Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Индекс BODE как критерий эффективности терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких III - IV степеней тяжести

На правах рукописи

САНЖЛРОВСКАЯ ^

Мария Сергеевна

ИНДЕКС BODE КАК КРИТЕРИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ III-IV СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ

14 00 05 - внутренние болезни 14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК-2007

□030В052У

003060523

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Черногорюк Георгий Эдинович доктор медицинских наук, профессор Хазанов Вениамин Абрамович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Волкова Людмила Ивановна доктор медицинских наук, профессор Бородулина Елена Валентиновна

Ведущая организация

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «_»_2007г в _час на заседании

диссертационного совета Д 208 096 02 при Сибирском государственном медицинском университете (634050 г Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г Томск, пр Ленина, 107)

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного сов< доктор медицинских наук, профессор

Тюкалова Л И

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является глобальной проблемой современного здравоохранения Это связано с большой распространенностью заболевания, быстро наступающей инвалидизацией и высокой смертностью больных В мире смертность от ХОБЛ с 1960 по 1996г возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин и продолжает увеличиваться [Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, update 2003] По официальным данным в России насчитывается около 1 млн больных ХОБЛ, в то время как, по мнению академика А Г Чучалина, фактическое количество этих больных может превышать 11 млн , т е только каждый одиннадцатый больной ХОБЛ попадает в статистическую отчетность (2004)

Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества - ХОБЛ характеризуется не только повреждением легких, но и системными проявлениями (2004)

В последние годы все шире обсуждаются экстрапульчональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз [Antonelh-Incalzi R et al, 2003, Agusti A et al , 2003] В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурируют повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, хроническое легочное сердце, атеросклероз с формированием ИБС, артериальная гипертензия [Хмелькова М А , Шмелев, 2004 Е И , Вильчпнская Н и др , 2004, Кароли Н А , Ребров А П ,2007]

Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [Andreassen Н, Vestbo J, 2003, Antonelli-Incalzi R et al, 2003, Biscione G L et al, 2005, Celli В et al, 2005] В 2004 году В R Celli и соавт предложили шкапу BODE, основанную не только на функциональных показателях (ОФВ,), но и на таких параметрах, как индекс массы тела (ИМТ), дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, одышка (диспноэ) Каждый из этих показателей имеет большой прогностический вес Оценка состояния больных с помощью шкалы BODE позволяет лучше, чем по показателям ОФВ), прогнозировать риск летальности у таких больных, в том числе и риск летальности от респираторных причин [Celli В R , Cote С G , Marín J М et а) , 2004)

В последние годы появились публикации, свидетельствующие о том, что BODE-индекс может уменьшаться при проведении интенсивных реабилитационных и лечебных мероприятий [Biscione G L et al , 2005, Celli

В R, 2006, Imfeld S et al, 2006] Этот факт делает возможным применение индекса в качестве интегрального показателя тяжести состояния пациентов с ХОБЛ

В развитии экстрапульмональных эффектов при ХОБЛ большое значение уделяется роли системного воспаления [Emil F et al, 2002, Gan W Q et al, 2004 Кароли H A , Ребров А П, 2006 , Авдеев С H , 2006] Не вызывает сомнений наибольшая выраженность воспалительного процесса, гипоксии, и связанных с ними внелегочных проявлений ХОБЛ при обострении заболевания [Malo 0 , 2002, MacNee W et al, 2003, Hurst J R et al, 2006] Приведенные данные делают необходимой оценку внелегочных проявлений ХОБЛ не только в стабильную фазу, но и - особенно - при обострении патологического процесса, а также - поиск терапевтических средств, воздействующих на системные нарушения при данном заболевании В литературе имеется множество данных о положительном влиянии янтарной кислоты на течение острых и хронических воспалительных процессов [Кондрашова МН и др , 1997, Зарубина И В 1999, Поборский А Н 2006] Большое значение придается модифицирующему влиянию янтарной кислоты на процессы тканевого метаболизма, с чем связано ее антигипоксическое и атиоксидантное действие [Голиков А П и др , 2002, Захарова И В и др , 2004, Гоженко А И и др, 2004] Вместе с тем отсутствуют данные систематических исследований клинического применения сукцинат-содержащих препаратов при ХОБЛ

Цель исследования

Исследовать значение BODE-индекса в качестве критерия эффективности терапии у пациентов с обострением ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней

Задачи исследования

1 Изучить динамику клинических, функциональных и лабораторных показателей на фоне лечения обострения ХОБЛ

2 Оценить BODE-индекс до назначения терапии и по ее окончании

3 Сопоставить значение индекса с клинико-функциональными характеристиками обострения ХОБЛ, а также - с биомаркерами системного и местного (в бронхиальном регионе) воспаления

4 При помощи BODE-индекса дать оценку эффективности терапии обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней при включении в стандартный протокол лечения препарата янтарь-антитокс

5 Проанализировать внутренние связи динамики BODE-индекса с показателями системного и местного воспаления на фоне стандартной терапии и при дополнении протокола лечения препаратом янтарь-антитокс

Научная новнзна работы

Впервые для комплексной оценки тяжести состояния пациента и эффективности проводимой терапии обострения ХОБЛ был предложен BODE-индекс, ранее применявшийся дчя оценки прогноза продолжительности жизни у пациентов с ХОБЛ

Впервые показано, что величина BODE-индекса, зависит от активности воспаления в бронхиальном регионе Значение индекса возрастает при высокой активности миелопероксидазы, высокой концентрации нейтрофильных протеиназ и низкой активности протеиназных ингибиторов и фермента аотиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте

Установлено, что высокое содержание эозинофилов в периферической крови ассоциировано с более низкими значениями BODE-индекса

Показана эффективность препарата янтарь-антитокс в комплексной терапии обострения ХОБЛ, выявлено его положительное влияние на топерантность к физической нагрузке, величину ФЖЕЛ, BODE-индекс

Выявлено, что динамика BODE-индекса при лечении обострения ХОБЛ связана с уменьшением показателей системного воспаления -миелопероксидазы и катионных протеинов в нейтрофилах крови

Положительная клиническая динамика, выражающаяся уменьшением значения индекса BODE, при применении регулятора энергетического обмена ассоциирована с усилением активности супероксиддисмутазы и сдерживанием процессов перекисного окисления липидов

Практическая значимость

Оценка тяжести состояния пациентов с обострением тяжелей и крайне тяжелой ХОБЛ при помощи BODE-индекса может быть рекомендована для использования в клинической практике Установление положительной динамики BODE-индекса в качестве одной из целей лечения повысит качество оказания медицинской помощи пациентам с обострением ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней Выявление высокого показателя BODE-индекса по окончании госпитального лечении необходимо для обоснованного формирования групп тщательного диспансерного наблюдения и реабилитации

Положения, выносимые на зашиту

1 ВООЕ-индекс является высокоинформативным критерием оценки клинического состояния пациентов с обострением тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ

2 Динамика ВСЮЕ-индекса на фоне терапии обострения ХОБЛ, соответствующей принятым стандартам, тесно связана с выраженностью системного нейтрофильного воспаления

3 При дополнении стандартного протокола лечения обострения ХОБЛ регулятором энергетического обмена янтарь-антитокс динамика ВОБЕ-индекса становится более демонстративной, в основном - за счет увеличения толерантности к физической нагрузке При этом появляется связь индекса с системой перекисного окисления липидов и утрачивается - с показателями системного воспаления

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии Томской областной клинической больницы Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в программе учебного процесса студентов лечебно-профилактического факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации

Апробация

Материалы исследования доложены и обсуждены на ХП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005г), 6-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2005), 1 съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), 7-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2006), Европейском респираторном конгрессе (Мюнхен, 2006), на проблемной комиссии по внутренним болезням, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ Из них 4 - в журналах, рекомендованном ВАК РФ Получено два патента на изобретение «Способ определения продуктов цитохимической реакции, протекающей в нейтрофилах и эозинофилах мокроты под воздействием миелопероксидазы» №2298184 27, «Способ определения активности миелопероксидазы в нейтрофилах и эозинофилах мокроты» №2298183 27 зарегистрированные в Государственном реестре изобретений РФ 27 апреля 2007 г

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 4 рисунка Состоит из введения и следующих разделов обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 183 источника, из которых отечественных - 98, зарубежных - 85

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе пульмонологического отделения Томской областной клинической больницы Под наблюдением находилось 83 пациента, страдающих ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней в фазе обострения В исследовании приняли участие только мужчины Все больные являлись активными курильщиками с индексом курения более 20 пачка/лет

Критерии включения в исспедовачие стационарные пациенты, возраст от 40 до 75 лет с доказанным ранее диагнозом хронической обструктивной болезни легких тяжелой или крайне тяжелой степеней, имеющие проявления обострения заболевания на момент включения в исследование, согласие пациента на участие в исследовании

Критерии исключения из иссчедоваиия несоответствие критериям включения, участие в клинических испытаниях других лекарственных средств давностью менее 3 месяцев, отказ пациента от выполнения протокола исследований, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, онкологические заболевания, психические расстройства, которые могут повлиять на согласие больного участвовать в исследовании, злоупотребление алкоголем, лекарственная или наркотическая зависимость, применение лекарственных препаратов без назначения врача -исследователя, наличие пневмонии на фоне хронической обструктивной болезни легких или активного воспалительного процесса другой локализации, анемия тяжелой степени тяжести

Дтайн иссчедоваиия При поступлении в стационар пациентов, соответствующих критериям включения и исключения методом случайной выборки делили на 2 группы группа 1 п=44, средний возраст- 59,1+10,2, в которой проводилась терапия обострения в соответствие с рекомендациями GOLD, 2003 г и Федеральной программы по ХОБЛ, 2004 г, группа 2 п=38, средний возраст-59,3±9,9, в которой терапия обострения была дополнена препаратом янтарь-антитокс в течение 14 дней по 1 таблетке (0,2) 3 раза в день после еды

Пациенты были сопоставимы по имеющимся симптомам, наличию осложнений основного и сопутствующих заболеваний

Диагноз и степень тяжести хронической обструктивной болезни легких устанавливались на основании критериев, изложенный в документе GOLD, 2003 г и Федеральной программы по ХОБЛ, 2004 г Обострение ХОБЛ и его

тип диагностировались в соответствии с общепринятыми «Виннипегскими» критериями

Всем больным проведена оценка анамнеза жизни и заболевания Оценка респираторных симптомов проводилась в соответствии со шкалой, предложенной Ю JI Куницыной и Е И Шмелевым (2003) Для комплексной оценки выраженности респираторных симптомов рассчитывался респираторный индекс (РИ) (баллы всех симптомов суммировались и делились на количество оцениваемых признаков)

Для объективизации и документации степени снижения толерантности к физической нагрузке всем пациентам проводилась шаговая проба в соответствии со стандартным протоколом, изложенном в Федеральной программе по ХОБЛ, 2004г

Функиионачъное обследование

Исследование функции внешнего дыхания у пациентов выполняли в соответствии с рекомендациями Американского Торакального Общества на спироанализаторе - «Диамант» Оценка спирометрических показателей проводилась по отношению к должным величинам в зависимости от возраста, пола и роста Степень обратимости бронхиальной обструкции оценивалась после проведения пробы с ингаляцией Рз-агониста короткого действия (сальбутамол 400 мкг) и пробы с антихолинергическим препаратом (ипратропия бромид 80мкг) При установлении степени тяжести заболевания, определении динамики функции внешнего дыхания на фоне лечения, расчете BODE-индекса во внимание принимались постбронходилатационные значения ОФВ| С целью исключения кардиального генеза респираторной симптоматики, выявления признаков перегрузки и/или гипертрофии правых отделов сердца при развитии легочного сердца, нарушений ритма сердца проводились ЭКГ в 12 стандартных отведениях и ЭхоКГ

Расчет BODE-индекса проводился по шкале, предложенной Celli et al, 2004г

Таблица1

Шкала для расчета BODE-индекса

Баллы 0 1 2 3

Индекс массы тела >21 <21

ОФВ1% >65% 50-64% 36-49% <35

Баллов по шкале диспноэ 0-1 2 3 4

6М\УБ >350м 250-349 150-249 <149

Лабораторные исследования включали общий анализ периферической крови, определение СРБ в баллах по Меньшикову В В , 1982, Нечаеву В И 1997, общий клинический анализ мокроты и бактериологическое исследование мокроты

Цитохимические методы

В нейтрофилах индуцированной мокроты и периферической крови определяли содержание миелопероксидазы и катионных протеинов Для окраски на миелопероксидазу применялся метод Грэхема — Кнолля В качестве красителя использовался азур-1 Содержание катионных протеинов исследовали модифицированным методом Пигаревского, принципом которого является избирательная окраска катионного протеина прочным зеленым при рН 8,1-8,2

После окраски мазков вышеуказанными способами для количественной оценки внутриклеточных включений применялся метод компьютерной морфометрии (Патент на изобретение №2298183 и №2298184 27 апреля 2007г Бюллетень изобретений №12, 2007г )

Опенка состояния системы ПОП-АОС в индуцированной мокроте Индуцированную мокроту получали в процессе последовательно проводимых ингаляций 3-,4-,5-процентного раствора хлорида натрия посредством ультразвукового небулайзера, с продолжительностью каждой из них 4-5 минут Перед проведением исследования мокроту гомогенизировали в 1 мл 0,9% физиологического раствора, подвергали однократному «замораживанию-оттаиванию», центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин В супернатанте определяли активность антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы и содержание продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида Активность СОД определяли по методу Брусова и соавт, каталазы - по Королюк М А с соавт, содержание малонового диальдегида определяли по Камышникову В С

Оценка состояния системы протеиназы-антипротеиназы Активность эластазоподобных протеиназ измеряли по скорости гидролиза п-нитрофенилового эфира Ы-бутилоксикарбонил- Ь-аланина по приросту оптической плотности при длине волны 347,5 нм по методу Оглоблиной О Г , Платоновой Л В , Пасхиной Т С Активность трипсиноподобных протеиназ определяли по скорости гидролиза синтетического субстрата N бензоил - Ь аргинин этилового эфира по приросту оптической плотности при 253 нм Активность си-ПИ оценивали по торможению аргинин- эстеразной активности трипсина по Нартиковой В Ф , Пасхиной Т С

Клинико-фармакоюгическое исследование проводилось в дизайне открытого рандомизированного изучения фармакотерапии в параллельных группах Программа предполагала проспективное наблюдение за больными двух групп Перед включением в исследование было получено устное согласие пациентов, а также оценивалось их соответствие критериям

включения / исключения, приведенным выше Пациентам группы 2 курс терапии обострения ХОБЛ был дополнен препаратом янтарь-антитокс, в группе 1 терапия проводилась по протоколу, рекомендованному Федеральным руководством по ХОБЛ, 2004 Наблюдение за больными длилось в течение 14-16 дней Регистрация симптомов, проведение функционального обследования проводились дважды - в день поступления и на 14-16 дни госпитализации (сроки наблюдения были обусловлены длительностью пребывания пациентов в стационаре)

Лекарственное средство «Янтарь-антитокс» (г Томск),

регистрационный номер ЛС-002722 от 29 12 2006 г Препарат является представителем фармакотерапевтической группы регуляторов энергетического обмена

Методы лечения

Фармакотерапия обострения ХОБЛ в группе 1 проводилась в соответствии с рекомендациями, изложенными в Федеральном руководстве по диагностике и лечению ХОБЛ 2004г короткий курс системных глюкокортикостероидов, бронхолитическая, муколитическая терапия, по показаниям -антибактериальная С учетом наличия у большинства пациентов факторов риска язвенной болезни, назначение СГКС и янтарь-антитокса всем пациентам сопровождалось превентивной терапией блокатарами протоновой помпы или Hi-гистаминовых рецепторов Дозы и кратность приема препаратов определялись в соответствии с рекомендациями Федерального руководства по использованию лекарственных средств Группа 2 включала пациентов, которым стандартная терапия дополнялась препаратом -регулятором энергетического обмена - янтарь-антитоксом по стандартной схеме - ежедневно в течение 14 дней внутрь по 1 таблетке (0,2) 3 раза в день после еды

Статистический анализ результатов исследования проводилась непараметрическими методами, так как тестирование данных выявило их несоответствие нормальному распределению, а ряд данных были порядковыми Сравнения представлены в виде медианы (Me) и квартального размаха (Qi СЬ) (персентили 25% и 75%) Критерием значимости считался р<0,05 Для сравнения количественных показателей в разных группах использовался критерий Манн-Уитни, оценку динамики проводили при помощи критерия Вилкоксона При оценке различий между качественными характеристиками независимых выборок использовался критерий хи-квадрат Пирсона с поправкой Иетса на непрерывность Различия считали значимыми при р<0,05

Статистические процедуры выполнялись с использованием пакета прикладных программ «STASTICA for Windows 6 0»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первая часть исследования была посвящена изучению обоснованности использования ВОБЕ-индекса для оценки общего состояния и в качестве критерия эффективности терапии у пациентов с обострением ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней

В первой группе была продемонстрирована существенные положительные изменения в отношении респираторных симптомов значительно уменьшились кашель, одышка, гнойность и количество мокроты, практически исчезли сухие хрипы, ночная симптоматика При детальном анализе выявлено, что у незначительного числа пациентов (по разным симптомам - от 0 до 6,66%) было отмечено ухудшение состояния, от 24,44% до 38,89% больных динамики на фоне терапии не отметили, и у 16,67 - 44,44 % наблюдалась положительная динамика При подсчете респираторного индекса выявлено, что у основной части пациентов наблюдалась либо умеренная положительная динамика (48,89%) или отсутствие таковой (42, 22%)

В отношении параметров функции внешнего дыхания в среднем - у пациентов, принявших участие в исследовании не было зафиксировано существенных изменений на фоне терапии Такие результаты были ожидаемы, т к в исследование были включены больные с тяжелой и крайне тяжелой степенями тяжести ХОБЛ Рестриктивные нарушения ФВД у этих лиц обусловлены наличием эмфиземы и пневмофиброза, а обструкция носит необратимый характер по определению заболевания

Таблица 2

Динамика показателей функции внешнего дыхания и сатурации крови кислородом на фоне терапии обострения ХОБЛ в ________первой группе (п=37)___

до лечения после лечения Р

ЖЕЛ, % от должного 50,9 (37 63) 47,8 (36,4 63,5) 0,72

ФЖЕЛ, % от должного 42,3 (30 51,5) 40 (24 56,4) 0,69

ОФВ|, % от должного 26 (17,5 35,5) 26 (16 36) 0,56

Тиффно, % 56,6 (47 66) 59,2 (46 69) 0,39

Ба02% 95 (92 96) 95 (93 96) 0,1

р - критерий Вилкоксона

Степень сатурации крови кислородом в среднем находилась на нижней границе нормы и незначительно изменялась при проведении лечения (табл 2) У части больных наблюдался существенный прирост параметров функции внешнего дыхания на фоне терапии, что, вероятно, было связано с большей выраженностью у них обратимых компонентов рестрикции и обструкции на фоне обострения После лечения все показатели ФВД, не смотря на прирост, оставались существенно сниженными по отношению к должным величинам и соответствовали степени тяжести ХОБЛ (табл 3)

Таблица 3

Распределение больных в соответствии с динамикой показателей ОФВ-1

на фоне лечения в первой группе (п=37)

Отрицательная Отсутствие Положительная Существенная

динамика динамики динамика положительная

(уменьшение (прирост (прирост ОФВ1 динамика

показателя менее более 15 % от (прирост более

более, чем на 15%от исходного)% 15% по

15%) исходного) отношению к

% должному)

ЖЕЛ 29,6 29,6 11,1 25,9

ФЖЕЛ 33,3 * 18,5 3,7 37*

ОФВ1 22,2 32,2 27,4 18,2

--" ■■ -* ■ 1 ■ ■ ■■ I ■ -

*- р<0,05 в сравнении с группой 3 (критерий % Пирсона с поправкой Йетса)

То есть, как выраженность респираторных симптомов, так и показатели ФВД могут являться критериями выраженности обострения только у части пациентов с ХОБЛ, так как большая доля имеющихся нарушений может быть связана со степенью тяжести заболевания, и не изменяться при проведении адекватной терапии обострения

При оценке показателей общего анализа крови не было отмечено существенной динамики на фоне терапии

Таким образом, диагностируя обострение тяжелой ХОБЛ и проводя его терапию, врач может ориентироваться практически только на респираторные симптомы Функциональные и лабораторные показатели, исследуемые в клинической практике, не демонстрируют динамики на фоне терапии Возможно, это связано с тем, что они не являются достаточно чувствительными для того, чтобы отражать изменения в состоянии пациентов с далеко зашедшими нарушениями ФВД, метаболизма, длительно текущим воспалительным процессом При этом тяжесть состояния пациентов на этой стадии заболевания определяется, не только респираторными симптомами, но и проявлениями гипоксии, метаболическими нарушениями,

системными воспалительными эффектами, утомлением дыхательной мускулатуры, декомпенсацией легочного сердца и сопутствующей патологией

При оценке BODE-индекса на момент поступлении пациентов в стационар и по окончании терапии обострения ХОБЛ была выявлена существенная динамика этого показателя До лечения индекс составлял в среднем 7 (5 8), а после терапии - 6 (5 7) балла При этом различие между показателями имело высокую статистическую значимость (р=0,0007) У большей части пациентов (72%) наблюдалось существенное уменьшение индекса на фоне лечения Увеличение показателя было зафиксировано только в 8% (2) случаях, при этом, нужно отметить, что это увеличение не превышало 1 балла

В связи с тем, что BODE-индекс демонстрирует выраженную однонаправленную динамику при лечении обострения ХОБЛ и, при этом, учитывает ряд наиболее важных параметров для этих пациентов, таких как одышка, ОФВ| наличие или отсутствие кахексии, толерантность к физической нагрузке, возможно использование его в качестве интегрального показателя тяжести состояния пациента при ХОБЛ, в том числе - при обострении заболевания

Для оценки значимости BODE-индекса как интегрального показателя тяжести состояния больного с ХОБЛ проведено изучение его связи с клинико-лабораторными критериями обострения заболевания

Сердечная недостаточность является важным событием для больного ХОБЛ независимо от того, является ли она причиной обострения (как правило, неинфекционного) основного заболевания или его следствием BODE-индекс отражает степень выраженности сердечной недостаточности у наблюдаемых пациентов (р=0,04) При этом не зафиксировано зависимости индекса от наличия ИБС или ХЛС как причины недостаточности кровообращения

При оценке связи индекса с показателями теста 6-минутной ходьбы, кроме закономерной выраженной отрицательной корреляционной связи BODE и дистанции, пройденной за 6 минут, вывялена положительная связь с частотой дыхания поле нагрузки (г=0,4, р=0,03) Таким образом, индекс отражает не только толерантность к физической нагрузке, снижение которой может быть обусловлено различными причинами, но и наличие других симптомов дыхательной недостаточности, таких, как тахипноэ

В проведенном нами исследовании не было установлено связи BODE-индекса с количеством и характером мокроты, типом обострения, увеличением острофазовых показателей общего и биохимического анализов крови, а также - с выявлением патогенной микрофлоры в индуцированной мокроте

Продемонстрирована обратная связь между количеством эозинофилов периферической крови и величиной BODE-индекса (г=-0,5, р=0,01) По

данным GOLD, 2003 - эозинофилия в крови и индуцированной мокроте ассоциирована с высокой гиперреактивностью бронхов у пациентов с ХОБЛ То есть, обструкция у таких пациентов в большей степени, чем у больных с преобладанием нейтрофилыюго компонента воспаления, обусловлена обратимыми механизмами, такими, как бронхоспазм, отек слизистой, гиперсекреция «Стаж» заболевания у таких больных обычно меньше, чем у пациентов с преобладанием нейтрофилов Вероятно, у больных с меньшей продолжительностью заболевания менее выражены системные проявления ХОБЛ, оценивающиеся при помощи BODE-индекса

Различий в отношении BODE между пациентами, у которых наблюдались эритроцитоз или анемия по сравнению с группой с нормальными показателями гемоглобина и эритроцитов не наблюдалось

Для суждения о возможных механизмах формирования высоких значений BODE-индекса проведена оценка его связи с параметрами системного и местного воспаления

Выявлена отрицательная корреляционная связь между индексом и содержанием миелопероксидазы в нейтрофилах индуцированной мокроты (г=-0,38, р=0,01) Это свидетельствует о том, что большая активность воспаления в бронхах ассоциирована с большим значением BODE-индекса

Отмечена средней степени обратная корреляционная связь индекса с активностью супероксиддисмутазы (г=-0,45, р=0,01) То есть, высокая выраженность системных проявлений при ХОБЛ связана не только с оксидативным стрессом, обусловленным миелопероксидазой, но и несостоятельностью системы антиоксидантной защиты

При оценке состояния системы протеиназы - атипротеиназы в индуцированной мокроте выявлены высокой степени положительные корреляционные связи BODE-индекса с активностью эластазы и трипсиноподобных протеиназ, а также — с низкой активностью антипротеиназ - альфа-1-протеиназного ингибитора, альфа-2-макроглобулина (табл 4)

Таблица 4

Связь BODE-индекса в первой группе с показателями системы протеазы-

антипротеазы (п~37)

г Р

Эластаза 0,48 0,004*

Трипсиноподобные протеиназы 0,61 0,0001*

Альфа-1-протеиназный ингибитор -0,37 0,02*

Альфа-2-макроглобулин -0,64 0,00003*

Кислотостабильный ингибитор 0,39 0,02*

*- р<0,05 (по Спирману)

У пациентов с большой выраженностью системных проявлений компенсаторное повышение активности демонстрирует только кислотостабильный ингибитор (табл 4), однако этого изменения, по-видимому, недостаточно для сдерживания процессов протеолиза

Четких связей ВСЮЕ-индекса с активностью катионных протеинов в индуцированной мокроте, а также - с содержанием миелопероксидазы и катионных протеинов в нейтрофилах периферической крови зафиксировано не было

Вторая часть работы была посвящена оценке возможности повышения эффективности терапии купирования обострения тяжелой и крайнетяжелой степеней при включении в протокол лечения регулятора энергетического обмена янтарь-антитокса

Все пациенты (п=83), включенные в исследование методом случайной выборки были разделены на 2 группы с целью проведения клинико-фармакологического исследования

В обеих группах на фоне терапии была продемонстрирована значимая положительная динамика респираторных симптомов При этом - различий между группами отмечено не было (табл 5)

Таблица 5

Динамика респираторных симптомов на фоне терапии обострения ХОБЛ

До лечения После лечения

Группа1 п=44 Группа2 п=37 Группа1 п=44 Группа2 п=37

Кашель (баллы) 2,5 (2 3) 3 (2 3) 1* (1 1) 1,5* (1 2)

Количество и цвет мокроты (баллы) 3 (2 4) 3 (2 4) 2* (1 3) 2* (12)

Одышка (баллы) 3 (3 4) 3 (2 4) 2,5* (2 3) 2,5* (2 3)

Ночная симптоматика (баллы) 2 (0 3) 3 (0 3) 0* (0 1) 0* (0 2)

Хрипы (баллы) 3 (2 3) 3 (2 3) 1* (1 2) 1* (0 2)

Респираторный индекс (баллы) 2,75 (2,4 3,1) 2,8 (2,1 3,2) 1,5* (1,2 1,8) 1,4* (1 1,7)

*- р<0,01 - по сравнению с показателем в этой же группе до лечения (критерий Вилкоксона)

У пациентов второй группы на момент окончания лечения величина ФЖЕЛ была значимо выше, чем в группе сравнения и составила после

терапии 49% от должного (в группе 1 - 44%) (р=0,03) Изолированное изменение этого показателя может косвенно свидетельствовать о влиянии препарата на силу дыхательной мускулатуры В отношении показателей бронхообструкции и сатурации крови кислородом выраженной динамики на фоне лечения в обеих группах выявлено не было

Таблица 6

Динамика показателей OAK на фоне терапии обострения ХОБЛ

До лечения После лечения

Группа1 Группа2 Группа1 Группа2

п=30 п=28 п=30 п=28

Лейкоциты, 8,5 8,45 9,9 10,4*

109/л (5,6 10 4) (6 10,5) (7,7 12,5) (8 14,3)

*-р=0,005 ( по Вилкоксону)

При оценке параметров OAK не было отмечено статистически значимых различий между группами Между тем, в группе, где терапия была дополнена янтарь-антитоксом, наблюдался прирост количества лейкоцитов в периферической крови, чего не было отмечено в группе стандартного лечения (табл 6)

В обеих группах на фоне лечения было зарегистрировано значительное уменьшение BODE-индекса (р=0,000004 в группе 1 и р=0,000003 в группе 2) При этом после лечения в группе 2 индекс стал значимо меньше (медиана - 5 баллов), чем в группе сравнения (6 баллов) (р=0,03)

В обеих группах изменения BODE-индекса были обусловлены преимущественно уменьшением одышки Прирост дистанции, пройденной за 6 минут наблюдался только во 2 группе и на 14-16 дни госпитализации этот показатель оказался значимо больше, чем в группе 1 (табл 7) Масса тела пациентов за время нахождения в стационаре существенно не изменилась

Таблица 7

Динамика компонентов BODE-индекса на фоне терапии_

До лечения После лечения

Группа 1 п=32 Группа 2 п=34 Группа 1 п=32 Группа 2 п=34

Одышка (баллы) 4 (3 4) 3 (3 4) 2,5' (2 3) 2,5' (2 3)

6MWD (метры) 290 (240 420) 265 (240 360) 330 (220 420) 420ч (300 480)

ОФВ-1 (% от должного) 25,5 (21 35,5) 28 (23 39) 26 (16 36) 30 (20 46)

- р<0,01 в сравнении с показателем до лечения (по Вилкоксону) 2 - р=0,03 в сравнении с группой стандартного лечения (по Манн-Уитни)

В первой группе выявлена высокой степени корреляция динамики BODE-индекса с изменением содержания миелопероксидазы в нейтрофилах периферической крови (г=-0,82, р=0,0005) Та же связь, но в меньшей степени наблюдается и с динамикой концентрации катионных протеинов в нейтрофилах крови (г=-0,5, р=0,03) То есть при проведении стандартной терапии существует зависимость индекса от интенсивности системного воспаления Во второй группе связи BODE с количеством миелопероксидазы или катионных протеинов в нейтрофилах крови не выявлено

При этом в первой группе содержание миелопероксидазы после лечения осталось на прежнем уровне, а содержание катионных протеинов стало несколько меньше, что свидетельствует об увеличении активности нейтрофилов В группе, где стандартная терапия была дополнена препаратом янтарь-антитокс - количество первого фермента увеличилось, а второго -осталось на прежнем уровне (табл 8), то есть снизилась активность миелопероксидазы в нейтрофилах периферической крови

Таким образом, в первой группе не происходит выраженного уменьшения активности нейтрофилов, возможно - продолжается активация костного мозга провоспалительными цитокиначи

Таблица 8

Динамика содержания миелопероксидазы и катионных протеинов в _нейтрофилах периферической крови на фоне лечения_

Группа 1 (п=32) Группа 2 (п=34)

До лечения 14-16 день Р До лечения 14-16 день Р

Абс содерж МП в клетке 75,79 (59,72 184,95) 94,41 (67,58 197,05) 0,96 62,98 (54,16 75,34) 131,9 (72,37 185,68) 0,01*

Абс содерж КП в клетке 76,64 (70,0 87,53) 70,25 (61,23 83,29) 0,002* 70,6 (63,41 85,7) 73,4 (65,8 80,04) 0,88

*- р<0,01 в сравнении с показателем до лечения (по Вилкоксону)

Интересно, что связь динамики ВООЕ-индекса и содержания лейкоцитов в крови на момент окончания терапии имеет в группах противоположный характер (табл 9)

В первой группе низкое содержание лейкоцитов периферической крови ассоциировано с менее выраженной динамикой ВОБЕ-индекса Можно предположить, что это было связано с тем, что пациенты, у которых не

развился реактивный лейкоцитоз, получали более короткий курс терапии системными глюкокортикостероидами, при этом недостаточно угнеталось системное воспаление, определяющее тяжесть состояния пациентов При дополнении терапии янтарь-антитоксом наблюдалась противоположная зависимость уменьшение ВСШЕ-индекса было ассоциировано со снижением количества лейкоцитов в периферической крови (табл 9)

Таблица 9

Связь динамики ВСШЕ-индекса и динамики содержания лейкоцитов в __общем анализе крови__

Группа 1 (п=32) Б ВОБЕ Группа 2 (п=34) Б ВОБЕ

г Р г Р

Лейкоциты, 14-16 день -0,62 0,007 0,56 0,006

* - р<0,01 Степень корреляции по Спирману

В ходе исследования не было выявлено связи динамики индекса с изменением содержания ферментов цитотоксичности, а также - с показателями системы протеазы-антипротеазы в мокроте

Существенных отличий между группами в отношении активности компонентов системы ПОЛ-АОЗ не зафиксировано При этом связь динамики ВСЮЕ-индекса с показателями системы выявлена только во второй группе Положительная клиническая динамика была ассоциирована с уменьшением содержания основного продукта перекисного окисления - малонового диальдегида (г=0,58, р=0,03) и более высокой активностью супероксиддисмутазы - компонента антиоксидантной защиты (г=-0,62, Р=0,03)

ВЫВОДЫ

1 Среди оцениваемых в клинической практике показателей обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней на фоне терапии, соответствующей федеральным рекомендациям, статистически значимую динамику демонстрируют только респираторные симптомы одышка, кашель, характер и количество мокроты, наличие сухих хрипов и ночной симптоматики При этом рассчитываемый на основании перечисленных симптомов, респираторный индекс уменьшается только в 53,3% случаев Другие параметры, такие как показатели функции внешнего дыхания (ОФВ-1 увеличивается в 45,3% случаев) и лабораторные данные (количество лейкоцитов и эритроцитов в 1 мл, крови, лейкоцитарная формула крови) за

время лечения значимо не изменяются и не могут служить показателями эффективной терапии обострений заболевания в ИТ-ГУ стадии

2 BODE-индекс, используемый ранее для оценки прогноза жизни у пациентов с ХОБЛ, при сравнении его значения до и после лечения обострения ХОБЛ III-IV стадии демонстрирует положительную динамику в 72% случаев

3 Значение индекса BODE ассоциировано с маркерами системного воспаления и воспаления в бронхиальном регионе величина BODE-индекса положительно коррелирует с концентрацией протеиназ, количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте, а также — демонстрирует обратную связь с количеством эозинофилов в индуцированной мокроте и периферической крови, концентрацией протеиназных ингибиторов в индуцированной мокроте

4 Применение препарата янтарь-антитокс позволяет улучшить эффективность терапии обострения ХОБЛ в отношении системных проявлений, оценивающихся при помощи BODE-индекса

5 Положительная динамика BODE-индекса при лечении обострения ХОБЛ, соответствующем общепринятым стандартам, связана преимущественно с уменьшением активности системного воспаления - миелопероксидазы и катионных протеинов нейтрофилов в системном кровотоке

6 Положительная клиническая динамика, выраженная при помощи BODE-индекса в группе, пациентам которой терапия была дополнена янтарь-антигоксом, связана с усилением активности супероксиддисмутазы и подавлением синтеза малонового диапьдегида в индуцированной мокроте, при этом - в большей степени, чем при терапии, соответствующей федеральным рекомендациям, снижается активность ферментов цитотоксичности в нейтрофилах периферической крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Расчет BODE-индекса следует использовать в клинической практике для оценки тяжести состояния пациентов, страдающих ХОБЛ на всех этапах заболевания, в том числе - в фазу обострения

2 Индекс BODE рекомендуется использовать в качестве критерия эфективности лечения обострений ХОБЛ

3 Лекарственное средство янтарь-антитокс в дозе 0,2 г 3 раза в день рекомендуется к применению в терапии обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелых степеней

4 Низкая исходная толерантность к физической нагрузке, определяемая в тесте 6-минутной ходьбы может быть критерием для назначения лекарственного средства янтарь-атитокс

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Активность эластазы и ее ингибиторов в индуцированной мокроте при ХОБЛ // Пульмонология 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания 1-й учредительный конгресс Евроазиатского респираторного общества Москва Сборник тезисов 2005. - 830 С 224 (соавт А А Будкова, О.Е Акбашева, Е П Рослякова, Т С Овчинникова, Н В Варвянская, Н С Ямкина, И.Н Печеркина)

2 Активность миелопероксидазы нейтрофилов очага асептического воспаления и индуцированной мокроты у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких в сопоставлении с эффективностью терапии обострения // Естествознание и гуманизм Сборник научных работ - Том 2 - № 4 - Томск Изд-во СГМУ, 2005 - С. 98. (соавт Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова, Г Э Черногорюк)

3 Миелопероксидазная активность нейтрофилов мокроты, крови, асептического очага воспаления при хронической обструктивной болезни легких и в группе высокого риска // Здоровье и образование в XXI веке Материалы 6-й Международной научно-практической конференции М, 2005 - С 292 (соавт Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова, Г Э Черногорюк)

4 Активность миелопероксидазы нейтрофилов различных регионов при ХОБЛ и в группе высокого риска // Пульмонология 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания 1-й учредительный конгресс Евроазиатского респираторного общества Москва Сборник тезисов 2005 -832 - С 225 (соавт Н В Варвянская, Н.С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова, Г Э Черногорюк)

5 Миелопероксидазная активность нейтрофилов мокроты и крови при хронической обструктивной болезни легких на фоне лечения с применением регулятора энергетического обмена «янтарь-антитокс» // Первый съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока Сборник тезисов докладов, 6-8 декабря 2005 года, г Новосибирск, «Авангард», 2005 - С 112-114 (соавт Н В Варвянская, В А Хазанов, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Г Э. Черногорюк)

6 Миелопероксидазная активность нейтрофилов различных регионов при хронической обструктивной болезни легких и в группе высокого риска, // Науки о человеке материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов /под ред Л М Огородовой, Л В Капилевича - Томск Сибирский государственный медицинский университет - 2006 - С 4-5 (соавт Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова, М.А Малеева)

7 Миелопероксидазная активность нейтрофилов различных регионов при хронической обструктивной болезни легких и в группе высокого риска //

Сборник трудов ТОКБ, выпуск XIII Томск, изд-во ТПУ, 2006 - с 112-113 (соавт • Варвянская Н В , Ямкина Н С , Печеркина И Н , Будкова А А , Черногорюк Г Э , Рослякова Е П , Малеева М А )

8 Хемотаксическая и миелопероксидазная активность нейтрофилов очага асептического воспаления при хронической обструктивной болезни легких и в группе высокого риска // Первый съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока Сборник тезисов докладов, 6-8 декабря 2005 года, г Новосибирск, «Авангард», 2005 - С 636-638 (соавт Н В Варвянская, В А Хазанов, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Г Э Черногорюк)

9 Протеазы и их ингибиторы в индуцированной мокроте при хронической обструктивной болезни легких и в группе высокого риска // Сборник трудов ТОКБ, выпуск XIII Томск, изд-во ТПУ, 2006 - с 113-117 (соавт Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, О Е Акбашева, Т С Овчинникова, М А Малеева, Г Э Черногорюк)

10 Активность миелопероксидазы нейтрофилов очага асептического воспаления и индуцированной мокроты у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких в сопоставлении с эффективностью терапии обострения // Естествознание и гуманизм Сборник научных работ - Том 2 - № 4 - Томск Изд-во СГМУ, 2005 - С 98 (соавт Н В Варвянская, М А Малеева, Н С Ямкина, А А Будкова, И Н Печеркина, Е П Рослякова)

11 Клиническая эффективность регулятора энергетического обмена «янтарь-антитокс» в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких // Естествознание и гуманизм Сборник научных работ — Том 2 - № 4 - Томск Изд-во СГМУ, 2005 - С 85 (соавт Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова, Г Э Черногорюк)

12 Опыт применения регулятора энергетического обмена - «Янтарь-антитокс» в лечении обострения хронической обструктивной болезни легких // Материалы XII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2005 - С. 88 (соавт В А Хазанов, Г Э Черногорюк).

13 Динамика клинических показателей при обострении хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени на фоне лечения с применением регулятора энергетического обмена «Янтарь-антитокс» // Регуляторы энергетического обмела Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова - Томск Изд-во Том ун-та, 2006 - С 106-110 (соавт В А Хазанов, Г Э Черногорюк)

14 Динамика показателей нейтрофильного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких на фоне лечения с применением регулятора энергетического обмена «Янтарь-антитокс» // Регуляторы энергетического обмена Клинико-фармакологические аспекты / Под ред В А Хазанова - Томск Изд-во Том ун-та, 2006 - С 101-106 (соавт В А Хазанов, Г Э Черногорюк, Н В Варвянская, Н С Ямкина, А А Будкова)

15 Способ определения активности миелопероксидазы в нейтрофилах и эозинофилах мокроты Патент на изобретение №2298183 27 апреля 2007г // Бюллетень изобретений №12, 2007г (соавт ГЭ Черногорюк, Е П Рослякова, И Н Печеркина, А А Будкова, Н В Варвянская, Н С Ямкина)

16 Способ определения продуктов цитохимической реакции, протекающей в нейтрофилах и эозинофилах мокроты под воздействием миелопероксидазы - Патент на изобретение №2298184 27 апреля 2007г // Бюллетень изобретений №12, 2007г (соавт ГЭ Черногорюк, Е П Рослякова, И Н Печеркина, А А Будкова, Н В Варвянская, Н С Ямкина)

17 Связь миелопероксидазной активности нейтрофилов и клинических характеристик обострений хронической обструктивной болезни легких // Здоровье и образование в XX1 веке Материалы 7-й Междунар научн -пр конф» М, 2006 - С 518 (соавт С В Федосеенко, НВ Варвянская, НС Ямкина, И Н Печеркина)

18 Активность эластазы и ее ингибиторов в индуцированной мокроте при прогрессировании хронической обструктивной болезни легких // Здоровье и образование в XXI веке Материалы 6-й Междунар научн -пр конф» М,2005 - С 321 (соавт НС Ямкина, ОЕ Акбашева, А А Будкова, Т С. Овчинникова, Е П Рослякова, Н В Варвянская, И Н Печеркина)

19 Clinical and functional characteristics of patients with acute severe COPD with or without ischemic heart disease // Europ Resp Journ - Vol 28 -Suppl 50 - Sempt 2006 -S 162 (соавт Г Э Черногорюк, Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова)

20. Relationship between proteases/anti-proteases system m induced sputum and spirometry testing in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Europ Resp Journ - Vol 28 - Suppl 50 - Sempt 2006 -S 634 (соавт Г Э Черногорюк, Н В Варвянская, Н С Ямкина, И Н Печеркина, А А Будкова, Е П Рослякова)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - индуцированная мокрота

ИМТ - индекс массы тела

КП - катионные протеины

МП - миелопероксидаза

OAK - общеклинический анализ крови

ОФВ ] - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С-реактивный белок

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФВД - функция внешнего дыхания

ХЛС - хроническое легочное сердце

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧДД - частота дыхательных движений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ATS - American Thoracic Society

BODE- Body mass index, Obstruction, Dyspnea , Exercise capacity

GOLD — Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

ERS - European Respiratory Society

MRC- Medical Research Council Dyspnea Scale

6MWD - 6 minute wolkmg distance

Отпечатано ООО «Типография «Иван Федоро] 634009 г Томск, Октябрьский взвоз, 1, т (382-2)51-24-20 Фор лат 60x84 Тираж 100 экз Заказ № 537

В течение многих лет среди клиницистов, патологов, физиологов и эпидемиологов шла дискуссия по поводу определения заболеваний, связанных с хроническим ограничением скорости воздушного потока, включая хронический бронхит, эмфизему, ХОБЛ, бронхиальную астму. Определения этих терминов по-разному акцентируют внимание на структурных и функциональных изменениях и часто зависят от того, для каких целей — клинических или исследовательских — они применяются [99].

Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества от 2004 года в определении ХОБЛ появились новые положения: 1) заболевание можно предупредить и лечить; 2) заболевание имеет системные проявления [133].

В последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. [12, 111, 116, 133]. В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, среди которых фигурируют повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции, хроническое легочное сердце (ХЛС), атеросклероз с формированием ИБС, артериальная гипертензия [27, 40, 47, 72, 96, 180].

Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [108, 111, 117, 177]. В 2004 году B.R. Celli и соавт. предложили шкалу BODE, основанную не только на функциональных показателях (ОФВ1), но и на таких параметрах, как индекс массы тела (ИМТ), дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, одышка (диспноэ). Каждый из этих показателей имеет большой прогностический вес. Оценка состояния больных с помощью шкалы BODE позволяет лучше, чем по показателям ОФВь прогнозировать риск летальности у таких больных, в том числе и риск летальности от респираторных причин [107]. В последние годы появились публикации, свидетельствующие о том, что BODE-индекс может уменьшаться при проведении интенсивных реабилитационных и лечебных мероприятий [107, 126, 130, 185]. Этот факт делает возможным применение индекса в качестве интегрального показателя тяжести состояния пациентов с ХОБЛ.

В развитии экстрапульмональных эффектов при ХОБЛ большое значение уделяется роли системного воспаления [12, 49, 50, 144, 150, 153]. На основании многочисленных фактов выдвинута гипотеза о том, что ХОБЛ можно рассматривать как системное заболевание с аутоиммунным компонентом [107, 180]. Не вызывает сомнений наибольшая выраженность воспалительного процесса, гипоксии, и связанных с ними внелегочных проявлений ХОБЛ при обострении заболевания [11, 35, 140, 160, 184]. Приведенные данные делают необходимой оценку внелегочных проявлений ХОБЛ не только в стабильную фазу, но и - особенно - при обострении патологического процесса, а также - поиск терапевтических средств, воздействующих на системные нарушения при данном заболевании.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить значение BODE-индекса в качестве критерия эффективности терапии у пациентов с обострением ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней.

ЗАДАЧИ

1. Изучить динамику клинических, функциональных и лабораторных показателей на фоне лечения обострения ХОБЛ.

2. Оценить BODE-индекс до назначения терапии и по ее окончании.

3. Сопоставить значение индекса с биомаркерами системного и местного (в бронхиальном регионе) воспаления, а также клинико-функциональными характеристиками обострения ХОБЛ.

4. При помощи BODE-индекса дать оценку эффективности терапии обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней на фоне терапии, соответствующей Федеральным рекомендациям, и при включении в протокол лечения препарата янтарь-антитокс.

5. Проанализировать связи динамики BODE-индекса с показателями системного и местного воспаления на фоне терапии обострения, соответствующей общепринятым стандартам, и при дополнении протокола лечения препаратом янтарь-антитокс.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые для комплексной оценки тяжести состояния пациента и эффективности проводимой терапии обострения ХОБЛ был предложен BODE-индекс, ранее применявшийся для оценки прогноза продолжительности жизни у пациентов с ХОБЛ.

Впервые показано, что величина BODE-индекса, зависит от активности воспаления в бронхиальном регионе. Значение индекса возрастает при высокой активности миелопероксидазы, высокой концентрации нейтрофильных протеиназ и низкой активности протеиназных ингибиторов и фермента аотиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте.

Установлено, что большее содержание эозинофилов в периферической крови и индуцированной мокроте ассоциировано с более низкими значениями BODE-индекса.

Показана эффективность препарата янтарь-антитокс в комплексной терапии обострения ХОБЛ, выявлено его положительное влияние на толерантность к физической нагрузке, величину ФЖЕЛ, BODE-индекс.

Выявлено, что динамика BODE-индекса при лечении обострения ХОБЛ, соответствующем принятым стандартам, связана с уменьшением показателей системного воспаления - миелопероксидазы и катионных протеинов в нейтрофилах крови.

Положительная клиническая динамика, выражающаяся уменьшением значения индекса BODE, при применении регулятора энергетического обмена - янтарь-антитокса, ассоциирована с усилением активности супероксиддисмутазы и сдерживанием процессов перекисного окисления липидов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка тяжести состояния пациентов с обострением тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ может быть рекомендована для использования в клинической практике. Установление положительной динамики BODE-индекса в качестве одной из целей лечения повысит качество оказания медицинской помощи пациентам с обострением ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней. Выявление высокого показателя BODE-индекса по окончании госпитального лечении необходимо для обоснованного формирования групп тщательного диспансерного наблюдения и реабилитации.

ВНЕДРЕНИЕ

Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии Томской областной клинической больницы. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в программе учебного процесса студентов лечебно-профилактического факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. BODE-индекс является высокоинформативным критерием оценки клинического состояния пациентов с обострением тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ.

2. Динамика BODE-индекса на фоне терапии обострения ХОБЛ, соответствующей принятым стандартам, тесно связана с выраженностью системного нейтрофильного воспаления.

3. При дополнении протокола лечения регулятором энергетического обмена янтарь-антитокс динамика BODE-индекса становится более демонстративной, в основном — за счет увеличения толерантности к физической нагрузке. При этом появляется связь индекса с системой перекисного окисления липидов и утрачивается - с показателями системного воспаления.

АПРОБАЦИЯ

Материалы исследования доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2005 г.), 6-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2005 г.), 1 съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока. (Новосибирск, 2005 г.), 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005 г.), 7-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2006 г.), Европейском респираторном конгрессе (Мюнхен, 2006 г., Стокгольм, 2007 г.), на проблемной комиссии по внутренним болезням, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины.

выводы

1. Среди оцениваемых в клинической практике показателей обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степеней на фоне терапии, соответствующей федеральным рекомендациям, статистически значимую динамику демонстрируют только респираторные симптомы: одышка, кашель, характер и количество мокроты, наличие сухих хрипов и ночной симптоматики. При этом рассчитываемый на основании перечисленных симптомов, респираторный индекс уменьшается только в 53,3% случаев. Другие параметры, такие как показатели функции внешнего дыхания (ОФВ-1 увеличивается в 45,3% случаев) и лабораторные данные (количество лейкоцитов и эритроцитов в 1 мл, крови, лейкоцитарная формула крови) за время лечения значимо не изменяются и не могут служить ранними показателями эффективной терапии обострений заболевания в III-IV стадии.

2. BODE-индекс при сравнении его значения до и' после лечения обострения ХОБЛ III-IV стадии демонстрирует положительную динамику в 72% случаев.

3. Значение индекса BODE ассоциировано с маркерами системного воспаления и воспаления в бронхиальном регионе: величина BODE-индекса положительно коррелирует с концентрацией протеиназ, количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте; а также — демонстрирует обратную связь с количеством эозинофилов в индуцированной мокроте и периферической крови, концентрацией протеиназных ингибиторов в индуцированной мокроте.

4. Применение препарата янтарь-антитокс позволяет улучшить эффективность терапии обострения ХОБЛ в отношении системных проявлений, оценивающихся при помощи BODE-индекса.

5. Положительная динамика BODE-индекса при лечении - обострения ХОБЛ, соответствующем общепринятым стандартам, связана преимущественно с уменьшением активности системного воспаления - миелопероксидазы и катионных протеинов нейтрофилов в системном кровотоке.

6. Положительная клиническая динамика, выраженная при помощи BODE-индекса в группе, пациентам которой терапия была дополнена янтарь-антитоксом, связана с усилением активности супероксиддисмутазы и подавлением синтеза малонового диальдегида в индуцированной мокроте, при этом - в большей степени, чем при терапии, соответствующей федеральным рекомендациям, снижается активность ферментов цитотоксичности в нейтрофилах периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расчет BODE-индекса следует использовать в клинической практике для оценки тяжести состояния пациентов, страдающих ХОБЛ на всех этапах заболевания, в том числе — в фазу обострения.

2. Индекс BODE рекомендуется использовать в качестве критерия эфективности лечения обострений ХОБЛ.

3. Лекарственное средство янтарь-антитокс в дозе 0,2 г 3 раза в день рекомендуется к применению в терапии обострения ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелых степеней.

4. Низкая исходная толерантность к физической нагрузке, определяемая в тесте 6-минутной ходьбы, может быть критерием для назначения лекарственного средства янтарь-атитокс.