Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Иммунопрофилактика тяжелых форм ОПГ - гестоза

Министерство здравоохранения России Омская Государственная Медицинская Академия

Р р ^ На правах рукописи

ол

щ

С г УДК 618.3-008.6

*•£// Юо/. 616-08-39.71

615.37

ЦАРЕГОРОДЦЕВА Марина Владимировна

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ОПГ - ГЕСТОЗА

14.00.0t. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 1994

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Благовещенского государственного медицинского института

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Т.С. Быстрицкая

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор М. Ш. Вербицкий

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.И. Ишпахтин Доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Редькин

Ведущее учреждение: Московский областной научный исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ России

Защита состоится "___"____________ 1994 г. в

14.00 на заседании специализированного Ученого Совета К. 084. 30. 01 Омской Государственной медицинской академии по адресу: 644099, Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской Государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "__"_____________ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

к.м.н., доцент Ю.И. Чуловскин

Общая характеристика работы Актуальность проблемы.

Охрана матери и ребенка, повышение эффективности профилактики заболеваний гестационного периода, снижение материнской и детской смертности являются чрезвычайно актуальными. Успешное решение этих задач возможно на основе прогрессивных научных разработок.

Гестозы по - прежнему являются одним из частых осложнений беременности и составляют от 8,5 до 22,3% по отношению к числу родов. Несмотря на пристальное внимание акушеров-гинекологов к проблеме гестозов, успехи, достигнутые в изучении генеза, диагностики, лечения тенденции к снижению гестозов не отмечается (И.П. Иванов, 1989; С.Г. Нукушева с соавт., 1989 и ДР-)-

Наблюдается увеличение числа сочетанных и атипично протекающих форм с выраженными признаками фетоплацентарной недостаточности, синдромом задержки развития плода (И.И. Фрейдлин, 1988).

Эклампсия занимает одно из первых мест в структуре материнской смертности (Ю.М. Блошанский с соавт., 1989; A.G. Poskley et all, 1988). У первородящих смертность от эклампсии в 2 раза выше, чем у повторнородящих (Ю.М. Блошанский с соавт., 1988).

Основной непосредственной причиной смерти женщин с эклампсией является дыхательная недостаточность с развитией дистресс - синдрома в легких и кровоизлияния в мозг (L.C. Chesley et all, 1986).

Перинатальная смертность при легких формах гестоза составляет 10,7 - 34,6 (на 1000 новорожденных), при тяжелых формах гестоза увеличивается в 2 раза (К.В. Воронин с соавт., 1987 и др.).

В результате перенесенного гестоза у женщин после родов часто развивается гипертоническая болезнь и хронические заболевания почек (L.С Chesley, 1989).

Одной из причин увеличения тяжелых форм гестозов является недостаточная профилактика этого осложнения в женской консультации. В настоящее время разработаны патогенетические методы профилактического лечения в доклинический период (И.П. Иванов, 1989 и

Р).

Они направлены на регуляцию функции центральной ервной системы (Э.Р. Баграмян, 1989; Т.С. Быстрицкая, 990 и др.), периферического кровотока и шкроциркуляции (Г.М. Савельева, 1988), обеспечения стойчивой адаптации к беременности (Э.Р. Баграмян, 988), снижение проницаемости сосудистой стенки и исгивацию метаболических процессов в организме катери (Н.В. Стрижова с соавт., 1988).

В последние годы выявлено нарушения в иммунной истеме, которые предшествуют появлению клинических |ризнаков гестоза (Н. Ю. Сотникова с совт., 1989 и др.). )днако методы иммунокоррекции разработаны (едостаточно. Не уточнены показания оптимальные сроки ¡временности для проведения лечения, критерии ;онтроля эффективности иммунотерапии.

Цель настоящего исследования: Разработать метод 1ммун0терапии для профилактики тяжелых форм ОПГ -естозов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения гестозов у беременных в зависимости от степени риска его развития по компьютерному прогнозированию в первом риместре.

2. Изучить некоторые показатели гуморального и леточного иммунитета у беременных с различной ;тепенью риска развития гестоза.

3. Определить показания, оптимальные сроки трименения для иммунотерапии смесью лононуклеарных лейкоцитов неродственных доноров РВМ1.) беременных женщин с риском развития гестоза 1 доклинической стадией этого осложнения.

4. По результатам обследования уточнить иммунологические критерии оценки эффективности шмунотерапии.

5. Изучить влияние иммунотерапии РВМ1. в составе (омплексного лечения беременных с легкими формами •естозов на состояние гуморального и клеточного иммунитета.

6. Исследовать функцию плаценты при применении

иммунотерапии РВМ1. по содержанию хорионического гонадотропина и плацентарных протеинов.

Новизна исследования

1. Впервые изучены некоторые показатели гуморального и клеточного иммунитета, а также показатели состояния микрососудистого русла у беременных женщин с различной степенью риска развития гестоза в первом триместре беременности и сопоставлены с особенностями клинического течения беременности.

2. Метод иммунопрофилактики гестозов с помощью мононуклеарных лейкоцитов в периферической крови неродственных доноров применен у женщин с высокой и средней степенью риска уже в первой половине беременности, на доклинической стадии, что позволило предупредить развитие тяжелых форм гестоза и значительно снизить частоту этого осложнения в исследуемых группах.

3. Уточнены наиболее информативные иммунологические критерии оценки эффективности иммунотерапии.

4. Впервые изучено влияние иммуностимулирующей терапии РВМ1. на функцию плаценты по содержанию хорионического гонадотропина и плацентарного протеина ПАГМ - 1 и АМГФ - А.

Практическая значимость диссертации. По результатам исследования получены 2 приоритетные справки на изобретения: "Способ профилактики тяжелых форм ОПГ-гестозов", "Способ профилактики послеродовых гнойно - инфекционных заболеваний при ОПГ- гестозах" (М 93003009, 93003011). Разработано три рационализаторских предложения. По материалам исследований опубликовано 6 научных работ. Основные положения диссертации были представлены на Российской конференции Иммунология репродукции" (г. Иваново, 1993 г.), на научно - клинической конференции (г. Красноярск, 1993г.), на заседаниях научного общества акушеров - гинекологов Амурской области ( 2 выступления). Фрагменты исследования в составе комплексной работы "Система диспансеризации женщин

руппы риска по развитию гестоза" были представлены ia ВДНХ (г. Москва), которая отмечена серебрянной чедалью. Разработанный метод иммунокоррёгирующей ерапии применяется на базе акушерско - диагностического центра и родильного дома областной клинической юльницы Амурской области.

Положения, которые выносятся на защиту:

1. Особенности течения и частота развития гестозов у сенщин высокого и среднего риска по прогнозированию

первом триместре беременности.

2. Изменения клеточного и гуморального иммунитета у ;енщин с риском развития гестоза с ранних сроков временности. Оценка иммунограммы беременных с рклинической стадией во втором и гестозами в третьем риместре беременности.

3. Показания, сроки проведения, эффективность ммунотерапии PBML для профилактики тяжелых форм >ПГ - гестозов.

4. Изучение содержания ПАМГ-1, АМГФ-А и ХГЧ в рови при проведении иммунотерапии PBML у еременных групп риска, доклинической стадией и эстозами для оценки ее влияния на функцию плаценты, тадией и гестозами для оценки ее влияния на функцию лаценты.

Объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, бсуждения результатов, указателя литературы, ¡зложена на 145 страницах машинописного текста, ллюстрирована 21 рисунком и 16 таблицами. Указатель итературы содержит 111 работ отечественных и 113 иностранных авторов.

Характеристика материала и методов исследования.

Анализ клинического течения проведен у 170 женщин, з них полное обследование по триместрам временности у 110, 60 обследованы однократно в азличные сроки.

Наблюдение и обследование беременных эоволилось в женской консультации N 1. гооодском

i • • j * » i * •

и областном акушерско-диагностических центрах в условиях однодневного стационара, отделении патологии беременных областного родильного дома.

Всем женщинам проводился скрининг компьютерное тестирование в первом триместре беременности по программе Медик, выявляющей группы беременных женщин повышенного риска по развитию ОПГ гестоза.

Среди 170 обследуемых у 124 выявлен гестоз, из них 65 наблюдались с ранних сроков в женской консультации, 60 поступили в родильный дом во втором, третьем триместрах. Из них у 50 были отеки, у 72 -нефропатия 1-ой степени, у 2 - тяжелый гестоз. Из 64 обследуемых высокая степень риска была у 34, средняя у 30 женщин. Иммунокоррекция с целью профилактики в первом триместре проведена у 16, во втором триместре у 33 обследуемых.

Наряду с общеклиническим обследованием в работе использованы иммунологические тесты: исследование общей популяции Т-лимфоцитов и их субпопуляций в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами СДЗ, СД4, СД8 к популяции Т- лимфоцитов, Т- хелперов и Т- супрессоров. Исследование количества В- лимфоцитов проводилось с моноклональными антителами 3F3. Изучение содержания иммуноглобулинов А, М, G в плазме крови по Mancini (1965 г.). Определение хорионического гонадотропина в плазме крови с помощью иммуноферментного "ХГЧ-ЭКО-ТЕСТА" (НИИ морфологии человека АМН России, фирма "Мечников", Москва). Исследование концентрации плацента - специфического альфа-1 - микроглобулина (ПАМГ - 1) проводилось при использовании моноклональных антител тест -системы "ПАМГ - I ФЕРТИТЕСТ - М", альфа -микроглобулина фертильности (АМГФ-А) "АМГФ -ФЕРТИТЕСТ - а" (НИИ морфологии человека АМН России, фирма "Диагност", Москва). Оценка состояния периферического кровотока и водно - солевого баланса женщины осуществлялась на компьютерной системе Ритм".

Ультразвуковое сканирование в реальном масштабе времени проводилось на аппарате Aloka SSD-220,

регистрация сердечной деятельности плода на кардиомоноторе Toshiba (Япония).

Клиническое течение беременности изучено на основании анализа 170 историй родов. Все обследуемые относились к группам повышенного риска развития гестоза: из них 100 - к высокой и 70 - к средней степени.

Ретроспективная оценка историй родов 95 женщин, составивших контрольную группу (без применения иммунокоррекции) показала, что' у беременных высокого риска чаще (93,2 %) развивается гестоз, чем со средней (86,3 %).

Ведущим преморбидным фоном для развития гестозов в наших исследованиях явился хронический пиелонефрит (23,3%). Таким образом, можно предположить, что хронический пиелонефрит, протекающий на фоне измененной иммунологической реактивности организма беременной, может приводить к развитию нарушений в ее иммунной системе.

Второе место по частоте возникновения гестозов среди обследуемых занял нейрообменно - эндокринный синдром (22,6%).

Следующим фоновым состоянием для развития гестоза являлись гипертоническая болезнь и нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу ¡17,8 %).

Увеличение частоты гестоза у беременных с высоким риском развития гестоза мы объяснили преобладанием у них нейрообменно - эндокринного синдрома (63,6 %), гипертонической болезни и нейроциркуляторной дистонии (64,2 %).

При средней степени риска гестоз чаще развивается на фоне хронического пиелонефрита (56 %). При высоком риске развития гестоз чаще протекал полисимптомно (68,4 %), при средней - преобладали моносимптомные формы. Это связано с различиями фоновых состояний у женщин данных групп.

Среди обследуемых нами женщин высокой степени риска развития гестоза больше было повторнобеременных, но первородящих, в группе со средней степенью риска - первородящих.

Увеличение числа гестозов среди женщин, лмеющих в анамнезе самопроизвольные выкидыши, по -

видимому, связано с неадекватной антигенной стимуляцией по системе HLA организма матери на ранних сроках беременности (М.Ш. Вербицкий, 1987; В.И. Говалло, 1987; П.И. Фогель, 1982; P.M. Хаитов, 1986 и др). Это иммунологическое нарушение, вызванное недостаточной гетерогенностью супругов в наборе генов тканевой совместимости, может являтся не только причиной раннего прерывания беременности, но и при развитии ее осложнятся ОПГ - гестозом.

Одним из факторов, повышающих риск

невынашивания беременности и развития гестоза является нарушение в системе регуляции репродуктивной функции у обследуемых женщин в пубертатном и постпубертатном периодах. В анамнезе женщин с высокой степенью риска нарушение функции репродукции было в 1,5 раза чаще, чем в группе среднего риска.

Признак паритета родов в наших исследованиях сложно экстраполировать на частоту гестозов. Обследуемые нами беременные с высоким риском развития гестоза были старших возрастных групп и экстрагенитальная заболеваемость среди них была значительно выше, чем со средним риском развития этого осложнения.

Выявленные нами различия в экстрагенитальной патологии, особенности клинического течения гестоза у женщин с высоким и средним риском развития этого осложнения, мы изучили состояние клеточных и гуморальных факторов иммунитета у 110 беременных этих групп по триместрам.

Нам представлялось интересным выявить иммунные нарушения в организме беременных высокой степени риска по развитию гестоза в ранние сроки, которые, возможно, наряду с другими факторами, имеют значение для развития этого заболевания.

Обращает на себя внимание снижение относительного и абсолютного количества CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в крови беременных высокой и средней степени риска относительно числа этих субпопуляций при неосложненной беременности в первом триместре (Р< 0,02). Особенно оно существенно по отношению к числу Т-супрессоров: 0,52 т 0,04 тыс/ мкл до 0,23 Т 0,02 тыс/мкл.

исло 3F3 - лимфоцитов, наоборот, увеличивалось с ,43 + 0,03 тыс/мкл против 0,64 f 0,07 тыс/мкл. Такие зменения иммунограммы у беременных обследуемых эупп оценены нами как исходное снижение ммунореактивности организма этих женщин, причем, основном, за счет CD8 - субпопуляций.

В наших исследованиях у беременных высокой и эедней степени риска в первом триместре выявлено сличение хелперно - супрессорного коэффициента, что гражает компенсаторную реакцию хелперного звена имунитета.

Выявленные нами изменения иммунограммы в ;рвом триместре беременности произошло, в основном, I счет беременных с хроническим пиелонефритом можут 1ужить прогностическим тестом развития гестоза.

Необходимо отметить, что у женщин зременность которых в дальнейшем осложнилась 'фропатией, абсолютное число CD3 - лимфоцитов и : субпопуляций было значительно ниже, чем у юледуемых высокой и средней степени риска, у торых в последующем диагностированы доклиническая адия гестоза и отеки. Это, возможно, связано с тем, что каждая третья них страдала хроническим пиелонефритом. По - видимому, именно, относительное угнетение и активация В- клеточного факторов на фоне >вышения хелперной активности приводит к ^пропорциональным изменениям в содержании lg А, М, в сыворотке крови у этих беременных. При практически абильном уровне lg А мы наблюдали снижение держания в крови обследуемых lg G и, наоборот, ювень lg М повышался. При неосложненой ¡ременности содержание в крови lg А, М, G по иместрам не изменялось. Снижение синтеза IgG у беременных с высоким риском звития гестоза приводит к снижению иммунобуферных ойств образующейся плаценты и, следовательно, к еличению образования патологических иммунных мплексов, ведущих к аутосенсибилизации организма ггери.

Между показателями клеточного (количество CD3, )4, CD8, 3 F3 лимфоцитов) и гуморального (уровнем в

сыворотке крови иммуноглобулинов А, М, в) иммунитета у женщин высокой и средней степени риска существенных отличий не выявлено. Это позволяет предположить, что иммунные нарушения зависят в большей степени от стадии развития гестоза, чем от степени риска развития данного осложнения.

В ранние сроки беременности одним из наиболее важных факторов, влияющих на формирование иммунологической толерантности беременной, является хорионический гонадотропин. По его содержанию мы оценивали функцию трофобласта.

При изучении содержания ХГЧ в крови женщин высокого и среднего риска по развитию гестоза выявлено: его уровень во 2 и 3-ем триместрах снижался по отношению к содержанию в первом триместре беременности. Необходимо отметить, что степень снижения ХГЧ прямо коррелировала с тяжестью развивающегося в дальнейшем гестоза, но он оставался выше при доклинической стадии заболевания. Возможно, это связано с нарушением процессов формирования плаценты как иммунобуферного барьера.

Нами выявлено повышение содержания в крови беременных высокой и средней степени риска в первом триместре уровня плацентарных протеинов ПАМГ - 1 и АМГФ - А относительно неосложненной беременности. Мы расценили эту тенденцию как компенсаторную реакцию в ответ на снижение влияния других

иммуносупрессивных факторов.

Н. В. Стрижова с соавторами (1990 г.) выявили увеличение содержания ПАМГ - 1, АМГФ - А в крови беременных группы риска по развитию гестоза и предложили использовать как тест для ранней диагностики гестоза. У всех беременных с выявленным повышением уровня ПАМГ -1 и АМГФ - А в 2,5 раза чаще по сравнению с нормой через 3-4 недели развился гестоз. Повышение уровня ПАМГ - 1 было более значительным.

Особое внимание заслуживает исследование иммунограммы у женщин с доклинической стадией гестоза, которая была диагностирована во втором триместре беременности. Так как доклиническая

тадия гестоза диагностировалась на основании эмплексного обследования, включающего клинические, лохимические иммунологические, функциональные жтмограмма), то для оценки эффективности эоводимой терапии мы использовали совокупность гзультатов этих исследований.

При начальных изменениях периферического ювотока, гормонопродуцирующей функции плаценты, зрактерных для доклинической стадии, выявлено зльнейшее снижение компенсаторных возможностей Т-1стемы иммунитета у обследуемых беременных, иеньшение количества CD3 - лимфоцитов происходило, в ;новном, за счет CD8 - субпопуляции. Одной из эзможных причин особенности Т- системы имунитета в доклиническую стадию является леньшение иммунодепрессии с увеличением срока временности.

Вместе с тем, снижаются компенсаторные возможности супрессивного звена иммунитета беременной женщины эту стадию заболевания.

И, наоборот, в наших исследованиях отмечено еличение числа 3F3 лимфоцитов в доклиническую адию по сравнению с количеством этих клеток в (рвом триместре беременности. При изменениях клеточного иммунитета у обследуемых доклинической стадией выявлены диспропорции в держании иммуноглобулинов в крови. Так уровень IgM 1вышался, a IgG, наоборот, снижался. Это обусловлено м, что уже в доклиническую стадию гестоза шньшается реабсорбционная функция почечных нальцев. Возможно, что патологические иммунные мплексы, концентрация которых в крови с развитием стоза нарастает, также способствует потере IgG ганизмом беременной.

Полученные нами результаты при изучении держания ХГЧ в крови беременных по триместрам идетельствуют о снижении роли этого гормона в 1муносупрессии с увеличением срока беременности.

Интересен тот факт, что уровень ХГЧ в сыворотке ови при доклинической стадией снижен относительно держания его при неосложненной . беременности. Но о различие менее выражено, чем в первом

триместре. Поэтому исследование ХГЧ во втором триместре беременности как прогностического теста развития гестоза информативно в меньшей степени.

Уровень плацентарных протеинов ПАМГ -1 и АМГФ - А у беременных с доклинической стадией был выше, чем в первом триместре у этих женщин. По - видимому, это связано как с компенсаторной иммунодепрессивной реакцией так и с развитием белковообразовательной функции плаценты. Мы расценили этот факт как повышение проницаемости барьера между фетоплацентарным комплексом и кровотоком матери.

Выявленные нами нарушения в иммунограмме беременных высокого и среднего риска по развитию гестоза в первом триместре беременности и доклинической стадией гестоза во втором триместре позволили применить метод иммунокоррекции путем введения мононуклеарных клеток периферической крови неродственных доноров (PBML).

Этот метод в акушерстве является сравнительно новым и мало изученным. Некоторые вопросы требуют уточнения и дальнейшего изучения.

Применение стимулирующей иммунотерапии при гестозах имеет патогенетическую направленность потому, что чем выше генетический полиморфизм, тем лучше протекает беременность (В.И. Говалло, 1987; S.A. Birkeland, 1986 и др.). Именно в ранние сроки беременности формируется основа для выживания аллотрансплантанта в материнском организме (М.Ш. Вербицкий, 1983). Чем выше гетерогенность генов главного комплекса гистосовместимости, тем более устойчивой будет толерантность, более активно образуются блокирующие антитела, сорбированные на плаценте.

Функциональная полноценность плаценты определяется степенью развития иммуноадсорбирующего слоя (В.И. Говалло, 1987). При морфологических изменениях плаценты, развивающейся при ОПГ - гестозе, функция иммунологического барьера нарушается. Поэтому введение PBML. приводящее к образованию блокирующих факторов в сыворотке крови матери патогенетически обосновано (D.A. Clark, 1985).

Первоначально нами отработана методика отбора беременных женщин для проведения иммунокоррекции

метод иммунизации.

Иммунотерапия проводилась мононуклеарными ейкоцитами периферической крови, полученной от 3 - 5 еродственных доноров. {ЗВМЬ вводили двухкратно с нтервалом 4-6 дней внутримышечно, количество леток 12x10^. Введение лейкоцитов периферической крови ,оноров проводилось с учетом группы крови и резус -эактора беременной женщины. Вводили РВМ1. реципиентам не позднее чем через 2-4 часа после зготовления лейковзвеси. Лечение проводилось в словиях отделения патологии беременных родильного [ома областной клинической больницы и однодневного стационара городского акушерско -^агностического центра.

Метод иммунокоррекции в лечении беременных с естозами был применен на нашей кафедре (Т. С. ■¡ыстрицкая, Н. Н. Волкова). Отмечено, что у беременных ; гестозами, которым проводили иммунокоррекцию РВМ1_ ( комплексном лечении, хроническая внутри пробная гипоксия плода диагностировалась в 2 раза )еже по сравнению с беременными, которым проводилось эбщепринятое лечение. Задержки внутриутробного )азвития не наблюдалось. При иследовании шмунограммы ' новорожденных, матерям которых проводили иммунотерапию, выявили увеличение в крови Г- супрессоров в 3 раза, а хелперно - супрессорный <оэффициент снижался.

Учитывая отсутствие отрицательного влияния лммунотерапии РВМ1. на плод и новорожденного, мы сочли возможным применить этот метод.

Показания к иммунотерапии РВМ1. у каждой женщины определялись индивидуально с учетом клинических данных, иммунограммы и функциональных методов обследования. Основными показаниями для иммунотерапии были следующие:

1. Снижение в крови женщины числа С08-лимфоцитов до 20% (0,40 тыс/мкл) и ниже.

2. Повышение хелперно-супрессорного коэффициента более 1,8.

3. Увеличение содержания 1дМ в сыворотке крови до 1,2 г/л и выше.

4. Снижение содержания 1дС в сыворотке крови ниже

12,0 г/л.

Другие параметры иммунограммы общее число лимфоцитов, Т - лимфоцитов, Т- хелперов, В-лимфоцитов в периферической крови, уровень в сыворотке крови ХГЧ, ПАМГ-1, АМГФ-А являлись дополнительными.

Наиболее информативными иммунологическими критериями эффективности иммунотерапии PBML являлись: относительное и абсолютное количество Т-супрессоров, хелперно - супрессорный коэффициент и содержание IgM в сыворотке крови.

Контрольные исследования проводились через 10-14 и 35 - 40 дней по окончании иммунотерапии. Эти сроки были установлены нами для оценки состояния Т и В-системы иммунитета не только на" фоне лечения, но и уточнения длительности эффекта коррекции.

Метод иммунокоррекции мы применяли до 20, 21 -32 и после 32 недель беременности. Это позволило уточнить оптимальные сроки применения его.

Наибольшую эффективность по клиническим и иммунологическим критериям мы получили в группе женщин высокого и среднего риска при применении иммунокоррекции PBML до 20 недель беременности (см. рис. 1). Полученные результаты эффективности в зависимости от срока беременности мы объяснили гипотезой "иммунотрофики плаценты".

Цитотрофобласт содержит антигены HLA - 1 класса отцовского и материнского фенотипа. Экспрессия этих антигенов, кроме прочих факторов, определяет степень его инвазии в слизистую оболочку матки (Р. Gardiulo et all, 1986). Отсутствие иммунной реакции сопровождается недостаточностью васкуляризации плаценты (А.Е. Beer, 1983). Поэтому применение PBML как антигенного стимула HLA системы женщины в первой половине беременности, в период окончательного функционального становления плацентарного комплекса обосновано.

При применении иммунотерапии PBML в эти сроки беременности у женщин высокой и средней степени риска развития гестоза нами выявлена значительная активация Т- иммунитета. Число Т- лимфоцитов увеличивалось с 0,89 т 0,09 тыс/мкл до 1,6 т- 0,07 тыс/мкл, Т- хелперов с 0,63 т 0.03 тыс/мкл до 0.88 Т 0.02 тыс/мкл. Особенно

норма

гестоз

норма

гестоз

II!

В I триместр

норма

гестоз

II триместр

норма

норма

гестоз

гестоз

Рис 1. Эффективность иммунокоррекции по триместрам беременности.

Л-частота гестозов без иммунокоррекции. Б-лри иммунокоррекции до 20 недель беременности. В-эффективность иммунокоррекции по триместрам беременности.

заслуживает внимания повышение в крови этих беременных Т- супрессоров с 0,31 т 0,07 тыс/мкл до 0,63 Т 0,04 тыс/ мкл и снижение хелперно - супрессорного коэффициента с 2,77 т 0,14 до 1,57 т 0,07. Количество В-клеток снижалось с 0,71 т 0,01 тыс/мкл до 0,44 Т 0,09 тыс/мкл. Содержание IgM в сыворотке крови снижалось с 1,14 - 0,01'г/л до 0,75 Т 0,09 г/л.

Состояние Т и В- систем иммунитета у беремнных, иммунокоррекция у которых проводилась до 20 недель беременности, при контрольных исследованиях не отличалась от такового при неосложненной беременности. Что свидетельствует о стабильности эффекта. Существенных различий между состоянием клеточного и гуморального факторов у женщин с высоким и средним риском развития гестоза, которым проводилась иммунокоррекция выявлено не было.

Однако эффективность иммунотерапии зависела от степени риска развития гестоза. У беременных с высоким риском вероятность развития гестоза снижалась в 2 раза, со средней - в 3 раза. Предполагаем, что что это связано с различной структурой фоновой патологии в группах риска.

При анализе экстрагенитальной патологии женщин, которым применялась иммунокоррекция PBML до 20 недель, но в дальнейшем развился гестоз, оказалось, что эти беременные страдали гипертонической болезнью, нейроциркуляторной дистонией, нейрообменно - эндокринным синдромом.

Одним из звеньев в патогенезе развития гестоза у этих женщин было нарушение центральной и периферической гемодинамики. Высказанное предположение было подтверждено результатами ритмограммы. У беременных высокого риска отмечено значительно выше общее периферическое сопротивление, стабильность тонуса сосудов, базисное сопротивление, индекс напряжения относительно этих показателей в группе беременных средней степени риска развития гестоза.

Следовательно, у беременных с гипертонической болезнью, нейроциркуляторной дистонией по

гипертоническому типу ведущим в патогенезе развития гестоза является не иммунный фактор, а сосудистый.

Поэтому иммунотерапия в этой группе была малоэффективна.

Среди обследуемых беременных 33 были с нейрообменно - эндокринным синдромом, из них у 29 развился гестоз. Положительный клинический эффект у этих беременных мы не наблюдали. Этот факт мы объясняем тем, что в развитии гестоза у женщин с нейрообменно - эндокринным синдромом имеют значение не только иммунные нарушения, но и изменения в эндокринной системе, белковом и жировом обменах.

Иммунокоррекция в комплексе с фитотерапией у беременных с доклинической стадией гестоза во втором триместре беременности была эффективной. У этих женщин нами выявлено повышение содержания в крови СРЗ-лимфоцитов с 0,71 + 0,18 тыс/мкл до 1,19 Т 0,09 тыс/ мкл, С04- лимфоцитов с 0,48 Т 0,01 тыс/мкл до 0,72 2 0,02 тыс/мкл, Сй8- лимфоцитов с 0,28 Т 0,02 тыс/мкл до 0,43 + 0,02 тыс/мкл (Р< 0,05). После проведенного лечения хелперно - сулрессорный коэффициент снижался с 2,13 до 1,25. Количество ЗРЗ- клеток уменьшалось с 0,63 Т 0,07 тыс/мкл до 0,32 Т 0,07 тыс/мкл. В гуморальном звене иммунитета диспропорции в соотношении содержания иммуноглобулинов выравнивались, в основном, за счет снижения уровня 1дМ в 1,5 раза.

Эти изменения мы наблюдали не только по окончании курса лечения, но и при повторном контрольном исследовании. Особенно следует отметить, что состояние Т и В- систем иммунитета у этих женщин практически не отличалось от такового у пациенток с неосложненной беременностью.

Иммунотерапия на доклинической стадии способствовала предупреждению развития гестоза до 90% женщин этой группы.

При появлении клинических признаков гестоза эффективность иммунотерапии РВМ!_ снижалась. При развившемся гестозе во втором триместре на фоне лечения выявлено: увеличение числа Тлимфоцитов, которое, в основном, происходило вследствие увеличения количества Т- супрессоров. Число В- клеток, соответственно, уменьшалось. Но эффект иммунокоррекции был частичным и непродолжительным, что обнаружено пои повтооном контоольном

• * I • •

исследовании.

Из 19 беременных с гестозами, развившимися в третьем триместре, у 11 при применении иммунотерапии в комплексном лечении получен частичный клинический эффект. Не эффективным оказалось лечение нефропатии у беременных с гипертонической болезнью и нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу. В крови этих беременных выявлено увеличение числа Т- лимфоцитов' и их субпопуляций, особенно Т- супрессоров, снижение В- лимфоцитов. Однако эти изменения незначительны и кратковременны.

Сопоставляя результаты иммунограммы при применении РВМ1_ у беременных с гестозами во втором и в третьем триместрах выявлена меньшая эффективность лечения в третьем триместре беременности.

Однако, у всех женщин, получавших комплексное лечение гестоза беременность была пролонгирована до срока родов.

Теоретический и практический интерес

представляют данные о содержании ХГЧ, ПАМГ - 1, АМГФ - А в сыворотке крови у обследуемых беременных, которым применялась иммунотерапия РВМ!..

У беременных с доклинической стадией и гестозами изменений на фоне лечения в содержании ХГЧ выявлено не было. Существенное увеличение содержания ХГЧ мы наблюдали у беременных групп риска до 20 недель. Но при повторном контрольном исследовании оно не отличалось от контроля.

Следовательно, иммунотерапия введением РВМ1. в более поздние сроки беременности не оказывает влияние на синтез ХГЧ в синцитиотрофобласте.

Уровень ПАМГ - 1, АМГФ - А в сыворотке крови после проведенной иммунокоррекции в обследуемых группах женщин снижался. У женщин высокой и средней степени риска развития гестоза при введении РВМ1. до 20 недель ПАМГ-1 составил увеличение с 47.5 + 7,4 нг/мл до 18,9 Т 2,7 нг/мл (Р < 0,05), АМГФ - А с 2724,7 Т 36,2 нг/мл до 2048,7 т 71,4 нг/мл (Р < 0,05).

При доклинической стадии гестоза во втором триместре беременности содержание ПАМГ - 1 на фоне иммунокоррекции составило 280,5 т 4,9 нг/мл и 112,0 т 3,7 нг/мл (Р < 0,05), АМГФ - А: 3103,5 т 17,71 нг/мл до

лечения и 1140,4 т 4,4 нг/мл - после лечения.

Эта тенденция выявлена не только в группах риска и при доклинической стадии гестоза, но и при наличии клинических признаков. Нужно полагать, что с активацией Т- супрессорного звена иммунитета это происходит по принципу обратной связи. Вместе с тем, имеет значение уменьшение проницаемости фетоплацентарного барьера у беременных с гестозом.

Таким образом, наиболее эффективным применение иммунотерапии путем введения РВМ1. у беременных средней и высокой степени риска развития гестоза до 20 недель беременности, менее эффективна при доклиническои стадии во второй половине беременности.

При отеках и нефропатии применение иммунотерапии в комплексном лечении позволяло предупреждать развитие тяжелых форм ОПГ- гестоза.

Практические рекомендации

1. Полученные положительные результаты применения иммунотерапии РВМ1. позволяют рекомендовать этот метод в практике акушерских стационаров, акушерско

диагностических центров, имеющих

иммунологические лаборатории.

2. Иммунотерапию РВМ1 должен назначать врач.

3. Показания к применению:

- высокая и средняя степень риска развития гестоза (первый

этап компьютерного прогнозирования в первом триместре

беременности по системе "Медик");

- доклиническая и легкие формы гестоза;

- отеки и нефропатия 1-ой степени;

- группа риска по развитию в послеродовом периоде гнойно - инфекционных заболеваний

4. Основные иммунологические показатели:

- снижение в крови женщин числа СР8 -

лимфоцитов

до 20% и ниже;

- повышение хелперно - супрессорного коэф фициента более 1,8;

- увеличение содеожания 1аМ в сывоооке

^ • • • I

крови до 1,2 г/л и выше; - снижение содержания IgG в сыворотке крови ниже 12,0 г/л.

5. Контрольное иммунологическое обследование для оценки эффективности иммунокоррекции необходимо проводить на 10 - 14 сутки после окончания курса лечения.

6. При проведении иммунотерапии рекомендуется одновременно использовать патогенетическое лечение. При доклинической стадии гестоза - фитотерапию, при ранних и легких формах назначается общепринятое лечение. Иммунотерапия показана беременным без экстрагенитальных заболеваний, при хроническом пиелонефрите, ожирении. Абсолютных противопоказаний к ее применению нет.

Разработанный метод иммунокоррегирующей терапии применяется на базе акушерско' - диагностического центра и родильного дома областной клинической больницы Амурской области.

Список работ по теме диссертации:

1. Применение иммунотерапии в профилактике тяжелых форм ОПГ- гестозов//Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции - Иваново, 1993. С. 22 (в соавторстве Т.С. Быстрицкая, М.Ш. Вербицкий, H.H. Волкова).

2. Иммунологические критерии доклинических и ранних форм ОПГ-гестозов//Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции -Иваново. 1993г. С.8 (в соавторстве Т.С. Быстрицкая, H.H. Волкова, Е.А. Близнюк).

3. Информативность ЭСК для прогнозирования состояния плода при ОПГ- гестозах//Иммунология репродукции: Тезисы докладов республиканской конференции - Иваново, 1993. С. 10 (в соавторстве Т.С. Быстрицкая, H.H. Волкова).

4. Состояние клеточных и гуморальных факторов иммунитета у беременных высокого риска по развитию гестоза // Актуальные проблемы материнства и детства с экологических позиций: Тезисы докладов нучной конференции с международным участием - Хабаровск, 1994. С. (в соавторстве Т.О. Быстрицкая, Т.З. Козаева).

5. Иммунопрофилактика в группах высокого риска по развитию гестоза // Актуальные проблемы материнства и детства с экологических позиций - Хабаровск, 1994., С. (в соавторстве Т.С. Быстрицкая, Т.А. Мелахова).

6. Содержание плацентарных протеинов в сыворотке крови при гестозах и на фоне иммунотерапии// Тезисы докладов Международного конгресса по иммунологии -Киев, 1993. С. (в соавторстве Т.С. Быстрицкая, Т.З. Козаева).

7. Приорететная справка на изобретение N93003011 "Способ профилактики послеродовых гнойно -септических заболеваний при ОПГ-гестозе", 1993. (в соавторстве Т.С. Быстрицкой, М.Ш. Вербицкого).

8. Приорететная справка на изобретение N93003009 "Способ профилактики тяжелых форм ОПГ- гестозов", 1993. (в соавторстве Т.С.Быстрицкой, Е. А. Близнюк).