Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи >/

ШАБАНОВ ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ОКТ 2012

Курск-2012

005053295

005053295

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Прибылова Надежда Николаевна Официальные оппоненты:

Горшунова Нина Корниловна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, заведующий кафедрой.

Мельчинская Евгения Николаевна - доктор медицинских наук, Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница» скорой медицинской помощи г. Курска, врач-эндокринолог.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^

Защита состоится <сЙ5Г й&ч-еуч 2012 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан 012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, // I

д.м.н., профессор // I Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время главными причинами смертности в России считаются ишемическая болезнь сердца и другие заболевания, ассоциированные с атеросклерозом (Оганов Р.Г., 2008; Аронов Д.М., 2009; Шаль-нова СЛ., 2009; Чазов Е.И., 2012). Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий (Januzzi J. et al., 2007; Virmani R. et al., 2008), т.е. формированием коронарной недостаточности, приобретающей хронические черты после «обострения» ИБС - инфаркта миокарда (Лупанов В.П., 2009). Хроническая об-структивная болезнь легких также относится к часто встречающимся заболеваниям. По данным различных авторов, сочетания ИБС с ХОБЛ составляют от 18,7% до 88,3% в структуре заболеваемости больных старше 40 лет (Симонен-ко В.Б., 2007; Демко И.В., 2007; Карпов P.C., Дудко В.А., 2008). Причины подобного сочетания многообразны (Чучалин А.Г., 2011). Среди них особую роль играют общие факторы риска. Определение эпикардиального жира может служить важным дополнительным маркером кардиоваскулярного риска, особенно при сочетании ХОБЛ и ИБС. Важным представляется комплексная оценка пациентов с сочетанной патологией - ИБС и ХОБЛ с использованием прогностических индексов, одним из которых является индекс BODE. (Чучалин А.Г., Ов-чаренко С.Н., 2011) Сложным вопросом остается определение тактики лечения таких пациентов, т.к. возникает опасность полипрагмазии. Кроме того, в связи с сопутствующей патологией возможны и противопоказания к назначению основных базисных препаратов при лечении ХОБЛ. Учитывая концепцию развития фармацевтического рынка РФ, к 2015 году поставлена задача достижения доли в 80% отечественных препаратов. С учетом этого представляется актуальным провести исследование отечественных препаратов лозартана (Блоктран, ФК «Фармстандарт») и аторвастатина (Липтонорм, ФК «Фармстандарт») в условиях реальной клинической практики у пациентов с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза с артериальной гипертензией и ХОБЛ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Номер государственной регистрации- 0120.1177947

Цель исследования: определить особенности сердечной и легочной гемодинамики, плазменный уровень эвдотелина-1, эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию и корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран, Фармстандарт) и аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. на основании результатов клинического и ультрасонографического обследования пациентов с комплексной оценкой их состояния и поиском новых общих факторов риска.

Задачи исследования:

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1, параметрами внутрисердечной и легочной гемодинамики.

2. Проанализировать возможности определения толщины эпикардиального жира методом Эхо-КГ с проведением анализа взаимосвязей между толщиной эпикардиального жира, индексом массы тела, диастолической дисфункцией ЛЖ, уровнями систолического артериального давления и систолического давления в легочной артерии у больных сочетанной кардиореспираторной патологией.

3. Определить прогностические возможности применения индекса BODE у пациентов с коморбидной патологией - ИБС, постинфарктный кардиосклероз в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.

4. Проанализировать влияние терапии лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) и аторвастатином (Липтонорм, Фармстандарт) на уровень легочной гипертензии, эндотелиальную и диастолическую дисфункцию сердца у больных кардиореспираторной патологией.

5. Оценить влияние краткосрочной активной мукорегуляторной терапии кар-боцистеином (Флуифорт, Dompe pharm.) на показатели ФВД и функциональную недостаточность (тест 6-минутной ходьбы) пациентов с сочетанной патологией -ИБС, постинфарктный кардиосклероз, АГ и ХОБЛ II-III ст.

Новизна исследования. Впервые доказано корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) на эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию, диастолическую дисфункцию левого и правого желудочков. Впервые произведена комплексная оценка состояния пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией с использованием индекса BODE, характеризующего ОФВ1, степень выраженности одышки по шкале MRS, ИМТ и дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы. Впервые выявлена прямая корреляционная связь средней силы между толщиной эпикардиального жира и СДЛА, диастолической дисфункцией левого желудочка, уровнем систолического АД. Впервые доказано позитивное влияние активной мукорегуляторной терапии базисным препаратом для лечения ХОБЛ (GOLD, 2011) карбоцистеином (Флуифорт), заключающееся в улучшении параметров ФВД и показателей переносимости физической нагрузки по результатам теста с 6-минутной ходьбой.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Им проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и обобщены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 85% с проведением набора больных,

разделения их на рандомизированные группы, разработки дизайна исследования, осуществлением клинических наблюдений, проведением УЗ-диагностики сердцаполучением первичных данных и их статистической обработки.

Автором лично проанализированы результаты допплерографического исследования эндотелиальной функции плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией; лично участвовал в определении концентрации эндоте-лина-1 в крови методом иммуноферментного анализа.

Практическая значимость. В клинической практике у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ доказана необходимость комплексной оценки показателей сердечной и легочной гемодинамики, эндотелиальной, систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ с параллельной оценкой толщины эпикар-диального жира и определением индекса BODE. Выявление эндотелиальной дисфункции по результатам допплерографического исследования и пробы с реактивной гиперемией может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии. С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ дополнительно к базисной терапии показано применение Блоктрана и Липтонорма, которые улучшают показатели внутрисердечной, легочной гемодинамики и функцию эндотелия, замедляя прогрессирование легочно-сердечной недостаточности.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, пульмонологического и отделения ультразвуковой диагностики БМУ «Курская областная клиническая больница», в клинической практике отделений терапевтического профиля НУЗ ОБ на ст. Курск ОАО «РЖД», в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, 4 из которых в изданиях, определенных перечнем ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У обследованных больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. диагностируется ЭД, ассоциированная с резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, ростом уровня ЭТ-1 в плазме крови, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени тяжести АГ, ХОБЛ.

2. У больных с коморбидной сердечно-легочной патологией установлена прямая корреляционная зависимость между диастолической дисфункцией сердца, уровнем САД и СДЛА, толщиной ЭЖ.

1 За помощь в выполнении эхокардиографических исследований выражаем искреннюю благодарность заведующему отделением ультразвуковой диагностики БМУ «КОКБ», к.м.н. М.В. Новикову

3. При коморбидной сердечно-легочной патологии для комплексной оценки состояния пациентов необходимо использование индекса BODE, включающего определение выраженности одышки (шкала MRS), ИМТ; дистанцию, пройденную в тесте 6МХ и уровень ОФВ1.

4. При сравнительном анализе лечения пациентов антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА И) лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) на фоне стандартной терапии отмечен выраженный клинический эффект и выявлены плейотропные эффекты ингибитора ГМГ-КоА-редукгазы аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) в виде достоверного уменьшения уровня ЛГ, ЭД, улучшения диасголической функции миокарда.

5. Краткосрочные курсы активной мукорегуляторной терапии карбоцистеи-ном (Флуифорт, Dompe pharm.) приводят к достоверному улучшению показателей ФВД и увеличению расстояния, пройденного в тесте 6МХ, в сравнении с пациентами, получающими базисную терапию при обострении ХОБЛ.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях (г. Гомель (р. Беларусь) в 2012 году, в г. Курске в 2010,2011,2012), на конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011), на VII Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (г. Курск, 2012), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), на заседаниях общества кардиологов и терапевтов (2010, 2011), на 76 и 77-й итоговых межвузовских научных конференциях молодых ученых (Курск, 2011,2012).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 10 рисунками. Библиографический список включает 123 литературных источника, из них 90 отечественных и 33 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных

Работа выполнялась в течение 2010 - 2012 гг. на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (зав. кафедрой, д.м.н., профессор H.H. Прибылова). Критерии включения в исследование: добровольное информированное согласие пациентов на участие в исследовании; наличие верифицированной ХОБЛ среднетяжелой и тяжелой степени в фазу обострения; хронические формы ИБС, постинфарктный кардиосклероз; АГ (казуальное значение САД 140-179 мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст.), т.е. 1-й или 2-й степени; отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования. Критерии исключения: пороки сердца, аритмии, тяжелая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, патология печени, почек. В исследование включен 201 пациент в возрасте от 41 до 64 лет

(средний возраст составил 49+5,2 года). Основную группу составили 90 пациентов, разделенные на две подгруппы: 1-я подгруппа - больные с ИБС, постик-фарктным кардиосклерозом и ХОБЛ средней и тяжелой степенью тяжести в сочетании с АГ 1-2 степени (58 больных); 2-я подгруппа - больные с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и ХОБЛ средней и тяжелой степенью тяжести без АГ (32 пациента). Рандомизированные группы сравнения: 34 больных с ХОБЛ II-III стадии без ИБС; 45 больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом без ХОБЛ. Контрольная группа - 32 человека среднего возраста без заболеваний сердца и легких. Для оценки степени тяжести легочной артериальной ги-пертензии (ЛГ) использовалась классификация, которая была утверждена в 2008 г. на V Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии. Диагноз: ИБС, постинфарктный кардиосклероз устанавливался в соответствии с рекомендациями ВНОК, 2009 г., и МКБ-10 с учетом анамнеза, данных ЭКГ, УЗИ сердца. Диагноз ХОБЛ верифицировали согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в соответствии с рекомендациями Международного консенсуса "GOLD" (2011), а также руководствовались монографией, клиническими рекомендациями по пульмонологии 2011 гг. под ред академика РАМН А.Г. Чучалина.

Методы обследования: эходопплеркардиография («Logic 500», «Aloka 1700») с исследованием внутрисердечной гемодинамики по рекомендациям ASE (Park S.H., Shub С. et al., 1996). Определение эндотелина-1 в ЭДТА-плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор Biomedica, кат. № 442-0052). Степень эндотелийзависимой вазодилатации сосудов оценивалась с помощью функциональной пробы с реактивной гиперемией по Celermajer и соавт. (1992). Линейным датчиком 10 МГц определялась вазомоторная реакция плечевой артерии (ПА) в пробе с реактивной гиперемией. Для определения функционального класса ХСН использована проба с 6-минутной ходьбой по стандартному протоколу Enright & Sherrill, 1998; Enright, 2003. Терапия ИБС согласно рекомендациям ВНОК (2008) включала антиагрегантную терапию (аспирин); ингибиторы АПФ, нитраты по потребности. Базисная терапия ХОБЛ проводилась согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств (XII выпуск, 2011) Беродуалом Н, Симбикортом, Спиривой. Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере с применением пакетов статистических программ Statgraphics Plus for Windows 3.0, Биостатистика для Windows 4.03 (по книге Stanton A. Glantz, 1998) и следующих статистических методов: дисперсионного анализа, критерия Стьюден-та, критерия Ньюмена-Кейлса. Для оценки силы связи между показателями использовался корреляционный анализ Пирсона (г). Различия между группами пациентов признавали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Допплерэхокарднографическая оценка гемодинамики малого круга и легочной гипертензии при сочетанной патологии ИБС, АГ и ХОБЛ

При анализе 201 истории болезни больных ИБС установлено, что наиболее частыми коморбидными состояниями у данной группы пациентов является сочетание с ХОБЛ - 61%, АГ в 53% случаев; у 39% констатировано наличие постинфарктного кардиосклероза. Показатели легочной гемодинамики изучены у 135 пациентов, из них 90 больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ, которых разделили на три группы: 1-я группа - ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II ст. - 29 больных; 2-я группа ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ III ст. -28 человек; 3-я группа была поделена на подгруппы: ЗА - пациенты с ИБС, стабильной стенокардией III ст., постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с ХОБЛ II-III ст. и АГ 1-2 ст. (18 пациентов); ЗВ-подгруппа: больные ИБС, стабильной стенокардией III ст., постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с ХОБЛ II-III ст. без АГ (15 больных). Контрольная группа состояла из 15 человек без заболеваний легких и сердца. Констатировано ухудшение гемодинами-ческих показателей ПЖ в зависимости от выраженности стадии заболевания при повышении степени тяжести ХОБЛ у больных ИБС (табл. 1)

Таблица 1

Эхокардиографические показатели систолической функции ПЖ при ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ различных степеней тяжести (М±Б)

Показатели Контрольная ИБС, АГ ИБС, АГ ИБС, АГ

группа (п=15) 1-2 ст., ХОБЛ 1-2 ст., ХОБЛ III 1-2 ст. без

II ст. (п=29) ст. (п=28) ХОБЛ (п=15)

Диаметр J1A, см 2,25+0,10 2,50+0,10* 2,53+0,15* 2,48+0,19

ПП, см 3,28+0,40 3,79+0,26* 3,86+0,35* 3,76+0,32****

КДР ПЖ, см 2,46+0,25 3,33±0,30 3,70+0,30*/** 3,29+0,28****

КСР ПЖ, см 2,26+0,14 2,58+0,30*/** 2,73+0,49*/** 2,61+0,32****

ФУ ПЖ,% 23,71+2,10 21,18+2,69* 21,11+2,86* 20,5±2,52

КДО ПЖ, мл 40,96+6,11 47,12+3,71* 47,63±3,14* 46,8+4,21

КСО ПЖ, мл 21,98+2,10 26,80+2,74*/** 30,17+3,62*/** 27,1+2,23****

УО ПЖ, мл 21,03+3,29 20,10+2,92* 18,07±0,83*/** 21,3+2,81****

МО ПЖ, 1,85+0,04 1,65+0,29* 1,43+0,10*/** 1,70+0,31****

л/мин

ФВ ПЖ, % 55,85+3,09 46,13+3, И* 41,52+3,24*/** 45,71+4,2****

Показатели Контрольная группа (п=15) ИБС, АГ 1-2 ст., ХОБЛ II ст. (п=29) ИБС, АГ 1-2 ст., ХОБЛ III ст. (п=28) ИБС, АГ 1-2 ст. без ХОБЛ (п=15)

УО ЛА, мл 71,06+6,22 62,09+3,23* 60,03+4,21*/** 61,32+2,92

МО ЛА, л/мин 5,40+0,55 4,59+0,33* 4,35+0,25*/** 4,60+0,64****

СДЛА, мм рт.ст. 23,10+2,20 30,90+3,30* 37,8+3,80*/** 27,30+2,70

ДЦЛА, мм рт.ст. 12,50+1,60 18,80+2,50* 20,50+3,10*/** 13,10+2,20

СрДЛА, мм рт.ст. 19,40+1,70 24,90+2,90* 29,30+2,20*/** 20,40+2,20

Примечание. *- р <0,05 по сравнению с контрольной группой по критерию Стьюдента; **- р<0,05 при сравнении ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ III ст. с ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II ст.; ***р <0,05 при сравнении ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ III ст. с ИБС, АГ 1-2 ст. без ХОБЛ; ****р <0,05 при сравнении ИБС без ХОБЛ с ИБС и ХОБЛ III ст.

Из таблицы 1 видно, что отличия получены по параметрам: КДР ПЖ, КСР ПЖ, КСО ПЖ, КДО ПЖ, показателям ударного и минутного объема ПЖ в группах ИБС и ХОБЛ II-III ст. в сочетании с АГ 1-2 ст., ИБС, АГ 1-2 ст. без ХОБЛ по сравнению с контрольной группой и между собой. Определялась статистически значимая депрессия фракции выброса правого желудочка при возрастании степени тяжести ХОБЛ, что свидетельствует о развитии правожелу-дочковой сердечной недостаточности и систолической дисфункции ПЖ. В то же время отмечалось статистически значимое ухудшение кровотока в легочной артерии в виде снижения УО ЛА и МО ЛА с ростом легочной гипертензии.

2. Прогностическая оценка толщины эпикардиального жира у пациентов с коморбидиой патологией - ИБС, АГ в сочетании с ХОБЛ

В ходе выполнения диссертационного исследования при проведении ЭХОКГ сердца, у изучаемых пациентов определялась толщина эпикардиального жира. Целью исследования было установить взаимосвязь толщины эпикардиального жира и диастолической дисфункции сердца, проанализировать зависимость толщины эпикардиального жира от индекса массы тела, оценить влияние толщины ЭЖ на степень АГ, уровень СДЛА в исследуемых группах пациентов. Обследовано 43 пациента мужского пола; у 35 больных (81%) показатель ИМТ>25 кг/м2 (28,7±0,23), окружность талии 93,7±1,19 см, окружность бедер 109,8±1,51 см, что свидетельствовало об избыточном весе тела. В основной группе пациентов, как с избытком массы тела, так и с клинически выраженным ожирением, при проведении ЭХО-КГ по передней стенке ПЖ были документированы эпикардиальные жировые отложения толщиной от 0,4 до 0,74 см (в среднем 0,58±0,03 см). При этом средние значения толщины ЭКЖ у больных с

избыточной массой тела достоверно не отличались от таковых при ожирении, составив 0,49±0,05см и 0,55±0,03 см соответственно (р>0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели систолической функции ПЖ и эпикардиального жира в группах пациентов с кардиореспираториой патологией с избыточной _массой тела и при ожирении (MAS)_

Показатели Контрольная группа (п=15) ИБС,АГ 1-2 ст., ХОБЛ ЦтШ ст., 25<ИМТ<30 кг/м2 (п=35) ИБС, АГ 1-2 ст., ХОБЛ II-III ст., ИМТ>30 кг/м2 Сп=17)

Диаметр ЛА, см 2,25+0,10 2,42+0,11* 2,64+0,10*/**

ГШ,см 3,28+0,40 3,33+0,27 3,95±0,33*/**

КДР ПЖ, см 2,46+0,25 2,55+0,15 3,80+0,25*/**

КСР ПЖ, см 2,26+0,14 2,41+0,16 2,88+0,45*/**

КДО ПЖ, мл 40,96+6,11 44,87+3,21 48,11+3,15*

КСО ПЖ, мл 21,98+2,10 24,74±1,30 33,47±3,57*/**

ФВ ПЖ,% 55,85+3,09 48,77+2,03* 35,52+2,21*/**

СДЛА, мм рт.ст. 23,10+2,20 28.1+3,4 45,2+2,4*/**

ДДЛА, мм рт.ст. 12,50+1,60 16,4+1,3 22,5+2,7*/**

СрДЛА, мм рт.ст. 19,40+1,70 23,5+2,6 34,7+2,6*/**

Толщина ЭЖ, мм 0,42±0,03 0,49±0,05 0,55±0,03

Примечание.*- р <0,05 по сравнению с контрольной группой по критерию Стьюдеета;

р<0,05 при сравнении ИБС, АГ 1-2 ст и ХОБЛ II-III ст., 25<ИМТ<30 кг/м с ИБС, АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., ИМТ>30 кг/м2

В то же время в основной группе больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ 1-2 ст. и ХОБЛ II-III ст., толщина жирового слоя эпикарда прямо коррелировала со следующими клиническими параметрами: ИМТ (г=0,65; р=0,001), индекс ОТ/ОБ (г=0,78; р=0,001), САД (г=0,72; р=0,001).

Наряду с этим в основной группе толщина ЭКЖ достоверно коррелировала с рядом параметров ЭХОКГ - это КСР ЛЖ (г=0,55, р=0,001), КДР ЛЖ (r=0,57,p=0,001), КСО ЛЖ (г=0,62, р=0,001), КДО ЛЖ (г=0,48, р=0,001) (рис. 1).

г=0,48, р=0,001

Рис. 1 Корреляционные связи между толщиной ЭКЖ и показателями КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ в основной группе пациентов с ИБС, ПИКС, в сочетании с АГ и ХОБЛ.

Толщина эпикардиального жира в исследуемых группах представлена на рис. 2.

Толщина ЭЖ в исследуемых группах больных

Рис. 2 Толщина ЭЖ в исследуемых группах больных

Таким образом, полученные корреляционные взаимосвязи между толщиной ЭКЖ и изученными параметрами (атерогенной направленностью, кардио-ремоделированием) могут свидетельствовать о взаимообусловленности этих факторов, а также о процессе накопления жира в эпикарде как производном (маркере) висцерального ожирения, повышающего кардиоваскулярный риск.

3. Оценка эффективности лечения эндотелиальной дисфункции, нарушений гемодинамики, легочной гипертензии при использовании Блок-трана и Липтонорма у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом, в сочетании с АГ и ХОБЛ.

В ходе наблюдения за больными выделены две рандомизированные группы (по виду фармакологического вмешательства). В 1-ю группу вошли 35

больных, которые находились на базисной терапии, во 2-ю группу - 90 больных, которые дополнительно на фоне базисной терапии ИБС и ХОБЛ принимали Блоктран 50 мг 1-2 раза в сутки в течении 3 месяцев. Результаты влияния препарата Блоктран на показатели кардиогемодинамики, легочной гипертензии, эндотелиальной функции и диастолической дисфункции прослеживались в динамике через 14 дней и 3 месяца после лечения. При анализе показателей диастолической функции ЛЖ в группе больных, получавших Блоктран, зарегистрирована значительная положительная динамика, проявляющаяся в увеличении скорости раннего диастолического наполнения (УЕ) (от 0,69±0,14 м/с до 0,81±0,13 м/с, р<0,01). При анализе гемодинамических данных мы зарегистрировали достоверное уменьшение СДЛА (с 33,7±2,3 до 26,2±1,9 мм рт.ст., р<0,01) и рост фракции выброса ЛЖ с 61 до 65%.

ИБС+ХОБЛ ИБС+ХОБЛ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

% пациентов

Г~1 вазодилатация плечевой артерии более 10%; И вазодилатация плечевой артерии менее 10%; I |- парадоксальная вазоконстрикция.

Рис. 3 Влияние Блоктрана на показатели вазодилатирующей функции плечевой артерии у больных ИБС, АГ в сочетании с ХОБЛ через 3 месяца лечения

Через 3 месяца на фоне лечения Блоктраном в 51% констатирована нормализация функции эндотелия с вазодилатацией ПА более 10%, вазоконстрикция зарегистрирована у 17% пациентов, у 32% больных наблюдалась недостаточная вазодилатация. На фоне лечения Блоктраном у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ выявлено достоверное снижение уровня эндотелина-1 плазмы крови в группе с недостаточной вазодилатацией с 1,11±0,02 фмоль/мл до 0,82±0,01 фмоль/мл (р <0,05), в группе с постокклюзионной вазоконстрикцией с 1,53±0,03 фмоль/мл до 0,87±0,01 фмоль/мл (р<0,05). Отмечалось улучшение систолической скорости кровотока в группе с недостаточной вазодилатацией с 21,17± 1,87 см/сек до 22,8±1,7 (р<0,05), а также в группе с постокклюзионной вазоконстрикцией с 2Ь43±1,87 до 22,4±1,9 (р<0,05 по критерию Стьюдента). Увеличился объем протекаемой крови по плечевой артерии в группе с недостаточной вазодилатацией с 4,67±0,37 л/мин до 5,65±0,25 л/мин (р< 0,05), а также в группе с патологической вазоконстрикцией с 5,16±0,23 л/мин до 6,7±0,22 л/мин (р< 0,05) на фоне лечения Блоктраном.

Влияние Блоктрана на показатели сократительной функции левого и правого желудочков сердца представлены в таблицах 3,4

Таблица 3

Влияние Блоктрана на показатели сократительной функции левого желудочка сердца у пациентов с коморбидной патологией ИБС, ПИ КС _в сочетании с АГ и ХОБЛ

Показатель До лечения (п=52) После лечения(п=52)

КДО ЛЖ, мл 149,1 ±3,2 134±2,8*

КСО ЛЖ, мл 76,3±2,9 64,3±3,0*

УО ЛЖ, мл 75,3±3,2 83,3±3,1

МО ЛЖ, мл 4,4±0,9 4,6±1,1

ФВ ЛЖ, % 57,5±1,2 66,3±2,1

Е/А ЛЖ 0,55±0,06 0,87±0,1*

Примечание: р<0,01 -достоверность различий Таблиц Влияние Блоктрана на показатели сократительной функции правого желудочка сердца и уровень эндотелина-1 у пациентов с коморбидной патологией ИБС, ППКС в сочетании с АГ и ХОБЛ

Показатель До лечения(п=52) После лечения(п=52)

КДО ПЖ, мл 49,5±2,0 43,2±2,5*

КСО ПЖ, мл 26,6±1,1 25,2±1,5

УО ПЖ, мл 14,6±1,4 16,8±1,3

МО ПЖ, мл 1,22±0,1 1,27±0,1

ФВ ПЖ,% 41,4±1,8 42,6±2,0

Е/А ПЖ 0,83±0,17 0,95±0,2*

СДЛА, мм рт.ст. 33,7±2,3 26,2±1,9

Эндотелии-1,фмоль/мл 1,84+0,03 0,92+0,01*

Примечание: р<0,01-достоверность различий

В ходе проведенного исследования проводилась оценка влияния на показатели кардиогемодинамики, легочной гипертензии, эндотелиальной функции и

диастолической дисфункции на фоне трехмесячного назначения аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) (см. табл. 5)

Таблица 5

Влияние Липтонорма на показатели эндотелиальной функции у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ (п=67)

Показатель До лечения После лечения

D,mm 4,8±0,14 5,1±0,12

V сист, см/с 18,67±3,14 20,5±2,9*

V диаст, см/с 4,31±0Д5 5,3±0,35*

SDR 1,59±0,62 1,62±0,6

RI 1,85±0,24 1,9±0,14

PI 1,79±0,03 1,8±0,02

Уобъем, л/мин 4,38±0,65 5,56±0,63*

толщина стенки ПА, мм 0,79±0,03 0,8±0,02

Сразу после снятия манжеты

D,mm 4,79±0,31 4,3±0,2

% дилатации ПА -4,09±3,58 -2,8±2,5*

V сист, см/с 38,5±3,53 40,5±4,2*

V диаст, cv/c 12,61±1,23 13,5±1,1**

SDR 1,36±0,67 1,4±0,51

RI 3,07±1,59 3,16±1,7

PI 1,51 ±0,75 1,55±0,2

Уобъем, л/мин 2,86±1,22 3,5±1,21

Через 1 минуту после снятия манжеты

D, мм 4,93±0,20 5,32±0,3**

% нормализации диаметра ПА 99,88±1,29 102,4±1,5

V сист, см/с 23,53±2,52 24,4±2,4

V диаст, см/с 4,37±0,18 5,2±0,3*

SDR 4,43±0,31 4,41 ±0,29

RI 0,77±0,04 0,73±0,04

PI 10,87±2,21 11,1±2,1

Уобъем, л/мин 2,55±0,38 3,5±0,34*

Примечание*-р <0,05 по критерию Стьюдента

Отмечено достоверное увеличение систолической скорости кровотока в плечевой артерии с 18,67±3,14 см/с до 20,5±2,9 см/с (р <0,05), регистрировалось статистически значимое улучшение показателей диастолического кровотока с 4,31±0,15 см/с до 5,3±0,35 см/с, р < 0,05.

Таблица 6

Динамика показателей ЭхоКГ у пациентов с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза, АГ и ХОБЛ исходно и через три месяца на фоне приема аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт)

Показатели Здоровые (п=20) ИБС, постинфарктный кардиосклероз, АГ, ХОБЛ исходно и на фоне аторвастатина 20 мг/сут (п=67)

исходно через 3 месяца

КСР ЛЖ, мм 32,4+3,1 42,6+2,0*** 36,2 ± 2,3#

КДР ЛЖ, мм 49,1+3,2 60,2+2,3*** 52,1+1,2###

КСО ЛЖ, мл 56,4+8,5 75,3± 3,4* 63,2 ± 2,8###

КДО ЛЖ, мл 136,3+9,2 167,3+4,8** 148,6+3,2###

ФВ ЛЖ, % 64,6+6,0 50,3+3,1 57,8+1,8#

ЛП (мм) 33,9+2,2 40,5 ± 1,8* 38,7 ± 1,3

СДЛА, мм рт.ст. 18,1+1,2 34,9±1,7 28,3±2,8

Примечание: *Р<0,05: **Р<0,02; ***Р<0,01; ****Р<0,001 - достоверность различий между группой здоровых лиц и пациентами.

Как видно из таблицы 6, через три месяца у наблюдаемых нами пациентов отмечена статистически достоверная положительная динамика следующих показателей: КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, ФВ ЛЖ, СДЛА.

4. Применение BODE-индекса в качестве интегрального показателя тяжести состояния у пациентов кардиреспираторной патологией и возможности коррекции дискринии карбоцистеином (Флуифорт)

Динамика показателей, характеризующих индекс BODE у анализируемых групп больных, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Динамика показателей, характеризующих индекс BODE у анализируемых групп больных

Показатели Группы больных

ИБС и ХОБЛ II ст. (п=39) ИБС и ХОБЛ III ст. (п=28) ИБС и ХОБЛ II-III ст. в сочетании с АГ 1-2 ст. (п=25)

X ±ш X ±ш X ±ш

Тест 6-минутной ходьбы,м при поступл. 297,6 13,7 258,5 15,4 273,4 12,3

при выписке 321,5* 13,5 285,4* 14,6 312,4* 13,7

через 3 месяца 371,2* * 14,6 327,6** 15,3 367,9* * 13,7

Индекс одышки, баллы при поступл. 2,41 0,11 2,67 0,10 2,38 0,10

при выписке 2,34 0,12 2,60 0,10 2,27 0,15

через 3 месяца 1,99** 0,11 2,31** 0,11 1,78** 0,12

ИМТ, кг/м2 при поступл. 24,4 0,74 22,7 0,62 24,7 0,78

при выписке 24,9 0,67 23,5 0,67 25,1 0,75

через 3 месяца 23,5** 0,34 21,9** 0,18 24,3 0,73

Индекс BODE, баллы при поступл. 4,9 0,34 5,5 0,34 5,1 0,46

при выписке 4,5 0,38 5,4 0,42 4,8 0,40

через 3 месяца 4,2 0,36 5,3** 0,35 4,6 0,37

Примечание.* - статистически значимые различия (р<0,05) при поступлении и при выписке; ** - статистически значимые различия (р<0,05) при выписке и через три месяца наблюдения.

При проведении теста 6-минутной ходьбы у больных сочетанной кардио-респираторной патологией доказано, что пройденная пациентом дистанция коррелирует с уровнем СДЛА (г=-0,62, р=0,001), ЭТ-1 (г=-0,55, р=0,001), ИМТ (г=-0,42, р=0,001), ЭЖ (г=-0,57, р=0,001), что позволяет рекомендовать использование комплексного индекса BODE у пациентов с коморбидной патологией для оценки качества проводимой терапии. Так, коррекция дискринии карбоци-

стенном (Флуифорт) у больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ИБС приводит к быстрому увеличению функциональных возможностей пациента с кардиоре«-пираторной патологией, заключавшихся в увеличении дистанции, пройденной в тесте 6-минутной ходьбы (с 393+27,7 до 427+26,2*, р<0,01) и снижении индекса одышки по шкале MRS с 2,41+0,11 до 1,99+0,11 *, р<0,01.

Резюмируя приведенные наблюдения, можно заключить, что использование в комплексной терапии больных при сочетанной кардиореспираторной патологии антагониста рецепторов ATII Блоктрана позволяет добиться коррекции эндотелиальной дисфункции, уровня легочной гипертензии, диастолической дисфункции сердца. У больных с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза, АГ и ХОБЛ с умеренно повышенными значениями уровня ОХС и ХС ЛНП на фоне фармакотерапии аторвастатином 20 мг/сут в течение 3 месяцев отмечена положительная динамика: достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛНП, ТГ с уменьшением уровня легочной гипертензии и эндотелиальной дисфункции. Таким образом, впервые установлено, что терапия отечественными препаратами лозартана и аторвастатина при длительной терапии в течение трех месяцев приводит к улучшению сократительной функции правого и левого желудочков, снижению легочной гипертензии, СДЛА параллельно со снижением показателей ОХС, ХС, ХС ЛПНП, ТГ и уровня эндотелина-1 в плазме крови с увеличением вазодилатации плечевой артерии и улучшением эндотелиальной функции, которая является основным этиопатогенетическим фактором прогрес-сирования сердечно-легочной патологии.

Выводы

1. У пациентов с коморбидной патологией (ИБС, постинфарктный кардиосклероз в сочетании с АГ и ХОБЛ) выявлена выраженная эндотелиапьная дисфункция тяжелых степеней с преобладанием вазоконстрикторной реакции плечевой артерии (у 54,3% больных) и увеличением в два раза концентрации эндотелина-1 в плазме крови, в три раза чаще наблюдалась диастолическая дисфункция левого и правого желудочков с нарушением скорости диастоличе-ского трансмитрального и транстрикуспидального кровотока наполнения, по сравнению с больными с ишемической болезнью сердца без сопутствующей патологии органов дыхания.

2. Констатирована прямая корреляционная зависимость средней силы между диастолической дисфункцией левого и правого желудочков и толщиной эпикардиапьного жира. Результаты анализа свидетельствуют, что показатели диастолической дисфункции сердца и толщина эпикардиальной жировой прослойки, эндотелиальной дисфункции могут расцениваться как информационные предикторы легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, особенно у больных с высокими показателями индекса массы тела.

3. Впервые доказано позитивное влияние антигипертензивной терапии лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) у больных с ИБС, постинфарктным

кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести на эндотелиальную дисфункцию, выразившееся в уменьшении уровня эн-дотелина-1 в плазме крови, нормализации вазодилатирующей функции плечевой артерии у 39,8% пациентов, уменьшении в два раза патологической вазо-констрикции с достоверным увеличением скорости раннего диастолического наполнения левого (на 12%) и правого (на 11,7%) желудочков сердца и снижении скорости позднего диастолического наполнения на 8,7% и 12%, с ростом соотношения E/A.

4. При включении аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) в дозе 20 мг/сут в комплексную терапию пациентов с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза, АГ и ХОБЛ в течение 12 недель установлены плейотроп-ные эффекты препарата в виде достоверного улучшения эндотелиальной функции, заключающегося в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и снижении уровня СДЛА.

5. При проведении теста 6-минутной ходьбы у больных при сочетании ИБС, постинфарктного кардиосклероза с АГ и ХОБЛ показано, что дистанция, пройденная пациентом, обратно коррелирует (г=-0,5) с уровнем легочной гипертен-зии, эндотелина-1. Коррекция дискринии карбоцистеином (Флуифорт) приводила к быстрому улучшению функциональных показателей больных сочетан-ной кардиореспираторной патологией, которое заключалось в увеличении дистанции, пройденной в тесте 6-минутной ходьбы и уменьшении одышки.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ, рекомендовано определение толщины эпикардиального жира - важного маркера диастолической дисфункции миокарда.

2. Использование индекса BODE и теста 6-минутной ходьбы - доступного и информативного метода позволяет оценить качество проводимого лечения у пациентов с коморбидной патологией в повседневной клинической практике.

3. В лечении больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и АГ в сочетании с ХОБЛ оптимальными препаратами, назначаемыми на фоне базисной терапии, являются антагонист рецепторов к ангиотензину II лозартан (Блоктран, Фармстандарт) в дозе 50-100 мг/сут и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин (Липтонорм, Фармстандарт) в дозе 20 мг /сут, способствующие снижению среднего давления в легочной артерии, уменьшению показателей диастолической дисфункции сердца и эндотелиальной дисфункции. Терапия является безопасной в отношении показателей функции внешнего дыхания и хорошо сочетается с мукорегуляторным препаратом карбоцистеином.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эндотелиальная дисфункция и методы ее коррекции при артериальной гипертензии у лиц молодого возраста / О.Ю. Прусакова, H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, Е.В.Швец, Е.А. Шабанов // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. 2011. - С. 114.

2. Клинико-гемодинамические, психосоматические нарушения и мозговой натрийуретический пептид крови у больных АГ и ИБС с хронической сердечной недостаточностью / Е.А. Шабанов, H.H. Прибылова, С А Прибылов, H.H. Курбаков, Б.Д.Жидких // Сборник тезисов V конгресса по сердечной недостаточности. - Москва. -2010. - С. 68-69.

3. Влияние кораксана на показатели легочной, сердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ и БА в сочетании с ИБС в поликлинических условиях / С.А. Прибылов, Р.В. Али-уллин, Е.А. Шабанов, Л.В. Самосудова, О.Ю. Прусакова // Курск, на-уч.-пракг. вестн. «Человек и его здоровье». - 2011. № 3. - С. 126-132.

4. Коррекция ивабрадином эндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии у больных ИБС, артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / H.H. Прибылова, Е.А. Шабанов, О.Ю. Прусакова, А.Г. Овсянников // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2011. № 10 (4), прил. 1. - С. 87.

5. Эндотелиопротекторные и гемодинамические эффекты кораксана при лечении ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом/ H.H. Прибылова, Е.А. Шабанов, A.A. Калугин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2011. № 10 (4), прил. 1 С. 87.

6. Особенности гемодинамики у больных бронхиальной астмой в сочетании с ИБС и АГ / Е.А. Шабанов, A.B. Сорокин, О.Ю. Прусакова, Е.Ю. Степ-ченко // Сб. материалов 74-й итоговой студенческой науч.-практ. конф с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рождения проф.

С 970ДЫХНО (КраСН0ЯрСК' 20"23 апРеля 2010 г.). - Красноярск, 2010. -

7. Применение ивабрадина в лечении больных ХОБЛ в сочетании с ИБС в поликлинических условиях / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, P.A. Али-уллин, Л.В. Самосудова, Е.А. Шабанов, И.Ю. Семидоцкая // Материалы XXI Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 18-19.

8. Сравнительное лечение сартанами и ингибиторами АПФ артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, P.A. Алиуллин, Л.В. Самосудова, О.Ю.Прусакова, Е.А. Шабанов // Материалы XXI Нац. конгр. по болезням органов дыхания - Уфа 2011.-С. 37-38. '

9. Эндотелиопротекторные и гемодинамические эффекты сартанов при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / С.А. Прибылов, Е.А. Шабанов, P.A. Алиуллин, JI.B. Самосудова, Н.В. Юдина // Научные ведомости Белгород, гос. ун-та. Серия Медицина и фармация, 2011. - Вып. № 15,16. - С. 125-130.

10. Роль легочной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, медиаторов воспаления в патогенезе ХОБЛ, ассоциированной с ИБС / С.А. Прибылов, А.Г. Овсянников, О.Ю. Прусакова, P.A. Алиуллин, Е.А. Шабанов, И.Ю. Семидоцкая // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2011. - № 4. - С. 149-154.

11. Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция Блокграном у больных ИБС, АГ в сочетании с ХОБЛ / Е.А. Шабанов // Молодежная наука и современность: материалы 76-й итоговой Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск: КГМУ. - 2011. - 4.1 - С. 342-343.

12. Патогенетические основы применения статинов и объективизация полученных результатов с использованием теста 6-минутной ходьбы в условиях сочетанной коморбидной патологии ИБС, ХСН, АГ И ХОБЛ в рамках реализации концепции плейотропных эффектов статинов / H.H. Прибыло-ва, Е.А. Шабанов, A.B. Харченко // Материалы VI научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Завадские чтения», посвященной 95-летию кафедры внутренних болезней № 1. -Ростов н/Д, 2011.- С. 162-163.

13. Оценка корригирующего влияния препарата «Блоктран» на показатели

кардиогемодинамики у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС / Е.А. Шабанов // Сб. трудов XXI Нац. Конгр. по болезням органов дыхания, под ред. академика А.Г. Чучалина, - Уфа. - 2011. - С. 18.

14. Коррекция вариабельности ритма сердца при физических нагрузках у молодых людей с артериальной гипертензией / H.H. Прибылова, Е.В. Швец, В.Н. Кулезнев, С.А. Прибылов, Е.А.Шабанов // Университетская наука: Взгляд в будущее. Материалы итог. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. научн. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ - Курск. - 2011., Т. II. - С. 80-83.

15. Кардиогемодинамические эффекты сартанов (Блоктрана) у пациентов с сочетанием ИБС, АГ и хобл/Е.А.Шабанов,А.В.Харченко//Материалы IV Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине»- Курск,- 2011. - С.124-127.

16. Влияние препарата «Флуифорт» на выраженность одыщки у пациентов с коморбидной патологией ХОБЛ в сочетании с АГ / Е.А. Шабанов, Е.Я. Белаш // Молодежная наука и современность: материалы 77-й итог. Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. -Курск: КГМУ. - 2012. - Ч. I. - С. 297.

17. Анализ коррекции легочной гипертензии у больных с хронической об-структивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензиел / Е.А. Шабанов, E.H. Велюханова // Молодежная наука и современность: материалы 77-й итог. Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск: КГМУ. - 2012. - Ч. I. - С. 310-311.

18. Коррекция препаратом «Блоктран» эндотелиальной дисфункции, легочной гипертензии у больных ИБС, АГ в сочетании с ХОБЛ / Е.А.Шабанов// Молодежная наука и современность: материалы 77-й итоговой Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск: КГМУ. - 2012. - Ч. I - С. 453-454.

19. Частота встречаемости и тяжесть клинического течения у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертонией с нормальной и избыточной массой тела / Ю.В. Григорьева, Е.А. Мотылева, A.B. Харчен-ко, Е.А. Шабанов // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2012. - С. 89.

20. Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реакгивного белка у больных с артериальной гипертензией / Т.А.Дронова, Н.В. Юдина, В.Г. Козицкая, Т.О. Бобровская, Е.А. Шабанов // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2012. -№ 1. - С. 82-88.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II

ИБС - ишемическая болезнь сердца

АГ - артериальная гипертензия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ИМТ - индекс массы тела

КСО ЛЖ- конечно-систолический объем левого желудочка

КДО ЛЖ- конечно-диастолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛНП- липопротеин низкой плотности

МО- минутный объем

ОХС- общий холестерин

ПЖ- правый желудочек

ПА - плечевая артерия

РГ - реактивная гиперемия

САД - систолическое артериальное давление

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ТГ- триглицериды

УО- ударный обьем

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЖ- эпикардиальный жир

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхо кардиография

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 13.09.2012 г. Подписано в печать 17.09.2012 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 21 Г'А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность темы:

В настоящее время, главными причинами смертности в России считаются ишемическая болезнь сердца и другие заболевания, ассоциированные с атеросклерозом (Оганов Р.Г, 2008; Аронов Д.М., 2009; Чазов Е.И., 2012). Возникновение ИБС и ее прогноз во многом определяются характером и степенью атеросклеротического поражения непосредственно коронарных артерий (Januzzi J. et al., 2007; Virmani R. et al., 2008), т.е. формированием коронарной недостаточности, приобретающей хронические черты после «обострения» ИБС - инфаркта миокарда (Лупанов В.П. и соавт., 2007). Хроническая обструктивная болезнь легких относится к часто встречающимся заболеваниям. По данным различных авторов, сочетания ИБС с ХОБЛ составляют от 18,7% до 88,3% в структуре заболеваемости больных старше 40 лет (Симоненко В.Б., 2007; Демко И. В. и соавт., 2007; Карпов P.C., Дудко В.А., 2008). Причины подобного сочетания многообразны. Среди них особую роль играют общие факторы риска. Курение, низкая физическая активность, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по ИБС у больных ХОБЛ встречаются более чем в половине случаев, а наличие сопутствующих вирусиндуцированных заболеваний создает благоприятную почву для более раннего развития и прогрессирования атеросклероза (Kaplan N.M., 2008; Ross R., 2009). В свою очередь, снижение общей сократительной способности миокарда при патологии левых отделов сердца ухудшает легочную гемодинамику, усиливает нарушения альвеолярного газообмена и утяжеляет течение ХОБЛ (Доценко Я.И., Должецкий З.К., 2007). Определение ЭЖ может служить важным дополнительным маркером кардиоваскулярного риска, особенно в условиях коморбидной патологии при сочетании у пациентов ИБС и ХОБЛ. Таким образом, представляется важным комплексная оценка состояния больных с коморбидной патологией- ИБС в сочетании с ХОБЛ с использованием прогностических индексов, одним из которых является индекс BODE. Сложным вопросом остается определение тактики лечения таких пациентов, так как возникает опасность полипрагмазии. Кроме того, в связи с сопутствующей патологией возможны и противопоказания к назначению основных базисных препаратов при лечении ХОБЛ. В этой связи актуальным является поиск адекватной терапии препаратами, уменьшающими нагрузку на правые и левые отделы сердца, способствующие улучшению легочной и центральной гемодинамики, стабилизирующие компенсаторные возможности организма. Учитывая концепцию развития фармацевтического рынка Российской Федерации, к 2015 году поставлена задача достижения доли в 80% отечественных препаратов. Таким образом, представляется актуальным провести исследование отечественных препаратов лозартана (Блоктран, «Фармстандарт», Россия) и аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт», Россия) в условиях реальной клинической практики у пациентов с коморбидной патологией при сочетании ИБС, постинфарктного кардиосклероза с АГ и ХОБЛ. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Номер государственной регистрации 0120.1177947.

Цель исследования: определить особенности сердечной и легочной гемодинамики, плазменный уровень эндотелина-1, эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию и корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран, «Фармстандарт», Россия) и аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт», Россия) у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. на основании результатов клинического и ультрасонографического обследования пациентов с комплексной оценкой их состояния и поиском новых общих факторов риска.

Задачи исследования:

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1, параметрами внутрисердечной и легочной гемодинамики.

2. Проанализировать возможности определения толщины эпикардиалыюго жира эхокардиографическим методом с проведением анализа взаимосвязей между толщиной эпикардиального жира, индексом массы тела, показателями диастолической дисфункции левого желудочка, уровнями систолического артериального давления и систолического давления в легочной артерии у больных сочетанной кардиореспираторной патологией.

3. Определить прогностические возможности применения индекса BODE у пациентов коморбидной патологией - ИБС, постинфарктный кардиосклероз в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст.

4. Проанализировать влияние терапии отечественными препаратами лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) на уровень легочной гипертензии, эндотелиальную и диастолическую дисфункцию сердца у больных кардиореспираторной патологией.

5. Оценить влияние краткосрочной активной мукорегуляторной терапии карбоцистеином (Флуифорт, Dompe pharm.) на показатели функции внешнего дыхания и функциональную недостаточность (тест 6-минутной ходьбы) пациентов с сочетанной патологией ИБС, постинфарктным кардиосклерозом, АГ и ХОБЛ II-III ст.

Новизна исследования:

Впервые доказано корригирующее влияние отечественных препаратов лозартана (Блоктран) и аторвастатина (Липтонорм) на эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию, диастолическую дисфункцию левого и правого желудочков. Впервые произведена комплексная оценка состояния пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией с использованием индекса BODE, характеризующего ОФВь степень выраженности одышки по шкале MRS,

ИМТ и дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы. Впервые выявлена прямая корреляционная связь средней силы между толщиной эпикардиального жира и СДЛА, диастолической дисфункцией левого желудочка, уровнем систолического АД. Впервые доказано позитивное влияние активной мукорегуляторной терапии базисным препаратом для лечения ХОБЛ (GOLD, 2011) карбоцистеином (Флуифорт), заключающееся в улучшении параметров ФВД и показателей переносимости физической нагрузки по результатам теста с 6-минутной ходьбой.

Личный вклад автора:

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Им проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и обобщены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 85% с проведением набора больных, разделения их на рандомизированные группы, разработки дизайна исследования, осуществлением клинических наблюдений, проведением УЗ-диагностики сердца, получением первичных данных и их статистической обработки. Автором лично проанализированы результаты допплерографического исследования эндотелиальной функции плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией; лично участвовал в определении концентрации эндотелина-1 в крови методом иммуноферментного анализа.

Практическая значимость:

В клинической практике у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ доказана необходимость комплексной оценки показателей сердечной и легочной гемодинамики, эндотелиальной, систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ с параллельной оценкой толщины эпикардиального жира и определением индекса BODE. Выявление эндотелиальной дисфункции по результатам допплерографического исследования и пробы с реактивной гиперемией может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии. С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гипертензии у больных ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ показано применение Блоктрана и Липтонорма, которые улучшают показатели внутрисердечной, легочной гемодинамики и функцию эндотелия, замедляя прогрессирование легочно-сердечной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У обследованных больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ II-III ст. диагностируется эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, ростом уровня эндотелина-1 в плазме крови, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени тяжести АГ, ХОБЛ.

2. У больных с коморбидной сердечно-легочной патологией установлена прямая корреляционная зависимость между диастолической дисфункцией сердца, уровнем САД и СДЛА, толщиной ЭЖ.

3. При коморбидной сердечно-легочной патологии для комплексной оценки состояния пациентов необходимо использование индекса BODE, включающего определение выраженности одышки (шкала MRS), ИМТ; дистанцию, пройденную в тесте 6-минутной ходьбы И уровень OOBi.

4. При сравнительном анализе лечения пациентов антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) лозартаном (Блоктран, «Фармстандарт», Россия) на фоне стандартной терапии отмечен выраженный клинический эффект и выявлены плейотропные эффекты ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт», Россия) в виде достоверного уменьшения уровня легочной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, улучшения диастолической функции миокарда.

5.Краткосрочные курсы активной мукорегуляторной терапии карбоцистеином (Флуифорт, Dompe pharm.) приводят к достоверному улучшению показателей ФВД и увеличению расстояния, пройденного в тесте 6-минутной ходьбы в сравнении с пациентами, получающими стандартную терапию при обострении ХОБЛ.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, пульмонологического и отделения ультразвуковой диагностики БМУ «Курская областная клиническая больница», в клинической практике отделений терапевтического профиля НУЗ ОБ на ст. Курск ОАО «РЖД», в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, 4 из которых в изданиях, определенных ВАК РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практических конференциях (г. Гомель (р. Беларусь) в 2012 году, в г. Курске в 2010, 2011, 2012), на конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2011), на VII Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (г. Курск, 2012), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), на заседаниях общества кардиологов и терапевтов (2010, 2011), на 76 и 77-й итоговых межвузовских научных конференциях молодых ученых (Курск, 2011,2012).

Выводы

1. У пациентов с коморбидной патологией (ИБС, постинфарктный кардиосклероз в сочетании с АГ и ХОБЛ) выявлена выраженная эндотелиальная дисфункция тяжелых степеней с преобладанием вазоконстрикторной реакции плечевой артерии (у 54,3% больных) и увеличением в два раза концентрации эндотелина-1 в плазме крови, в три раза чаще наблюдалась диастолическая дисфункция левого и правого желудочков с нарушением скорости диастолического трансмитрального и транстрикуспидального кровотока наполнения, по сравнению с больными с ишемической болезнью сердца без сопутствующей патологии органов дыхания.

2. Констатирована прямая корреляционная зависимость средней силы между диастолической дисфункцией левого и правого желудочков и толщиной эпикардиального жира. Результаты анализа свидетельствуют, что показатели диастолической дисфункции сердца и толщина эпикардиальной жировой прослойки, эндотелиальиой дисфункции могут расцениваться как информационные предикторы легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, особенно у больных с высокими показателями индекса массы тела.

3. Впервые доказано позитивное влияние антигипертензивной терапии лозартаном (Блоктран, Фармстандарт) у больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести на эндотелиальную дисфункцию, выразившееся в уменьшении уровня эндотелина-1 в плазме крови, нормализации вазодилатирующей функции плечевой артерии у 39,8% пациентов, уменьшении в два раза патологической вазоконстрикции с достоверным увеличением скорости раннего диастолического наполнения левого (на 12%) и правого (на 11,7%) желудочков сердца и снижении скорости позднего диастолического наполнения на 8,7%) и 12%, с ростом соотношения Е/А.

4. При включении аторвастатина (Липтонорм, Фармстандарт) в дозе 20 мг/сут в комплексную терапию пациентов с сочетанием ИБС, постинфарктного кардиосклероза, АГ и ХОБЛ в течение 12 недель установлены плейотропные эффекты препарата в виде достоверного улучшения эндотелиальиой функции, заключающегося в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и снижении уровня СДЛА.

5. При проведении теста 6-минутной ходьбы у больных при сочетании ИБС, постинфарктного кардиосклероза с АГ и ХОБЛ показано, что дистанция, пройденная пациентом, обратно коррелирует (г=-0,5) с уровнем легочной гипертензии, эндотелина-1. Коррекция дискринии карбоцистеином (Флуифорт) приводила к быстрому улучшению функциональных показателей больных сочетанной кардиореспираторной патологией, которое заключалось в увеличении дистанции, пройденной в тесте 6-минутной ходьбы и уменьшении одышки.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с АГ и ХОБЛ, рекомендовано определение толщины эпикардиального жира - важного маркера диастолической дисфункции миокарда.

2. Использование индекса BODE и теста 6-минутной ходьбы - доступного и информативного метода позволяет оценить качество проводимого лечения у пациентов с коморбидной патологией в повседневной клинической практике.

3. В лечении больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и АГ в сочетании с ХОБЛ оптимальными препаратами, назначаемыми на фоне базисной терапии, являются антагонист рецепторов к ангиотензину II лозартан (Блоктран, Фармстандарт) в дозе 50-100 мг/сут и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин (Липтонорм, Фармстандарт) в дозе 20 мг /сут, способствующие снижению среднего давления в легочной артерии, уменьшению показателей диастолической дисфункции сердца и эндотелиальной дисфункции. Терапия является безопасной в отношении показателей функции внешнего дыхания и хорошо сочетается с мукорегуляторным препаратом карбоцистеином.