 1984, № 12, с. 110-119.
16. Гущин И.С., Дерюгин И.Л. Кетотифен избирательный высвободитель гистамина. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1979а, № 11, с. 597-599.
17. Гущин И. С., Дерюгин И.Л. Торможение тритоном Х-100 вызванного веществом 48/80 высвободителем гистамина из тучных клеток. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1979б, № 2, с. 185-187.
18. Гущин И.С., Дерюгин И.Л., Каминка М.Э. Гистаминвысвобождающее действие антигистаминных препаратов на изолированные тучные клетки крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1978, № 3, с. 329-332.
19. Гущин И.С., Зебрев А.И. Рсе-рецепторы клеток-мишеней аллергии. Иммунология. 1985, № 6, с. 5-9.
20. Гущин И.С., Зебрев А.И. IgG-опосредованные процессы при гиперчувствительности немедленного типа. Fcy-рецепторы клеток-мишеней аллергии. Иммунология. 1983, № 5, с. 71-78.
21. Гущин И. С., Зебрев А.И. Молекулярные основы механизма аллергии. В кн.: Развивающиеся направления аллергологии. Под ред. А.Г. Чучалина и И.С. Гущина. Итоги науки и техники. Иммунология, 1987а т. 16. М., с. 5-48.
22. Гущин И.С, Зебрев А.И, Богуш Н.Л, Алешкин В.А., Пономарева А.М. Экспериментальная модель для разработки способов контроля немедленной аллергии. Патол. физиол. 1986, №4, с. 18-23.
23. Гущин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г., Войтенко В.П. Оценка функции клеток-мишеней аллергии. Методические рекомендации. МЗ РФ. М. 1987б, с. 18-21.
24. Гущин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г., Никитин В.Б. Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие антигистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов. Хим. фарм. журнал. 1987в, №11, с. 1313-1318.
25. Гущин И.С., Каминка М.Э., Дерюгин И.Л. Торможение антигистаминными препаратами нецитотоксического высвобождения гистамина из изолированных тучных клеток крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1978, № 10, с. 471-474.
26. Гущин И.С., Орлов С.М., Цзю H.JI. Мембранный потенциал тучных клеток и высвобождение из них гистамина. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1973, №11, с. 20-23.
27. Гущин И.С., Увнас Б. (Gushchin I.S., Uvnas В.) In vitro uptake of 5-Hydroxytiyptamine and dopamine by rat mast cells after exocytosis induced by antigen or compound 48/80. Acta Physiol. Scand. 1976, v. 98, p. 168-175.
28. Гущин И.С., Цынкаловский O.P. Система свободных радикалов и активация клеток-мишеней аллергии. Патол. физиол. 1990, № 6, с. 3-10.
29. Гущин И.С., Читаева В.Г., Прозоровский Н.С. Обоснование контроля аллергии на этапе IgE-запускаемой активации клеток-мишеней. Иммунология.1995, №3, с. 55-58.
30. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства. Уфа. 1995,244 с.
31. Пинегин Б.В, Ярилин А.А, Симонова A.B., Климова C.B., Мазуров Д.В., Домбаева C.B., Бахус Г.О. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммуной системы человека. Пособие для врачей-лаборантов. МЗ РФ. М. 2001, с. 41-47.
32. Порядин Г.В., Макарков А.И., Самсонов А.Н., Салмаси Ж.М. В кн. Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии. Тезисы докладов I Симпозиума МААКИ. Москва. 1995, с. 60-61.
33. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М., РГМУ. 1996, 123 с.
34. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб., Мед. информ. агентство. 1995, 336 с.
35. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М. Триада-X. 1999, с. 121-131.
36. Филимонов Д.А, Поройков В.В., Караичева Е.И. Казарян Р.К., Будунова А.П., Михайловский Е.М., Рудницких A.B., Гончаренко Л.В.,
37. Буров Ю.В. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995, т. 58, № 2, с. 56-62.
38. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М. ВИНИТИ РАН. 2001, с. 11-16.
39. Цынкаловский О.Р. Оксидантная-антиоксидантная система и секреция гистамина при иммунологической и неиммунологической активации тучных клеток. Диссертация на соискании ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1990, с. 117.
40. Чурюканов В.В. Болеутоляющие средства. Materia Medica. 1997, № 3 (15), с. 19-36.
41. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. В 2-х томах. М., "Агар". 1997, № 3 (15), с. 1 9-36.
42. Шарова Н.И, Дзуцев А.Х, Литвина М.М. Активационный апопотоз тимоцитов человека, индуцированный эпителиальными клетками тимуса, не зависит от сигналов, поступающих через FAS- рецептор. Иммунология. 2000, №3, с. 7-11.
43. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. Медицина. 1999, с. 66-67.j
44. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pober J.S. Cellular and molecular immunology. 2 ed. W. B. Saunders Co Philadelphia. 1994, v. 15, p. 55-67.
45. Barnes P.J. Glucocorticosteroids. In: Allergy and Allergic Disieses. Ed. By A.B. Kay. Blackwell Science. Oxford. 1997, v.l, p. 619-641.
46. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in the management of asthma: time for apprisal? Eur. Resp. J. 1994, v. 7, p. 579-591.
47. Bieber T. Fce R1 on antigen-presenting cells. Curr. Opin. Immunol. 1996, v. 8, p. 773-777.
48. Bierman C.W., Maxwell D., Rytina E.D. Effect of HI-receptor blockade on late cutaneous reaction to antigen: a double blind, controlled study. J. Allergy Clin.1.munol. 1991, v. 87, p. 1013-1019.
49. Borish L., Williams J., Johnson S. Anti-inflammatory effects of nedocromil sodium: inhibition of alveolar macrophage function. Clin. Exp. Allergy. 1992, v. 22, p. 984-990.
50. Campbell A., Michel F.B., Bremard-Oury C. Overview of allergic mechanisms. Ebastin has more than an antihistamine effect. Drugs. 1996, v. 52, Suppl. 1, p. 15-19.
51. Canonica G.W., Parodi M.N., Pesce G.P. Adhesion molecules on epithelial cells. Allergy and Clin. Immunol. News. 1991, Suppl. № 1, A152, p. 128.
52. Capron M., Tomassini M., Torpier G. Selectivity of mediators released by eosinophils. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, v. 88, p. 54-58.
53. Charlesworth E.N., Kagey-Sobotka A., Norman P.S. Effect of cetirizine on mast cell mediator release and cellular traffic during the cutaneous late phase reaction. J. Allergy Clin Immunol. 1989, v. 83, p. 905-912.
54. Church M.K., Hiroi J. Inhibition of IgE-dependent histamine release from human dispersed lung must cells by anti-allergic drugs and salbutamol. J. Pharmacol. 1987, v. 90, p. 421-429.
55. Church M.K., Hiroi S. Inhibition of IgE-dependent histamine release from human dispersed lung mast cells by anti-allergic drugs and sulbutamol. Br. J. Pharmacol. 1987, v. 90, p. 421-429.
56. Church M., Okayma G., Bradding P. The role of the mast cells in acute and chronic allergic inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, v. 725, p. 2-13.
57. De Week A.L., Dahinden C.A., Bischoff S. Cytocines in regulation of allergic inflammation. In: Anvances in Allergology and Clinical Immunology. Ed. by Ph. Godard et al. New Jersey. 1992, v. 56, p. 67-74.
58. Dempesey O.J., Fowler S.J., Wilson A. Effects of adding either a leukotriene receptor antagonist or low-dose theophylline to a low or medium dose of inhaled corticosteroid in patients with persistent asthma. Chest. 2002, v. 122, p. 151-159.
59. Dent G. Giembycz M.A., Rabe K.F. Inhibition of eosinophil cyclic nucleotide
60. PDE activity and opsonized zymosan-induced respiratory burst by "type IV"-selective PDE inhibitors. Brit. J. Pharmacol. 1991, v. 103, p. 1339-1346.
61. Dent G., Giembycz M.A., Rabe K.F. Theophylline suppresses human alveolar macrophage respiratory burst through phosphodiesterase inhibition. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1994, v. 10, p. 565-572.
62. Devalia J.L., Rusznak C., Calderon M. The effect of nedocromil sodium on ozone-induced synthesis of cytocines by human bronchial epithelial cell cultures in vitro. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1994, v. 149, p. A317.
63. Djukanovic R., Finnerty J.P., Lee C. The effect of theophylline on mucosal inflammation in asthmatic airways: biopsy results. Eur. Resp. J. 1995, v. 8, p. 831-833.
64. Ducharme F.M. Anti-leukotriene as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence. Br. Med. J. 2002, v. 324, p. 1545.
65. Erger R.A., Casal T.B. IL-8 is a potent mediator of eosinophil chemotaxis through endothelium and epithelium. Am. J. Physiol. 1995, v. 268, p. 117-122.
66. Erjefalt I., Persson C.G. Phurmacologic control of plasma exudation into tracheobronchial airways. Am. Rev. Resp. Dis. 1991, v. 143, p. 1008-1014.
67. Fadel R., David B., Herpin- Richard N. In vivo effects of cetirizine on cutaneous reactivity and eosinophil migration induced by platelet activating factor (PAF-acether) in man. J. Allergy Clin Immunol. 1990, v. 86, p. 314-320.
68. Fadel R., Herpin-Richard N., Dufresne F. Pharmacological modulation by cetirizine and loratadine of antigen and histamine- induced skin weals and flares, and late accumulation of eosinophils. J. Int. Med. Res. 1990, v. 18 (5), p. 366-371.
69. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Computerized Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Substance. Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford. 1996, p.47-56.
70. Flint K.S., Leung K.B.P., Pearce F.L. Human mast cells recovered by bronchoalveolar lavage: their morphology histamine release and the effects of sodium cromoglycate. Clin. Sci. 1985, v. 68, p. 427-432.
71. Furusho K., Nishikawa K., Sasaki S. The combination of nebulized sodium cromoglycate and salbutamol in the treatment of moderate-to-severe asthma inchildren. Pediatr. Allergy Immunol. 2002, v. 13(3), p. 209-216.
72. Galli S.J., Gordan J.R., Wershil B.K. Mast cell cytokins in allergy and inflammation. Agents and Actions. 1993, v. 43, p. 209-220.
73. Gamble J.R., Harlan J.M., Klebanoff S.J. Stimulation of the anherense of neutrophils to umbelical vein endothelium by human recombinant tumor necrosis factor. Proc. Natl. Sci. USA. 1985, v. 52, p. 8667.
74. Gibbs B.F., Haas H., Falcone F.H. et al. Purified human peripheral blood basophils release IL-13 and preformed IL-4 by immunoloigical activation. Eur. J. Pharmacol. 1997, v. 27, p. 22-27.
75. Giembycz M.A., Dent G., Souness J.E. Theophylline and isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors. In: Allergy and Allergic Diseases. Ed. by A. B. Kay. Blacwell Sci., Oxford. 1997, p. 531-567.
76. Grad R., Murphy S. Cromolyn sodium and nedocromil sodium. In: Allergy. Ed. By A Kaplan. 2nd ed. W. B. Sounders Co. Philadelphia. 1997, p. 692-698.
77. Gushchin I.S. Antianaphylactic action of I-methyl-3-isobutyl-xanthine. Allergol. Immunopathol. 1977, v. 5, p. 349-350.
78. Gushchin I.S., Petyaev I.M., Tsinkalovsky O.R. Kinetics of oxygen metabolitsm indices in the course of histamine secretion from rat mast cells. Agents Action. 1990, v. 30, p. 85-88.
79. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. Comparison of (3-agonist terbutaline with an inhaled steroid in newly detected asthma. New Engl. J. Med. 1991, v. 325, p. 388-392.
80. Halpern B., Neven T., Spector S. On the nature of the chemical mediators involved in anaphylactic reactions in mice. Brit. J. Pharm. 1963, v. 20 № 3, p. 389-392.
81. Hyde R.M., Hersley A. Screening and Rational Drug Design Competitive or Complementary? Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford. 1996, p. 37-45.
82. Ichinose M. Barnes P.S. International Union against tuberculosis and lung disease. 2000, v.4, p 268-271.
83. Jaffe J.S., Raible D.G., Post T.J. Human lung mast cell activation leads to IL-13 mRNA expression and protein release. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1996,v. 15, p. 473-481.
84. Juergens U.R., Overlack A., Vetter H. Theophylline inhibits the formation of leukotriene B4 (LTB4) by enhancement of cyclic-AMF and prostaglandin E2 (PGE2) production in normal monocytes in vitro. Eur. Resp. J. 1993, v. 6, Suppl. 17, p. 3685-3691.
85. Kaplan A.P., Kuna P., Reddigari S.R. Chemokines in the allergic response. Exp. Dermatol. 1995, v. 4, p. 260-265.
86. Kay A.B. Allergy and Allergic Diseases. Blackwell Sei. Publ.,London. 1996, p. 342.
87. Kay A.B., Walsh G.M., Moqbel R. Disodium cromoglicat inhibits activation of human inflammatory cells in vitro. J. Allergy Clin. Immunol. 1987, v. 80, p. 1-8.
88. Kishimoto T., Sato T., Ono T. Effect of ketotifen on the reactivity of eosinophils with the incubation of anti-IgG. BJCP. 1990, v. 44(6), p. 226-230.
89. Koibuchi Y., Iikura M., Yamaguechi M., Fujisawa T. Histamine release induced from mast cells by active components of compound 48/80. Eur. J. Pharmacol. 1985, v. 115, p. 163-170.
90. Kumar K.S. Some immunological and biochemical effects of radioprotectant sulfhydryl compounds. Int. J. Immunopharmacol. 1985, v. 7, p. 336-345.
91. Kusenbach G., Reinhardt D. Effect of sodium cromoglicat on alfa and ß2 receptors of platelets and lymphocytes. Atem. Lugnenkrkh. 1986, v. 12, p. 86-88.
92. Kwon O.S., Au B.T., Collins P.D. Tumor necrosis factor induced IL-8 expression in cultured human epithelial cells. Am. J. Phisiol. 1994, v. 11, p. L398-L405.
93. Kwon O.S., Jose P.S., Robbins R.A. Glucocorticoid inhibition RANTES expression in human lung epithelial cells. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995, v. 12, p. 488-496.
94. Lavker R.M., Schechter N.M. Cutaneous mast cell depletion results from topical corticosteroid usage. J. Immunol. 1985, v. 135, p. 2368-2373.
95. Lengefelder E. On the action of diethyldithiocarbamate as ihhibitor of cooper-zinc superoxide dismutase. Z. Nuturforsch. 1979, v. 34, p. 1292-1294.
96. Leprevost C., Capron M. Inhibition of eosinophil chemotaxis by a new antiallergic compound (cetirizine). Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1988, v. 87, p. 9-13.
97. Leung K.B.P., Flint K.S., Brostoff J. Effects of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on histamine secretion from human lung mast cells. Thorax. 1988, v. 43, p. 756-761.
98. Levine B.B, Vaz N.M. Effect of combination of inbred strain, antigen and antigen dose on immune responsiveness and reagin production in the mouse. Int. Arch. Allergy. 1970, v. 39, p. 156.
99. Levi-schaffer F., Barcans J., Newman T.M. Identification of IL-2 in human peripheral blood eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, v. 95, p. 342.
100. Li H., Sim T.S., Grant J.A., Alam R. The production of macrophage inflammatory protein-1 alpha by human basophils. J. Immunol. 1996, v. 157, p. 1205-1212.
101. Liu M.C., Proud D., Lichtenstein L.M. Human lung macrophage-derived histamine releasing factor is due to IgE-dependent. J. Immunol. 1986, v. 136, p. 2588-2595.
102. Lo J.M. Solvent extraction of disodium diethyldithiocarbamate complexes and back-extraction with mercure (II) for determination of trace metals in seawater by atomic absortion spectrometry. Anal. Chem. 1982, v. 54, p. 2536-2539.
103. MacGlashan D.J., Mogowski M., Lichtenstein L.M. Stadies of antigen binding on human basophils. Continued expression of antigen-specific IgE during antigen-induced desensitization. J. Immunol. 1983, v. 130, p. 2337-2342.
104. Marone G. Human basophils and mast cells: Biological Aspects. Human Basophils and Mast cells: Clinical Aspects. Chemical Immunol. Basel. 1995, v. 5, p. 45-48.
105. Metzger H. The high affinity receptor for IgE on mast cells. Clin. Exp. Allergy. 1991, v. 21, p. 269-279.
106. Miadonna A., Milazzo N., Lorini M. Inhibitory effect of the HI antagonist loratadine on the histamine release from human basophils. Int. Arch. Allergy Immunol. 1994, v.105, p. 12-17.
107. Michel L., De Vos C., Dubertret L. Cetirizine effects on the cutaneous allergic reaction in humans. Ann. Allergy. 1990, v.65, p. 512-516.
108. Michel L., De Vos C., Rihoux J.P. Inhibitory effect of oral cetirizine on in vivo antigen-induced histamine and PAF-acether release and eosinophils recruitment in human skin. J. Allergy Clin Immunol. 1988, v. 82, p. 101-109.
109. Mitchell J.A., Belvisi M.G., Akarasereemom P. Induction of cyclo-oxygenase2 by cytokines in human pulmanory epithelial cells: Regulation by dexamethason. Brit. J.Pharmacol. 1994, v. 113, p. 1008-1014.
110. Moqbel R., Ying S., Barcans J. Eosinophils transkribe and translate mRNA for IL-4. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, v. 95, p. 221.
111. Newton R., Adcock I.M., Barnes P.J. Stimulation of COX-2 message by cytokines of pharbol ester is preceeded by a massive and repid induction of NF-kB binding activity. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995, v. 151, p. A165-A168.
112. Nishizumi H., Yamamoto T. Impaired tyrosine phosphorilation and Ca2+ mobilization but not degranulation in lyn-deficient bone marrow-derived mast cells. J. Immunol. 1997, v. 158, p. 2350-2355.
113. Ochensberger B., Rihs S., Brumier T., Dahinden C. A. IgE-independent IL-4 expression and induction of a late phase of leucotrieneC4 formation in human blood basophils. Blood. 1995, v. 86, p. 4039-4049.
114. Ohmori H., Komoriya K., Azuma A., Kurozomi S., Hashimoto Y. Xantine oxidase induced histamine release from isolated rat peritoneal mast cells: involvement of hydrogen peroxide. Biochem. Pharmacol. 1979, v. 28, p. 333-334.
115. Ohta K., Sawamoto S., Nakaijima M. Theophylline induces apoptosis ineosinophils surviving with IL-5 in vitro. J. Allergy Clin. Immunol. 1994, v. 93, p. 200-204.
116. Olson R., Karpink M. H., Shelanski S. Scin reactivity to codein and histamine during prolonged corticosteroid therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, v. 86, p. 153-159.
117. Oveiy Z., Biozzi G. Passive sensitization of the skin of the guinea pig with human antibody. Int. Arch. Allergy. 1954, v. 5, p. 241-245.
118. Owens G.P., Hanh W.E., Cohen J.J. Identification of nRNAs associated with programmed cell death in immature thymocytes. Mol. Cell. Biol. 1991, v. 11, p. 4177-4188.
119. Pistelli A., Bello M.G., Raspanti S. New pharmacological profile of loratadine: effects on platelet aggregation and histamine release from repository cells. Agents Action. 1993, v. 38, SCI, p. C200-C202.
120. Plaut M., Pierse J.H., Watson C. J. Masteell lines produce lymphokines in response to cross-linkage of Fc epsilonRl or to calcium ionophores. Nature. 1989, v. 339, p. 64-67.
121. Pratt C., Mason J., Russel T. Effect of fexofenadine HCI on corrected QT interval (QTc). Am. Heart J. 1996, v. 131, p. 472-480.
122. Redier H., Chanez P., De Vos C. Inhibitory effect of cetirizine on the bronchial eosinophil recruitment induced by allergen inhalation challenge in allergic patients with asthma. J. Allergy Clin Immunol. 1992, v. 90, p. 215-224.
123. Renax G. Diethyldithiocarbamate. J. Pharmacol. (Paris). 1982, v. 13, p. 95.
124. Rihoux J.P. The allergic reaction. 2nd ed . UCB Pharmaceutical Sector. Braine-I'Alleud. 1993, 301P.
125. Roche W.R. Fibroblasts and asthma. Clin. Exp. Allergy. 1991, v. 21, p. 545-548.
126. Roth M., Soler M., Lefkowitz H. Inhibition of receptor-mediated platelet activation by nedocromil sodium. J. Allergy Clin. Immunol. 1993, v. 91, p. 1217-1225.
127. Sedgewick J.B., Bjornsdottir U., Geiger K.M. Inhibition of eosinophil density change and leukotriene C4 generation by nedocromil sodium. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992, v. 90, p. 202-209.
128. Semmler J., Gerbert U., Eisenhut T. Xanthine derivatives comparison between suppression of tumor necrosis factor-alpha pfoduction and inhibition of cAMP phosphodiesterase activity. Immunology. 1993, v. 78, p. 520-525.
129. Shore P.A., Burkhalter A., Cohn V.N.A metod for the fluorometric assay of histamine in tissues. J. Pharm. Exp. Ther. 1959, v. 127, p. 182-186.
130. Simons F.E.R., Simons K.J. Antihistamines. Allergy Principles and Practice. 4ht ed. Eds.: E. Middleton, S.E. Reed, E.F. Ellis, N.F. Adkinson, J.W. Youndinder, W.W. Busse. Mosby, St. Louis. 1993, p. 856-892.
131. Snyman J.R., Sommers De K., Gragorowski M.D. Effect of cetirizine, ketotifen and chlorpheniramine on the dynamics of the cutaneous hypersensitiviti reaction: a comparative study. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992, v. 42, p. 359-362.
132. Souness J.E., Carterc M., Diocee B.K. Characterization of guinea-pig eosinophil phosphodiesterase activity: assesment of its involvement in regulating superoxide generation. Biochem. Pharmacol. 1991, v. 42, p. 937-945.
133. Staquet M.J., Reano A., Schmitt D. Loratadine downregulates ICAM-1 expression on human keratinocytes and Langergans cells. Eur. J. Dermatol. 1996, v. 6, p. 369-372.
134. Tasaka T. New Advances in Histamine Research. Springer Verlag, Tokyo. 1994.330 p.
135. Thorel T., Joseph M., Tsicopoulos A. Inhibition of nedocromil sodium of IgE-mediated activation of human mononuclear phagocytes and platelet in allergy. Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1998, v. 85, p. 232-237.
136. Tomassini M., Tsicopoulos A., Tai C.P. Releas of granule proteins by eosinophils from allergic and nonallergic patients with eosinophilia on Ig-dependent activation. J. Allergy Clin. Immunol. 1991, v. 88, p. 365-375.
137. Ukena D., Harnest U., Sakalauskas R. Comparison of addition of theophilline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma. Eur. Respirat. J. 1997, v. 10(12), p. 2754-2760.
138. Uvnas B., Thon J. A physico-chemical model of histamine release from mast cells. Mechanisms of release of biogenic amines. 1966, p. 361-370.
139. Vangelista L. Current progress in the understanding of IgE Fee RI interaction. Int. Arch. Allergy Immunol. 2003, v. 131, p. 222-233.
140. Walsh G.M. News and commentary. The anti-inflammatory effects of cetirizine. Clin. Exp. Allergy. 1994, v. 24, p. 81-84.
141. Ward A.G.M., McKenniff M., Evans J.M. Theophylline an immunomodulatory role in asthma. Am. Rev. Resp. Dis. 1993, v. 147, p. 518-523.
142. Wasserfallen J.B., Leuenberger Ph., Pecoud A. Effect of cetirizine on the early and late allergic reaction in a bronchial provocation test (BPT). Allergy and Clin. Immunol. News. 1991, Suppl. № 1, A357, p. 185.
143. Weber S., Kruger-Krasagekes S., Grabbe G. Mast cells. Int. J. Dermatol. 1995, v. 34, p. 1-10.
144. Weiss J.F., Jacobs A.J., Kumar K.S. Some immunological and biochemical cal effects of radioprotectant sulfhydryl compounds. Int. J. Immunopharmacol. 1985, v. 7, p. 336-349.
145. Witte O.N. Steel locus defines new multipotent growth factor. Cell. 1990, v. 65, p. 5-7.
146. Yukawa T., Kroegel C., Dent G. et al. Effect of theophyllin and adenosine on eosinophil function. Am. Rev. Resp. Dis. 1989, v. 140, p. 327-333.